陶荣

一．研究背景介绍  NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）是好发于东亚人群的恶性造血系统肿瘤，该疾病好发于鼻腔，同EBV感染高度相关，恶性程度高，侵袭性强。早期病例以放射治疗为主，5年生存率约50%。近10年国内外对NK/TCL的治疗进行了诸多卓有成效的探索，革新了治疗模式。化疗与放疗的联合使用较历史对照均显著改善患者的生存。近年的研究显示放疗联合化疗的优势在于显著减少了单纯放疗患者的后期复发。但传统的同步化疗与放疗不良反应多而且严重，患者耐受性差，因而不能被广泛推广应用。目前国内对早期疾病（IE，IIE期）以门冬酰胺化疗和放疗的有序结合形成序贯治疗模式初步显示较好的疗效。3年的PFS和OS达到80%，增加了患者长期生存率。但门冬酰胺酶副作用多，与化疗药物的联合增加了不良反应的发生率，部分患者不能耐受而限制了其广泛使用。因此如何改善以门冬酰胺酶为基础的治疗的安全性，从而改善患者的长期预后，仍是目前临床面临的主要课题。  2017年后复发难治NK/T细胞淋巴瘤的免疫治疗取得重要进展，PD-1抗体治疗复发/难治NK/TCL总体有效率达到30-60%，生存时间获得大幅度延长。但PD-1单药治疗的患者CR率低，提示PD-1尽管可以有效控制疾病进展，然单独用药后深度缓解的患者比例不高，这些患者可能需要联合用药以获取更好的疗效。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。有临床意义的是，低剂量的阿帕替尼与卡瑞利珠的联合在多种实体瘤的探索研究中显现协同效应，例如卡瑞利珠单药治疗晚期肝癌，ORR为13%，而联合250mg的阿帕替尼，ORR达到54%，而且安全性良好。两药联合在胃癌，食管癌，肺癌中也显示协同效应。另外，放疗与PD-1抗体的同步使用在黑色素瘤观察到了增效作用，患者耐受良好。基于以上最新的基础和临床研究研究结果，我们设计开展此项研究，将PD-1抗体卡瑞利珠联合低剂量阿帕替尼和培门冬酶序贯放射治疗，尝试用于治疗I-II期NK/TCL，观察其有效性和安全性。 二．主要入组条件（1）初次诊断，病理确诊的患者。（2）原发部位在鼻腔或上呼吸消化道，初次诊断的患者，且至少有一个客观可评价的病灶。（3）根据Lugano2014淋巴瘤分期标准临床分期I/II期患者。（4）年龄18-80岁。（5）一般状况ECOG评分0-3分。 三．研究流程符合入选/排除标准的受试者在签署知情同意书后，患者接受卡瑞利珠，阿帕替尼，培门冬酶联合方案治疗，即每3周为一个疗程，完成4个疗程治疗后进行放射治疗。参与试验治疗的患者获得由研究者提供的免费的4个周期的卡瑞利珠单抗和阿帕替尼药物。四．如何加入试验如有兴趣加入此项研究的患者，可进一步了解此项研究的介绍和微*信咨询。方案国际注册与介绍：https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04366128?term=NCT04366128&draw=2&rank=1研究站点：受试者将在上海交通大学医学院附属新华医院血液科和放疗科接受治疗。

