刘亮

1986年，美国Rosenberg教授及其团队在一位晚期黑色素瘤患者的肿瘤内部发现少许淋巴细胞的存在。当分离这部分淋巴细胞并经体外测试后，证实这是一种杀癌能力最强的免疫细胞。从此拉开了“肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）”治疗癌症的序幕。2012年首次接受TIL细胞疗法的晚期胆管癌病人至今已存活十余年；2019年，美国FDA授予TIL细胞疗法中的LN-145为“突破性”治疗。截止发稿，TIL疗法已在晚期结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤等恶性肿瘤中取得不错的疗效，在更多瘤种中的相关临床研究也在开展。 一、什么是TIL细胞？ TIL细胞为一种浸润入癌内及癌周的淋巴细胞，由于其执行杀癌功能，因此被视为一群潜伏于肿瘤内部的“卧底细胞”，主要包括执行先天性免疫功能的NK细胞和调节获得性免疫机制的T细胞。但由于肿瘤内部缺血缺氧，高度代酸的“恶劣环境”，往往造成该群细胞数量不足或者功能失调，也就不能对癌细胞形成有效杀伤。 二、什么是TIL细胞疗法？ 通过手术切除或者穿刺活检的方法，从新鲜肿瘤组织中分离得到TIL细胞，通过特殊培养基的孵育，让TIL细胞在体外大量扩增，最后再回输到病人体内。这样TIL细胞的数量和杀伤能力都大为增强。这种分离体内TIL细胞-体外扩增后再回输体内，从而有效抗癌的技术就是TIL细胞疗法。具有如下特点： 1，由于采用一种“天然筛选和富集”的方式，不需要对淋巴细胞进行人工改造，因此与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，TIL细胞的靶点更多、肿瘤趋向和浸润能力更强、副作用更小。 2，TIL疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织内部及周围，识别肿瘤的能力远高于来源于血液的免疫细胞（CAR-T细胞疗法的T细胞则是来源于血液，在改造之前对癌细胞的识别效率很低）。 3，TIL细胞疗法并不是简单的扩增回输，而是要首先确定患者体内的特定突变，从而利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的淋巴细胞，才能据此提取这一特殊细胞亚群。 三、TIL细胞疗法的优势： 1，对癌细胞的杀灭更具针对性：由于肿瘤组织的定向筛选过程较为特异，因此能够确保只扩增能识别肿瘤细胞的免疫淋巴细胞，故而TIL细胞特异性更强，杀死癌细胞的效率更高。 2，扩增数量庞大：与其他细胞疗法相比，TIL细胞在体外培养时会加入白细胞介素2，提高存活率，最大限度地扩增细胞，达到百亿级别，更能保证治疗的有效性。而其它细胞疗法如TCR-T疗法的单次输入细胞瘤为10~100亿，CAR-T疗法的单次输入细胞瘤为0.1~1亿，远不如TIL疗法。 3，适应症广：一方面，TIL疗法适合多种实体肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、食道癌、子宫颈癌、胆管癌、卵巢癌、脑瘤、黑色素瘤等；另一方面，TIL对肿瘤原发灶和转移灶均有明显疗效。 4，安全性高：由于TIL细胞的筛选和富集均为“天然”，体外扩增后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。 5，联合其它免疫治疗方式，杀癌效果倍增：TIL细胞经体内筛选富集后，经过体外免疫增强药物如白细胞介素2的“催化”，使其数量和功能显著增加。目前研究进一步证实，若联合现今热门的免疫检查点抑制剂如PD-1单抗Keytruda，抗癌作为更为显著。因此，很多科学家对于TIL疗法和PD-1抗体的“双剑合璧”充满期待：PD-1/PD-L1抗体可以解除免疫抑制，让回输的TIL细胞更加“愉快”地杀死癌细胞。 四、TIL细胞疗法的局限性： 作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性： 1，能提取淋巴细胞的新鲜肿瘤样本难获得（一般只能通过手术获取，需要医院/手术医生的全力配合） 2，具有明确抗肿瘤活性且增殖能力强的TIL细胞难获得（除了后期的体外筛选和扩增，也取决于肿瘤周围是否有比较多的T细胞浸润） 3，由于肿瘤（尤其胰腺癌）内部“恶劣的局部环境”，TIL细胞的数量及功能都会被肿瘤微环境抑制。 4，由于细胞本身寿命的限制，无法保证回输的TIL细胞能在体内长期存活，并且发挥抗癌作用。 5，TIL细胞的分离、筛选、扩增、回输等操作涉及多种系统用药、回输后副反应的管理。 6，TIL细胞的体外扩增缺乏标准流程，受现有技术的限制，目前操作程序成本高、耗时长。更为重要的是，具有资质，能够保质保量完成TIL细胞疗法的单位少之又少。 但毫无疑问，与目前风靡全球的CAR-T细胞疗法相比，CAR-T只对白血病、B细胞淋巴瘤等血液系统癌症效果较好，对实体瘤则收效甚微。但TILs疗法对实体瘤效果则比较理想，是未来提高实体瘤（包括胰腺癌）的重要方向。

癌症导致的死亡居于所有死亡原因之首，是人类延长寿命的最大障碍。癌症不仅给个人，家庭，同时也给整个社会卫生保健系统带来沉重负担。癌症既往被认为是种“老年病”，与年龄的增长密切相关。然而，现今越来越多中年人，甚至青壮年也不幸“中招”，沉重的现实令人不禁担忧是否明天厄运就会降临在自己身上。 2023年9月1日，复旦大学附属中山医院胰腺外科刘亮团队在国际知名期刊《Critical Reviews in Oncology / Hematology》上在线发表题为“Biological and clinical implications of early-onset cancers: A unique subtype”的综述文章，系统性总结了“早发性癌症”作为一种独特的癌症亚型内在共通的临床和生物学特征。 “早发性癌症”这一说法最早来源于结直肠癌，指发生于50周岁以下人群的结直肠癌，而今这一概念被包括胰腺癌，胃癌，乳腺癌在内的众多上皮源性恶性肿瘤所使用。就胰腺癌而言，发病年龄<50岁被定义为“早发性胰腺癌”。 上皮源性恶性肿瘤的高发年龄一般为65-70周岁，尤其胰腺癌由于常见发病年龄超过65岁，常常被称为“老年性肿瘤”。但现今的临床实践中，越来越多的能见到许多年轻患者，这些患者的临床和生物学表现也与常见的癌症患者有所不同。因此，深入了解这部分患者内在的临床和分子生物学特征很有必要，可能会对后续临床诊疗具有指导意义。 在这篇综述中，刘亮团队以结直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，胃癌等发病率与死亡率较高的上皮源性恶性肿瘤为例，分析总结了早发性癌症内在的共性与个性。早发性癌症是指癌症的发病年龄较早，这一概念与一般癌症在全生命周期中的“晚发”相对。现在一般认为早发性癌症的年龄界线是50岁，通常较一般癌症肿瘤分化更差，恶性程度更高，也更早的出现侵袭转移。但由于早发性癌症患者体力状况较好，可以接受更积极的治疗策略或耐受毒性更大的化疗方案，治疗后的并发症也较少，长期生存并不明显劣于一般癌症。 此外，早发性癌症的患者通常具有相似的流行病学风险因素，如吸烟、酗酒、肥胖、糖尿病及缺乏体力活动等。值得注意的是，早发性癌症的发病风险和暴露于风险因素的起始时间高度相关。例如，越早开始吸烟酗酒的年轻人患癌的风险越大，发生的年龄也越早。早发性癌症还通常具有显著的家族聚集性。近亲属中有一人患癌可将早发性癌症的发生概率提高2倍，若有两人患癌可提高3倍以上。一些特定的遗传改变如癌基因KRAS突变或DNA损伤修复基因BRCA突变亦可导致早发性癌症发生的风险明显增加。 刘亮教授总结指出，为减少早发性癌症的发病率，需做到以下两点：一是要尽早的纠正不良的生活习惯，提倡健康饮食，合理锻炼，控制体重；二是针对有明显家族风险史的人群要尽早开展疾病筛查和基因检测，以检出潜在的早发性癌症患者。 此外，早发性癌症作为一种独特的癌症亚型目前的针对性研究和临床试验还处于起步阶段，应全面开展针对早发性癌症患者诊疗的研究和临床试验，以延长这部分患者的预后和生存。 复旦大学附属中山医院胰腺外科何韬宸博士、李剑昂博士、徐志航博士为本文共同第一作者。刘亮教授、王文权教授和浦宁医师为共同通讯作者。

