赵福涛

原发性干燥综合征多学科诊治建议  作者：赵福涛，周曾同，沈雪敏，李瑾，丁峰，陈向军，王桂芳，薛鸾，周纬原发性干燥综合征( pSS）是一种侵犯外分泌腺体，尤以唾液腺和泪腺为主，并伴有内脏受累的慢性自身免疫性疾病。主要表现为口、眼干燥和腮腺肿大，可有多器官、多系统损害，受累器官组织中有大量淋巴细胞浸润，血清中含有以抗SSA和SSB抗体为主的多种自身抗体。女性pSS患者占90%以上，男女比为1:9~20，多数患者为中老年女性。1 pSS的诊断标准2002 年的pSS国际分类标准过于复杂，主观性较强，客观性较差，不利于临床实践，且部分客观指标重复性不佳。近期较为推崇的是2012年由美国风湿病学院颁布的pSS分类标准。疑似患者若满足以下2项即可诊断为pSS：（1）血清抗SSA/Ro抗体和/或抗SSB/La抗体阳性，或类风湿因子阳性和抗核抗体滴度≥1:320；（2）下唇腺活检示局灶性淋巴细胞性涎腺炎，淋巴细胞灶≥1；（3）有干燥性角结膜炎，角膜染色积分≥3（目前未每日使用治疗青光眼的滴眼液；过去5年未进行过角膜手术或眼睑的美容手术）。需同时排除头颈部放疗史、丙肝病毒感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变、移植物抗宿主病及IgG4相关疾病。该标准没有纳入口眼干燥的症状，且第一条的分类效能不足，虽有利于早期诊断，使敏感性增加，但特异性下降，还需进一步完善。2 pSS的口腔科诊治2.1临床特点（1）口干：70%~80%的患者有口干症状，但不一定是主诉或首发症状。（2）猖獗龋：约50%的患者出现严重而广泛的龋齿，称猖獗齿。（3）间歇性、交替性腮腺肿痛：占50%，累及单侧或双侧，可伴有低热。（4）与唾液减少相关的继发症：如念珠菌感染、牙龈炎或牙周炎等。2.2辅助检查（1）静息涎液流率阳性：15min内收集自然流出涎液≤1.5 mL。每日9:00~11:00进行唾液采样，受检前2 h禁食、禁水、禁烟，禁止刷牙和使用口腔清洗剂。受检者端坐前倾，于吞咽后开始积存新的唾液，禁止说话、吞咽和想象进食。使涎液被动流入标准量筒，计时15 min，以此作为患者的静息涎液流率（mL/min）。（2）腮腺造影阳性：可见末端腺体造影剂外溢呈点状、球状阴影。（3）涎腺核素检查阳性：涎腺吸收、浓聚及排出核素功能差。（4）唇腺活检组织学检查阳性：4mm2组织内有50个淋巴细胞聚集称为1个灶，淋巴细胞灶≥1者为阳性。2.3治疗2.3.1改善口腔症状（1）口干：可采用人工唾液，如：羧甲基纤维素、黏液素、聚丙烯酸、黄胶原等成分的多种人工唾液制剂。缺点是作用时间短，口感较差。长效口腔滋润凝胶制剂是胶状物，可延长作用时间，建议夜间使用。（2）猖獗龋：勤漱口以保持口腔清洁卫生；戒烟酒；避免服用阿托品等致口干的药物；还可以使用含氟的漱口液以减少龋齿的发生。（3）口腔继发真菌感染：可将外用制霉菌素片50万U溶于500mL生理盐水中漱口；或给1%~4%碳酸氢钠溶液漱口；感染严重者给予氟康唑口服。2.3.2刺激残存唾液腺分泌，可使用毒蕈碱胆碱能受体激动剂，能够增加涎液流率，常用药物有毛果芸香碱和西维美林。不良反应有出汗、频繁排尿、肠激惹，有消化道溃疡、哮喘和闭角性青光眼的患者禁用。此外，环戊硫酮片、溴己新片和盐酸氨溴索片等也能促进唾液腺分泌。2.3.3改善免疫病理过程、保存涎腺残余功能对于有多系统损害、免疫亢进、口腔症状进行性加重且腮腺持续肿大的患者，可考虑使用糖皮质激素或联合环磷酰胺（cyclopbosphamide, CTX）、硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗。另外，羟氯喹可降低pSS患者免疫球蛋白水平，有利于保存pSS的涎腺残余功能。3 pSS的眼科诊治3.1眼科表现（1）症状：烧灼感、干涩感、异物感、眼痒、流泪及畏光等，轻中度的视力下降，角结膜病变重者视力可下降到指数或手动。（2）体征：泪膜稳定性下降，泪液成分异常。角膜有点状脱落，丝状上皮病变，持续性上皮缺损，角膜溃疡。结膜充血，上皮缺损、角质化。睑缘粗糙，睑板腺功能异常[9]。3.2辅助检查（1）裂隙灯检查：泪河宽度≥0.3mm，角膜改变，角膜表面及下穹隆部脂屑，睑球黏连，结膜异常，眼睑异常。（2）泪液功能试验：泪膜破裂时间＜10 s，泪液分泌试验≤5mm/5min。（3）眼表染色：丽斯氨绿染色≥3分，或荧光素染色≥1分。（4）泪腺功能测试：乳铁蛋白含量测定，69岁以下者＜1.04 mg/mL，70岁及以上者＜0.85 mg/mL。（5）睑板腺照相仪：出现睑板腺体缺失，腺体缺失与泪液渗透压增高相关。3.3干眼症诊断标准同时具备以下3项阳性者：（1）慢性症状：视疲劳、分泌物增多、异物感、眼皮沉重感、眼睛干涩、不适、疼痛、流泪、视物模糊、痒感、畏光或眼红，1项以上阳性。（2）眼表染色：丽斯氨绿染色≥3分，或荧光素染色≥1分；（3）泪液功能试验：泪膜破裂时间＜5 s，泪液分泌试验≤5mm/5min。3.4干眼症治疗3.4.1轻度补充泪液，营养滋润角结膜。可选用人工泪液（玻璃酸钠滴眼液等）、成纤维细胞生长因子（重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶或滴眼液）、小牛血去蛋白提取物眼用凝胶或含有非甾体类抗炎药的滴眼液等。3.4.2中度治疗角结膜炎，保护视功能。非感染性干眼症可选用推荐激素点眼（如0.02%氟米龙滴眼液），加用环孢素、含自体血清、毛果芸香碱及西维美林滴眼液。使用绷带镜，可泪点栓塞，必要时行睑缘融合术。0.05%环孢素A乳剂对因与角结膜炎相关的炎症不能产生足量泪液的患者，能增加泪液的生成，抑制白介素2的产生。3.4.3重度修复眼表环境，缓解不适。行常规眼表手术，如：睑球黏连矫正、自体黏膜移植。若角膜移植效果不佳，以支持治疗为主。4 pSS的肾内科诊治4.1肾损害表现以肾小管间质性肾炎最常见，约占肾活检病例的2/3。远端小管功能异常发生率约5%~30%，最常见的是远端肾小管酸中毒，近端小管功能损伤发生率较低。肾小球肾炎约占肾活检病例的1/3，最常见的病理类型为膜增生性肾小球肾炎，发生率为5%~30%，常伴冷球蛋白血症；其次为继发性IgA肾病（1%~22%）及局灶节段硬化性肾小球肾炎（1%~8%），微小病变发生率相对较低（2%~4%）。肾功能不全不常见。4.2肾损害治疗4.2.1肾小管酸中毒治疗（1）纠正酸中度和低钾血症：常用10%枸橼酸钾溶液，可加用5%碳酸氢钠溶液。10%枸盐酸钾溶液配置方法为枸橼酸钾100g及枸橼酸钠100g加水至1000 mL，即每1mL水中含Na+和K+各1mg。（2）防治肾结石、肾钙化和骨病：开始时大剂量补钙，避免在碱性环境中出现低钙性手足搐搦，之后改为一般剂量，纠正骨软化后可停用。补充维生素D制剂的原则与补钙相同。监测血钙＜10 mg/dL和尿钙＜4mg/kg/d，避免肾钙化。（3）糖皮质激素：如患者有难以纠正的电解质紊乱、肾功能不全或肾活检病理示肾间质中重度炎细胞浸润，可考虑使用中等剂量糖皮质激素（0.4~0.6 mg/kg/d），对改善或维持患者的肾功能有利。（4）免疫抑制剂：目前无证据显示激素联合免疫抑制剂治疗较单纯激素治疗的预后更好，因此对于能否作为一线用药应用于肾小管酸中毒，以减少激素用量，仍无定论。4.2.2肾小球肾炎治疗 （1）微小病变型肾炎，初始以大剂量泼尼松龙治疗为主，对频繁复发、激素依赖和激素抵抗型的患者可使用CTX治疗，效果不佳者可采用环孢素A治疗。（2）局灶性节段性肾小球硬化型首选大剂量泼尼松龙，对于激素依赖者，可考虑用CTX治疗。（3）对肾活检为轻微组织学改变的IgA肾病，首选泼尼松龙，难治型可加用CTX。（4）伴肾病综合征或组织学改变为III或IV期的原发性膜性肾病型，应接受免疫抑制治疗。（5）其它对激素和免疫抑制剂不敏感或无效的类型，对症支持治疗 。5 pSS的神经内科诊治5.1神经系统表现（1）小纤维感觉神经病：临床常见，pSS患者中的发生率约为60%~80%。（2）多发性感觉运动神经病和多发性神经根神经病：前者发生比例为66%~68%，后者约为4%~15%。（3）多数单神经病：约为6%~12%。（4）自主神经病：约为50%~60%。（5）三叉神经和颅神经病：17%出现三叉神经损害，单侧略多见，运动功能不受累及。（6）中枢神经损害：约占2%~25%。5.2神经系统检查（1）脑脊液：白细胞少于50个/mm3，可见寡克隆带，IgG指数在超过50%的pSS患者中升高。（2）核磁共振：T2相和FLAIR相可见异常信号。（3）神经传导速度：可发现特定神经损害，区分轴索和髓鞘累及情况。（4）腓肠神经活检：病理提示神经外膜血管的血管炎或血管周围炎。（5）皮肤活检：小纤维感觉神经病时可以施行的一项有创诊断措施。（6）自主神经功能检测：包括倾斜试验、胃肠共能测定、体温调节和发汗试验。5.3神经系统治疗（1）糖皮质激素：针对中枢神经损害和单颅神经病，一般选用甲基强的松龙冲击和序贯治疗，根据病情选择用药疗程和剂量。（2）CTX联合糖皮质激素：适用于脊髓累及者。（3）丙种球蛋白：冲击治疗适用于感觉运动神经病、感觉性共济失调、小纤维感觉神经病。（4）环孢素A：可用于视神经炎。（5）CD20单克隆抗体：可用于感觉性共济失调神经病和认知损害。（6）血浆置换：用于急性横贯性脊髓炎、无菌性脑膜炎及干燥相关脑桥中央髓鞘溶解。6 pSS的呼吸内科诊治6.1呼吸系统表现气管、支气管干燥是最为重要的症状。间质性肺病是最常见的表现，患病率约为8%~38%。肺淋巴瘤及假性淋巴瘤较少见。其他可见胸膜肥厚、肺大疱、胸腔积液等。6.2呼吸系统治疗（1）提高腺体分泌或降低黏液黏稠度：常用口服氨溴索60mg，3次/d；还可选用稀化黏素、桉柠蒎、N乙酰半胱氨酸或溴已新等。（2）间质性肺病：可选用CTX、CD20单克隆抗体等，预后较非结缔组织病相关的肺间质病变好。（3）无症状的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤：对症及观察治疗。7 pSS的血液内科诊治7.1血液系统表现（1）贫血：发生率为34.1%，其中慢性病贫血占69%、自身免疫性溶血性贫血占18%、缺铁性贫血占9%。（2）白细胞计数减少：发生率约为1/3，多认为与抗SSA、抗SSB抗体等自身抗体有关。（3）血小板计数减少：发生率约为5%~15%，抗血小板抗体是引起血小板破坏的重要抗体。（4）淋巴增殖性疾病：主要为B细胞非霍奇金淋巴瘤。7.2血液系统治疗 根据病情可使用糖皮质激素、环孢素A、他克莫司等免疫抑制剂，丙种球蛋白冲击治疗，干细胞移植和骨髓移植等。8 pSS的消化内科诊治8.1消化系统表现（1）外泌腺体受累：可引起非溃疡性消化不良、食道炎、萎缩性胃炎或慢性胰腺炎等。（2）自身免疫性肝病：包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎及自身免疫性疾病引起的肝损害等。约34%的患者无任何症状，仅因体检发现肝功异常而就诊；30%的患者就诊时即出现肝硬化；8%的患者可因呕血和/或黑便等失代偿期肝硬化表现而就诊。8.2消化系统治疗（1）单用强的松疗法：适合于白细胞明显减少、妊娠、伴发肿瘤、硫嘌呤甲基转移酶缺陷或仅需短程治疗者（≤6个月）。（2）强的松与硫唑嘌呤联合疗法：适用于绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、焦虑不安或有高血压者。（3）替代治疗和肝移植等。9 pSS的中医辨证诊治本质为阴虚津亏、津液不布，治疗需辨证施治。（1）阴虚热毒证：沙参麦冬汤合竹叶石膏汤或普济消毒饮加减。（2）阴虚血瘀证：一贯煎合大黄蛰虫丸或血府逐瘀汤加减。（3）湿热蕴阻证：四妙散或连朴饮加减。（4）痰瘀壅滞证：二陈汤合桃红饮加减。（5）气阴亏虚证：生脉散加减。（6）阴阳两虚证：金匮肾气丸或地黄饮子加减。

