钱永兵

       慢加急性肝衰竭（Acute on Chronic Liver Failure)是一组慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随肝脏和肝外器官衰竭以及短期高死亡率（28天死亡率大于15%）的一组复杂临床综合征，常见诱因为乙肝活动、细菌感染、饮酒甚至疲劳后病情急性加重，引起肝、肾、脑、凝血、呼吸级循环等多器官衰竭。       2009 年 亚太肝病学会（APASL） 首次提出针对 ACLF 定义和诊断标准的专家共识，认为ACLF 是在既往已知或未知的慢性肝病基础上出现急性肝功能损伤［TBil≥85 umol/L 和国际标准化比值( INＲ) ≥1.5 或 PTA≤40%］ 合并 4 周内出现腹水和 ( 或) 肝性脑病。       目前，欧洲肝病协会（EASL）慢性肝病协作组和中国重症乙型肝炎研究小组（COSSH）分别进行了前瞻性队列研究，并提出了相应的CLIF-C ACLFs和COSSH ACLFs评分系统，并把慢加急性肝衰竭分为1、2、3三级，其中欧洲主要病因为丙型肝炎或酒精，占比78.5%，而我国主要以乙型肝炎为主。根据欧洲和中国两大组织研究分析得出，CLIF-C ACLFs 1、2、3级的28天死亡率分别为22%、32%、77%；COSSH ACLFs 1、2、3级的28天死亡率为23%、61%，93%。      在ACLF 3级患者中，未行移植手术的1年生存率仅为7.9%，移植手术的1年生存率高达83.6%；在一项欧洲的研究中，ACLF 1、2、3级患者移植后1年生存率为82.3%、86.2%、83.6%。       但是，当ACLF患者合并以下情况时，无法承受肝移植手术，死亡率极高，如：尚未控制的培养阳性的细菌感染；感染控制小于48小时；难以控制的消化道出血，血流动力学不稳定；经过标准治疗的呼吸衰竭，PaO2/FiO2值仍<150；ACLF一经诊断，CLIF-ACLFs评分3-7天内持续大于64分。       因此，一旦诊断为慢加急性肝衰竭，需住院治疗。根据入院检查进行ACLF分级，如果为ACLF 0-2级，可继续内科保守治疗、如抗病毒、抗感染、药物保肝、人工肝等治疗；入院3-7天再次评估，如为ACLF 0-1级，继续内科治疗；但是如果ACLF进展为2-3级，建议寻求有肝移植资质的医院转诊评估。若患者入院即为ACLF 3级，建议立即寻求有肝移植资质的医院转诊评估。       附：欧洲肝病协会CLIF-C ACLFs评分计算网址：https://www.efclif.com/scientific-activity/score-calculators/clif-c-aclf参考文献1.Jalan, R., F. Saliba, M. Pavesi, et al, Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure. J Hepatol, 2014. 61(5): p. 1038-47.2.Wu, T., J. Li, L. Shao, J. et al, Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Gut, 2018. 67(12): p. 2181-2191.3.Artru, F., A. Louvet, I. Ruiz, E. Levesque, et al, Liver transplantation in the most severely ill cirrhotic patients: A multicenter study in acute-on-chronic liver failure grade 3. J Hepatol, 2017. 67(4): p. 708-715.4.易慧敏, 刘剑戎, 陆平兰, 等, 成人慢加急性肝衰竭肝移植围手术期管理专家共识. 器官移植, 2020. 11(05): p. 533-5425.Linecker, M., T. Krones, T. Berg, C.U. et al, Potentially inappropriate liver transplantation in the era of the “sickest first” policy – A search for the upper limits. Journal of Hepatology, 2018. 68(4): p. 798-813.       

就伦理角度而言，肝移植受者年龄不应该成为手术禁忌症；当肝移植受者年龄小于70岁，按照常规要求进行肝移植评估；当受者70-75岁时，需要评估相关的合并症，如高血压、糖尿病等；当受者大于75岁时，不建议行肝移植；建议使用Charlson合并症评分、UCLA Futility评分、肝脏相关虚弱评分等评估合并症及虚弱严重程度；移植前多学科团队对于老年人着重评估心血管系统及肿瘤筛查；老年供体建议分配给老年受者。参考文献：Rodriguez-Peralvarez, M., M.A. Gomez-Bravo, G. Sanchez-Antolin, G. De la Rosa, I. Bilbao, and J. Colmenero, Expanding Indications of Liver Transplantation in Spain: Consensus Statement and Recommendations by the Spanish Society of Liver Transplantation. Transplantation, 2021. 105(3): p. 602-607.