淋巴瘤是一种全身消耗性疾病，肿瘤细胞本身的增殖与代谢，造成机体的毒性作用，常使病人食欲减退，消化吸收功能障碍，导致体重下降，对疾病的抵抗力降低。 所以，科学的饮食疗法，是保证化疗实施，使之达到预期效果的一项不可忽视的方法。合理的饮食与营养，还可减轻药物的毒副反应。因此，化疗期间调理好饮食，增加营养，是完成化疗的重要措施之一。 Q:化疗期间，如何选择合适食物？ A: 均衡的饮食习惯是加速康复的重要元素，可按照饮食金字塔的进食原则，每餐应有蛋白质、碳水化合物、纤维素、维生素、大量水份及少量脂肪。若胃口不好，可采取少食多餐的策略，例如叫家人将食物暖在饭壶里，等患者有食欲时才拿两三匙来吃。家人不用太积极去逼患者进食，免得增添他们压力，最后吵架收场。如体重不断下跌，可吃含高蛋白和高热量的营养补充剂(俗称营养奶粉)，以吸取足够营养。 Q:癌症患者应否忌口？ A:从西医的角度，均衡的营养有助康复。从中医角度，忌口是依据癌症的征状特点和病人的体质而有所不同，所以切勿道听途说，或盲目跟随其他人的意见戒口。在下决定前最好咨询中医师，辨证施治。 Q:癌症患者可否吃鸡？食物内的激素会否致癌或导致癌症复发？ A:未有医学证实食物的激素会引起癌症。其实鸡肉含有丰富蛋白质，而且只含有少量饱和脂肪，应适量进食。如果患者仍旧担心添加激素喂养的鸡肉，可考虑食用家养的草鸡或走地鸡。 Q:化疗期间常觉恶心或出现呕吐情况，应如何处理饮食？ A:化疗期间若出现呕吐情况，患者应遵循医生指示服用止呕药。同时亦应注意饮食，例如多吃木瓜、菜糕、豆腐等容易咀嚼的食物，少吃酸辣或煎炸食物。进食前应少说话，以免充斥太多空气导致反胃。若患者生口腔溃疡，可改用软毛小牙刷及勤以盐水漱口。化疗期间可多吃含丰富铁质和蛋白质的食物去增强体质，例如鱼肉、菠菜和提子等食物。 Q:化疗期间应否吃补品，例如灵芝类制品？ A:虽然已有医学证实，显示灵芝类制品能有效增强抵抗力。但由于灵芝含有重金属，与化疗针药成分有所冲突，故若化疗期间同时进食灵芝类制品，可能会影响疗程效用。有患者曾于化疗期间进食灵芝制品，令白血球指数急降，而导致化疗需要暂停或中断。故此，西医建议患者于化疗期间，切勿进食任何中药或灵芝制品。

化学治疗(化疗)主要的作用是杀死癌细胞，但与此同时会影响到正常的细胞，造成副作用。通常在接受化疗的几个星期后会出现副作用。大部分副作用在化疗结束后会逐渐消失。副作用与治疗成功与否没有必然的关系。换言之，没有副作用不等于治疗成功，成功的治疗不一定能避免副作用。因此，接受治疗前要向主诊医生问清楚，了解会有哪些副作用、其中哪些副作用需要通知医护人员。接受治疗时，最好每天记下出现哪些副作用、以及自己如何应付并告诉医护人员。如果副作用反应强，必须与医生商量，了解是否需要暂停化疗甚至改用其他的治疗方法。如果打算同时采用其他药物，例如中药、民间药方，必须告诉主治医生，以免与化疗药物有冲突，影响到疗效。副作用的性质和程度因人而异。有些人完全没有副作用，但也有人比较严重。对副作用的反应则视乎药物和疗程，差别也很大。难以一概而论。 化疗常见的副作用 1.疲劳 2.反胃 3.便秘与腹泻 4.口腔溃烂 5.头皮与脱发 6.皮肤痕痒剥落 7.神经和肌肉痲痹 8.听觉改变 9.血液出现问题 10.生育能力下降 1.疲劳 疲劳是化疗最常见的副作用。征状包括感到筋疲力尽、昏昏欲睡、迷惘、焦躁、胃口差、精神不集中。疲劳有时候会突如其来，而且睡多久都觉得不够。甚至完成疗程后，仍然觉得疲倦。如果睡不好，一定要通知医护人员。除非医生开方，否则不要自行吃安眠药，以防药物与化疗冲突。 贴士 *在工作和生活上作好安排，确保有充分的休息 *节省精力，量力而为。不时小睡片刻 *吃得好，多饮水 *散步或者做轻松的运动 *请其他人分担责任 2.