在WHO倡议和支持下世界关节炎日定为每年的10月12日，目前全世界关节炎患者近4亿人。在亚洲地区，每5-6个人中就有1人在一生的某个阶段患上关节炎这类世界范围内致残率最高的疾病。截止2018年粗略估计中国人的关节炎患者有1.5亿以上，而且人数还在不断增加。设立"世界关节炎日"的目的就是要提醒人们，对关节炎要早预防、早诊断、早治疗，防止致残。关节炎是一大类风湿免疫性疾病，有多种类型，其中常见的有骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、脊柱关节炎和强直性脊柱炎等。骨关节炎：是一种以退行性变为主的最常见的关节炎。常见受累关节是膝关节、手关节和髋关节。该病好发于中老年人，发病率随年龄增加而上升。据统计，50岁以上的人群中50% 患有骨关节炎，65岁以上人群中90%患有此病。除年龄因素外，受伤、肥胖和糖尿病等也是引发该病的危险因素。类风湿关节炎： 是危害中老年人关节健康的主要因素之一，以女性多见。类风湿关节炎早期症状并不明显，很容易与一般的关节疾患混淆。在疾病初期，患者会出现乏力、低热等非特异性症状，可能仅感觉到1-2个关节疼痛和僵硬感，早上起床和午休起来时感觉最为明显，就是我们俗称的晨僵。随着疾病的进展，关节滑膜炎症愈演愈烈，如不及时诊治，会引发关节的破坏，最终出现关节变形而致残。痛风性关节炎： 是近年来发病率逐年增高的一种与尿酸代谢异常有关的急性关节炎。这与高嘌呤的饮食习惯有关。中年男性发病率大大高于女性，起病急骤，可在夜间痛醒。常先侵犯单侧的第1跖趾关节，其次是足背、足跟及踝关节。表现为关节局部肿胀，皮肤暗红，压痛明显，活动受限。急性发作期间可有低热、头晕、乏力、心悸及厌食等全身反应。大多数患者急性发作1周左右，症状会逐渐消失，关节肿痛亦可恢复正常。如不注意控制饮食（要求低嘌呤），此后会经常发作直至转为慢性，导致肾脏、心脑血管以及其它内脏器官的不可逆损伤。值得注意的是近几年发病年龄有越来越年轻的趋势，我诊治过小学四年级男生发生原发性痛风性关节炎的病例。这类小患者特点是：肥胖，喜欢吃汉堡和大鱼大肉。脊柱关节炎： 一般是指一大类未分化成强直性脊柱炎等原型疾病的脊柱关节慢性炎性疾病，过去称脊柱关节病。临床上很常见，估计发病率在1-3%，任何年龄和性别均可发病，以中青年人多见，往往HLA-B27呈阴性，起病比较隐匿，可表现为腰部痛、交替性臀部痛、髋部痛、下肢单个关节肿痛、小腿肌肉痛、足跟痛、胸肋关节痛等等，大多有骶髂关节的炎症或硬化，往往是呈间歇性发作，部分患者可演变成强直性脊柱炎。强直性脊柱炎：好发于16～30岁青年，尤其是青年男性。强直性脊柱炎可以起病隐匿，早期可无任何临床症状，大部分患者在早期可表现为腰背疼痛、晨僵，活动可减轻；以及轻度的全身症状，如乏力、消瘦、长期或间断低热、厌食、轻度贫血等症状。随着病情的进展，胸、颈部脊椎部位疼痛、活动受限，背部僵硬、脊柱强直畸形甚至髋关节病变，晚期患者致残而丧失生活和劳动能力。诊疗建议：凡是有类似于上述临床症状和表现的患者，应及早到当地医院的风湿免疫科进行系统的化验检查，争取早期诊断、早期治疗，防止耽误病情、贻误治疗时机而致残。