1，  壶腹周围癌的定义：答：壶腹周围癌起源于壶腹部2cm以内的范围，包括Vater壶腹、胆总管末端、胰管开口处、十二指肠乳头及其附近粘膜的癌。临床常见的为十二指肠乳头癌，胰头癌、胆总管下端癌。2，壶腹周围癌的常见症状：答：由于处于胆管、胰管交汇处，因此即使癌肿较小时，壶腹周围癌也可引起胆总管和主胰管的梗阻，较早出现梗阻性黄疸的一系列表现。另外，区别与胆管/胰管来源的肿瘤，十二指肠癌可以引起上消化道出血，常常伴发黑便导致病人贫血；随肿瘤长大也会引起上消化道梗阻，频繁呕吐、无法进食。 3，壶腹周围癌的常用检查手段：答：目前，壶腹周围癌的诊断主要依靠“影像学+血清学”。（1）影像学方面主要包括腹部增强CT和MRI，对于肿瘤定位、定性意义重大。（2）另外，对于十二指肠癌或胆管下端癌，十二指肠肠镜及超声内镜尤为重要，尤其手术前取活检，以明确病理类型。（3）目前逐渐推广的全身PET/CT，在患者诊断困难或需要术前排除转移时，可进行选择。（4）针对三种类型壶腹周围癌的血清学诊断差异不大。多数出现胆红素升高及肝功能损伤，而肿瘤指标仍是以CA19-9或CEA升高为主。只是十二指肠癌的病人因长期失血，合并血色素下降等特殊症状。 4，来源于不同解剖部位的壶腹周围癌具有显著的生存差异：答：即使解剖位置高度接近，但是由于起源组织不同，三种类型的肿瘤引起病人的死亡风险各不相同。（1）    胰头癌恶性程度最高，术后患者5年生存率仅为20%左右。2022年，中山医院胰腺外科在外科学顶级期刊《Int J Surg》首次报道本中心的10年数据，证实该中心胰腺癌病人的5年生存率为34.4%，达到国内领先、国际一流。（2）    十二指肠癌术后5年生存率最好，可达到50%-60%，甚至更高。因此作为国内最大的消化疾病内镜诊治中心，中山胰腺外科联合内镜中心开展了大量针对十二指肠早期原位癌的内镜下切除手术，在避免扩大手术的情况下率先尝试微创治疗。值得注意的是，位于壶腹部的十二指肠癌较为特殊，依据组织学病理可以细分为胃肠型和胰胆管型。而胃肠型病人的预后或生存时间显著优于胰胆管型病人。（3）    胆管下端癌恶性程度介于上述两者之间，患者术后5年生存率平均为20%-40%。 5， 壶腹周围癌的手术治疗：答：根治性手术是治疗壶腹周围癌的首选。由于肿瘤常位于胆管、胰管和十二指肠的交汇处，因此手术方式基本一致，多数选用胰十二指肠切除手术。（1）    但由于肿瘤始发部位不同，因此手术风险，尤其术后并发症发生种类、危害等均不相同。一般情况下，胰十二指肠切除术后风险最大的并发症——胰瘘，更高发于胆管下端癌和十二指肠癌；而导致术中大出血等死亡风险更多集中于胰头癌。（2）    多数情况下，由于不同类型肿瘤与周围血管系统的毗邻和侵袭能力不同，手术切除率也不同。按照目前国内外指南的专家共识，胰头癌的切除率最低，初诊病人仅为20%左右；而胆管下端癌或十二指肠乳头癌相对较高，手术切除率可以达到50%左右。 6，药物选择不同：答：依据组织来源的不同，壶腹周围癌的药物选择不尽相同、疗效也大相径庭。（1）    十二指肠癌的药物选择多样化，一系列来源于肠癌的化疗方案如FOLFIRI、FOLFOX、XELOX等都可考虑使用，另外，治疗肠癌的靶向药物如曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等也可依据基因检测报告进行选择。（2）    胃肠型或胰胆管型十二指肠癌的药物敏感性也存在显著差异：胃肠型的治疗可选择FOLFOLX、FOLFIRINOX或卡培他滨/奥沙利铂伴或不伴放化疗的方案。而胰胆型或混合型癌的方案则包括：FOLFIRINOX，伴或不伴后续放化疗的改良FOLFIRINOX，以吉西他滨为基础的方案联合顺铂、卡培他滨或白蛋白结合型紫杉醇等。（3）    胆管下端癌的药物治疗近年来有很大的突破，除了传统氟尿嘧啶、吉西他滨、顺铂、紫杉醇等化疗药物外，一系列多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂如仑伐替尼和免疫检查点抑制剂如PD-1单抗都取得很好的疗效。另外与其它两种肿瘤不同，胆管癌对放疗相对敏感，因此放疗在胆管下端癌的综合诊治中占有一席之地。（4）    与上述两种肿瘤相比，胰腺癌的药物选择相对匮乏，目前临床更多选择的仍是氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂、伊利替康、白蛋白紫杉醇等；但近年来脂质体伊利替康的问世、免疫药物PD-1单抗及联合双抗的尝试使用，以及mRNA肿瘤疫苗和CAR-T、TCR-T等免疫细胞治疗的临床前探索都为胰腺癌系统治疗提供了良好的临床前景。

1，  壶腹周围癌的定义：答：壶腹周围癌起源于壶腹部2cm以内的范围，包括Vater壶腹、胆总管末端、胰管开口处、十二指肠乳头及其附近粘膜的癌。临床常见的为十二指肠乳头癌，胰头癌、胆总管下端癌。2，壶腹周围癌的常见症状：答：由于处于胆管、胰管交汇处，因此即使癌肿较小时，壶腹周围癌也可引起胆总管和主胰管的梗阻，较早出现梗阻性黄疸的一系列表现。另外，区别与胆管/胰管来源的肿瘤，十二指肠癌可以引起上消化道出血，常常伴发黑便导致病人贫血；随肿瘤长大也会引起上消化道梗阻，频繁呕吐、无法进食。 3，壶腹周围癌的常用检查手段：答：目前，壶腹周围癌的诊断主要依靠“影像学+血清学”。（1）影像学方面主要包括腹部增强CT和MRI，对于肿瘤定位、定性意义重大。（2）另外，对于十二指肠癌或胆管下端癌，十二指肠肠镜及超声内镜尤为重要，尤其手术前取活检，以明确病理类型。（3）目前逐渐推广的全身PET/CT，在患者诊断困难或需要术前排除转移时，可进行选择。（4）针对三种类型壶腹周围癌的血清学诊断差异不大。多数出现胆红素升高及肝功能损伤，而肿瘤指标仍是以CA19-9或CEA升高为主。只是十二指肠癌的病人因长期失血，合并血色素下降等特殊症状。 4，来源于不同解剖部位的壶腹周围癌具有显著的生存差异：答：即使解剖位置高度接近，但是由于起源组织不同，三种类型的肿瘤引起病人的死亡风险各不相同。（1）    胰头癌恶性程度最高，术后患者5年生存率仅为20%左右。2022年，中山医院胰腺外科在外科学顶级期刊《Int J Surg》首次报道本中心的10年数据，证实该中心胰腺癌病人的5年生存率为34.4%，达到国内领先、国际一流。（2）    十二指肠癌术后5年生存率最好，可达到50%-60%，甚至更高。因此作为国内最大的消化疾病内镜诊治中心，中山胰腺外科联合内镜中心开展了大量针对十二指肠早期原位癌的内镜下切除手术，在避免扩大手术的情况下率先尝试微创治疗。值得注意的是，位于壶腹部的十二指肠癌较为特殊，依据组织学病理可以细分为胃肠型和胰胆管型。而胃肠型病人的预后或生存时间显著优于胰胆管型病人。（3）    胆管下端癌恶性程度介于上述两者之间，患者术后5年生存率平均为20%-40%。 5， 壶腹周围癌的手术治疗：答：根治性手术是治疗壶腹周围癌的首选。由于肿瘤常位于胆管、胰管和十二指肠的交汇处，因此手术方式基本一致，多数选用胰十二指肠切除手术。（1）    但由于肿瘤始发部位不同，因此手术风险，尤其术后并发症发生种类、危害等均不相同。一般情况下，胰十二指肠切除术后风险最大的并发症——胰瘘，更高发于胆管下端癌和十二指肠癌；而导致术中大出血等死亡风险更多集中于胰头癌。（2）    多数情况下，由于不同类型肿瘤与周围血管系统的毗邻和侵袭能力不同，手术切除率也不同。按照目前国内外指南的专家共识，胰头癌的切除率最低，初诊病人仅为20%左右；而胆管下端癌或十二指肠乳头癌相对较高，手术切除率可以达到50%左右。 6，药物选择不同：答：依据组织来源的不同，壶腹周围癌的药物选择不尽相同、疗效也大相径庭。（1）    十二指肠癌的药物选择多样化，一系列来源于肠癌的化疗方案如FOLFIRI、FOLFOX、XELOX等都可考虑使用，另外，治疗肠癌的靶向药物如曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等也可依据基因检测报告进行选择。（2）    胃肠型或胰胆管型十二指肠癌的药物敏感性也存在显著差异：胃肠型的治疗可选择FOLFOLX、FOLFIRINOX或卡培他滨/奥沙利铂伴或不伴放化疗的方案。而胰胆型或混合型癌的方案则包括：FOLFIRINOX，伴或不伴后续放化疗的改良FOLFIRINOX，以吉西他滨为基础的方案联合顺铂、卡培他滨或白蛋白结合型紫杉醇等。（3）    胆管下端癌的药物治疗近年来有很大的突破，除了传统氟尿嘧啶、吉西他滨、顺铂、紫杉醇等化疗药物外，一系列多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂如仑伐替尼和免疫检查点抑制剂如PD-1单抗都取得很好的疗效。另外与其它两种肿瘤不同，胆管癌对放疗相对敏感，因此放疗在胆管下端癌的综合诊治中占有一席之地。（4）    与上述两种肿瘤相比，胰腺癌的药物选择相对匮乏，目前临床更多选择的仍是氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂、伊利替康、白蛋白紫杉醇等；但近年来脂质体伊利替康的问世、免疫药物PD-1单抗及联合双抗的尝试使用，以及mRNA肿瘤疫苗和CAR-T、TCR-T等免疫细胞治疗的临床前探索都为胰腺癌系统治疗提供了良好的临床前景。

术前治疗是目前胰腺癌诊治中一种常用的治疗模式。简单来讲，就是老百姓常常说的“先化疗，后开刀”。本期将给大家科普胰腺癌术前治疗的优势与风险。术前治疗有什么优势？对转移病灶而言，减少或杀灭已经出现但肉眼尚不能分辨的肿瘤微转移病灶，提高根治手术疗效，降低术后复发转移的风险。对原发病灶而言，控制原发肿瘤生长，使其稳定甚至缩小，从而增加手术切除率，达到“降期切除”的目的。对机体全身而言，术前即采用全身系统治疗的方式控制原发肿瘤及潜在转移病灶，能提高疗效，最大程度地延长病人生存。对术后恢复较慢，不能及时开展术后辅助治疗的病人，术前治疗在很大程度上起到“防患于未然”的作用，提前为病人“保驾护航”。术前治疗有什么风险？由于术前治疗打破了传统肿瘤“手术优先”的治疗原则，因此有可能“拖延”手术时间，使部分本可以开刀的病人“错过”最佳手术时机，耽误治疗。事实上，目前大规模的回顾性研究已经证实，“错过手术时机”的病人绝大多数都是术前治疗不敏感或者肿瘤具有极高恶性潜能的患者，这部分病人哪怕第一时间接受手术，术后也会早期出现肿瘤转移复发，手术价值并不大。术前治疗反而可以通过筛选，使这部分高复发风险病人避免手术打击，选择更为合适的治疗方式，“不开比开还要好”。目前缺乏足够精准的条件下，术前治疗一定程度上影响或损伤病人身体状态，导致手术耐受力差或术后并发症增多，增加手术风险，因此对病人治疗期间的健康状况提出更高要求。术前治疗后由于肿瘤或局部组织充血水肿，解剖层次不清；再加上接受术前治疗的肿瘤本身就是“极难开”的肿瘤，因此手术难度大，对主刀医生的技术能力和身体素质，以及病人的耐受力都非常高，常常称为“走钢丝的手术”。

