余建忠

儿童脑干（中脑、脑桥和延髓）肿瘤以神经胶质瘤多见，大约 80% 的儿童脑干胶质瘤发生在脑桥内，大多数脑桥肿瘤是弥漫性内生型桥脑胶质瘤 (Diffuse intrinsic pontine gliomas ,DIPG)，常为高级别、局部浸润性，预后普遍较差，尽管采取积极治疗仍可迅速致命。传统治疗方法：手术 —— 很难通过手术完整切除，因为它们是弥散性生长的，这意味着肿瘤没有明确的边界，因此不建议对临床诊断为弥漫性脑干胶质瘤的儿童进行除微创活检以外的手术操作。 放疗 ——虽然放疗可能会引起肿瘤一定程度的缩小，但反应通常是短暂的，患者无法通过这种方法治愈。中位生存期约为 10 个月，两年总生存率低于 10%。传统治疗方法的预后—— 弥漫性脑桥胶质瘤的预后较差，中位总生存期为 10 至 11 个月 。五年生存率不到 3%。治疗的新突破——靶向治疗我们近期发现针对脑干肿瘤靶向治疗的新靶点，并开展针对脑干肿瘤的靶向治疗临床试验，效果喜人靶向治疗——成为治疗脑干肿瘤的希望，根据肿瘤的分子亚型及基因改变，制定个体化的靶向治疗策略，有望治愈这类疾病。复旦大学附属儿科医院利用目前国内外最先进的无框架手术机器人系统，对脑干肿瘤进行微创活检，以在充分保证病人安全和功能的前提下，以最小的创伤取到肿瘤组织，并进一步检测，明确分子靶点，为每一位患者制定个体化的靶向治疗策略，我们研究发现脑干肿瘤普遍存在γ-H2AX蛋白高表达，γ-H2AX阳性表达是DNA双链损伤的标志物，提示该病人可能对PARP抑制剂敏感，这类病人可以入组我们申请的γ-H2AX阳性表达的脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验，注册号：ChiCTR2300076588。PARP 抑制剂主要针对聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP)，它在碱基切除修复 (BER) 途径修复单链 DNA 断裂 (SSB) 中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性，PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。该临床试验的治疗原理是：在 γ-H2AX 阳性的脑肿瘤中，存在高水平的磷酸化γ-H2AX，表明存在 DNA 双链断裂 (DSB) 和广泛的 DNA 损伤。PARP 抑制剂利用 γ-H2AX 阳性肿瘤中的这种 DNA 修复缺陷。当 PARP 被抑制时，SSB 的修复受损，导致未修复的 SSB 积累。尽管 SSB 通常通过 BER 途径修复，但它们在 PARP 抑制剂的持续存在下导致它们在 DNA 复制或转录过程中转化为更具杀伤力的 DSB。由于 γ-H2AX 阳性表达的肿瘤已经表现出大量 DSB，因此 DSB 的进一步积累对肿瘤细胞来说变得势不可挡，最终导致细胞死亡。脑干肿瘤靶向治疗病例分享案例一案例二

儿童型弥漫性高级别胶质瘤（WHO 4级）之前又称胶质母细胞，肿瘤起源于星形胶质细胞和少突胶质细胞，具有高度侵袭性，大多数患儿采用联合治疗方法，包括手术及术后辅助放化疗，但即使采用最大程度的治疗，该类肿瘤复发率仍很高，总生存期约为 1.5 年-2 年，5 年生存率为 5%，预后极差。 本例患儿为外院丘脑儿童型弥漫性高级别胶质瘤术后复发病例，患儿，女，8岁，就诊于我院我科。入院后予以完善术前评估，增强MR提示患儿左侧丘脑靠近脑室侧有复发的肿瘤性占位，丘脑属于大脑功能区，在大脑功能中发挥极其重要的作用，丘脑区域的肿瘤往往因术中及术后严重的功能损伤及危及生命的并发症成为手术禁区，无法做到肿瘤全切除，而丘脑区域的胶质母细胞瘤因上述因素的叠加预后极差，因此肿瘤部分切除活检+术后靶向治疗成为了最优的选择。我们采用术中导航下肿瘤部分切除方式取到肿瘤组织，并保留了丘脑的完整功能，术后检测发现存在γ-H2AX蛋白高表达，γ-H2AX阳性表达是DNA双链损伤的标志物，提示该病人可能对PARP抑制剂敏感，因此入组我们申请的γ-H2AX阳性表达的脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验，注册号：ChiCTR2300076588。