干燥综合征的发病病因还不是十分清楚，大部分学者都认为这是一个多种病因相互作用的结果，例如感染因素、遗传背景、内分泌因素、神经精神因素等都可能参与本病的发生和延续。某些病毒如EB病毒、丙型肝炎病毒、HIV等可能对本病的发生和延续有一定关系，很可能是非直接性。病毒通过分子模拟交叉，感染过程中使易感人群或其组织隐抗原暴露而成为自身抗原，诱发自身免疫性产生大量的细胞因子、免疫球蛋白和多种自身抗体，使局部组织发生炎症性损伤，甚至导致自身免疫病。同时NK细胞功能下降，进一步通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛近期，有学者研究发现上调I型干扰素(IFN) 产生可能会导致干燥综合征进展，提示IFN可能在发病机制中起重要作用。在遗传背景方面，患者家族中本病的发病率高于正常人群的发病率。2013年北京协和医院风湿免疫科张奉春教授领衔的全国41家机构研究人员，通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定出了一个中国汉族人群全新的原发性干燥综合征易感位点rs117026326 (位于GTF2IRD1-GTF2I)，是我国科研工作者在自身免疫性疾病发病机制领域取得的突破性成果，从而揭示遗传因素在原发性干燥综合征发病机制中的作用。

干燥综合征的发病特点是女性多发，全部病人中女性占90％以上，男女之比为1：9，日本报道男女之比为1:39，我国北京郊区调查发现男女之比为1：15，且以30～60岁多见，最小发病年龄有报道为13个月。......

骨关节炎是中、老年最常见的风湿病，是一种以关节软骨的变性、破坏及软骨下骨质增生为特征的慢性关节炎。本病在中年以后多发。研究发现，骨关节炎在40岁人群的患病率为10%－17%；60岁以上则达60%，而在75岁以上人群中，80%患有骨关节炎。该病的最终致残率为53%。骨关节炎的发病无地域及种族差异。年龄、肥胖、免疫、创伤及遗传因素等与本病的发生有关。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛 骨关节炎主要表现为受累关节的疼痛、肿胀、晨僵、关节积液及骨性膨大，可伴有活动时的骨擦音、功能障碍或畸形。最常见受累关节是膝关节、髋关节和手关节。膝关节受累的患者往往因疼痛造成上、下楼困难；髋关节受累的患者则主诉骻和大腿疼痛，活动受限；影响到手的患者则有手指胀痛，活动不灵便，伴短时晨僵，可出现增生性结节（骨性膨大）。 骨关节炎危害性极大，严重影响中、老年患者的日常生活和工作。因此，早期诊治很重要。早、中期的患者主要以药物治疗为主。 1、控制症状的药物：针对疼痛可选用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药。 2、促进软骨基质合成的药物：首选硫酸氨基葡萄糖，其次是盐酸氨基葡萄糖，因后者在机体内会通过夺取硫酸氨基而起作用，故效果较前者差。 3、关节腔穿刺治疗术：膝关节或髋关节腔内注射玻璃酸钠或糖皮质激素疗效显著，但注射糖皮质激素每年单个关节勿超过三次。 4、中成药、理疗和关节功能锻炼：配合上述治疗可起到事半功倍的效果5、对于经风湿免疫科治疗无效，关节功能严重障碍或强直的患者可以考虑关节置换手术。

9月2日下午，沪上知名风湿免疫病专家大型联合义诊活动在上海交通大学附属第三人民医院门诊三楼大厅举行，来自上海及周边地区的患者已经早早等待专家的到来，不到1点，已经人满为患。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛这次义诊是为了支持风湿病防治事业的发展，解除广大风湿免疫病患者的困惑和指导诊疗，由上海市风湿病协会组织的一次公益活动。来自上海仁济、长征、长海、华山、中山、华东、光华、岳阳、市五、公利、市三等医院的15位风湿免疫病专家参加了此次义诊。为支持此次大型义诊活动，我院风湿免疫科门诊9月2号下午实行免挂号费就诊，并为来参加义诊的患者准备了与疾病相关的健康宣教资料。义诊于下午5点结束，有近300名患者参加了咨询，取得了圆满成功。风湿免疫病比较复杂，各组织、各系统均可受累，临床表现不一，晚期往往会引起关节畸形、内脏器官损害，而且不可逆。常见的风湿免疫病包括：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风、骨关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、骨质疏松症、系统性血管炎、白塞病、肌炎等。早期确诊治疗效果好，治愈率高。因此，早期诊断、早期治疗至关重要。患者为了珍惜这次难得的义诊机会，也做了充分的准备，把自己的各项化验检查都带过来给专家看。专家们仔细诊疗患者病情，询问病史、读片、看化验单，患者问专家答，同时为患者提出治疗建议，认真细致，患者十分满意。一次义诊，数百人受益，你问我答，见医患真情。感谢各医院专家教授的辛苦劳动，感谢三院各级领导的大力支持，感谢各位志愿者.......上海交大附属第三人民医院风湿免疫科全体医护人员将一如既往地情系风湿免疫病患者的身心健康。

治疗周期长、身体病痛重、心理压力大，几乎是所有风湿疾病的共性。因而，不少久病的患者喜欢自己“问诊”，有时上网查询一番，根据以往经验自行购买药品。如果疗效立竿见影，病人就愈发依赖所谓特效药。但是好景不长，这些“灵丹妙药”渐渐不管用了，副作用却接二连三地冒出来，不仅风湿病加重，面部、小腿还容易虚胖和浮肿…… 上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛 　　风湿疾病近百种，其中类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病是最常见且危害较大的三种风湿疾病。这三种疾病目前尚无法彻底根治，需要长期治疗。多数患者没经过系统的专业医学、药学知识学习教育，即使有的患者懂一点药理，并不一定熟悉病理，更何况药理也是似懂非懂，自行用药，风险极大。有些患者在风湿病发作时还轻信拔罐针灸、外用膏药等方法。风湿病如不及时规范治疗，约50%的类风湿关节炎患者在诊断后2年内发展至中度关节功能障碍，高达60%的强直性脊柱炎患者会发生不同程度的关节功能丧失。 　　类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病的发生，“罪魁祸首”均为一种名为“肿瘤坏死因子”的炎症因子。治疗这三种疾病的药物包括传统化学药（非甾体类抗炎药、糖皮质激素、甲氨蝶呤等）和新型的生物制剂。新型生物制剂以肿瘤坏死因子受体——抗体融合蛋白，依那西普为代表，最为常用。这类药物治疗的特点是显著缓解关节疼痛、晨僵等症状，且能有效控制炎症，抑制骨质破坏的进程。 　　除规范治疗外，患者若能及时有效地接受心理疏导和康复指导，可树立战胜疾病的信心，长期坚持治疗，最终达到康复的目标。