近十年来，以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗，打破了癌症治疗的传统模式，在包括黑色素瘤、膀胱癌、肝癌等部分癌症中，取得了不错的疗效，被誉为“抗癌第五大治疗”。本期将科普免疫治疗过程中常见的一个临床表现：免疫相关不良反应（irAE）。为什么会出现免疫相关不良反应？人体免疫系统处于一个动态平衡之中，受到“激活”和“抑制”两种力量的制约。如果免疫系统过强，人体免疫细胞会攻击自身正常组织和器官，出现“自己人打自己人”的尴尬局面，诱发诸如类风湿关节炎、狼疮、肌炎等自身免疫疾病。而如果免疫抑制则会出现肿瘤、严重感染、免疫缺陷等疾病，让“外敌”有可乘之机。所以打破这一稳态，造成免疫系统过度激活，是造成免疫相关不良反应的重要原因。目前，造成免疫过度激活的可能机制有：体内免疫细胞过度激活、促进炎症的细胞因子增多、自身免疫抗体增多。其中“异常T细胞激活”被认为是抗癌免疫治疗出现免疫相关不良反应的关键原因。而肿瘤和正常组织之间“共享抗原”，是指引活化T细胞“盲目杀伤”的重要因素，我们将这一过程称为“脱靶效应”。因此，就机制而言，准确区分癌细胞与正常组织之间的“身份”差异，靶向指引免疫细胞杀伤“恶性细胞”，“豁免”正常组织，是避免或减轻免疫相关不良反应的关键。如何处理免疫相关不良反应？需要强调的是，大部分不良反应是可逆的。因为不良反应的表现形式、出现时间、严重程度各不相同，所以处理方式也不同。一般而言，停用免疫药物，酌情使用激素是最为常用的治疗方式，但都需要在医生的指导下进行。不可否认的是免疫相关不良反应的出现或加重，的确限制了癌症患者从免疫治疗中获益。一般经历了严重或复发性的免疫相关不良反应的患者，通常不会再重新使用抗癌免疫药物。未来我们将从治疗所有患者免疫不良反应的通用办法，发展为适应特定免疫不良反应的和各种患者因素的更为精准的办法。这种免疫靶向治疗策略可能包括T细胞、B细胞活性和运输的调节剂、先天免疫成分、循环细胞因子、免疫相关信号通路和共生微生物群等。

胰腺是位于人体腹部内仅次于肝的大腺体，具有内分泌和外分泌两种功能。问题来了，人没有胰腺能活吗？答案是可以。 但仅在出现以下情况下，才会建议切除胰腺 1. 胰腺恶性肿瘤 2. 炎症胰腺炎 -遗传性、慢性或反复发作 3. 全胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤 4. 严重胰腺损伤 5. 胰腺β细胞不受调节的胰岛素分泌导致血糖过低 胰腺的作用 胰腺在消化过程中发挥重要作用，分泌的胰液里含有丰富的酶，能分解脂肪、糖及蛋白质，参与食物的消化。同时胰腺还能分泌多种激素进入血液循环，不仅能调节消化系统的功能，还能调节血糖水平。大家最熟知的调节血糖的激素——胰岛素，就是有胰腺分泌的。 胰腺手术的风险 尽管手术是目前唯一可能能够治愈早期胰腺癌的方式，但胰腺手术是一项十分复杂的手术，操作十分困难，可能会导致并发症。小部分的病人会出现胆漏和吻合口瘘导致腹腔感染。10%的患者手术后出现胃排空延迟，这意味胃需要比正常情况下更长的时间来排空内容物，但通常会在术后会10天内缓解。即使外科医生能够切除看得见的肿瘤，在某些情况下，肿瘤细胞可能已经扩散到身体的各个部位，在某些时候长成新的肿瘤。 胰腺全部切除术后会发生什么 全胰腺切除术需要切除胃的一部分，胆管末端和小肠的一部分，还可能需要切除脾和胆囊，这种手术范围很大，将意味着出现许多生活方式上的改变。 手术后暂时不能吃任何东西，因为需要时间来愈合肠道。因此术后通过鼻子插上管子经过手术部位，通过管子进行营养补充。等到能正常进食，因为身体不再产生足够的胰岛素来控制血液，意味着术后会患上脆性糖尿病，即病情极不稳定、血糖波动范围大且难以控制的糖尿病，必须定期注射胰岛素，控制饮食，并监测血糖，还需在内分泌科及胰腺外科密切随访。同时因为没有胰腺产生消化食物所需的酶，很有可能会出现食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹胀等消化不良的表现，不能进食油腻的食物，每次饭前需要服用酶补充剂。 必须要有胰腺才能活吗？答案是否定的。然而，极其需要有一个有经验的胰腺专家高质量安全地完成胰腺切除手术的同时，提供后续的康复指导。

在进行腹部B超检查时，很多人遇到过胰腺显示不清的状况，为什么会这样呢？这可能与检查方法不当、胃肠胀气、过于肥胖、胰腺疾病等有关系。 检查方法不当：进行胰腺检查之前通常需要空腹8小时以上。如果空腹时间过短，可能会影响胰腺的图像，出现模糊不清。 胃肠胀气：患有胃肠道疾病，吃了过多容易产气的食物等，在检查中胰腺部位可能会看不清。如果是胃肠道气体干扰，腹部一般不会有疼痛，患者可遵医嘱使用健胃消食片、多潘立酮片、枸橼酸莫沙必利片、乳酸菌素片等药物治疗。 过于肥胖：有些人体型过于肥胖，尤其是腹部脂肪堆积过多，会对图像形成干扰，影响到B超的分辨率，导致胰腺显示不清晰。 胰腺疾病：当患有急性胰腺炎、胰腺占位性病变等，在进行B超检查时，也可能会出现胰腺显示不清楚的现象。如果是胰腺炎，在急性发作期间，患者会出现右腹部剧烈的疼痛和恶心呕吐等症状。在这种情况下，需要再进一步做其他检查。 所以，在检查胰腺前首先要按照医生的指示做准备，一般需要空腹8个小时以上，并且前一天饮食应该清淡易消化。如果检查中出现胰腺显示不清，可以在医生的指导下饮用约500毫升的水，同时配合做出相应的改变，比如俯卧位、侧卧位和仰卧位等，通过不同的角度可以有效的观察胰腺的状态。如果想要进一步确定胰腺的状态，可以通过磁共振和强化CT等检查。

胰腺炎胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病。胰腺有水肿、充血，或出血、坏死。临床上出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热，化验血和尿中淀粉酶或脂肪酶含量升高等症状。 急性期绝对禁食，必要时胃肠减压，禁食能使胰液分泌减少，胃肠减压可使胃中酸性胃液及原有食物不再刺激胰腺分泌，减轻胰腺负担，限制饮水量，口渴者可含漱或湿润口唇。禁食期间，要注意保持电解质平衡。若钾、镁、钠、钙量下降，应及时补充，同时多喝鲜蘑菇汤、菜汁、果汁等。 治疗期治疗期间应禁食至血、尿淀粉酶检验结果正常，腹痛、恶心呕吐等症状消失后，在医生护士指导下逐渐进食米汤一低脂流食一低脂半流食一低脂普食。应从小量无脂流食开始，如米汤，可少量多次，1~2天后，无不适反应则改成半流食，如面片汤、西红柿汤，继而食入低脂流质饮食如猪肝汤、豆浆、猪腰汤、蛋清汤等。以后可改为低脂半流质饮食，再过渡到低蛋白普食。食品应以无刺激性、少油腻、易消化为原则，以上几个阶段一定要逐步进行，每一阶段应观察1~2天，然后再调整，应忌油腻，避免暴饮暴食和酗酒。  恢复期(1)急性胰腺炎忌暴饮，由于大量饮酒，可刺激胰腺大量分泌胰液。酒精的刺激可引起剧烈恶心、呕吐，使十二指肠压力剧增，十二指肠液逆流到胰管致使胰泡破裂而引起胰腺炎。因此，预防急性胰腺炎应禁酒。(2)急性胰腺炎忌暴食，特别是进食大量高脂肪和高蛋白餐。由于大量进食，引起胰腺分泌剧增，胰液变得黏稠，导致排泄障碍，而引起胰腺炎。因此，预防急性胰腺炎应食用低脂食物。(3)积极治疗胆道炎、结石等疾病。由于胆道与胰管有共同的开口，如果胆汁排泄不畅，可引起胆汁逆流入胰管而引起胰腺炎。(4)驱蛔虫。蛔虫是我国引起胆道疾病的主要原因，而蛔虫感染与不良生活习惯有密切关系。(5)忌滥用药物，特别是糖皮质激素（如强的松）和同化激素（如雄激素）等药物。长期使用激素，可使胰腺损伤而诱发胰腺炎。(6)胰腺炎患者宜多食高热量、低脂肪、易消化吸收的食品，如小米粥等，多食蔬菜、水果，以保证人体对维生素及矿物质的需要。还可根据中医学的观点，多食大枣、薏米粥等保健食品。(7)忌食油腻性食物。油腻食物不易消化，并能促进胆汁分泌，而胆汁又能激活胰腺中的消化酶，可使病情加重。因此，含脂肪较多的食物，如肥肉、花生、芝麻、油酥点心、油炸食品等均应禁止食用。(8)禁烟、酒和刺激性食品。(9)病情好转，应逐步增加进食量和食物种类，但不宜饱食，以免病情反复。 