恶心呕吐 并非所有的化疗患者都会恶心，但通常在化疗后几个小时内，会出现恶心的现象，有时候会持续好几个小时。觉得恶心时，难免要改变饮食习惯，灵活应变。由于恶心的时候不想吃，一觉得饿时就要赶紧吃。没有胃口时，最好是少吃多餐。如果起床后觉得饿，不妨把早餐当作主餐，下午和晚上则吃粥面。总之要多尝试，务求找到最适合自己的方式。为了保持胃口，可使用抗呕药物。在使用抗癌药之前注射抗呕药，或者在抗癌药里加入抗呕药一并注射。事后也可以请医生开抗呕药，随身带备。抗呕药需要定时服用。抗呕吐药不只一种，但要经过尝试才能确定哪一种最适合你。 贴士 *注射前吃点简单的食物，尽量多喝液体，例如饮汤、吃粥 *注射后分几次喝饮料，每次少量，以补充水分。饮清水、橙汁 *忌吃容易反胃的食物 *少吃多餐 *慢慢进食，仔细咀嚼，有助消化 *多吃简单而容易消化的食物，例如多士、梳打饼 *进食后躺下来休息，避免劳累 *一觉得恶心就用口深呼吸 *远离煮食的油烟、香水、烟雾等气味，以免反胃 3.便秘与腹泻 有些化疗药、止痛药、抗呕药会影响消化系统内壁，导致便秘或腹泻。有便秘要通知医护人员，了解是否需要改变用药的份量或改用其他药物。若有腹泻，初期可试行在家服药。但严重的会脱水，则须入院治理。腹泻停止后，尽快恢复均衡的饮食。 贴士 *便秘时多吃高纤维食物，例如蔬果、全麦面条、全谷面包 *腹泻时忌吃辛辣、肥腻、煎炸、全谷、多酱料食物，或者带皮、带籽的蔬果。可饮清汤，吃多士、饼干、芝士 *多喝温热的液体，以补充腹泻流失的水分，并帮助大便松软 *做轻松的运动，譬如散步 *少吃多餐，忌暴饮暴食 4.口腔溃烂 有些化疗药物会使口腔发炎甚至溃烂。若感到口腔异常，请即通知医护人员，了解是否需要诊治。若发现口腔或喉部异常，例如疼痛溃烂、唾液黏稠、吞咽困难，立即通知医生。牙齿若有问题，也要告诉医生。看牙医时也要说明你正在接受化疗。 贴士 *一早一晚刷牙要用软毛牙刷。医生可能会为你配备特殊的漱口水，以防口腔发炎 *用一茶匙盐溶入一杯温水漱口(不吞咽)，每天至少四次 *市面上有些漱口水会刺激口腔，使用前应先向医生查询 *口腔如果觉得干燥，可啜饮液体，特别是多饮水，喝汤，吃粥、粉，或者嚼无糖的香口胶 5.头皮与脱发 脱发是患者常见的忧虑。化疗药物可能导致脱发，但不是所有化疗药物有此副作用。但化疗停止后，头发就很快就会恢复生长。通常脱发是在化疗开始后二、三个星期发生。脱发的程度则因人而异，有些人很快变成秃头，也有人完全不脱发。开始脱发前，头皮可能会感觉炽热或痕痒。除了头发，有时候手、腿、胸口、阴部、眼部等部位的毛发也会脱落。如果觉得尴尬，可以选择戴帽子、假发或者用头巾。化疗后要四至十二个月才能恢复原来的浓发。头发刚长出来的时候，与原来的可能不同，有时候直发的患者会长出卷发。但过了一段时间后，新生的头发就会恢复原状，无须过分担心。头发恢复生长时，头皮会痕痒，要勤洗头以保持清洁。 贴士 *头发与头皮要保持清洁 *使用性质柔和的洗发精，婴儿用的最适合 *梳头时要轻柔，最好用大梳子或者软毛刷 *枕头要用棉或丝质。尼龙会刺激头皮. *勿烫发、染发，以免加速脱发 *风筒、卷发筒等会伤发，不宜每天使用 *外出时可戴帽、伞、披头巾、涂抹防晒 *睡觉时头部如果觉得冷，可用头巾 *睫毛如果脱落，外出时宜戴太阳眼镜，以免阳光和尘埃伤害眼睛 6.皮肤痕痒剥落 皮肤可能会因为化疗而变黑、脱皮、干燥、痕痒，或者对阳光敏感。在强烈的日照下，宜戴帽、穿长袖上衣和长裤，必要时涂防晒产品。 贴士 *在痕痒处外用药膏 *在干燥处涂润肤膏 *静脉注射处的皮肤若发现红肿疼痛，立即通知医护人员 7.