大多数人（甚至包括一些医务人员）不清楚风湿免疫科的诊疗范围，因此造成了很多的误诊和漏诊，导致了许多终生遗憾。风湿免疫病比较复杂，各组织、系统均可受累，临床表现不一，中后期往往会引起内脏器官损害，而且是不可逆的。因此，早期明确诊断、早期治疗十分重要。如遇到下列情形应及时到风湿免疫科就诊：上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛1. 各种急、慢性关节炎，关节红肿、疼痛，活动受限。2. 反复的腰背痛、腰骶痛、臀部痛或髋部痛，以夜间或休息时为著者。3. 夜间翻身困难；晨起腰背部僵硬，活动后可减轻。4. 疑似肩周炎，腱鞘炎，滑膜炎，纤维肌肉疼痛者。5.手指、足趾肿胀；足跟、足底肿痛。6. 面部蝶形红斑；四肢结节性红斑；全身反复发作的皮疹、皮下结节。7 不明原因的长期发热，尤其是抗生素治疗无效者。8 反复发作的口腔和/或外生殖器溃疡。9 长期不明原因的口、眼干燥，唾液、泪液甚至汗液减少者。10反复发作的结膜炎、虹睫炎、葡萄膜炎尤伴腰痛或关节肿痛者。11 .面部、四肢甚至全身皮肤发紧、变硬，甚至萎缩、变薄者。12. 四肢近端肌痛、肌无力；肌酶升高；全身肌肉疼痛者。13. 病因不明的慢性淋巴结肿大。14. 不明原因的内脏器官受累者。15.化验结果异常，包括：血沉增快、C反应蛋白升高、免疫球蛋白增高、尿酸升高、抗核抗体或其它自身抗体阳性等。上海交大附属第九人民医院（北院）风湿免疫科开诊科目：风湿免疫专家和普通门诊  关节炎特色门诊     联系电话：021-56691101转6657