      最近，我们肝移植中心有1例患者，移植后规律服药，药物浓度稳定，但在常规复查时突然发现转氨酶上升明显，排除病毒感染、胆道狭窄等原因，考虑排斥反应后增加抗排斥药物后肝功能好转。追问病史患者复查肝功能前晚食用了海参一枚，她是引起排斥反应高度可疑的罪魁祸首。       海参味美可口，营养丰富，具有较高的药用价值，在我国一向被视为佐膳珍品。在一些古代医典中都有明确的记载，如《本草从新》：“海参辽海产者良，有刺者名刺参，无刺者名光参”。“补肾益精，壮阳疗痿”。《随息居饮食谱》：“滋阴、补血、健阳、润燥、调经、养胎、利产。产后、病后衰老，宜同火腿或猪羊肉煨食之……”。       现代药理学研究表明，这些生物活性物质具有抗肿瘤、抗凝血、抗血栓、降血脂、降低血黏度、免疫调节、抗菌、避孕作用及促细胞生长等作用。而在这些活性成分中研究得最为深入的是海参皂苷和海参多糖。       排斥反应是器官移植术后不可避免的病理生理过程,是导致移植失败的主要原因，其机制复杂，涉及众多的分子和信号通路。急性细胞排斥反应主要是T细胞介导的排斥反应，表现为经典的门管区“三联征”  门管区淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等混合炎细胞浸润、胆管上皮炎症损伤和静脉内皮炎。马克韶等对刺参多糖抗肿瘤肺转移的实验研究表明，花刺多糖对机体T调节细胞亚群的CD 4+和CD 8+细胞具有明显的调节作用，两者细胞数分别增加44.1％和29.1％，且CD 4+细胞比CD 8+细胞增加百分率高。因此，海参可能通过激活T细胞而引起排斥反应。       综上所述，肝移植后患者忌食海参，以防引起器官排斥反应，造成肝功能异常，严重者造成移植物失功。参考文献：1.黄日明, 王宾, 刘永宏, 海参的化学成分及其生物活性的研究概况. 中成药, 2009. 8(31).2.林明宝, 白金叶, 丁亚思, 庄媛媛, 侯琦, 海参提取物对免疫功能低下模型小鼠免疫功能的调节作用. 中国药房, 2015. 4(26).3.中华医学会器官移植学分会, 中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范(2019版). 中华移植杂志（电子版）, 2019. 4(13).4.中华医学会器官移植学分会, 器官移植病理学临床技术操作规范(2019版)——肝移植. 器官移植, 2019. 3(10).5.https://baike.baidu.com/item/%E6%B5%B7%E5%8F%82/947230?fr=aladdin

       实体器官移植受者因术前免疫功能低下、手术并发症及术后免疫抑制等危险因素，侵袭性真菌感染的发生率约3.1%，12周死亡率高达29%。其中念珠菌感染(59.0%)居首位，曲霉菌感染(24.8%)和隐球菌感染(7.0%)分居第二和第三位。真菌感染可导致实体器官移植后并发症甚至死亡，其危险因素包括免疫抑制、皮肤或粘膜完整性破坏、吻合口瘘等。                    • • • • •       肝移植术后真菌感染的诊断常依据组织病理学或无菌标本的培养，血液、脑脊液及肺泡灌洗液等1-3-β-葡聚糖实验（G试验）、乳胶凝集试验、半乳甘露聚糖试验（GM试验），使念珠菌、隐球菌及曲霉菌感染的诊断率大幅提高。        早期感染者肺部CT多表现为多发结节、渗出、实变影，同时伴有胸腔积液，以上征象可同时存在；晚期感染者肺部CT表现为结节或斑点致密影，较少合并胸腔积液。                    • • • • •       在肝移植中，抗真菌感染方案主要依据疾病的部位、免疫抑制状态及疾病的严重程度而定。区分播散性真菌感染还是局限性肺部感染或无症状感染对选择初始治疗具有重要的指导价值。一方面，根据病原学依据，使用棘白菌素类、三唑类、氟胞嘧啶等抗真菌药物。对于肺部曲霉菌或隐球菌感染，治疗疗程较长，通常为3-6个月，甚至更长时间。另一方面，降低免疫抑制强度也是治疗真菌感染的一个部分，但要注意急性排斥反应和免疫重构综合征的发生，使得治疗复杂化、困难化。                    • • • • •参考文献：1.中华医学会器官移植学分会, 中华预防医学会医院感染控制学分会, 复旦大学华山医院抗生素研究所. 中国实体器官移植供者来源感染防控专家共识(2018版)[J]. 中华器官移植杂志 2018;39(1):41-522.Baddley JW, Forrest GN.Cryptococcosis in solid organ transplantation-Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice[J]. Clin Transplant 2019:e135433.钱永兵,施永恒,申川等，肝移植围手术期隐球菌感染的诊治. 中华器官移植杂志 2019;40(12):744-749

肝移植后需要免疫抑制剂维持新肝的功能，肝移植患者术后早期或后期都会遇到肝功能指标波动，主要包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、r谷氨酰基转移酶、胆红素等指标的异常。主要可能的病因包括： 1、急性细胞排斥反应； 2、原发病复发，如乙肝、丙肝病毒再感染、自身免疫性肝病复发； 3、病毒感染，如巨细胞病毒、EB病毒、戊型肝炎等； 4、胆道吻合口狭窄，引起胆道感染； 5、抗体介导排斥反应； 6、药物性损伤。 患者出现肝功能指标波动时，及时联系主治医生，请勿自行加药或减药，诊断明确后给予恰当的治疗。