李进

      由东方临床肿瘤研究中心（ECCO）发起的一项针对CAR-NK细胞治疗局部晚期或转移性实体瘤的临床试验在上海同济大学附属东方医院及上海阿特蒙医院正式启动，并成功入组首例受试者。该项目研究用CAR-NK细胞由英百瑞（杭州）生物医药有限公司（以下简称英百瑞）自主研发生产。上海市东方医院肿瘤医学部主任李进教授担任该项目组长单位的主要研究者（PI）。该项目是一项单臂、开放标签、多中心的研究者发起的临床试验（IIT），旨在评价国内首个非病毒修饰、非基因编辑方法的通用型CAR-NK细胞药物——IBR854细胞注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性。研究背景        目前，临床上针对实体瘤常用的治疗方法包括手术、放疗、化疗等，但这些治疗手段并不适合大部分的晚期或转移性实体瘤患者。此外，由于肿瘤是一种多因素参与、多步骤发展的全身性、系统性疾病，仅靠针对肿瘤组织的传统治疗手段，并不能取得很好的愈后，常常会发生药物耐药、肿瘤转移及复发。因此，对于晚期或转移性实体瘤而言，亟需探索新的治疗方式。近年来，过继性细胞免疫治疗（adoptive cellular immunotherapy）成为了国内外研究的热点，已经在肿瘤临床试验和应用中取得较好的效果。NK细胞属于人体抵抗癌细胞的第一道防线，与其他过继细胞（T细胞、DC细胞等）治疗相比，NK细胞治疗具有诸多优点：1) 无需抗原提前致敏就有较强的杀伤肿瘤细胞的活性；2) 对肿瘤细胞的杀伤直接、灵敏、反应速度快；3) 更为安全，不会引起移植物抗宿主病（GvHD）、细胞因子风暴（CRS），无神级毒性。     NK细胞能够释放穿孔素和颗粒酶，穿孔素在肿瘤细胞表面穿孔，使颗粒酶B进入靶细胞诱导肿瘤细胞凋亡，同时分泌大量的细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3、M-CSF等。NK细胞还可以通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞，并可表达可以诱导细胞凋亡的蛋白（FasL）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（Trail），使靶细胞进入程序性凋亡状态。此外，NK细胞表面CD16低亲和力分子可与靶细胞表面IgG抗体复合物介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。而加上修饰分子可以进一步提高NK细胞对肿瘤细胞的特异性靶向杀伤活力。