最近一个月，肿瘤研究领域的权威期刊 Cancer Cell在线发表题为Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Ra axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer 的文章，发现有氧运动可以通过激活免疫系统，特别是CD8+T细胞来减缓小鼠胰腺癌的生长。从机制上阐明运动可以促进免疫动员和肿瘤浸润性IL15Rα+CD8T+细胞的积聚，而IL15超级激动剂（NIZ985）的治疗也可以模拟运动的效应而抑制肿瘤生长，延长生存期，并增强化疗敏感性。最重要的是，运动和NIZ985都被证实能提高难治性小鼠胰腺肿瘤的治疗敏感性。在这项研究中，研究团队使用低强度跑步机来模拟有氧运动，让患有胰腺癌小鼠模型进行每周5次，每次30分钟的低强度跑步运动。结果显示，这种运动有效缓解了肿瘤发生，肿瘤形成率降低了50%。而在另一组小鼠模型中，小鼠移植了肿瘤后12天开始运动，结果肿瘤重量减少了25%。这实锤证实有氧运动在胰腺导管腺癌的肿瘤起始阶段和肿瘤进展过程中，能发挥抗肿瘤作用。同时，Cancer Discovery发文“Antitumor Immunity Is Induced by Exercise in Pancreatic Cancer”，也指出有氧运动可以激活免疫系统，特别是CD8+T细胞进而抑制胰腺癌的生长。这两项研究均证实有氧运动可以重编程免疫系统，抑制胰腺癌肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫力。一、运动，就是最好的抗癌“处方”！其实，“运动抗癌”这件事，得到很多业界肿瘤专家的认可。中国工程院院士，著名肿瘤外科专家汤钊猷在其出版的《消灭与改造并举》一书中介绍，癌症并不是一种疾病，而是多种疾病，全身性改造很重要，提出“消灭”与“改造”并举。“改造”包含两个方面，其中之一是对机体的改造，主要是提高机体抵抗力，以便更有效地发挥自身力量对付残癌。“游泳可以做为抗癌处方？我认为是可行的。”我们实验表明，身患肝癌的老鼠，没有游泳的活了60天，适度游泳的活了70天，过度游泳的活了50天。汤钊猷认为，在此实验中，神经系统起了重要作用。适度游泳升高多巴胺的分泌，多巴胺可以抑制肿瘤，但是过度游泳降低多巴胺分泌。因此，进行适度的运动很重要。记得2009年，当我在医院的办公室里，一位病人来我这复查，他面色红润，声音洪亮，但他说他也是一个病人，我以为他是一个诊断错了的病人。看了报告才知道，他2001确诊为肝癌，第二年手术切除后再次复发，切除后复发，2004后治疗后，第二年再次复发，无奈，患者找到了我，我给他建议：要坚持游泳，这样才能增强体质，提高身体免疫力。而游泳掌握方法后，也不需要像其他运动那样需要大量的体力消耗。就这样，我的病人在09年后再复查，而检查的结果是，病情得到有效控制，无复发。他说除了按时吃药之外，他还严格按照我的指示游泳。他坚持每天游泳20-30分钟，感觉身体越来越好，不害怕寒冷。事实上，这个病人并不是我病人中的个例 ，“游泳”已成为癌症患者最好的“药方”。在医学上，早期的研究已经发现游泳可以起到人体的生理作用，游泳可以刺激体内干扰素的产生，从而有助于预防癌症和复发。二、运动有利于胰腺癌患者的治疗作为医生和癌症患者，运动是否有助于癌症的治疗和病情的恢复是我们最关心的问题。《美国癌症协会癌症幸存者营养与身体活动指南》通过大量的数据研究分析明确指出饮食、体力活动和肥胖等因素可能会影响癌症诊断后的复发风险和总生存期。《癌症幸存者运动指南：国际多学科圆桌会议共识声明》指出：有充分证据表明适当的运动能有效改善癌症患者的焦虑、抑郁、疲劳、淋巴水肿症状，提高身体机能和改善健康相关的生活质量。不同模式的运动训练对癌症患者的预期效果也不尽相同。三、如何进行运动评估理想情况下，癌症患者应该接受与健康相关的身体健康的所有组成部分（即心肺健康、肌肉力量和耐力、身体成分和柔韧性）的全面评估，并考虑一些针对癌症的具体考虑，以便制定适合自身的运动处方。对于大多数癌症患者，开始低强度有氧训练（即步行或骑自行车）、渐进式阻力训练或柔韧性计划不需要进行评估。关于运动强度的分类，Mayo clinic给出了一套根据感觉来衡量运动强度的方式：常见的一些运动也可大概做个参考：中等强度运动包括快走、家务、带宠物散步（遛狗）、跳舞（慢节奏的舞蹈）、搬运中等重量的物品等高强度运动包括球类、跑步、爬山、有氧运动、20公里以上物品的搬运、快速游泳、自行车等等。四、如何进行针对性的运动针对癌症急性和长期、晚期常见的伴随症状，如何有针对性地通过运动来解决呢？美国运动医学协会（ACSM）给出了如下运动建议：焦虑：每周3次、持续12周的中等强度有氧训练或每周2次的有氧加阻力训练相结合，持续6-12周可以显着降低癌症幸存者在治疗期间和治疗后的焦虑。抑郁症状：每周进行 3 次中等强度的有氧训练至少 12 周或每周两次的有氧加阻力训练相结合，持续 6-12 周可以显着减轻癌症幸存者在治疗期间和治疗后的抑郁症状。疲劳：对于持续至少 12 周的训练计划，每周进行 3 次中等强度的有氧训练可以显着减少治疗期间和治疗后与癌症相关的疲劳。淋巴水肿：运动有益于预防淋巴水肿或改善淋巴水肿症状，并且仅限于解决上肢乳腺癌相关淋巴水肿。对于阻力训练，每周进行2-3次以大肌肉群为重点的一般渐进计划，在健身专业人士的监督下，按照“开始低，进展缓慢”的原则是安全的。身体机能：中等强度的有氧训练、阻力训练或有氧加阻力训练相结合，每周进行 3 次，持续 8-12 周，可以显着改善自我报告的身体机能。与健康相关的生活质量 (HRQoL)：每周进行 2-3 次中等强度的有氧运动和抗阻运动相结合，至少持续 12 周，可以改善治疗期间和治疗后的 HRQoL。对于大部分胰腺癌患者，运动可以有效改善癌症相关症状，促进抗肿瘤治疗，最简单且行之有效的运动形式不外乎慢跑、游泳、打太极等，同时要注意运动强度的循序渐进，逐步适应，根据自身状况和临床医生的指导意见做出最佳选择。参考文献1.Kurz E, Hirsch CA, Dalton T, Shadaloey SA, Khodadadi-Jamayran A, Miller G, Pareek S, Rajaei H, Mohindroo C, Baydogan S, Ngo-Huang A, Parker N, Katz MHG, Petzel M, Vucic E, McAllister F, Schadler K, Winograd R, Bar-Sagi D. Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Ralpha axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer. Cancer cell. 2022;40(7):720-37 e5.2.Antitumor Immunity Is Induced by Exercise in Pancreatic Cancer. Cancer discovery. 2022;12(8):1833. 

首先值得强调的是，大部分不良反应可逆。因为表现形式，出现时间，严重程度各不相同，因此处理起来的方式也迥异。一般而言，停用免疫药物，酌情使用激素是最常使用的治疗手段，但均需在专业医师指导下进行。其次不可否认的是，免疫相关不良反应的出现或加重的确限制了癌症患者从免疫治疗中获益；如一般经历了严重或复发性免疫相关不良反应的患者通常不会再重新使用抗癌免疫药物。未来我们将从治疗所有患者的所有免疫相关不良反应的通用方法发展为适应“特定”免疫相关不良反应和各种患者因素的更精准的方法。这种靶向治疗策略可能包括T细胞和B细胞活性和运输的调节剂、先天免疫成分、循环细胞因子、免疫相关信号通路和共生微生物群。

CA125，是一个特异性提示卵巢癌诊断或疾病进展的肿瘤标志物，广泛应用于诸多妇科肿瘤如宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌等的诊断和随访。事实上，CA125在其它非妇科肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、胃癌等也有应用。而对于很多非恶性肿瘤疾患如盆腔炎、肝炎、肝硬化、结核等，也会出现一定的CA125阳性上升。阐释CA125在胰腺癌中的科学意义和临床价值，是刘亮教授课题组近年来的一个重要方向，先后发现以下几个点：01与传统CA19-9指代胰腺癌“总体肿瘤负荷(total tumor burden)”不同， CA125特异性指代胰腺癌的“转移相关负荷 (metastatic tumor burden)”。如果说CA19-9提示胰腺癌总体肿瘤负荷，包括原发灶+转移灶；那么CA125则仅仅与转移病灶相关，并不提示原发病灶负荷。举例而言：1）对Ⅰ/Ⅱ期可切除胰腺癌，术前若出现CA125升高，则提示患者体内有目前影像学难以甄别的“隐性转移灶”存在，会引起术后复发比例骤增；而术后随访过程中，若出现CA125上调，即高度提示胰腺癌转移或复发，应该积极排查。2）对以已经出现转移的IV期胰腺癌，具有较高CA125水平的患者往往携带更 多，更大的转移病灶(肝, 肺，腹膜，淋巴结……），处理起来更加困难。02对于“CA19-9阴性胰腺癌”，目前临床上缺乏有效的诊断或监测指标。而CA125联合癌胚抗原(CEA) 能够在CA19-9阴性条件下，特异性提示胰腺癌的发生和进展。这为临床CA19-9阴性胰腺癌病人，提供了一个有效标记，临床意非凡。03在胰腺癌术后随访过程中，CA125的敏感性甚至超过CA19-9。目前临床共识认为，以 血清肿瘤标记物（CA19-9， CA125， CEA等）为主的“生化复发”时间要早于以影像学结果（发现肿块，出现腹水等）为主的“临床复发”时间。因此，监测血液生化改变在临床实践中更加频繁。在此基础上，我们提出：对于CA19-9持续下隆，但CA125反向上升的胰腺癌病人，应该积极着手，提前排查；对于CA19-9下降至正常水平，但CA125出现阻性上升的病人，我们更应该提高警惕，前移复查时间，扩充检查手段。04对于Ⅰ/Ⅱ期可切除胰腺癌，目前直接手术或开展术前新辅助治疗，存在争论。2021年，我们启动了一项全国多中心的临床随机对照研究(NCT04835064) ，即对CA125阳性水平的胰腺癌病人随机选用“直接手术”或“先化疗+后手术”的综合治疗模式，进行疗效探索：1）一方面明确CA125能否作为一个新的胰腺癌高危因素，提示手术疗效;2）另一方面，依据术前CA125水平制定新型胰腺癌治疗策略——即CA125升高的病人采用“先化疗+后手术”的系统综合模式，而阴性病人则“直接手术”。这一探索若能达到预期结果，将极大的指导临床实践，改变指南。

从临床和解剖学的角度来看，胰腺与肠道微生物群没有直接的物理联系，因此胰腺被认为是无菌组织。但近年来通过研究发现，微生物可以通过消化道中的胆管迁移到胰腺。许多研究表明，口腔、胃肠道、粪便和器官特异性(胰腺)微生物群的组成与胰腺导管腺癌高度相关。那么微生物一直威胁着胰腺的健康吗？微生物是肿瘤微环境的重要组成部分，其在肿瘤的发生发展中的作用逐渐被发现，在肿瘤诊断治疗中的价值也日益凸显。近年来研究表明，胰腺癌的发生发展可能与微生物群密切相关。同时，“微生物-胰腺癌”的交互作用也影响着胰腺癌的治疗效果。那么，微生物是否可以作为探究微生物作为胰腺癌治疗的一个新靶点呢？这需要我们对二者的关系进行系统解析。首先，众多研究表明微生物在胰腺癌的发病过程中扮演着重要角色。研究表明，相较于正常胰腺，胰腺癌组织中的细菌含量更加丰富（变性菌门（45%），拟杆菌门（31%），厚壁菌门(22%)），还有3000倍于正常胰腺组织的真菌（马拉色菌属为主）。值得注意的是，特殊的肿瘤内微生物特征（假黄单胞菌-金霉素链霉菌-糖多孢菌-克劳氏芽孢杆菌）也与较好的胰腺癌预后相关。由于胰腺通过胰管与胆总管与消化道相沟通，消化道的微生物亦可从多个角度影响胰腺癌的发生。微生物可能的致癌机制包括持续的炎症刺激，过度的氧化应激暴露，致癌代谢物的产生等。上述研究都提示我们微生物可能是一个潜在的胰腺癌治疗靶点。微生物也影响着胰腺癌的治疗效果，这一切是建立在微生物和胰腺癌治疗的相互作用基础上的。不同的治疗方案（化疗，免疫治疗，放射治疗等）会改变肿瘤微环境中的微生物组成，而反过来，微生物也会影响治疗的敏感性与毒性作用：具有长链细菌胞苷脱氨酶（CDDL）的细菌可以将吉西他滨代谢为失活形式，具核梭杆菌能调节氟尿嘧啶及奥沙利铂的治疗抵抗性；药物会改变微环境中原本的微生物组成比例，并可能诱发治疗毒性相关性胃肠炎等。如何利用微生物为我们的胰腺癌治疗“增添胜算”，是一个非常值得思考的问题。微生物的调节方式也非常灵活，包括抗生素，益生元/益生菌，粪便微生物移植，饮食生活习惯调节等手段，但是如何利用这些方式改变微生物以达到调节胰腺癌疗效仍需要更多的研究。“小身板也有大用处”，未来的肿瘤治疗，相信一定会有微生物疗法的一席之地。

