薛梅

1 什么是淋巴瘤？淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，它源于淋巴细胞或组织细胞的恶变所致，为常见的十大恶性肿瘤之一，各个年龄段均有发病，多见于青壮年，男性多于女性。2 淋巴瘤分几类？目前，按照国际上统一的标准可以把它分为两大类：霍奇金病(HD)和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。非霍奇金淋巴瘤又分为B细胞淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤。3 淋巴瘤早期症状有哪些？长期低热，原因不清，特别是还伴皮痒、出汗、消瘦，以及发现淋巴结肿大。4 引起淋巴瘤的病因是什么？总体而言，肿瘤的发病原因并不十分明确，可能的原因有：1，免疫功能低下；2，病毒感染如HTLV、HIV、EB病毒等；3，化学致癌物；4，放射线、肿瘤化疗后继发淋巴瘤。5 淋巴瘤的临床表现有哪些？由于淋巴瘤细胞侵犯部位及范围不同，临床表现很不一致。原发部位既可在淋巴结内，也可在淋巴结外的淋巴组织。但总的来说，有三方面的表现：（一）、局部表现(1)淋巴结肿大：包括浅表和深部淋巴结，其特点是肿大的淋巴结呈进行性、无痛性，质硬，多可推动，早期彼此不粘连，晚期则可融合，抗炎、抗结核治疗无效。浅表淋巴结以颈部为多见，其次为腋下及腹鼓沟，深部以纵隔、腹主动脉旁为多见。(2)淋巴结肿大引起局部压迫症状：主要是指深部淋巴结，如肿大的纵隔淋巴结，压迫食道可引起吞咽困难；压迫上腔静脉引起上腔静脉综合症；压迫气管导致咳嗽、胸闷、呼吸困难及紫绀等。（二）、全身症状(1)发热：也可间歇低热，少数周期性发热。(2)消瘦：多数病人有体重减轻的表现，在6个月内减少原体重的10％以上。(3)盗汗：夜间或入睡后出汗。6 恶性淋巴瘤如何诊断？诊断包括两个方面：一是确定淋巴瘤的类型，需要做病理检查，淋巴结活检是确诊本病的主要依据。二是确定病变累及的部位及范围，即临床分期。如果确诊，千万不要慌张，要根据具体情况进行多方面的咨询。7 恶性淋巴瘤治疗有哪些？医生需根据病人身体情况，疾病病理类型，结合临床分期，选择不同的治疗方案，达到治愈目的。特别强调首次治疗很重要，若处理不恰当，以后的治疗就显得尤为棘手，疗效会降低，所以，一旦确诊为淋巴瘤，最好找正规专科医生治疗，这也是治愈的关键所在。常用的治疗方法是化疗和放疗联合的综合治疗，此外，还有免疫治疗、靶向治疗例如单克隆抗体美罗华对CD20阳性B细胞恶性淋巴瘤很有效，针对T细胞淋巴瘤的治疗有西达苯胺等。近年来，随着医学的进展，已经研发了更多的新型治疗淋巴瘤的药物；移植治疗也是治疗淋巴瘤的措施之一，包括自体骨髓移植和异基因造血干细胞移植，需要根据不同的病情选择不同的移植方式；手术治疗仅限于切取活检病理检查明确诊断，或切除某些结外器官极早期单一病灶的淋巴瘤，手术后可能仍需采用放疗或化疗。8 淋巴瘤可以治愈吗?由于新药增多、综合治疗经验的积累，无论是近期疗效还是远期生存都有了显著进步，不同的类型，不同的严重程度，其生存时间不尽一致，有些淋巴瘤患者已成为可能治愈甚至长期生存，尤其是早期发现、及时就诊，是提高治愈率的前提之一。

无论我们双眼的视力有多好，目光有多敏锐，也只能看见一定距离、一定大小的物体，而我们肉眼无法看见的微观世界，绝对是一个变化万千的光怪陆离世界。举一个自己专业最熟悉的例子，比如人的血液或骨髓，在大家眼里，只不过是一种有体温、有腥味的鲜红色稍粘稠液体而已。可是，如果我们将它们制成涂在玻璃片上薄薄的血膜，经特殊的染色处理，再置于显微镜下放大1000倍，那些不为我们裸眼所发现的各个细胞系列便以五彩缤纷的图案展现在我们的眼前了。正常人的骨髓涂片经瑞氏染色后在显微镜下是怎么样的的一幅风景呢？它包含有三大细胞系列：红细胞系列、白细胞系列、巨核细胞血小板系列，每一系列又从幼稚阶段到成熟阶段的不同阶段细胞组成。它们大小、形态、色彩各异，分布于显微镜下的每一个视野，如万花筒般璀灿、多彩、图案各异，同时呈现出一种祥和与安宁，细胞与细胞之间和平相处的情景。如果血液系统出了问题，显微镜下原有的风景便会遭到破坏，原来的风景荡然无存。