       自身免疫病（autoimmune disease，AID）是指以自身免疫应答反应导致组织器官损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病。AID包括结缔组织疾病、神经肌肉疾病、内分泌性疾病、消化系统疾病、泌尿系统疾病、血液系统疾病等。AID病程迁延，反复发作，目前尚无特效药物治疗，临床上主要应用非甾体抗炎药和改善病情的药物。此类药物虽能改善病情，但不良反应较多，患者难以坚持长期用药。随着生物医学的发展，肿瘤因子坏死拮抗剂在AID得到广泛应用并取得了显著疗效。本文就依那西普（etanercept，ETA）在AID的应用状况予以综述。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛1.类风湿关节炎      类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性滑膜炎为病理改变的自身免疫病，致残率较高，严重影响患者生活质量。国外学者[1，2]发现TNF-a刺激滑膜细胞分泌单核细胞趋化蛋白（MCP-1），MCP-1在RA病理中起重要作用。除上述细胞因子,可溶性粘附分子（sICAM-1、 sVCAM-1、 sE-selecti n）和血管内皮生长因子（VEGF）亦参与RA病理机制，接受ETA治疗，患者MCP-1及血清sICAM-1、sVCAM-1、 sE-selectin和 VEGF浓度显著下降，从而减轻RA患者病情进展。国内一项双盲、随机、多中心对照临床研究[3]，238例活动性RA患者随机分为2组，实验组118例（口服定量空白模拟MTX；皮下注射ETA25mg/次，2次/周）,对照组120例（口服定量MTX，每周7.5mg起，8周内增至15mg；皮下注射空白模拟制剂），疗程24周，通过观察临床和实验室指标来评价临床疗效和安全性。结果治疗24周，实验组ACR20有效率均高于对照组，两组比较差异有统计学意义（p<0.05）；实验组ACR70有效率也均高于对照组，尤其实验组在第8、16、20、24周ACR70有效率与对照组比较差异有统计学意义（p<0.05）。治疗24周，实验组、对照组在临床和实验室指标方面与治疗前比较均有显著改善且实验组（在病人、医生评价指标）与对照组比较差异有统计学意义（p<0.05）。实验组和对照组不良反应发生率分别为43.70%和51.28%，两组比较差异无统计学意义。提示ETA治疗中、重度RA起效迅速，疗效显著优于MTX，且无严重不良反应发生。国外一项随机、双盲、对照研究[4]，比较单用MTX、ETA及联合应用MTX及ETA治疗类风湿关节炎的临床疗效、安全性及放射学改变。686例RA患者随机分入MTX组（20mg/周)、ETA组（25mg，2次周，皮下注射),MTX联合ETA组，疗程3年。以ACR、ACR-N AUC、改良Sharp score为指标观察3组治疗方案的有效性、安全性及放射学改变。结果治疗24周，联合组ACR-N AUC较ETA组和MTX组显著改善。联合组与MTX组 ACR-N AUC平均差为6.1，ETA与MTX平均差为2.5。平均Sharp score，联合组为-0.54，MTX为2.80，ETA为0.52，联合组较MTX、ETA单用组更能有效阻止关节损伤。3组不良反应相似。显示MTX联用ETA能显著减轻疾病活动，改善功能残疾，延缓放射学进展。2.幼年型类风湿关节炎       幼年型类风湿关节炎（juvenile rheumatoid arthritis，JRA）是一种常见的儿童风湿性疾病。除关节炎病变和畸形外还伴有发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大等全身症状。国内学者[5]观察ETA治疗幼年型类风湿关节炎（JRA）临床疗效及对血清TNF-α和IL-1β的影响。12例患者皮下注射ETA（12.5㎎/次，2次/周）治疗8周，观察关节压痛数、关节肿胀数、ESR、CRP等指标及TNF-α及IL-1β浓度的变化。治疗2周100%（12/12）患者达到ACR20缓解率，8周75%(9/12) 患者达到ACR50缓解率,50%(6/12) 患者达到ACR70缓解率；治疗4周血清TNF-α和IL-1β浓度均有下降，治疗前后差异有统计学意义（p<0.05）；治疗期间无肝肾功能及外周血象异常。提示ETA不但起效迅速亦能降低血清TNF-α和IL-1β浓度且无肝肾功能损伤及骨髓抑制不良反应，故ETA可作为治疗首选药物。Lovell DJ[6]等评估ETA治疗JRA长期疗效和安全性。给予每例患者皮下注射ETA(0.4 mg/kg ，2次/周)，疗程3-4个月。以JRA 30% DOI、 JRA 50% DOI、JRA 70% DOI为指标进行疗效和安全性评价。接受2年ETA治疗，JRA患者达到JRA 30% DOI、JRA 50% DOI、JRA 70% DOI标准有效率分别为81%、79%、67% ；81%（26/32）JRA激素用量降至5 mg/天。显示长期应用ETA治疗JRA可改善临床症状并能减少激素用量且一般耐受性良好。 3.强直性脊柱炎       强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是以中轴关节慢性炎症为主，可累及内脏和其他组织的慢性进展性疾病。发病多见于青少年，目前尚无特效治疗方法。有一项研究[7]选择48例患者，皮下注射ETA(25㎎／次，2次/周)共12周。12周患者脊柱痛、夜间痛程度、晨僵时间均改善，指地距、AS疾病活动指数(BASDAI)、AS功能指数(BASFI) 均下降且有统计学意义（p<0.05）。显示ETA治疗AS临床疗效显著，是治疗AS的一种有效治疗方法。有学者[8]观察ETA治疗AS临床疗效，60例AS随机分为两组各30例，分别接受ETA（25mg/次，1次／周）和SASP（1.0/次，2次/日）治疗，疗程24周。比较两组关节肿痛、休息痛、腰背部疼痛程度、ESR、CRP、有效率及不良反应。结果治疗12周、24周ETA组显效和临床缓解率、总有效率均高于SASP组。ETA组的不良反应发生率与SASP组比较差异无统计学意义。提示ETA治疗AS疗效优于SASP且耐受性好。国外学者[9]进行一个96周开放性扩展研究，评价ETA治疗AS的长期疗效和安全性。疗程96周(包括前12周双盲、安慰剂对照试验)皮下注射ETA25mg/次，2次/周，以ASAS20、BASFI、BASDAI为指标观察临床疗效和安全性，用mSASSS方法评价影像学进展情况。结果：以ASAS20为标准，实验组有效率治疗96周为83%（前12周双盲、安慰剂对照试验接受ETA治疗），安慰剂组有效率治疗治疗96周为74%（12周后接受ETA治疗），以BASFI、BASDAI为指标亦均有改善而多数患者mSASSS值无明显变化。提示96周ETA治疗，患者临床症状和功能都有改善，但影像学无变化，说明ETA用于治疗AS可以改善症状，不良反应轻微，耐受性好，但不能逆转影像学改变。4.银屑病关节炎和银屑病       银屑病关节炎（Psoriatic arthritis，PsA）是一种与银屑病相关的炎性关节病，具有银屑病皮疹，关节和周围软组织炎症，部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊柱炎，病程迁延、易复发，晚期可出现关节强直而致残。Mazzotta A[10]等用开放、随机、前瞻性方法探讨ETA对PsA的疗效和耐受性。前12周给予32例皮损PsA患者皮下注射ETA（50mg/次，2次/周，以后25mg/次，2次/周）共144周。DAS-28 评分由基线5.3降为1.8；VAS由基线64.2减至2；92.5%PsA患者达到平均PASI75评分0.7分。作者认为ETA用于治疗病程较长 PsA 安全有效且能控制大多数患者症状。国外学者[11]探讨ETA对皮质类固醇、细胞毒或英夫利昔单抗等药物无效的斑块型银屑病或银屑病关节炎的效果及安全性。斑块型银屑病124例，前12周用ETA（50mg/次，2次/周）后12周（25mg/次，2次/周），PsA110例与前者用法相反，疗程24周。结果PsA组VAS评分由治疗前67.2降至15.8，呈连续下降趋势。PsA（治疗前未接受生物制剂）治疗组，92.3% 和73.8% 患者达到 PASI 50和 PASI 70评分；治疗前接受生物制剂治疗组，45.8% 和29.2% 患者达到 PASI 50和 PASI 70评分。斑块型银屑病未接受生物制剂治疗组，89.9% 和75.3%患者达到 PASI 50和 PASI 70评分；接受生物制剂治疗组，69.6% 和65.2% 患者达到 PASI 50和 PASI 70评分。提示ETA用于治疗PsA和斑块型银屑病均有效并且初次使用疗效显著。有学者[12]用ETA（25mg/次，2次/周）治疗一位对非甾体抗炎药、激素和细胞毒药物无效的脓疱型银屑病关节炎患者，治疗4周患者临床症状和实验室指标均改善，3个月后逐渐减量并停用ETA，随访6个月无复发。显示ETA可显著改善患者关节症状和皮肤损害，提高了患者生活质量。5.白塞病       白塞病(Behcets disease，BD)是一种病理改变为血管炎的全身慢性疾病，临床以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤和眼部病变为常见，可累及全身脏器。1例40岁BD患者，初次给予秋水仙碱、硫唑嘌呤、美卓乐等药物，疗效不佳，继而右腿出现皮肤溃疡，口服硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤、帕夫林、戴芬等药物，右腿皮肤溃疡无改善，注射ETA(25mg/次，2次/周)2-3周后皮肤溃疡面病变好转结痂。可见ETA起效快、可用于治疗对激素或细胞毒药物疗效不佳的BD患者[13]。另有国外学者报道ETA可以改善BD患者的皮肤粘膜症状对合并多器官损伤的幼年难治性BD亦有显著疗效且有良好耐受性[14，15]。6.糖尿病       Joussen AM等[16]在糖尿病鼠模型研究发现TNF-a介导视网膜内皮细胞损伤和凋亡，ETA治疗可阻止视网膜细胞凋亡从而抑制糖尿病视网膜并发症。有学者[17]采用随机、双盲、安慰剂对照研究，18例新型1型糖尿病患者随机分配接受ETA或安慰剂治疗。24周后ETA组C-肽曲线下面积由基线水平上升39%，胰岛素用量减少18%；安慰剂组C肽曲线下面积由基线水平下降20% ，胰岛素用量增加23%。两组A1C 均下降，但前者显著。表明ETA用于新型1型糖尿病患者可降低A1C，增加内源性胰岛素的分泌，保护β细胞分泌功能，故ETA可作为一种有效的药物用于新型1型糖尿病的治疗。7.Graves病       Graves病是一种伴甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫病。在Graves患者中，约有25-50%伴有眼征。国外学者[18]评估了ETA治疗Graves患者浸润性突眼的效果。给予10例患者皮下注射ETA（25mg，2次/周）疗程12周，以临床活动分数（CAS ）、眼病指数（OI）为观察指标评价患者临床症状改善情况。结果发现平均CAS、OI均呈下降趋势，经过12周治疗，平均CAS下降60%，平均OI下降24%；结膜充血水肿明显改善；平均眼球突出测量值无变化。所有患者中60% 患者临床症状明显改善，3例患者停用ETA后再次发作。提示ETA可改善Graves患者眼征症状和体征。目前Graves患者浸润性突眼尚无有效治疗方法，主要用免疫抑制剂和激素药物，严重者给予手术治疗，而ETA可有效改善Graves患者眼征症状和体征，故ETA可用于治疗Graves患者眼病并解决了激素疗法带来较多副作用的问题。8．其他      寻常性天疱疮（Pemphigus vulgaris）是一种以表皮内水疱形成为特征的自身免疫性疾病。目前这种疾病的治疗药物以激素为首选，激素在治疗疾病的同时也有较多所有副作用。国外学者用ETA治疗4例寻常性天疱疮患者,临床症状均显著改善并减少激素维持量[19]。ETA亦成功治疗合并有骨关节炎的掌跖脓疱病患者[20]。另有学者在动物模型研究发现TNF-alpha增多引起气道高反应性，用ETA治疗可拮抗此效应[21]。国外报道，12例类风湿关节炎合并哮喘的患者接受TNF-a抑制剂治疗，哮喘症状亦得到改善[22]。9.小结      依那西普是一种TNF-α拮抗剂，即重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，可竞争结合血中游离TNF-α, 通过封闭肿瘤坏死因子受体，以靶向治疗影响发病机制中的关键环节而达到抗炎和抗滑膜增殖作用的目的。目前，依那西普已应用于上述多种自身免疫性疾病，取得了显著疗效，显示了良好耐受性。随着其临床研究的不断深入，依那西普将在自身免疫性疾病中得到广泛应用。参考文献[1]  Kageyama Y, Kobayashi H, Kato N,et al. Etanercept reduces the serum levels of macrophage chemotactic protein-1 in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol, 2009;19(4):372-8.[2]  Klimiuk P, Sierakowski S, Domyslawska I,et al. Effect of etanercept on serum levels of soluble cell adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1, and sE-selectin) and vascular endothelial growth factor in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol, 2009;38(6):439-444.[3]  胡大伟，鲍春德，陈顺乐，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体­­-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究中华风湿病学杂志，2005，9（11）：664-668.[4]  Klareskog MD a , van der Heijde MD b, de Jager FRACP c,et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. The Lancet,2004:363：675-681. [5]  罗卉，左晓霞，游运辉,等. 益赛普治疗幼年型类风湿关节炎的临床疗效及对血清TNF-α和IL一1β的影响. 中国医师杂志，2007，9（10）：1425-1426.[6]  Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A,et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial. Arthritis Rheum, 2003, 48(1):218-26.[7]  梁柳琴，詹钟平，叶玉津, 等. 依那西普治疗强直性脊柱炎的临床研究. 南方医科大学学报，2008,28(8):1349-1351.[8]  邵改，刘荣清.益赛普柳氮磺砒碇治疗强直性脊柱炎对照研究. 药物与临床, 2008,29:89-91.[9]  Dijkmans B, Emery P, Hakala M,et al. Etanercept in the longterm treatment of patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol, 2009;36(6):1256-64.[10]  Mazzotta A, Esposito M, Schipani C,et al. Long-term experience with etanercept in psoriatic arthritis patients: A 3-year observational study. J Dermatolog Treat, 2009, 1:1-6.[11]  Mazzotta A, Esposito M, Costanzo A,et al. Efficacy and safety of etanercept in psoriasis after switching from other treatments: an observational study. Am J Clin Dermatol, 2009;10(5):319-24.[12]  王婷燕， 张莉芸， 张改连,等. 依那西普治疗脓疱型银屑病关节炎一例.中华风湿病学杂志，2009，13（2）：143-143.[13]  徐广琪，史金红. 益赛普治疗难治性白塞病1例.中国社区医师，2007，23(23)：34-34.[14]  Melikoglu M, Fresko I, Mat C,et al. Short-term trial of etanercept in Behçet's disease: a double blind, placebo controlled study. J Rheumatol, 2005, 32(1):98-105.[15]  Cantarini L, Tinazzi I, Caramaschi P,et al. Safety and efficacy of etanercept in children with juvenile-onset Behcets disease. Int J Immunopathol Pharmacol, 2009 ;22(2):551-5. [16]  Joussen AM, Doehmen S, Le ML,et al. TNF-alpha mediated apoptosis plays an important role in the development of early diabetic retinopathy and long-term histopathological alterations. Mol Vis, 2009:25（15）:1418-28.[17]  Mastrandrea L, Yu J, Behrens T,et al. Etanercept treatment in children with new-onset type 1 diabetes: pilot randomized, placebo-controlled, double-blind study.Diabetes Care, 2009, 32(7):1244-9.[18]  Paridaens D, van den Bosch WA, van der Loos TL,et al. The effect of etanercept on Graves' ophthalmopathy: a pilot study. Eye (Lond), 2005;19(12):1286-9.  [19]  Shetty A, Marcum CB, Glass LF,et alSuccessful treatment of pemphigus vulgaris with etanercept in four patients. J Drugs Dermatol. 2009;8(10):940-3.[20]  Antoniou C, Nicolaidou E, Moustou AE,et al. Palmoplantar pustulosis with arthro-osteitis: successful treatment with etanercept and acitretin. J Eur Acad Dermatol Venereol,2009;23(7):854-5.[21]  Nie Z, Jacoby DB, Fryer AD. Etanercept prevents airway hyperresponsiveness by protecting neuronal M2 muscarinic receptors in antigen-challenged guinea pigs. Br J Pharmacol,2009;156(1):201-10.[22]  Stoll ML, Solomon DH, Batra KL,et al. TNFalpha inhibitors may improve asthma symptoms: a case series of 12 patients with rheumatoid arthritis and asthma. J Clin Rheumatol. 2009;15(4):198-200.