2020年4月，美国FDA首次批准了纳武利尤单抗（俗称O药）联合伊匹木单抗（俗称Y药）的“免疫+免疫”双免疫疗法，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗！由于这一双免疫治疗疗效远超传统化疗，因此被认为开启了一个全新的“去化疗时代”。 O药和Y药都是免疫检查点抑制剂。O药于2014年7月在日本率先获得批准，是世界上首个获批的PD-1免疫检查点抑制剂。Y药是一种单克隆抗体，能够阻滞一个叫做CTLA-4的免疫检查点分子。事实上，它才是第一个上市的现代肿瘤免疫治疗药物：早在2011年，就已在美国获批上市并用于晚期黑色素瘤的治疗。 1，什么是“免疫检查点抑制剂”？ 免疫检查点是在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，它们能防止T细胞过度激活导致的自身免疫损伤，起到类似刹车的作用。但这种保护机制能被“狡猾的”肿瘤细胞所利用，通过上调这一类的免疫检查点分子，肿瘤细胞就能逃脱监视，即“免疫逃逸”。 而上述O药或Y药作为最为重要的免疫检查点抑制剂，就是通过阻断这一类的免疫下调因子，使免疫系统恢复正常的杀伤肿瘤细胞的功能，即“松开刹车”。 2， O药和Y药的“功能机制”和联合治疗的“理论基础”： O药和Y药通过靶向免疫系统中不同的调控元件，执行抗癌免疫作用。如CTLA-4主要在淋巴器官的T细胞活化阶段发挥作用，通过与T细胞激活性受体CD28竞争性结合共同的配体CD80和CD86，抑制T细胞的过度活化。CTLA-4抑制剂即通过阻断CD80/86与CTLA-4结合，恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫功能。PD-1主要在外周组织的T细胞效应阶段发挥作用，通过结合外周组织细胞上的配体PD-L1，抑制T细胞的过度反应。PD-1/PD-L1抑制剂即通过阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，实现通过自身免疫系统的激活达到抗肿瘤作用。 就上述功能来说，CTLA4一方面促进更多的抗癌免疫细胞进入肿瘤内部，另一方面还能清除肿瘤内部不仅不抗癌，反而促癌的“不法”免疫抑制细胞如Treg细胞。而PD-1抗体的核心作用，就是激活抗癌的这些“好的”免疫细胞，让他们“打了鸡血，战斗力十足”。如果将CTLA4抗体比做战场上的“政委”，动员一切抗癌的“仁人志士”投入前线；那么PD-1单抗就是“司令”，指挥和激励前线战士奋勇杀敌。“一个政委+一个司令”，抗癌战争获胜希望大增。 另一个比方就像开车，过去我们只是想着加油，但其实，当务之急是打掉肿瘤防御系统。经过研究发现其中最重要的“刹车”有两个：一个是PD-1，一个是CTLA-4，这两个系统相当于汽车的手刹和脚刹。“手刹、脚刹全没松，使劲踩油门冒黑烟就是不往前走。当你松了手刹脚刹，不用怎么给油车就跑了。 3，“O药+Y药双免疫治疗”的疗效分析： 基于上述两个步骤关键点的同时阻断，“O药+Y药双免疫治疗”在一系列临床难治性肿瘤中取得“1+1>2”的效果，已获批6大适应症，横跨6大癌种，如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌肾癌、及胆囊癌。目前是一颗冉冉升起的抗癌免疫治疗“新星”。特别在2020年，新英格兰医学杂志《NEJM》报道了一则重磅突破性成果： “O药+Y药双免疫治疗”显著缩小了脑转移黑色素瘤，使一半以上的患者获得临床客观缓解，1年生存率达到82%，远超传统治疗的20%。 4，本中心临床研究之一： 中山医院胰腺外科/胰腺癌综合治疗中心近期参与了一项全国多中心、随机、双盲的Ⅲ期“双免疫治疗（KN046）+吉西他滨+白蛋白紫杉醇”的临床研究（ENREACH-PDAC-01）。这是一种新型重组人源化双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫反应。在该项目的前期研究（KN046-IST-04）中， KN046联合上述AG方案治疗晚期转移性胰腺癌患者已取得了良好的初步效果：客观缓解率（ORR）达到50.0%，疾病控制率（DCR）为95.5%，6个月无进展生存率（PFS-6MRate）为62.3%；4例患者甚至获得手术治疗的机会。同时这一“优异”的结果被2021年全球ASCO报道。 我们期待这一正在进行的III期研究（ENREACH-PDAC-01）能够获得积极结果，从而证实“KN046联合AG”这一创新方案能使晚期胰腺癌获益，延长患者生存。

接受根治性手术的胰腺癌病人最为关心的问题的是：术后肿瘤会不会“死灰复燃”，出现复发转移？或者什么时候出现转移复发？能不能第一时间发现异常？ 目前公认的意见，就是规律复查，不适随诊。按照老百姓的语言，就是尽可能用规律、频繁地复查，尽可能早的发现胰腺癌复发的证据，以便及时干预治疗。而复查的手段主要包括两大类：（1）“影像学资料”（如B超、CT、MRI或PET-CT/MRI等）联合（2）包括“肿瘤标记物”（包括CA19-9、AFP、CEA、CA125等）在内的血清学评估。复查结果则是已经长起来的可观测的临床病灶。 事实上，手术以后无论医护或是病人，我们唯一能做的，等复发而已。这东西跟击鼓传花一样，因为谁也不知道命运之鼓停在谁身上，在什么时候停下来，那只能玩命一样密切复查，希望以这种地毯式复查的方法及早地发现复发病灶。因此，这是一种“被动防守”的行为。 那么，有没有一种方法，让我们在复发病灶处于襁褓状态就发现它们，这样可以更好地介入干预，从而提高治疗效果？简单说，能不能建立针对肿瘤复发的“主动预警系统”？ 随着“液体活检”的兴起，循环血游离癌细胞（CTC）、血浆游离DNA（cfDNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体（exosome）等包含大量肿瘤生物学信息的特异性靶标被证实能预测肿瘤复发转移。特别是新近基于“ctDNA测序识别分子残留病灶（Molecular residual disease，MRD）的动态检测”，成为最有希望取代或超越传统的肿瘤标志物及影像学检测，第一时间甄别癌症病人体内微小残留病灶并预测患者复发风险的有效手段。当然，这也是目前最有可能临床推广的“癌症预警系统”。 一、什么是ctDNA-MRD？这其中存在两个概念： 1，ctDNA：早在上世纪九十年代，科学家就已经在肿瘤患者血液中发现一种特定的DNA碎片，即循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）。这部分ctDNA，来源于肿瘤细胞坏死、凋亡和分泌的小片段DNA，其携带全面的肿瘤基因信息。而且，随着研究的深入，科学家发现，肿瘤在任何阶段都会向血液中释放ctDNA，并且随着肿瘤越长越大，分泌的量会越来越多。毫无疑问，ctDNA是“完美的肿瘤示踪剂”。但是，ctDNA的检出和鉴别并不像想象中那么水到渠成。因为肿瘤患者血液中有一大堆的循环游离DNA（Cell-free DNA, cfDNA），其中绝大部分来自正常细胞，而只有极少数来自肿瘤细胞；并且肿瘤越早期，这部分ctDNA所占比例越低。因此，我们需要一个成熟的技术，以精准的手段将这些低频的ctDNA信号捕获并有效鉴别出来。 2，MRD：是molecular residual disease的简称，代表分子水平的肿瘤残余状态。这里可以看到ctDNA检测和传统影像学检查的不同之处。传统检查，是发现临床可检测的病灶，就是说必须等病灶长肉眼可见程度才能发现。ctDNA检查则完全越过视觉限制，单纯通过对肿瘤释放的DNA碎片的识别来有效评估肿瘤的控制状态，完全是提升了一个维度。打个比方，如果传统检查是发现手上有没有泥，那么ctDNA检查针对的就是手上有没有细菌。 所以，ctDNA-MRD技术可以克服很多因为客观病灶不可视，而导致的病情评估困难。比如，针对手术切除的胰腺癌患者，因为原发肿瘤已经切除，传统影像学检查无从评估，而如果此时以ctDNA-MRD技术进行检测，就可以很好地反应血液中的肿瘤残余现象，从而预测其复发状态。 二、术后ctDNA-MRD动态监测的优势： 1，准确性的优势：由于ctDNA是来源于肿瘤细胞本身的生物学信息，因此能够有效避免其中很多混杂因素如炎症等，特异性更强。更能提示肿瘤转移复发的准确信息。 2，时间优势：术后动态监测ctDNA MRD变化，比临床影像学+肿瘤标记物等检测更早发现肿瘤复发转移证据。多项回顾性研究表明，从检测ctDNA到临床或影像学报告复发的超前预判时间：鼻咽癌为6个月；乳腺癌中位时间为7.9-11个月；胰腺癌中位时间为6.5个月；肺癌中位时间为70天-5.2个月；结直肠癌中位时间为167天-10个月。 三、术后ctDNA-MRD动态监测的实际应用场景： 1， 提示预后，病人危险度分层：术后MRD-阳性病人预后比MRD-阴性病人差。在不同瘤种中的研究发现，在治疗后通过ctDNA检测为MRD-阳性的患者，肿瘤的复发率远高于MRD-阴性患者。这些研究提示MRD-阳性患者提示复发风险高，需进行密切随访管理，建议每3~6个月进行一次MRD监测。 2， 动态ctDNA-MRD的监测会呈现如下变化： （1）持续的ctDNA下降，MRD水平下降，提示治疗有效； （2）持续的ctDNA清零，MRD水平清零，提示病灶彻底清除； （3）持续的ctDNA上升，MRD水平上升，提示肿瘤负荷增多，复发风险增高。 四、目前包括胰腺癌在内实体瘤ctDNA-MRD检测的技术流派主要有两大类： 1，Tumor-informed assays（肿瘤知情分析）：即对手术切除获得的原发肿瘤组织进行测序，以鉴定患者的特异基因组变异图谱，然后据此设计引物定制“个性化基因panel”开展后续ctDNA-MRD检测分析。这一技术相对而言更全面反映患者肿瘤特征，也更具针对性。缺点是价格略高。 2，Tumor-uninformed assays（肿瘤不知情分析）：即无需原发肿瘤组织，仅依赖于一组预先选定引物/探针设计的与癌症类型相关的固定基因panel进行ctDNA检测分析。特别适用于肿瘤组织样本不足或监测位点不足或TAT过长等现实情况。缺点是固定测序容易遗漏某些少见或罕见基因变化。 事实上，与检测固定数量或种类靶向基因的Tumor-uninformed assays不同，Tumor-informed assays的技术策略更符合大众的认知，在保证高特异性的前提下，可通过监测多位点的sample-level（样本水平）进一步提高其灵敏度。在目前的循证医学体系中，基于Tumor-informed assays技术的ctDNA-MRD检测已经在早期、中期和晚期肿瘤研究中都取得了阳性结果，即都能在这些人群中预测未来的复发风险。从这个角度来说，只要在理论上还存在复发风险的胰腺癌患者，不论其接受何种治疗手段，都适合接受ctDNA-MRD检测。 我们中心即将开展基于Tumor-informed assays技术ctDNA-MRD检测项目，初步拟定先从手术人群开始尝试，以保证更多样本的获得以及更高的成功率；后续随着穿刺取样技术的提高，也将普及至“不可切除人群”的系统治疗评价，特别是停药与否的判断或维持治疗期间的监测。