PARP 抑制剂主要针对聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP)，它在碱基切除修复 (BER) 途径修复单链 DNA 断裂 (SSB) 中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性，PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。该临床试验的原理是：在 γ-H2AX 阳性的脑肿瘤中，存在高水平的磷酸化γ-H2AX，表明存在 DNA 双链断裂 (DSB) 和广泛的 DNA 损伤。PARP 抑制剂利用 γ-H2AX 阳性肿瘤中的这种 DNA 修复缺陷。当 PARP 被抑制时，SSB 的修复受损，导致未修复的 SSB 积累。尽管 SSB 通常通过 BER 途径修复，但它们在 PARP 抑制剂的持续存在下导致它们在 DNA 复制或转录过程中转化为更具杀伤力的 DSB。由于 γ-H2AX 阳性表达的肿瘤已经表现出大量 DSB，因此 DSB 的进一步积累对肿瘤细胞来说变得势不可挡，最终导致细胞死亡，值得一提的是 γ-H2AX 阳性表达广泛的存在儿童常见的脑肿瘤中如儿童弥漫性高级别胶质瘤（胶质母细胞瘤），脑干肿瘤DIPG，室管膜瘤，髓母细胞瘤，脉络从乳头状癌等。经过十个疗程的靶向治疗，近期复查患儿丘脑区域占位消失，达到完全缓解。 这一病例的治疗成功，成为了丘脑恶性脑肿瘤治疗的一个希望，也让儿童型弥漫性高级别胶质瘤不再是不治之症，这将挽救一大批病人的生命，意义重大。同时基于新靶点 γ-H2AX开展的临床试验或将成为儿童脑肿瘤治疗的一个革命，开辟儿童脑肿瘤靶向治疗新纪元。案例分享

室管膜瘤（Ependymoma）是儿童颅内常见的脑肿瘤，好发于幕下后颅窝，其中以PFA（posterior fossa group A）亚型的发病率及恶性程度为最高，主要发生在平均年龄为3岁的儿童中。PFA型室管膜瘤复发率较高，2年复发率为80%，10年总体生存率为50%。室管膜瘤目前以手术和放疗为主要的治疗手段，但缺乏有效的化疗药物，尤其是三岁以下的婴幼儿，因无法接受放疗，术后整体预后较差，因此寻找到有效的靶向性的治疗药物成为改善这类患儿预后的希望。CXorf67（chromosome X open reading frame 67）位于染色体的Xp11.22位置，只有一个外显子，编码503个氨基酸。CXorf67在绝大多数的细胞和组织中都不表达或表达极低，但有报道CXorf67在室管膜瘤的PFA亚型中普遍高表达。团队前期在研究Wnt信号调控DNA损伤修复时，通过磷酸化质谱，鉴定到CXorf67可能参与DNA损伤修复。团队通过系列实验研究发现CXorf67蛋白抑制了DNA损伤修复，并且主要抑制的是同源重组（HR）修复。因此CXorf67普遍高表达的PFA型室管膜瘤中，存在DNA双链修复缺陷即同源重组修复缺陷。 PARP抑制剂作用于CXorf67高表达的PFA型室管膜瘤的原理图[2] PARP抑制剂Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) 可以利用协同致死原理杀死肿瘤细胞。当PARP抑制剂阻断DNA单链断裂修复时，DNA复制产生双链，如果此时关乎细胞的双链修复即同源重组（HR）修复发生缺陷，那么细胞就无法进行DNA修复，从而导致细胞死亡（PFA型室管膜瘤已证实存在HR修复缺陷）；而正常的人体细胞有完整的HR修复机制，所以不会被杀死，这是PARP抑制剂靶向治疗的原理。PARP抑制剂目前已被批准应用于治疗多种存在HR修复缺陷的肿瘤，团队研究人员通过建立PFA型室管膜瘤原代细胞系和人源肿瘤异种移植模型等实验，发现CXorf67高表达导致的HR抑制会增强PFA型室管膜瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性，如果和放疗联合效果更加显著。