神经和肌肉痲痹 有些化疗药物会使手指或脚趾感到刺痛甚至痲痹，腿部肌肉无力。一旦出现这种征状，立即通知医护人员。通常只要略为改动治疗的方式就可以避免。 8.听觉改变 有化疗药物会影响听觉，让人听不到尖高的声音；也可能有耳鸣的现象。如果你注意到上述的现象，请立刻通知医生。 9.对血液的影响 骨骼中间是骨髓，为人体生产三种血球： *白血球：负责对抗感染 *红血球：负责把氧气输送到全身各个部位 *血小板：以止血堵住伤口 骨髓负责维持血细胞正常的数目，也就是「血球数」，一有消耗就生产补充。但有些化疗药物会影响骨髓的功能，以致降低血球数。治疗过程中，医护人员会定期为患者验血，确定血球数正常才为患者注射。如果三种不同的血球任何一种偏低，会造成以下的问题： (1)发炎 接受化疗时，伤风感冒较难复原，皮肤的伤口也容易发炎。在治疗过程中，感冒不能拖，感到不适立刻见医生。为防感染，医生有时候会给你抗生素。冬天较易感冒，接受化疗前宜问医生，是否要打感冒预防针。接受化疗后，有些患者为了增强抵抗力，会注射粒细胞集落刺激因子，以增加中性白细胞的数目。 (2)流血不止 血小板若数量偏低，血液遇到空气时凝固得慢，以致伤口止血需要较长的时间，甚至容易有皮外伤。此时剃胡须和剪指甲要格外留心。一出血立即用手按住伤口，大约要十分钟才能止血。 (3)贫血 红血球数量若偏低，有可能会贫血，使你觉得孱弱、疲倦、脸色苍白。 贴士 *避免走近咳嗽、感冒或者有其他炎症的人。这并非要你与共处一室的人隔离。但需要彼此合作、加倍注意，以防感染 *一旦接触到水痘、痲疹患者，立即通知为你的肿瘤科主诊医生，看是否需要打针以防感染 *用利器时要格外小心，避免损伤。再小的伤口也有可能滋生细菌，导致发炎，祸及其他部位 *如厕和进食前要用肥皂洗手，以免散播细菌 发炎怎么办？ 一旦有以下的征状，立即通知医生： *发烧高于38℃，或者发冷 *大量出汗，特别是在夜间 *皮肤容易瘀血，或者异常出血 *喉咙痛 *口腔溃烂 *严重便秘、腹泻或腹痛 *小便刺痛，有如火烧 *化疗针刺的部位疼痛、红肿 *任何非预见的严重副作用或健康突然恶化 10.生育问题 男女患者都可能因为化疗造成生育功能受到影响，导致短暂甚至终身不育。故此，建议患者邀请伴侣一起见医生，了解如何适应。 ■女性 有些妇女接受化疗时，月经会紊乱，但在疗程完成后恢复正常。但也有人从此停经不育。停经的征状包括经血异常地多、盗汗，尤其是夜间，皮肤干燥。可以请医生开方以纾缓停经的征状。提早停经可能会令骨骼变得脆弱易折，也就是骨质疏松。如何想继续生育，可以请医生安排，在化疗之前预留卵子或精液。 ■男性 化疗可能减少精子的数目和活动的能力，以致短暂甚至终身不育。勃起和维持勃起的能力也可能受影响。但通常只是暂时性的。 ■避孕 化疗除了降低生育能力，药物也可能伤及胎儿，接受治疗期间宜避孕。事先要与医生商量好避孕的方法。为免化疗影响卵巢功能，有些年轻妇女在化疗期间服用避孕药。一旦发现自己或者伴侣怀孕，立即通知医生。 贴士 *注意避孕 *接受化疗后48小时内，精液里可能有残留的药物，性生活时时宜用安全套。