1.胰腺癌患者术后需要忌口吗？    食材既可以是食物也可以是药品或者“毒物”。对于患有过敏性疾病的人来说，引起他们过敏性疾病发作的食物就需要忌口，比如芒果，龙虾，韭菜，香菜，螃蟹等。因为一旦摄入就会引起患者疾病发作，有时甚至是严重的过敏性休克；对于糖尿病患者来说，有些食物也需少吃，最常见的高升糖食物有白饭，面条，南瓜，西瓜，蜂蜜等；那么胰腺癌术后患者是否也有相应禁忌食物呢？实际上，有针对性的忌口是必要的,如油炸、熏烤、腌制食品一定要忌，但盲目忌口仅没有必要，而且可能会因为此而导致机体必需营养元素或者充足的能量无法摄入而影响治疗和康复。2.胰腺癌术后患者宜吃什么/忌吃什么？    前面提到了针对性的忌口是必要的，那么胰腺癌术后患者吃什么才能更好地促进机体恢复呢？以下提供“三宜四忌”指导胰腺癌术后饮食。(1)宜饮食清淡易消化、低脂肪饮食,少吃多餐，因为胰腺是分泌脂肪酶的器官，脂肪酶可消化脂肪，而术后胰腺不能正常分泌脂肪酶，所以可能出现脂肪消化不良，故建议清淡低脂食物。(2)宜吃增强免疫、有抗胰腺癌作用的食物,如甲鱼、龟、鲟鱼、鲨鱼、鲐鱼、鲥鱼、山药、菜豆、香菇、大枣。(3)宜吃谷类(大米、面粉)及猪瘦肉、鸡、鱼、虾、蛋和豆制品、蔬菜、水果等提供机体充足的蛋白质和能量，促进机体伤口愈合，促进机体恢复。(4)忌油腻性食物及高动物脂肪食物,如肥肉、羊肉、肉松、贝类、花生、芝麻、油酥点心等。忌暴饮暴食、饮食过饱，蛋白质、糖也要适当控制，胰腺癌术后整体消化能力降低，尤其对脂肪的消化能力明显降低，因此高脂肪食物应该忌口。(5)忌烟、酒及酸、麻、辛辣刺激性食物,如葱、蒜、姜、花椒、辣椒等。(6)忌霉变、油煎炒炸、烟熏、腌制食物,如咸鱼、腌菜、核桃、花生、葵花子、芝麻、油炸食物、油酥点心、奶油、雪糕等。(7)忌坚硬、黏滞不易消化食物、韭菜、芹菜等粗糙纤维多、对肠道刺激的食物,如粗粮、玉米、糯米等。3.胰腺癌术后患者饮食怎样吃？      前面提到了胰腺癌术后患者吃什么才能更好地促进机体恢复，那么又该如何吃呢？其实这涉及到胰腺癌术后患者的消化功能还未完全恢复，所以需要循序渐进，待到消化功能恢复后就能正常饮食了。       一般来说,术后肯定是禁食，通过静脉补液供给术后所需。待到3天左右,肠蠕动恢复,排气,饮清水无异常后则可以给予无油流质饮食，如米汤、果汁等刺激胃肠道,后逐渐给予低脂半流质，每日的脂肪控制在40克左右,且食物适当粉碎,不易大块进食。最后可过渡到低脂软食,仍旧应该以容易消化食物为主,少食多餐。在保证营养充足的基础上，适当控制脂类和蛋白质的摄入,因为过多的脂肪和蛋白质摄入会增加胰腺的负担,导致消化不良和腹泻。总之，胰腺癌术后采取无脂流质饮食，然后过渡到低脂半流质饮食，再慢慢过渡到普通膳食，烹调选择清淡、清炖、等以水为介质的烹调方法，有利于保留营养，也有利于患者消化吸收。胰腺癌患者术后可适量吃些有营养的食物，如鱼类、瘦肉等能促进伤口愈合，加速体力恢复，但不宜吃过多的营养品和补品，否则会加重胰腺的负担，不利于伤口愈合。作者：彭茂珍编辑：彭茂珍审核：韩序复旦大学附属中山医院   胰腺外科/胰腺肿瘤综合防治中心