该研究成果已在国际权威肿瘤杂志Cancer Cell （IF31.7）上发表。以上研究揭示CXorf67作为一个重要的生物标志物，可以用于临床指导颅内PFA型室管膜瘤（H3K27me3-）采用PARP抑制剂的靶向性治疗。 目前复旦大学附属儿科医院神经外科正在推广PFA型室管膜瘤靶向治疗的临床运用，开展了全球首个PFA型室管膜瘤靶向治疗临床试验，前期的用药证明，PARP抑制剂可以有效抑制PFA型室管膜瘤的生长，并能达到减瘤的效果，这是PFA型室管膜瘤治疗的一个重大的突破。欢迎广大PFA 型室管膜瘤患儿来我院咨询。 靶向治疗负责人：李昊主任（门诊时间：周二上午，周四上午 特需门诊），余建忠主治医师（门诊时间：周二上午，周五下午，周六上午 脑肿瘤靶向治疗门诊）。 靶向治疗案例分享案例一                                                                                                                                         

儿童型弥漫性高级别胶质瘤（WHO 4级）之前又称胶质母细胞，肿瘤起源于星形胶质细胞和少突胶质细胞，具有高度侵袭性，大多数患儿采用联合治疗方法，包括手术及术后辅助放化疗，但即使采用最大程度的治疗，该类肿瘤复发率仍很高，总生存期约为 1.5 年-2 年，5 年生存率为 5%，预后极差。 本例患儿为外院丘脑儿童型弥漫性高级别胶质瘤术后复发病例，患儿，女，8岁，就诊于我院我科。入院后予以完善术前评估，增强MR提示患儿左侧丘脑靠近脑室侧有复发的肿瘤性占位，丘脑属于大脑功能区，在大脑功能中发挥极其重要的作用，丘脑区域的肿瘤往往因术中及术后严重的功能损伤及危及生命的并发症成为手术禁区，无法做到肿瘤全切除，而丘脑区域的胶质母细胞瘤因上述因素的叠加预后极差，因此肿瘤部分切除活检+术后靶向治疗成为了最优的选择。我们采用术中导航下肿瘤部分切除方式取到肿瘤组织，并保留了丘脑的完整功能，术后检测发现存在γ-H2AX蛋白高表达，γ-H2AX阳性表达是DNA双链损伤的标志物，提示该病人可能对PARP抑制剂敏感，因此入组我们申请的γ-H2AX阳性表达的脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验，注册号：ChiCTR2300076588。PARP 抑制剂主要针对聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP)，它在碱基切除修复 (BER) 途径修复单链 DNA 断裂 (SSB) 中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性，PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。该临床试验的原理是：在 γ-H2AX 阳性的脑肿瘤中，存在高水平的磷酸化γ-H2AX，表明存在 DNA 双链断裂 (DSB) 和广泛的 DNA 损伤。PARP 抑制剂利用 γ-H2AX 阳性肿瘤中的这种 DNA 修复缺陷。当 PARP 被抑制时，SSB 的修复受损，导致未修复的 SSB 积累。尽管 SSB 通常通过 BER 途径修复，但它们在 PARP 抑制剂的持续存在下导致它们在 DNA 复制或转录过程中转化为更具杀伤力的 DSB。由于 γ-H2AX 阳性表达的肿瘤已经表现出大量 DSB，因此 DSB 的进一步积累对肿瘤细胞来说变得势不可挡，最终导致细胞死亡，值得一提的是 γ-H2AX 阳性表达广泛的存在儿童常见的脑肿瘤中如儿童弥漫性高级别胶质瘤（胶质母细胞瘤），脑干肿瘤DIPG，室管膜瘤，髓母细胞瘤，脉络从乳头状癌等。 经过十个疗程的靶向治疗，近期复查患儿丘脑区域占位消失，达到完全缓解。 这一病例的治疗成功，成为了丘脑恶性脑肿瘤治疗的一个希望，也让儿童型弥漫性高级别胶质瘤不再是不治之症，这将挽救一大批病人的生命，意义重大。同时基于新靶点 γ-H2AX开展的临床试验或将成为儿童脑肿瘤治疗的一个革命，开辟儿童脑肿瘤靶向治疗新纪元。 案例分享