早期NK/T细胞淋巴瘤的放疗对患者的疾病的根治至关重要，由于NK/T细胞淋巴瘤常累及鼻腔，口腔，咽部，颈部淋巴结等部位，因此放疗部位的不良反应独特，需要专科特别关注。 1.NK/T头颈部淋巴瘤放疗的一般注意事项。 患者应自觉戒除吸烟酗酒等不良习惯。这一方面可减轻放疗过程中射线所致正常组织损伤，如咽喉糜烂、口腔溃疡等。另外，可避免烟酒刺激造成淋巴瘤复发或产生第二原发性肿瘤。若放疗范围包括口腔者，放疗前应请口腔科医师全面检查必要时治疗口腔内病灶，以控制口腔内感染灶，拔除残留牙齿断根和修补龋齿等。若行拔牙等口腔手术者，至少在术后2个星期后方可考虑作放疗。放疗程中和放疗后，因常有放射线所致唾液腺功能降低，唾液分泌减少，牙齿自我保护功能下降，患者除有口干不适外，口腔内易发生感染，出现放射性龋齿。因此，患者应多注意口腔卫生，饭后要漱口和刷牙，牙膏可选用些含氟牙膏。放疗后2年内应尽量避免行拔牙等口腔手术，以避免手术创伤所致放射性骨坏死的发生。若非行手术不可，可到专科医院就诊。放疗中和放疗后，应保持生活规律性、增强体质以尽量避免上呼吸道感染，从而避免上呼吸道感染所致粘膜下毛细血管的扩张和鼻咽、鼻腔等部位的大出血。在春秋干燥季节，鼻腔内可滴用薄荷、石蜡油等物以保护局部粘膜。NK/T细胞淋巴瘤患者放疗后，鼻咽粘膜抗感染能力下降，局部易产生粘膜炎，分泌物增加有时伴有异味，这时可在医师指导下使用鼻咽冲洗方法以解除症状。部分获得痊愈患者可出现颞颌关节强直及周围肌肉挛缩、张口困难等后期出现的放射损伤。因此，放疗疗程结束后，患者平时可做些张口和闭口的功能训练。 2.NK/T细胞淋巴瘤病人放疗过程中出现口腔、咽喉疼痛怎样处理？ 口腔、咽喉疼痛是NK/T淋巴瘤病人放疗时最常见的副反应，常在放疗2周左右开始发生。患者早期口腔粘膜充血、水肿，出现点、片状白膜，病人表现为咽干、咽痛、吞咽困难。为减轻反应可多饮水，保持口腔湿润，并采用口泰液漱口。若出现严重的粘膜反应，如口腔溃疡、糜烂、影响进食时可暂停放疗，并给予口咽部喷药，用药为康复新20毫升、庆大霉素24万U、利多卡因100毫克，每日3次于饭前半小时喷雾。疼痛严重者可口含利多卡因胶浆，缓慢咽下止痛后进食。疼痛伴有口腔或者咽部溃疡时，可在利多卡因溶液中加入EPO促进溃疡愈合（2%的利多卡因5-10ml，益比奥1万U，加入100ml生理盐水），可含服。疼痛严重不能进食者，应静脉补充液体和能量，以保证机体营养供给。必要时静脉给予抗生素治疗，并注意口腔卫生。 3.NK/T细胞淋巴瘤病人怎样冲洗鼻腔？ 鼻腔冲洗可清除分泌物及脱落的坏死组织，预防局部感染，防止粘膜损伤，并可增强放射线的穿透力。一般每日冲洗2次，冲洗液为生理盐水，2.5％～3％硼酸钠溶液或2％双氧水(过氧化氢溶液)。每次放疗前冲洗1次，局部炎症严重者可适当加用抗生素冲洗，如庆大霉素、丁胺卡那霉素等。对鼻塞严重者可先用麻黄素滴鼻液滴鼻后行冲洗。 病人取半坐位，头稍向前倾，前面放一弯盘，将装有溶液的鼻咽冲洗器的前端，轻轻插入一侧鼻孔，病人张口呼吸，用手轻轻挤压鼻咽冲洗器，使冲洗液缓慢流入鼻咽，由另一侧鼻孔流出，两侧交替进行。 冲洗过程中应注意： (1)鼻咽冲洗每日1～2次。 (2)冲洗时压力不可过大，以免导致并发症。 (3)冲洗时嘱病人勿说话，以免引起呛咳。 (4)冲洗完毕嘱病人勿用力擤鼻涕，以免用力过大引起鼻咽腔出血。

本文为接受医脉通采访文字稿，最先刊于医脉通血液科 2019年7月2日 导读 第15届国际恶性淋巴瘤大会（ICML）于2019年6月18日至22日在瑞士卢加诺举行。上海交通大学医学院附属新华医院陶荣医生在会上进行了题为“Sintilimab for relapsed/refractory (r/r) extranodal NK/T-cell lymphoma (ENKTL): A multicenter, single-arm, phase 2 trial (ORIENT-4).”