比如白血病患者骨髓的情形是，白血病细胞大量出现，甚至是疯狂生长，如此神速的占领骨髓这块风水宝地，以至显微镜下所见的只有一种白血病细胞，它们密密麻麻、拥挤不堪，样子很凶恶，常常睁着几个像眼睛一样圆圆的细胞核仁狠狠的盯着我们，细胞的胞体常常长出一些像腿一样的伪足，它们声东击西，四处游荡，横行霸道，成为名副其实的侵略者,而其他正常细胞系列几乎被它们赶尽杀绝。如果患者是再生障碍性贫血，会出现与以上相反的情景，显微镜下看不见任何早期造血细胞了，显微镜下如贫瘠的土地，一片荒芜。再比如多发性骨髓瘤这种病的骨髓象，常常在逐渐减少的正常细胞系列中点缀着多多少少的幼稚浆细胞即骨髓瘤细胞，它们个个像漂亮的、在厉风中旋转的风轮，有些还拖着个像慧星一样的尾巴，充满动感，这些风轮样的细胞比例越多，说明肿瘤的负荷越大，显微镜下还有一大景观，就是成熟的、圆盘状的红细胞全部成串成串排列着，像缗钱一样（即古时候人们用线将钱币串起来以便携带）分布在视野里。如果其他组织器官的癌症比如胃癌、乳腺癌等转移到骨髓，又会出现另一种图景，在正常的细胞系列中，能找到由几个、十几个甚至几十个成簇、成团拥抱在一起的转移癌细胞，它们多分散在载玻涂片的四周和边缘，在显微镜高倍视下呈现出一小团、一小团的幽蓝状。还有太多的例子........通过观察显微镜下一幅幅截然不同的图像，能展示出大多数血液病患者的疾病所在，而关于深藏骨髓的疾病诊断就有可能真相大白了。要感谢显微镜为我们提供了如此与众不同的风景，感谢荷兰米得尔堡的约翰内斯先生和扎卡耐亚斯先生，他们于1590年发明了最初的显微镜。

20多年前，一部名为《血疑》的日本电视连续剧在国内播放，那个身患绝症的美丽少女的故事，牵动了无数观众的心，故事剧情跌宕起伏、扣人心弦，也让观众知道了一个血液疾病即急性白血病。几年前，我国一部名为《滚蛋吧，肿瘤君》的热门电影，让观众知道了另一个恶性血液疾病既非霍其金淋巴瘤。最近，随着《我不是药神》的放映，又一个血液疾病再次走进大众视野，它就是慢性粒细胞性白血病，以及治疗该病的一线抗肿瘤靶向药物伊马替尼(格列卫)。在这里，我们简单回顾一下慢性粒细胞性白血病及格列卫等治疗的相关知识。慢性粒细胞性白血病(CML、慢粒)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6～2.0／10万，异基因造血干细胞移植(allo—HSCT)是唯一有望治愈慢性粒细胞性白血病的方法，但以伊马替尼(格列卫)为代表的多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现使异基因造血干细胞移植的一线治疗地位受到挑战,格列卫作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85％～90％，因此目前格列卫逐步取代干细胞移植成为首选一线方案。一、临床表现1．慢性粒细胞性白血病可在各种年龄发病，男性略大于女性。临床分为三期：慢性期、加速期和急变期。早期常无症状，可因健康检查或其他疾病就医时发现血象异常或脾大而被确诊，随病情发展，出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等表现，脾大可达脐或盆腔，并感左腹坠胀，多数患者有胸骨中下段压痛。白细胞极度增高时可表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、脑出血、阴茎异常勃起等。慢性期一般约1～4 年，以后逐渐进入加速期，进入加速期后病人常有发热、脾进行性肿大、骨痛、贫血和出血，对原药失效。急变期为慢粒的终末期，表现与急性白血病类似，预后极差，数月内死亡。2．诊断标准：典型的临床表现，Ph染色体和(或)BCR/ABL融合基因阳性即可诊断。二、预后评估许多因素影响着CML患者的慢性期及生存期，比如患者年龄、白细胞计数、嗜酸粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关。三、治疗方案(一)慢性期的治疗1．酪氨酸激酶抑制剂治疗：慢性期治疗为酪氨酸激酶抑，首选格列卫400 mg，每日1次。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，进行治疗反应评估，随时调整治疗方案。临床治疗反应包括最佳反应、次佳反应以及治疗失败。治疗反应次佳以及失败的患者及时行BCR/ABL激酶区突变检测，适时更换第二代酪氨酸激酶抑制剂，如尼洛替尼或达沙替尼，有合适供者的患者可考虑行异基因造血干细胞移植，格列卫耐受不佳者更换第二代酪氨酸激酶抑制剂。