除了药物治疗，系统而有规律的锻炼和保持正确的姿势对于脊柱关节炎及强直性脊柱炎的康复可起到事半功倍的作用，可以达到缓解症状和体征，恢复患者身体功能，防止关节畸形，提高患者生活质量的目的。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛1.系统而不间断地进行身体功能锻炼，以取得和维持脊柱关节的最好位置，增强椎旁肌肉和增加肺活量。锻炼方式包括游泳、广播体操、广场操、小燕飞体操、跳舞、太极拳、瑜伽、武术和跑步等，以不感觉疲劳为宜，循序渐进，逐步增加运动量。2.站立时应尽量保持挺胸、收腹和双眼平视前方的姿势。3.坐位也应保持胸部直立。4.尽量避免姿势不良的久坐久立，要适时活动，防止肌肉韧带的僵直。5.应睡硬板床，多取仰卧位，避免促进屈曲畸形体位。6.枕头要矮，一旦出现上胸椎或颈椎受累应停用枕头。7.减少或避免引起持续性疼痛的体力活动。8.定期测量身高，保持身高记录是防止不易发现的早期脊柱弯曲的一个好措施。

2014年4月16日，靶向治疗系统性红斑狼疮：国际工作组推荐建议在线发布在《Ann Rheum Dis》杂志上。参与该推荐意见制定的人员包括风湿病学、肾脏病学、皮肤病学、内科学、临床免疫学的医师及1名患者代表。评估了可能的治疗目标并推出了靶向治疗指导。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛系统性红斑狼疮靶向治疗（treat-to-target）的要点：1 SLE的治疗目标应是全身症状和器官表现的缓解，或者虽不能达到缓解，但保持最低疾病活动度；缓解或疾病活动度经由确证的狼疮活动指数和（或）器官特异性标志物判定。2 预防SLE复燃（尤其是严重复燃）是一个现实目标，也应是一个治疗目标。3 对于临床无症状的患者，不推荐仅根据稳定或持续的血清学活动性而给予升级治疗。4 鉴于（狼疮本身、治疗或伴发疾病所致）损害预示着随后即将发生的损伤和死亡，预防损害应是SLE的主要治疗目标。5 除控制疾病活动和预防损害外，对健康相关生活质量（HRQOL）具有负面影响的因素，如疲劳、疼痛和抑郁，也应给予处置。6 强烈推荐早期发现和治疗狼疮患者的肾损伤。7 狼疮肾炎在诱导治疗后，为达到理想转归，推荐给予至少3年的免疫抑制维持治疗。8 狼疮的维持治疗，应使用可控制疾病的最低激素剂量，并尽可能完全撤退激素。9 抗磷脂综合征（APS）相关疾病的预防和治疗应是SLE的治疗目标，治疗推荐与原发性APS相同。10 无论其他治疗药物如何，应谨慎使用抗疟药物。11 应考虑降压、降脂及降糖等辅助治疗方法控制狼疮患者的合并症。

干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺为主的自身免疫性疾病，它不仅侵犯外分泌腺体，造成口干、眼干，还可侵犯全身多个器官，产生多种多样的临床表现。本病可以单独存在，而不伴有其它结缔组织病，称原发性干燥综合征。如果在肯定的结缔组织病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等基础上出现干燥综合征，则称为继发性干燥综合征。干燥综合征腺体的损害分为三部分：上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛（1）浅表腺体病变：浅表腺体是指泪腺、唾液腺、皮肤汗腺、鼻粘膜腺体、咽鼓管、咽部腺体及外阴和阴道腺体。这些腺体损害可出现腮腺肿大、口干燥、不停喝水，眼干少泪、眼睛中反复有沙尘感、皮肤干燥无华及外阴及阴道干燥萎缩等。（2）内脏外分泌腺病变：表现为呼吸系统、消化系统、泌尿系统、循环系统的损害症状，如可出现吞咽困难、反复支气管谈、心包积液、肾小管损害等的症状。（3）容易合并淋巴瘤病变：干燥综合征患者可有淋巴组织良性增生，导致大量淋巴细胞聚集，称为假性淋巴瘤。如果良性增生转化为恶性增生，可导致恶性淋巴瘤的发生。据文献报道，干燥综合征患者发生恶性肿瘤的几率比普通人群高 1.42~2.5 倍，而恶性淋巴瘤的发生率比正常人群高 6~44 倍。

唇腺活检在诊断干燥综合征中的价值已被广泛应用，它由 Chishlm 在 1968年发明，唇腺活检检查中发现的炎性淋巴细胞侵润是干燥综合征侵犯唾液腺体的最直接证明，故有较高的特异性。日本学者 Obinata 报道的唇腺活检的敏感性、特异性及准确性分别是 63.9%、91.9%、78.1%。研究人员发现大于 1 个灶性淋巴细胞浸润／4mm2 腺体……......