的口头报告（关于研究的具体内容，请戳“ORIENT-4研究：信迪利单抗治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤”）。陶荣医生的研究同时入选了2019年ASCO、EHA、ICML三大国际会议的口头报告，医脉通特邀陶荣医生为我们解读ORIENT-4研究和复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的治疗。 医脉通：ORIENT-4研究入选2019年ASCO、EHA和ICML三个国际顶级专业大会的口头报告，这项研究如此受关注，你能介绍一下这项研究的初衷及现有结果吗？ 陶荣教授：ORIENT-4研究是一个小型的2期试验研究，能够被三个国际大会相继录用并选为口头报告，无论在国内还是国际上确实引起了比较大的反响。在此之前，很少有中国的研究能够被三个顶级大会同时录用，那么这是一个什么样的研究呢？ 首先，ORIENT-4研究关注的是一个中国人高发的病种——NK/T细胞淋巴瘤，在欧美国家NK/T细胞淋巴瘤比较少见，中国的发病率相对较高，所以欧美国家对NK/T细胞淋巴瘤的研究不是特别深入。那么随着这几年中国在医药领域不断发展，我们更加关注中国人群的一些特有的疾病。在这样的背景下，我们在2017年开始了ORIENT-4研究，应用PD-1单克隆抗体来治疗复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤。 NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染有关，EB病毒感染可以诱导PD-L1的高表达，而PD-L1恰好是PD-1抗体靶向的一个作用机制通路，所以我们最初假设可以用PD-1单克隆抗体来治疗复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤。2017年，香港的邝沃林教授最先报道了几个使用PD-1抗体治疗含门冬酰胺酶方案化疗耐药的复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤的病例，证明PD-1抗体对复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤确实是有效的。所以国内的研究者和生物医药公司就开始了相关的研究，ORIENT-4研究是目前为止唯一一个有初步结果发布的研究。 ORIENT-4研究是一个单臂研究，仅纳入了28个病例（其中42%患者对含门冬酰胺酶方案化疗耐药），但研究结果非常令人震撼。研究结果表明，PD-1抗体信迪利单抗对复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤的有效率高达67%，85%的患者得到疾病控制。1年生存率达到82%！在此之前，门冬酰胺酶耐药或者化疗失败的患者的生存时间大约为4-6个月，现在通过信迪利单抗单药治疗，1年生存率达到82%，也就是说患者的生存时间得到成倍的延长，而且，目前研究的中位生存时间还未达到。大概在今年的7月份，中位随访时间可能会达到18个月，我可以比较有信心地说，中位随访18个月时还是没有达到中位生存时间。所以，总体而言，患者的生存获益是非常明显的，也就是说ORIENT-4研究为一个中国人好发的疾病，找到了一个可能的二线治疗的有效方法。