近期我们胰腺外科术后病人的胃瘫比例增高，已有好几位病人出现不同程度的术后胃瘫，病人及家属随之出现焦虑情绪。为打消大家的疑虑，从容应对术后胃瘫，我们在此结合既往经验和国内外研究数据，把主要原因和解决办法向大家做一个解释和说明。——刘亮教授什么是胃瘫胃瘫专业术语为胃排空障碍，术后胃瘫综合征（postsurgical gastroparesis syndrome , PGS ）是指在手术后出现的 一种以胃流出道非机械性梗阻为主要征象的功能性疾病,其特征为胃排空迟缓。以早期饱腹感、餐后饱胀感、恶心、呕吐、嗳气和腹痛腹胀等为主要症状[1]。 将食物从胃排到小肠是许多复杂且高度协调的运动以及分泌事件的最终结果，胃功能的正常运行依赖于完整的ENS（肠神经系统）、ICC（Cajal间质细胞）、成纤维细胞和胃平滑肌的外在神经支配、抑制性和兴奋性神经肌肉的协调[2]。为什么会胃瘫PGS多见于上腹部手术后,特别是胃和胰腺手术,下腹部手术,如妇科手术后也可发生[3]。对于手术后胃肠动力紊乱的发生机制目前还不清楚。国内外都对此进行了广泛、深入的研究发现很多因素和系统都参与了胃肠道动力的调节和反馈[4]：1）Cajal细胞作为起搏细胞和神经对肌肉的中介，起着调控胃肠道动力的作用；在术后胃瘫患者中，发现Cajal细胞数量减少和结构萎缩、信号转导功能下降。2）神经递质手术后交感神经兴奋增加，因而胃肠动力被抑制。该抑制为肾上腺能通路，其反射中枢位于脊髓。3）炎症因子手术操作会激活肌层内的巨噬细胞，使巨噬细胞释放细胞因子、一氧化氮、前列腺素、活性氧自由基和防御素等物质；此外，手术操作引起肠黏膜通透性增加，导致内源性细菌毒素进入肠壁，与炎症因子协同作用。4）胃肠激素如胃动素、加压素、生长抑素、胆囊收缩素、胃泌素、胰多肽等都对胃肠动力有影响。5 )  临床因素目前公认的影响术后胃肠动力紊乱的主要因素有手术方式、围手术期阿片类药物的用量、术后镇痛方式、是否微创手术以及术后机械通气方式。胰腺外科术后胃瘫常见病因1.   术后胰瘘，感染，局部积液等，这是最常见导致胃瘫的原因。一般通过腹腔CT或B超扫描均可发现，且对应的治疗策略是局部腹腔穿刺引流，抗感染治疗等。这在我们团队的经治病人中并非主流因素，多数情况下我们都顺利拔管。2.   胰十二指肠切除术作为腹部外科最大手术之一，本身就是胃瘫高发的手术方式，因为它牵涉了几乎所有的腹腔脏器联合切除和胃、肠、胰、胆等复杂的消化道重建。尤其手术本身对“腹腔发动机”——十二指肠的完整切除，毫无疑问阻断了整个消化道的恢复节律。因此无论国外或是国内，胰十二指肠切除术后胃瘫发生率甚至有报道高达40-50%。3.  随着目前手术技术的提升，特别在某些大中心经验丰富的团队，在常规胰十二指肠切除基础上，主刀医生往往会进行后腹膜淋巴结和神经丛的广泛廓清，以求最大限度地对肿瘤进行根治。这并非是展示技术，更多的是给病人提供长期生存的保障。然而这一扩大手术范围的举动，无疑会因为广泛淋巴结和神经丛的廓清，给胃肠道功能恢复带来缓慢或延迟的影响。但“痛并快乐着”，即便如此，力图R0手术，尽全力彻底清扫是我们业内的一个基本共识，也是对“好医生”的一个基本考核指标。如何诊断胃瘫慢性PGS的诊断主要包括三个方面:病史、明确的胃排空延迟、无机械性梗阻。在此我们参考国际胰腺外科学组（International Study Group of Pancreatic Surgery, ISGPS）标准：上消化道造影或胃镜检查排除吻合口梗阻等机械性狭窄因素后，病人由于胃运动功能受损，术后无法恢复正常饮食，延长了胃肠减压管使用时间即诊断为DGE（胃排空障碍）。根据ISGPS标准DGE可分为3个等级：A级      术后胃肠减压管需求长于4 d或术后3 d需重新放置，或术后7 d仍不能耐受固体食物B级      术后胃肠减压管需求长于8 d或术后7 d需重新放置，或术后14 d仍不能耐受固体食物C级      术后胃肠减压管需求长于15 d或术后14 d需重新放置，或术后21 d仍不能耐受固体食物   在此我们同样参考我院秦新裕教授提出的诊断标准，也是国内广为接受的一项诊断标准：①经一项或多项检查提示无胃流出道机械性梗阻, 但有胃潴留;②胃引流量每天在800 ml以上, 并持续10 d以上;③无明显水电解质紊乱、酸碱失衡;④无引起胃瘫的基础疾病, 如糖尿病、甲状腺功能减退等;⑤无应用影响平滑肌收缩药物史。评估疾病的严重程度对于细化治疗至关重要。在此我们也介绍一种相对简单的分级标准：1 级病人主要包括间断出现轻度症状的病人, 可通过饮食调整控制病情;2级病人伴有中度症状, 但没有体重下降, 也无需应用促胃肠动力药物及止吐药物控制病情;3 级病人无法经口获取养, 通常需要住院观察、药物治疗、营养支持甚至内镜或手术治疗。如何治疗胃瘫腹部手术后发生PGS的治疗目的在于减轻病人的胃潴留、维持电解质平衡、改善病人的营养状况,提高病人的生活质量,明确诊断后主要以保守治疗为主,联合应用多种治疗手段的综合治疗的效果通常优于单一治疗[4]。1）基础治疗禁食、持续胃肠减压,间断用3%高渗温盐水洗胃,以尽快减轻胃壁水肿,增加胃血流量,同时进一步改善内环境,减轻吻合口水肿,促进胃张力恢复。2）营养支持PGS早期可能出现水电解质酸碱失衡,此时可首先通过肠外途径进行营养支持,既可以满足身体的基本需求,又可以抑制消化液的分泌,使胃肠道得到较好的休息。当病人生理状态得到初步纠正,肠道功能基本恢复后即应尽早开始肠内营养。3）促胃动力药物胃瘫的药物治疗主要为应用促进胃肠动力的药物,目前临床常用的促胃动力药物包括:I ）多巴胺受体拮抗剂：如甲氧氯普胺和多潘立酮 。II）胃动素受体激动剂：如红霉素及其衍生物,其主要通过激活胃平滑肌的胃动素受体,促进胃收缩,同时也可直接作用于支配胃的节前胆碱能神经,加强胃收缩,促进胃排空。 III）5-HT4受体激动剂：如西沙必利、莫沙必利等,通过作用于胃肠肌间神经丛节前运动神经元,促进胆碱能神经纤维释放乙酰胆碱,从而促进平滑肌收缩,加快胃排空和胃肠运动的协调。4）内镜治疗胃镜不仅可诊断胃瘫,并且对胃瘫治疗具有一定的临床效果,尤其是术后2周后,可能与胃镜注气扩张胃腔,机械刺激胃肠平滑肌及使近端局部压力增高激发有效蠕动形成有关。5）胃电起搏胃电起搏(gastric electrical stimulation, GES) 是近年来新出现的一种治疗胃瘫的方法。通过外科手术或超声内镜将起搏装置植于胃壁肌层,通过电刺激调节胃肠道肌电活动异位起搏点,增强胃慢波运动,促进胃排空,常应用于药物治疗效果不佳的胃瘫。6）心理干预腹部手术后发生PGS的病人伴随频繁的呕吐、腹胀,存在不同程度的担忧、紧张、烦躁和焦虑情绪,迷走神经处于抑制状态,胃肠功能不易恢复,并由此造成恶性循环。因此,必要时予以心理辅导消除病人的紧张情绪,从而有效地提高治疗效果。7）中医中药治疗近年来,中医治疗方法在胃肠运动障碍性疾病中的应用逐渐得到重视,为PGS的治疗提供了更多选择。常见的治疗手段有通过胃管或营养管注入大承气汤、旋覆代赭汤、半夏泻心汤、四君子汤、补中益气汤加减等中药汤剂灌肠法、中药外敷法、针灸疗法、捏脊按摩等。8）手术治疗PGS的手术治疗包括胃造口术及胃切除术。对于胃瘫症状持续时间较长的病人,可考虑胃造口手术,从而减轻病人腹胀及疼痛。而胃切除术效果至今尚未明确,其疗效及安全性仍有待于进一步明确,因此应非常慎重地选择,仅适用于少数胃瘫症状持续不缓解、常规治疗无效的PGS病人。业内有一个“并不全对”的的观点，认为术后胃瘫是一个最不需要担心或严密关注的并发症。只要维持基本营养支持，保持水电解质平衡，通过合理胃肠减压让胃肠“休息”即可。经过一段时间的调整，胃瘫症状都会消退，最终功能恢复。在这一基本认识下，我们希望病人及家属积极配合，尽量做到如下几点：1.   保持良好的心态，胃是人类的“第二个大脑”，情绪不佳对胃肠道功能的影响已经是一个不争的事实：社会焦虑引发胃肠道功能紊乱已经成为人类疾病谱中排名前十的社会性疾病，而抑郁也作为一个高危因素，也被证实与胃癌发生有关。2.   加强合理的活动，只有通过全身体力的恢复和运动，才能带动胃肠道最终恢复。因此早期、多次地下床活动已成为一种规范，期望大家能配合完成。3.   利用综合医院的优势，我们会借助中医科优势协助病人开展诸如针灸的治疗，也会秉承中西医结合的理念促进胃肠功能的恢复。“最后，我特别强调的是，接受如此大手术的病人及家属一定要调整好心态，认真主动的配合医生工作，积极迎接和面对每一次治疗。胃瘫作为目前胰十二指肠切除术后“最常见也是最不受重视”的并发症之一，特别近10年内反复高发，与当今社会人们对疾病的认知增加和焦虑心态分不开。这一点需要医护双方紧密合作。一句话，胃瘫不可怕，总归会好，拼的就是心态，“开开心心，勇敢面对”是驱动胃瘫恢复的最有效药物。”——刘亮教授参考文献：1.          Camilleri, M., et al., Gastroparesis. Nat Rev Dis Primers, 2018. 4(1): p. 41.2.          Grover, M., G. Farrugia, and V. Stanghellini, Gastroparesis: a turning point in understanding and treatment. Gut, 2019. 68(12): p. 2238-2250.3.         秦新裕 and 刘凤林, 术后胃瘫的诊断与治疗. 中华消化杂志, 2005(07): p. 441-442.4.         秦新裕,刘凤林.术后胃肠动力紊乱的研究进展[J].中华胃肠外科杂志,2005(03):193-195.5.          陕飞 and 季加孚, 腹部手术后胃瘫综合征的诊治进展. 中国实用外科杂志, 2013. 33(04): p. 340-343.作者：刘亮编辑：应赢审核：韩序 徐志航复旦大学附属中山医院 胰腺外科/胰腺肿瘤综合治疗中心

     随着人们生活水平的改善，不节制的生活与饮食习惯的积累，癌症已经是世界范围内的一个主要公共卫生问题。据最新统计，2020年中国癌症新发和死亡人数位居全球第一[1]，胰腺癌致死人数占全部恶性肿瘤的第4位，致死率极高，到目前为止，５年 生 存 率 仅 为９％[2]。不仅是中国，包括美国、欧洲、日本还是中国，全球胰腺癌的发病率和死亡率都在逐年上升，胰腺癌很可能构成重大的公共卫生负担[3]。    癌症病人的健康行为与健康心理控制源密切相关，主要表现在疾病预防、自检、功能锻炼依从性等方面。    什么样的胰腺癌患者生存期长？这些患者有什么共同特点？这些“共性”知识对于正处于胰腺癌治疗周期中的患者很有借鉴意义。笔者收集一些长期生存期患者的经验，总结如下：Vol.1第一条经验：早诊早治     众所周知，不论哪种器官的癌症，首次确诊时间对于预后是否良好是非常关键的。    胰腺导管腺癌(PDAC)是迄今为止胰腺癌中最常见（90%以上）和最致命的类型，PDAC表现为症状不典型、局部侵袭性强、转移早、临床预后差[3]。“难发现”是其预后不佳的重要原因，胰腺是一个约15厘米长的海绵状管状器官，深藏于腹腔后腹膜胃和脊柱之间，周围不仅有脾、胃、肝脏等重要脏器，还有重要血管包绕，普通的检查如腹部超声等无法发现胰腺病灶[2]。手术切除是胰腺癌的唯一可能的治愈方法，且疗效有限[4]。    80%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者确诊时已处于中晚期，表现为手术无法切除状态[5]。排除误诊，早期发现的胰腺癌患者手术获益更多，施行根治性手术后5年生存率可达到20%-25%[4, 6]，非手术期胰腺癌患者的5年生存率较低。肿瘤直径<2cm的胰腺癌病人有更高的5年生存率，肿瘤大小是唯一能独立预测不良中位总生存期的病理因素[7]。有着长生存期的患者在生活中足够重视自己身体变化，每年进行一次全面体检，特别是胰腺癌高危人群，定期专向检查是非常有必要的。    那么哪些是胰腺癌的高危人群？建议大家阅读之前的两篇科普文章《这些表现是胰腺癌的先兆，千万别大意，可早期发现胰腺癌！》和《胰腺癌会遗传吗？遗传系数有多高呢？家人需要做基因检测吗？》。Vol.2第二条经验：循序渐进，重视复查     越是危险的癌症，越要重视复查。没有哪种药物可以绝对控制癌细胞，长期使用耐药的出现不可避免。根治性手术一直是胰腺癌根治性治疗手段，但效果有限[4]，胰腺癌复发率极高，疾病进展之快，病情随时可能变化，因此定期复查是非常必要的。    目前，增强CT、PET-CT和肿瘤标志物在PDAC的诊断中应用广泛。相比于增强CT，PET-CT能够检查出全身一些较小的肿瘤病灶且能够鉴别良、恶性肿瘤，精确分析癌灶避免遗漏肿瘤转移灶，多用于早期肿瘤的临床分期及预后评估。而增强CT主要是局部脏器检查。一般要求治疗后两年内每3个月复查一次，第3-5年半年复查一次，5年以后1年复查一次。五年以上生存期患者大多非常重视医嘱、信任医生，定期来院复查，杜绝拖延和侥幸心理，绝不延误检查和治疗。Vol.3第三条经验：健康饮食，控制体重。     癌症患者需要规律饮食，一般情况下，富含水果、蔬菜和其他植物性食物的饮食可以降低患胰腺癌的风险，而肉类、淀粉丰富型和动物产品的高热量饮食模式与胰腺癌患病率呈正相关[8]。    拒绝油炸零食、戒烟戒酒减轻胰腺功能负担，补充适宜的优质蛋白。受癌症患者欢迎的抗癌食物有西兰花、胡萝卜、番茄、苹果、粗粮等等。日常饮食以清淡为主，多煮炖，少煎炸。过量的热加工可能含有晚期糖基化终末产物(AGEs)（由还原糖和蛋白质、多肽和氨基酸上的游离氨基之间的非酶反应形成），人体组织和循环中过高浓度的AGEs会加速氧化应激和炎症，参与癌症的形成[3]。    在治疗过程中的患者很容易过胖或过瘦，内分泌紊乱或药物副作用引发代谢问题引起肥胖，但大部分患者经过化疗会出现消瘦的情况，异常体重变化一定程度影响治疗效果。    生存期很长的胰腺癌患者大多遵循医嘱，拒绝“躺平”，适量运动，定期测量体重，努力保持体重正常、身材稳定。Vol.4第四条经验：调整心态，热爱生活。    健康的心态可影响癌症病人的身心健康。临床研究表明，长期而强烈的焦虑、抑郁情绪会对机体的免疫功能产生损害，从而影响患者的抗肿瘤能力，对癌症手术患者的术后康复会产生不利影响。战胜癌症不仅是身体素质的硬仗，同时也是对心里防线的挑战。能够成功达成五年以上生存期的患者必然拥有过硬的心理素质，现实生活良好心态的力量最容易被忽视，患者的心态对于癌症的预后非常重要，良好的心情对于治疗效果积极影响明显[9]。长期生存的患者往往具备良好心态，避免情绪大幅波动，面对病情的反复不断重拾信心，树立信念，及时解除焦虑和抑郁，积极和医生家人沟通倾诉，保持心态豁达，积极面对生活，规律自己的生活，保持对生活的热情。    随着现代医学技术的发展，胰腺癌生存率低的问题正得到不断的改善，不必产生过大的恐慌以免引发精神焦虑。相信癌症的治疗是个循序渐进的过程，拒绝“摆烂”，对自己身体健康负责，懂得预防大于治疗，努力做到早发现早治疗，遵循医嘱定期复查是关键。规律饮食，端正心态，保持信心亦是一剂无形的抗癌药。参考文献[1] Siegel R L, Miller K D, Fuchs H E, et al. Cancer Statistics, 2021[J]. CA: a cancer journal for clinicians. 2021, 71(1): 7-33.[2] 沈柏用. 微创手术在胰腺癌中的应用[J]. 上海医学. 2021, 44(08): 553-555.[3] Hu J, Zhao C, Chen W, et al. Pancreatic cancer: A review of epidemiology, trend, and risk factors[J]. World Journal of Gastroenterology. 2021, 27(27): 4298-4321.[4] 刘亮，王文权，楼文晖. 胰腺癌综合治疗——从理论基础到临床实践[J]. 中国实用外科杂志. 2022, 42(05): 498-502.[5] Singhi A D, Koay E J, Chari S T, et al. Early Detection of Pancreatic Cancer: Opportunities and Challenges[J]. Gastroenterology. 2019, 156(7): 2024-2040.[6] Li Y, Bian X, Wei S, et al.The relationship between pancreatic cancer and type 2 diabetes: cause and consequence[J]. 2019, Volume 11: 8257-8268.[7] Michelakos T, Pergolini I, Castillo C F, et al. Predictors of Resectability and Survival in Patients With Borderline and Locally Advanced Pancreatic Cancer who Underwent Neoadjuvant Treatment With FOLFIRINOX[J]. Annals of Surgery. 2019, 269(4): 733-740.[8] Zheng J, Guinter M A, Merchant A T, et al. Dietary patterns and risk of pancreatic cancer: a systematic review[J]. Nutrition Reviews. 2017, 75(11): 883-908.[9] 谢文文，徐翠荣，武丽桂，等. 癌症病人健康心理控制源的研究进展[J]. 循证护理. 2022, 8(12): 1615-1619.作者：刘宇欣编辑：韩序审核：刘亮 王文权复旦大学附属中山医院 胰腺外科/胰腺肿瘤综合治疗中心