柳氮磺吡啶（SASP）作为一种历史悠久的药物，除了用于治疗溃疡性结肠炎外，还一直用于类风湿关节炎和强直性脊柱炎的治疗，虽然循证医学的临床证据较少，但实际应用起来感觉对一部分患者是有效的。研究发现，SASP可能通过抗菌、抗炎和免疫抑制等作用发挥抗风湿效应。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛1、抗菌作用 SASP可抑制肠道菌群，而肠道细菌感染可能与脊柱关节炎的发病有关，尽管大多数该病患者在临床上没有肠炎表现，但肠镜下可见肠道粘膜炎症表现，并且随病程进展而变化。关节炎缓解时往往伴肠道炎症消失，而关节病变活动时往往肠道炎症持续存在。脊柱关节炎亚临床型肠道炎症的发现为使用SASP治疗提供了合理的依据。临床观察也发现强直性脊柱炎患者血清的抗肺炎克雷伯杆菌、抗大肠杆菌抗体较正常人明显升高，SASP治疗后抗体水平明显下降。2、抗炎作用　SASP和甲氨蝶呤作为新的一类抗炎药，其抗炎作用机制与传统非类固醇类抗炎药（NSAIDs）不同，它们是通过促进炎症部位腺苷释放而发挥抗炎作用的。SASP和甲氨蝶呤通过抑制嘌呤合成过程中AICAR转甲酰酶引起细胞内AICAR聚集以及腺苷释放增多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎症细胞活性。新近又发现SASP和甲氨蝶呤促进腺嘌呤核苷酸转化为腺苷的作用与外-5′-核苷酸酶有关。另外，SASP还可抑制肥大细胞释放组胺。3、免疫抑制作用　SASP对多种炎症细胞有抑制作用：可明显抑制中性粒细胞的趋化作用和中性粒细胞的髓过氧化酶活性，减少氧自由基生成。SASP还可加速中性粒细胞的凋亡，可抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化，还可抑制肥大细胞合成与释放肿TNF-α等。新近研究发现SASP通过抑制核因子-κB（NF-κB）发挥免疫抑制作用。NF-κB是一种重要的核转录因子，参与调控多种重要免疫因子的表达，在调节机体免疫反应中起重要作用。SASP能抑制TNF-α、脂多糖（LPS）及佛波酯诱导的NF-κB活性。进一步的研究又发现SASP通过抑制因子（IκBα）蛋白激酶活性，抑制IκBα的降解及磷酸化，从而抑制NF-κB的活性。4、其他SASP通过抑制c-fos基因表达，在转录水平上抑制体外培养的类风湿关节炎滑膜细胞的增殖，并抑制其产生细胞因子如IL-1β、IL-6等。SASP还可抑制IL-1β刺激下的软骨细胞产生糖胺多糖、胶原酶、金属蛋白酶及前列腺素PGE2，从而对类风湿性关节炎患者软骨破坏起保护作用。另外，SASP也有抗叶酸作用。

摘要：目的  观察FasL基因关节腔内转染对佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞的凋亡诱导作用。 方法  SD大鼠分为正常转染对照组、正常转染组、模型转染对照组、模型转染组。向模型转染对照组、模型转染组动物右后足趾皮内注射0．1ml弗氏完全佐剂致炎，诱导佐剂性关节炎。观察大鼠关节炎指数，大鼠滑膜细胞增生、炎性细胞浸润情况，TUNEL检测滑膜细胞凋亡水平。 结果  模型转染组与模型转染对照组比较显著降低大鼠关节炎指数(AI)，差异有统计学意义（p〈0.05, p〈0.01〉；模型转染对照组、正常转染组与正常转染对照组比较，大鼠滑膜细胞凋亡指数差异无统计学意义（p>0.05〉, 模型转染组与正常转染对照组、模型转染对照组比较差异有统计学意义（p〈0.01〉。结论  FasL基因关节腔内转染可诱导佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞凋亡，降低佐剂性关节炎大鼠的关节炎指数。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛关键词： FasL 基因 ；关节炎， 类风湿；滑膜细胞；凋亡类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节滑膜为主要靶组织的慢性系统性炎症性的自身免疫性疾病，主要病理改变为关节滑膜细胞增生、炎症细胞浸润、滑膜翳形成、软骨和骨组织的侵蚀和破坏，最终导致关节结构的破坏和功能障碍。RA致残率高，严重影响患者生活质量。鉴于RA最显著的特点是以滑膜为靶目标的炎症反应和损伤，我们以佐剂性关节炎大鼠为模型向其关节腔内直接注射携带FasL基因的腺病毒，使滑膜高表达FasL，观察FasL基因诱导关节滑膜细胞凋亡的作用。1  材料与方法1.1 实验动物  清洁级SD大鼠50只，雄性，体质量(180±20)g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK（沪）2007-0005，饲养于上海交通大学附属医学院第三人民医院SPF级动物房。1.2 仪器试剂  OLYMPUS ZX2荧光倒置显微镜，弗氏完全佐（10mg/L，Chondrex公司生产，货号7027），细胞凋亡原位检测试剂盒（上海劢瑞生物科技有限公司，货号QIA33），Ad－FasL、Ad－LacZ （上海第二军医大学免疫实验室提供）。1.3 方法   SD大鼠于购买后在动物房饲养1周，以适应环境。给予30只SD大鼠右后足跖皮内注射弗氏完全佐剂0.1 ml致炎[1]，制成AA模型。结果造模成功20只。20只AA模型大鼠随机分2组：模型转染对照组、模型转染组各10只。20只健康SD大鼠随机分为正常转染对照组、正常转染组。共4组。造模后第11天, 正常转染对照组、正常转染组、模型转染对照组、模型转染组分别给以关节腔内注射Ad－LacZ、Ad－FasL、Ad－LacZ、Ad－FasL各0.01ml(病毒量1011/ml)。1.4 观察指标1.4.1  关节炎指数(arthritis index,AI)评定：致炎后第11天、15天、19天、23天开始观察并记录全身关节病变程度。全身病变按5级评分法评价：0级：无红肿；1级：小趾关节稍肿；2级：趾关节和趾跖肿胀；3级：踝关节以下的足爪肿胀；4级：包括踝关节在内全部足爪肿胀。根据其余3只未注射佐剂的肢体病变程度累计积分，计算出每只大鼠的AI。1.4.2  关节滑膜病理HE染色  免疫后第23天腹腔麻醉，脱臼处死大鼠，打开膝关节腔取出滑膜，用福尔马林溶液固定，经乙醇脱水，常规石蜡包埋，4um切片，行苏木精-伊红（HE）染色，显微镜下观察滑膜的病理改变情况。1.4.3  滑膜细胞凋亡检测（TUNEL） 石蜡切片后按凋亡试剂盒说明书进行滑膜细胞凋亡检测。每张玻片取5个视野，于荧光倒置显微镜下选择200个细胞，计数阳性细胞数得出滑膜细胞凋亡率。1.5  统计学处理：应用SPSS13.0统计处理，数据以均数士标准差(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验，p<0.05为差异有统计学意义。2   结果2.1  一般情况  模型组大鼠在注射完全佐剂半小时后出现炎性肿胀，第4天炎性肿胀减轻。第11天出现关节对称性肿胀，大鼠毛发稀疏、缺乏光泽，活动减少。体重变化见下表1：实验前各组动物体重差异无统计学意义，（p>0.05）即实验前大鼠的体重在各组间较为均衡；实验后模型组体重较正常转染对照组降低（p<0.01），模型转染组体重明显高于模型转染对照组（p<0.01）。2.2  AI评定  致炎后第11天模型转染组与模型转染对照组比较，差异无统计学意义(p>0.05)；致炎后第15天、19天、23天模型转染组与模型转染对照组比较，差异均有统计学意义（(p<0.05, p<0.01)），即AI均下降。 2.3  HE病理染色形态学观察  正常转染对照组滑膜结构清楚，滑膜1-2层，无炎性细胞浸润；正常转染组滑膜结构清楚，滑膜1-2层，滑膜内无炎性细胞浸润；模型转染对照组滑膜细胞增生，可达7-8层，有炎性细胞浸润；模型转染组滑膜层细胞增生，可达3-4层，有少量炎性细胞浸润。提示FasL基因转染可减少滑膜细胞增生，减轻炎症。2.4  TUNEI法检测滑膜细胞凋亡结果：模型转染对照组凋亡指数与正常转染对照组、正常转染组比较差异无统计学意义（P>0.05）；模型转染组与正常转染对照组、正常转染组、模型转染对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)，即可诱导大鼠佐剂性关节炎滑膜细胞凋亡。3讨 论Fas配体（Fas Ligand，FasL）即CD178，属于肿瘤坏死因子家族成员，是相对分子质量为4OKD的Ⅱ型跨膜蛋白，主要分布于活化的T淋巴细胞以及眼、睾、脑和脊髓等免疫豁免组织。FasL能特异性地与靶细胞膜上的Fas结合，诱导靶细胞凋亡。Fas即CD95，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，是相对分子质量为45KD的I型跨膜蛋白。人Fas在转录过程中通过不同拼接产生可溶性sFas，由于其缺乏跨膜蛋白，故与Fasl结合后可抑制凋亡。Fas可表达于体内多种细胞，如活化T、B淋巴细胞、单核细胞、NK 细胞、成纤维细胞等。FasL/Fas系统介导的细胞凋亡在T、B淋巴细胞的分化发育、成熟及人体自身免疫耐受机制中起到重要的作用。FasL/Fas系统亦参与肿瘤、自身免疫性疾病等免疫病理过程。RA是一种以关节进行性破坏为特征的常见自身免疫性疾病。目前认为RA在抗原刺激下，导致机体免疫紊乱，自身反应性T细胞被激活而释放大量细胞因子，引起关节滑膜细胞过度增殖。Asahara H等研究发现RA患者约30％～90％滑膜细胞高表达Fas，而FasL mRNA仅在RA滑膜组织单个核细胞中被检测到,因此RA患者滑膜细胞FasL/Fas凋亡系统异常，导致滑膜细胞增殖与凋亡失衡。国内学者以质粒为载体，将FasL基因转染原代培养的RA患者滑膜细胞，结果FasL基因可诱导体外培养的RA滑膜细胞问的凋亡增加。 Zhang H等将携带FasL 基因的腺病毒多次重复注入移植到免疫缺陷小鼠皮下的人RA滑膜组织中，发现滑膜细胞凋亡指数较对照组显著增加，且移植滑膜组织体积缩小，重量下降。本实验采用关节腔内转染FasL基因观察其对大鼠佐剂性关节炎滑膜细胞凋亡的影响，结果与Zhang H等相似。本研究发现直接将携带FasL基因的腺病毒注射到佐剂性关节炎大鼠关节腔内可诱导滑膜细胞凋亡并且减轻了滑膜组织炎症降低了AI。RA病程迁延，反复发作，目前尚无特效药物治疗，临床上主要应用非甾体抗炎药和改善病情的药物。此类药物虽能改善病情，但不良反应较多。近年来，针对炎性细胞因子已开发出许多生物制剂（如类克、恩利等），各种生物制剂应用前景广阔，但生物制剂治疗RA有以下共同缺点，生物制剂口服易被胃蛋白酶消化,注射后因生物半衰期较短，达不到所需血药浓度；作用靶器官无选择性等缺点而且高剂量应用增加各种感染风险。国外报道加用依那西普治疗重症RA患者可诱发或加重原有肺间质病变。本研究以腺病毒为载体将FasL基因直接转染AA大鼠关节腔内，显著提高了滑膜细胞的凋亡率，为RA的临床治疗提供了重要的理论依据。近年来随着DNA重组技术和基因转移技术的不断进步，基因治疗RA成为极有发展前景的治疗方法。[1] 基金项目：上海市教育委员会科研项目（06BZ045）作者单位：201900上海交通大学医学院附属第三人民医院风湿免疫科 