在此基础上，将来以PD-1抗体作为基础药物可以发展出很多新的治疗方法，给NK/T细胞淋巴瘤带来了一个全新的、可开拓的治疗领域。 医脉通：ORIENT-4研究对于一线医生在临床工作中有什么样的意义呢？ 陶荣教授：虽然ORIENT-4研究的结果非常好，但是我们应该要注意以下几个问题。第一，临床试验跟真实世界是不一样的，临床试验中的患者都符合预先设定的入组标准，大部分患者的情况都不是特别差，器官功能也比较好，排除了有严重合并症的患者，而且在临床试验中，患者得到了严格的监测，所以安全性相对较好。在真实世界的临床工作中，患者可能不具备这样的特征，比如患者病情发展更加迅猛，器官功能较差或伴有明显的合并症。所以，目前，能不能把ORIENT-4研究的结果外推至真实世界的其他患者，还需要谨慎考虑。 第二，NK/T细胞淋巴瘤的一些治疗方法比较特殊。早期患者需要放疗，而且是在五官部位进行放疗，所以很多患者会因不良反应而感觉很痛苦。另外，化疗方案中包含一个特殊药物——门冬酰胺酶，其疗效较好，但是不良反应独特，有些患者因难以耐受而停止用药。PD-1抗体的出现可能会让患者觉得“我们是不是可以使用PD-1抗体，减少化疗药物或者减少放疗“。我认为这需要特别谨慎，目前还没有PD-1抗体与传统化疗和放疗进行比较的数据，所以千万不要在传统治疗有效的基础上中断治疗，而选择目前资料比较有限的PD-1抗体治疗。 第三，临床试验过程中，我们发现在信迪利单抗治疗复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤的过程中，患者出现了很多假性进展，这些假性进展是反复出现的，而且病灶非常微小，在传统的CT上甚至无法发现，往往通过PETCT才可以评估。需要注意的是，千万不要因为这些假性进展而中断患者的治疗。从我们观察的结果来看，即使假性进展反复出现，只要患者没有出现有症状的进展，且患者临床状态和自我感觉较好、体能状态稳定，给予继续治疗也能够使患者获益。在这一点上需要区别于传统的肿瘤疗效评估。 第四，NK/T细胞淋巴瘤在终末期容易出现噬血细胞综合症。一旦出现噬血细胞综合症，患者器官功能衰竭，病情危在旦夕，往往会让患者家属觉得手足无措。临床试验中都是复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤患者，那么合并噬血细胞综合征的患者能不能把PD-1抗体当作救命稻草呢？我认为这也是要非常谨慎的。从有限的经验来看，一旦NK/T细胞淋巴瘤合并严重的噬血细胞综合症，患者炎症反应太重，用PD-1抗体单药治疗很难逆转病情。所以，治疗NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合症的患者，需要有经验的医生进行指导。 第五，特别值得注意的是，在临床试验中，我们发现大部分患者获得了部分缓解（PR），获得完全缓解（CR）的患者比例不超过10%。那么就出现了一个新的问题：患者一旦开始PD-1抗体治疗，能不能停药？我认为PR状态下停药，复发/疾病进展的风险可能比较大，那么如果PR状态下继续用药，用药的终点是什么？在PR之后还需不需要其他治疗？目前，这些问题还不太清楚。霍奇金淋巴瘤在PD-1抗体治疗获得缓解以后可进行异基因造血干细胞移植，目前，NK/T细胞淋巴瘤在疾病稳定后能不能使用自体/异基因造血干细胞移植还不太明确。所以，治疗的终点、能不能停药，这些都是非常不明确的。如果患者需要接受PD-1抗体治疗，一定要在有经验的医生指导下使用。