2．其他治疗：干扰素为基础的方案以及异基因造血干细胞移植亦可用于慢粒慢性期的治疗。(二)进展期的治疗1．加速期治疗：选择适合的酪氨酸激酶抑制剂，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行异基因造血干细胞移植。存在T3151突变或第二代酪氨酸激酶抑制剂不敏感突变的患者应及早移植。2．急变期治疗：选择酪氨酸激酶抑制剂单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行异基因造血干细胞移植、或新药试验。四、第二代酪氨酸激酶抑制剂的选择对格列卫治疗不耐受、反应欠佳或失败的患者考虑换用第二代酪氨酸激酶抑制剂，并根据BCR/ABL激酶突变类型，分别选择的第二代酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼和达沙替尼。五、异基因造血干细胞移植六、干扰素的应用在酪氨酸激酶抑制剂治疗时代，曾经的最佳治疗选择即干扰素为基础的治疗方案逐步成为二三线选择，只用于以下情况：酪氨酸激酶抑制剂耐药、不耐受且不适合移植的慢性期患者；各种原因暂时无法应用酪氨酸激酶抑制剂治疗的或无法法坚持长期使用酪氨酸激酶抑制剂的慢性期患者。七、酪氨酸激酶抑制剂治疗期间的妊娠管理（略）。

淋巴瘤是淋巴造血组织常见的恶性肿瘤，它是一组异质性很大的疾病。1832年Thomas Hodgkin 首先报告了这种淋巴结肿大的疾病，1865年Wilks以霍奇金命名了此种疾病，目前，淋巴瘤分为霍奇金和非霍奇金两大类。它的发生率位居肿瘤性疾病的第十左右。在淋巴瘤发展史中，它占据了肿瘤性疾病的多个第一：首先，淋巴瘤是第一个使用化疗药物治疗的肿瘤。第一个抗癌化疗药物的研发，缘于一个极具偶然的事件，而且是一桩军事事件。1943年，第二次世界大战中，一艘美国船上装着一百顿芥子气，它们是用来预防德国人在最后垂死挣扎时的疯狂行为而备的。后来，这艘船被德军战斗机击沉，部分芥子气泄露，一些水兵和百姓中毒，表现为皮肤病征象和白细胞明显减少。在这次事件之后，美国的癌症研究人员开始研究这种物质，他们发现其有抗肿瘤的效果，后来用于治疗恶性肿瘤，这种肿瘤就是淋巴瘤，这是世界肿瘤治疗史上的第一个抗肿瘤化疗药物。其次，淋巴瘤是病理分类最多的恶性肿瘤。上世纪60年代，首先Rye会议（1965年）将霍奇金淋巴瘤分为4型：淋巴细胞为主型，结节硬化型，混合细胞型淋巴细胞减少型。1966年Rappaport形态学分类方案中，引入到非霍奇金淋巴瘤中应用。随着免疫学进展，出现了多种分类方案，如德国Kiel分类（1974年），英国淋巴瘤研究组分类系统等，鉴于淋巴瘤分类混乱状态，1982年美国癌症研究所制定了工作分类：大体包括低度、中度、高度恶性淋巴瘤，有二三十个亚型。1994年出现了欧美淋巴瘤改良分类（Real），包含惰性、侵袭性、高度侵袭性等几十种类型，20世纪90年代随着分子生物学进展，淋巴瘤的研究呈现一派繁荣景象，2001年而进入21世纪，结合临床、形态学、免疫学、细胞遗传学、分子学的参与，WHO的淋巴瘤分类更加复杂繁多。WHO 2008年淋巴瘤分类中，又增加新的亚型，至此，淋巴瘤病理分型已经多达80余左右病理亚型。WHO 2016版淋巴瘤分类更加细化，仅弥漫大B细胞淋巴瘤又被分为多个亚型，并为淋巴瘤的精准治疗提供依据。再次，淋巴瘤是第一个采用分子靶向治疗的恶性肿瘤1997年罗氏公司的抗CD20单抗（利妥昔单抗、美罗华、Rutuximab）问世，是美国FDA批准用于治疗B细胞恶性淋巴瘤的第一个单克隆抗体，从而使B细胞淋巴瘤成为首个分子靶向治疗的获益者。它在B细胞淋巴瘤治疗史上具有划时代意义，人类从此开启了分子靶向治疗新时代。R-CHOP方案明显提高了B细胞淋巴瘤的完全缓解率，结束了七、八十年代CHOP方案称霸淋巴瘤“江湖”的状况。近10年来，治疗淋巴瘤新的分子靶向药物不断研发，一些已经用于临床,并显示出卓越的效果，一些仍在研发中，或正在临床试验中。这些靶向药物还包括：雷那度胺、硼替佐米、BTK抑制剂、依布替尼、PI3K抑制剂、罗米地辛、西达苯胺，PD-1单抗，等等。最后，淋巴瘤是第一个被专家提出，通过当前的放化疗及靶向治疗可以治愈的恶性肿瘤。今天是世界淋巴瘤日，最想说的一句话：滚蛋吧，肿瘤君！