（有问必答·风湿免疫科）以下问题均由上海交通大学医学院附属第三人民医院风湿免疫科主任、教授赵福涛回答 （1）痛风发作与吃五谷杂粮有关吗 手机尾号5863的读者问：我今年61岁，是名女性，我患痛风很多年了，今年痛风复发了3次，每次发病疼痛不堪，尤其是关节痛得受不了。我每天饮食都尽量少油少盐多素少荤，但我每天吃杂粮饭，现在不是提倡吃五谷杂粮吗？比如我喜欢放饭豆、粗粮之类的在大米里一起煮成饭吃，我怀疑是不是这里头的物质含有嘌呤，导致我犯病。另外，我想请专家明确地告诉我们一个食谱，对于痛风患者，哪些食物能吃、哪些食物不能吃？我目前在吃的药有秋水仙碱、别嘌醇，只是听说这药毒性很大。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛 答：痛风是由嘌呤代谢紊乱引起，以高尿酸血症为重要特征。严格地说，您这和吃五谷杂粮没有太大的关系。但痛风病人吃多豆类，会引发尿酸增高，所以五谷当中的豆类摄取份量就要降到最低。在急性期要禁用含嘌呤多的食物，其中包括干豆类及豆制品，即使在缓解期也要限制食用。 痛风病人的饮食一直强调得很多，最重要的是在血尿酸没有控制的情况下：第一不要吃任何动物内脏，第二不要吃任何海产品，第三鱼汤、肉汤都不要喝，第四不要吃火锅尤其是火锅底。其他肉类也要适当控制，比如鸡鸭肉。另外，鸡蛋、牛奶相对控制。以上这些食物是直接能产生尿酸的。 还有，会发芽的种子菜通常被痛风病人忽略，比如绿豆、黄豆、花生、蚕豆等。因为遗传物质中的嘌呤，经过代谢会导致尿酸过高。 痛风治疗主要是降低血尿酸，而且是贵在坚持。治疗分为急性期和慢性期。急性期就是关节红肿痛的时候，慢性期就是关节疼痛缓解后，身体无任何症状。 在控制饮食的基础上，急性期主要是抗炎止痛治疗，目前多使用非甾体抗炎药；慢性期主要是降尿酸治疗为主，比如促进尿酸排出的苯溴马隆。您使用的别嘌醇是抑制尿酸合成的药，可能引起比较严重的皮肤过敏。建议无严重肾功能不全的人首选苯溴马隆。 （2）类风湿病患者脚部长疹子 手机尾号0665的读者问：我母亲患类风湿病多年，最近脚部出现肿痒，还长有许多红粒粒，请问这可能是什么病？用什么药？ 答：这种又肿又痒的疹子是长在哪些位置？是脚面还是脚趾腹？如果短时间如此，可能是过敏，如果长期如此，则可能是类风湿引起的血管炎。建议去当地医院的风湿免疫科就诊。 （3）强的松临床一般短期小剂量使用 手机尾号9430的读者问：我68岁，3年前患类风湿，打针吃药疗效较好。一直靠药物维持。现在长期服用白芍总苷胶囊、甲氨蝶呤、醋酸泼尼松片（别名强的松）。听说强的松副作用很大，我该怎么办？要换药吗？ 答：强的松是激素类药物，用于治疗类风湿临床上一般小剂量使用（每日少于2片），最多持续3个月。建议慢慢减少强的松的使用量，一般每一到两星期减少1/4片，最终停止使用。由于在慢慢减量的过程中，身体可能出现不耐受情况，比如感到疼痛，而仅仅靠白芍总苷可能难以控制住，可在主诊医生指导下加一种免疫抑制剂，以利于减量。 （4）类风湿患者适用的中成药 手机尾号5215的读者：我50岁，患类风湿7年，常年吃药不能断，间断就痛。请专家推荐一些类风湿患者适用的中成药。答：你怕不怕冷？类风湿中成药有寒性、温性和热性之分，大多数患者为热性。比较适合的中成药有：益肾蠲痹丸、风湿骨痛胶囊、正清风痛宁、盘龙七片、复方夏天无片。建议在主诊医生指导下按说明书服用。

沪上知名风湿免疫病专家大型联合义诊活动(电视台报道视频)（http://v.youku.com/v_show/id_XNzc5MTQ5NjA0.html）

《钢铁是怎样炼成的？》等名著的翻译家王志冲先生自年轻时就患有强直性脊柱炎，由于当时医疗水平较差，也没有现在的生物制剂，他的病情进展迅速，几年间整个身体就已经僵直了，几乎不能自理，但他身残志坚，以顽强的毅力与病魔搏斗，并躺在病床上完成了大量的创作，至今自著和翻译出版书籍60余种，共计600多万字。被誉为中国的保尔•柯察金！上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区风湿免疫科赵福涛 为了满足他特殊的需要、改善他的居住条件，上海东方卫视《梦想改造家》栏目，聘请了顶级的设计师和医学专家为他量身定制，对他的居住条件进行了全面改造，圆了他的安居梦。我作为强直性脊柱炎方面的专家，参与了医学方面的指导，对他老人家做出了微薄之力，深感欣慰！