夏季的上海，虽然仍被疫情袭扰。但在小卢心中，却是蓝天白云、晴空万里。小卢今年25岁，去年刚工作不久的她体检查出患有肝脏多发转移瘤，当时顿感晴天霹雳，来到我院确诊肿瘤原发灶为胰腺实性假乳头状肿瘤，肝脏为转移灶。因病情过于疑难棘手，小卢有幸得到了“蓝天下的至爱”慈善活动的支持。复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士领衔的团队直面挑战，通过缜密的全方位评估制定了高难度的治疗方案。建议小卢先行转化治疗，待肿瘤降期、降级后再行根治性手术治疗。由于手术切除范围过大，手术预期要分两次完成。经过半年多精准、有效、个体化的转化治疗后，由樊嘉院士领衔的肝外科团队成功为她实施了一台高难度的肝转移瘤切除手术。术后的病理印证了肝脏转移灶是胰腺实性假乳头状肿瘤（SPT）。随后经过半年多的营养支持，由普外科-胰腺外科刘亮主任带领的手术团队不辱使命，二期顺利为她实施了一台高难度的扩大胰十二指肠根治术。手术切除范围包括胰头、十二指肠、胆囊、部分胃及区域淋巴结清扫，并重建了胰肠、胆肠、胃肠、肠肠四个吻合口。术后小卢康复非常顺利，她已回归了希冀的正常生活！义行善举，不忘初心，彰显的正是人间大爱！一个又一个中山人正把慈善事业的温暖传递给最需要帮助的困难患者，让大爱一直传递下去！ 

最近一个月，肿瘤研究领域的权威期刊 Cancer Cell在线发表题为“Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Ra axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer” 的文章，发现有氧运动可以通过激活免疫系统，特别是CD8+ T细胞来减缓小鼠胰腺癌的生长。从机制上阐明运动可以促进免疫动员和肿瘤浸润性IL15Rα+CD8T细胞的积聚，而IL15超级激动剂（NIZ985）的治疗也可以模拟运动的效应而抑制肿瘤生长，延长生存期，并增强化疗敏感性。最重要的是，运动和NIZ985都被证实能提高难治性小鼠胰腺肿瘤的治疗敏感性。在这项研究中，研究团队使用低强度跑步机来模拟有氧运动，让患有胰腺癌小鼠模型进行每周5次，每次30分钟的低强度跑步运动。结果显示，这种运动有效缓解了肿瘤发生，肿瘤形成率降低了50%。而在另一组小鼠模型中，小鼠移植了肿瘤后12天开始运动，结果肿瘤重量减少了25%。这实锤有氧运动在胰腺导管腺癌的肿瘤起始阶段和肿瘤进展过程中发挥了抗肿瘤作用。同时，Cancer Discovery发文“Antitumor Immunity Is Induced by Exercise in Pancreatic Cancer”，也指出有氧运动可以激活免疫系统，特别是CD8+T细胞进而抑制胰腺癌的生长。这两项研究均证实有氧运动可以重编程免疫系统，抑制胰腺癌肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫力。运动，就是最好的抗癌“处方”其实，“运动抗癌”这件事，得到很多业界肿瘤专家的认可。中国工程院院士，著名肿瘤外科专家汤钊猷在其出版的《消灭与改造并举》一书中介绍，癌症并不是一种疾病，而是多种疾病，全身性改造很重要，提出“消灭”与“改造”并举。“改造”包含两个方面，其中之一是对机体的改造，主要是提高机体抵抗力，以便更有效地发挥自身力量对付残癌。“游泳可以做为抗癌处方？我认为是可行的。”我们实验表明，身患肝癌的老鼠，没有游泳的活了60天，适度游泳的活了70天，过度游泳的活了50天。汤钊猷认为，在此实验中，神经系统起了重要作用。适度游泳升高多巴胺的分泌，多巴胺可以抑制肿瘤，但是过度游泳降低多巴胺分泌。因此，进行适度的运动很重要。记得2009年，当我在医院的办公室里，一位病人来我这复查，他面色红润，声音洪亮，但他说他也是一个病人，我以为他是一个诊断错了的病人。看了报告才知道，他2001确诊为肝癌，第二年手术切除后再次复发，切除后复发，2004后治疗后，第二年再次复发，无奈，患者找到了我，我给他建议：要坚持游泳，这样才能增强体质，提高身体免疫力。而游泳掌握方法后，也不需要像其他运动那样需要大量的体力消耗。就这样，我的病人在09年后再复查，而检查的结果是，病情得到有效控制，无复发。他说除了按时吃药之外，他还严格按照我的指示游泳。他坚持每天游泳20-30分钟，感觉身体越来越好，不害怕寒冷。事实上，这个病人并不是我病人中的个例 ，“游泳”已成为癌症患者最好的“药方”。在医学上，早期的研究已经发现游泳可以起到人体的生理作用，游泳可以刺激体内干扰素的产生，从而有助于预防癌症和复发。运动有利于胰腺癌患者的治疗作为医生和癌症患者，运动是否有助于癌症的治疗和病情的恢复是我们最关心的问题。《美国癌症协会癌症幸存者营养与身体活动指南》通过大量的数据研究分析明确指出饮食、体力活动和肥胖等因素可能会影响癌症诊断后的复发风险和总生存期。《癌症幸存者运动指南：国际多学科圆桌会议共识声明》指出：有充分证据表明适当的运动能有效改善癌症患者的焦虑、抑郁、疲劳、淋巴水肿症状，提高身体机能和改善健康相关的生活质量。不同模式的运动训练对癌症患者的预期效果也不尽相同。    如何进行运动评估理想情况下，癌症患者应该接受与健康相关的身体健康的所有组成部分（即心肺健康、肌肉力量和耐力、身体成分和柔韧性）的全面评估，并考虑一些针对癌症的具体考虑，以便制定适合自身的运动处方。对于大多数癌症患者，开始低强度有氧训练（即步行或骑自行车）、渐进式阻力训练或柔韧性计划不需要进行评估。 关于运动强度的分类，Mayo clinic给出了一套根据感觉来衡量运动强度的方式：   生活中常见的一些运动也可大概做个参考：中等强度运动包括快走、家务、带宠物散步（遛狗）、跳舞（慢节奏的舞蹈）、搬运中等重量的物品等高强度运动包括球类、跑步、爬山、有氧运动、20公里以上物品的搬运、快速游泳、自行车等等。如何进行针对性的运动对于癌症急性和长期、晚期常见的伴随症状，如何有针对性地通过运动来解决呢？美国运动医学协会（ACSM）给出了如下运动建议：焦虑每周3次、持续12周的中等强度有氧训练或每周2次的有氧加阻力训练相结合，持续6-12周可以显着降低癌症幸存者在治疗期间和治疗后的焦虑。抑郁症状每周进行 3 次中等强度的有氧训练至少 12 周或每周两次的有氧加阻力训练相结合，持续 6-12 周可以显着减轻癌症幸存者在治疗期间和治疗后的抑郁症状。疲劳对于持续至少 12 周的训练计划，每周进行 3 次中等强度的有氧训练可以显着减少治疗期间和治疗后与癌症相关的疲劳。淋巴水肿运动有益于预防淋巴水肿或改善淋巴水肿症状，并且仅限于解决上肢乳腺癌相关淋巴水肿。对于阻力训练，每周进行2-3次以大肌肉群为重点的一般渐进计划，在健身专业人士的监督下，按照“开始低，进展缓慢”的原则是安全的。身体机能中等强度的有氧训练、阻力训练或有氧加阻力训练相结合，每周进行 3 次，持续 8-12 周，可以显着改善自我报告的身体机能。与健康相关的生活质量 (HRQoL)每周进行 2-3 次中等强度的有氧运动和抗阻运动相结合，至少持续 12 周，可以改善治疗期间和治疗后的 HRQoL。对于大部分胰腺癌患者，运动可以有效改善癌症相关症状，促进抗肿瘤治疗，最简单且行之有效的运动形式不外乎慢跑、游泳、打太极等，同时要注意运动强度的循序渐进，逐步适应，根据自身状况和临床医生的指导意见做出最佳选择。复旦大学附属中山医院 胰腺外科/胰腺肿瘤综合治疗中心