“聚焦创新研究，引领原创未来”——第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于9月25~29日线上盛大召开。免疫治疗的发展实现了多个瘤种领域的革命性进展，显著延长了患者的生存期，改善了患者的生活质量。已有研究显示，传统化疗治疗疗效有限的高微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）实体瘤患者对免疫治疗反应较好，有望通过这一治疗方式改善患者的预后。本次年会上，一项探索HLX10（斯鲁利单抗，PD-1抑制剂）治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者疗效和安全性的单臂、多中心II期临床研究重磅发布，38.2%的客观缓解率（ORR）和良好的安全性为这部分患者的治疗带来了希望的曙光。 精准检测，生物标志物助力筛选免疫治疗优势人群 Q1：以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂改变了多个瘤种的治疗格局，通过探究生物标志物来鉴别免疫治疗的获益人群成为了研究的热点。请您谈一谈基于生物标志物的免疫治疗现状和进展。 李进教授：以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂显著延长了诸如肺癌、肝细胞癌、食管癌和恶性黑色素瘤患者的生存期，改善了患者的生活质量。如何通过有效的生物标志物发现免疫治疗的获益优势人群，特别是对于免疫治疗不敏感的胃癌、结直肠癌、胰腺癌等，筛选出可能从免疫治疗获益的患者人群是我们探索的重要方向。 当前，我们已积累了较多的循证医学证据，发现了PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、MSI/MMR状态和EB病毒感染等对免疫治疗疗效的预测价值。其中，PD-L1表达水平（CPS评分）是临床上运用较早的免疫治疗生物标志物，已有CheckMate-649等研究证实了免疫治疗可为PD-L1 CPS≥5的胃癌患者带来生存获益。在我看来，MSI/MMR状态是最能指导免疫治疗在结直肠癌领域应用的生物标志物。既往研究显示，MSI-H/dMMR结直肠癌患者能从PD-1单抗免疫治疗显著获益，如在晚期结直肠癌中占比约为5%的患者，多表现为MSI-H/dMMR，因此可从以PD-1单抗为代表的免疫治疗获益。 事实上，MSI-H/dMMR在多种实体瘤中都存在。临床常用免疫组化（IHC）、二代测序（NGS）和聚合酶链式反应（PCR）三种方法检测MSI/MMR状态。其中，免疫组化最为简便，通过检测肿瘤组织中4个常见错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表达情况，明确是否存在错配修复功能缺陷。若结果显示任一蛋白表达缺失，则判读为dMMR，提示接受免疫治疗疗效较好。NGS相对较为复杂，价格较为昂贵。PCR是MSI/MMR状态检测的金标准。该方法通过比对正常细胞DNA和肿瘤细胞DNA各个微卫星位点的PCR长度，来确定位点是否稳定。通常检测至少5个以上的位点，1个位点不稳定称为低度微卫星不稳定（MSI-L），2个及2个以上位点不稳定称为MSI-H，5个位点均稳定即为微卫星稳定（MSS）。当对IHC或NGS检测结果存在疑虑时，可通过PCR明确检测结果。 此外，TMB也是目前研究较多的免疫治疗的生物标志物，其原理和MMR相似。当肿瘤细胞存在dMMR时，标志着肿瘤细胞失去了对DNA复制错误的修复能力，此时肿瘤细胞积累了大量突变，TMB升高，增加了肿瘤细胞的免疫原性，因此接受免疫治疗疗效更好。 有效安全，斯鲁利单抗有望成为MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的治疗新标准 Q2：今年CSCO年会上，斯鲁利单抗治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者疗效和安全性的单臂、多中心II期临床研究重磅发布，请您解读研究结果。 李进教授：这项由秦叔逵教授和我共同牵头的单臂、多中心II期临床研究旨在探索斯鲁利单抗（重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液）治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的疗效和安全性，入组了原发诊断为结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、乳腺癌等的患者。 患者接受3 mg/kg，每2周1次的斯鲁利单抗治疗，直至临床不再获益或出现不可耐受的毒性，研究的主要终点为经独立影像评估委员会评估的ORR（IRRC，RECIST v1.1），次要终点包括研究者评估的ORR（INV RECIST v1.1）、ORR（IRRC & INV iRECIST），疾病控制率 DCR（IRRC & INV RECIST v1.1 & iRECIST），无进展生存期（PFS）（IRRC & INV RECIST V1.1 & iRECIST），总生存期（OS），6个月及12个月OS率，缓解持续时间（DoR）、6个月及12个月PFS率，药代动力学（PK），生物标志物，安全性，免疫原性和生活质量。 截至2021年1月9日，研究共纳入108例MSI-H/dMMR实体瘤患者并接受了至少1次的斯鲁利单抗治疗。主要疗效分析人群的结果显示，IRRC评估的ORR为38.2%（95% CI 26.71%-50.82%），2.9%（2例）患者实现了完全缓解（CR）。IRRC评估的12个月DoR率为95.7%（95% CI 72.9%-99.4%），12个月PFS率为61.9%（95% CI 49.0%-72.5%）。12个月OS率为81.2%（95% CI 67.8%-89.4%）。主要疗效分析人群中，≥3级治疗相关不良事件（TEAE）的发生率为41.2%。安全性与其他PD-1单抗相似。 该研究质量由秦叔逵教授和我严格把控，仔细复核，研究证实了斯鲁利单抗治疗MSI-H实体瘤患者可靠的疗效和可控的安全性，与其他PD-1单抗的国际研究结果相似。对于中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者，斯鲁利单抗有望成为临床治疗新标准。 前景无限，免疫联合策略探索是大势所趋 Q3：请您展望未来斯鲁利单抗的前行探索之路。 李进教授：我们知道，免疫治疗启动时机越早，即当患者体质状况越好、体内T细胞尚未耗竭时，开展免疫治疗的疗效越好。因此，未来可探索斯鲁利单抗一线治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的有效性和安全性。同时如何进一步提高免疫治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性也是研究者努力的目标。当前，已有免疫联合抗血管靶向治疗（如贝伐珠单抗）、联合小分子靶向药物、联合化疗的研究开展得如火如荼，为免疫联合治疗策略提供了诸多循证医学证据；亦有相关研究在MSS实体瘤患者中的临床探索。 在此，我呼吁所有的临床医生、科学工作者和生物制药公司，携手同行，以患者为中心，临床价值为导向，通过开展科学严谨的临床研究，真正意义上指导临床实践，为患者服务。期待斯鲁利单抗能尽快在我国获批上市，为广大的肿瘤患者提供可及的免疫治疗产品，切切实实帮助我国肿瘤患者实现更长久和更优质的生存。

2021 年 9 月 25 日至 29 日，中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的「第二十四届全国临床肿瘤学大会暨 2021 年 CSCO 学术年会」以线上线下相结合的方式召开。 Q1：您如何看待 CDE 近期发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》？该原则将对国内创新药研发产生什么深远影响？ 关于近期 CDE 即将要出台的指导原则，在一个多月前公布了征求意见稿之后，在全社会引起了强烈反响。当时，我在苏州的一个大会上做了相应的报告，在这个报告里就这个问题谈了一些我个人对指导原则的一些看法。总体来说，大家对指导原则都持正面的观点，认为国家应该出台类似指导原则、法规等，以推动中国临床研究的进步。 这也就是为什么 CDE 或者是国家药监局要强调以临床价值为核心，以患者利益为导向的指导意见。我们在过去的临床研究过程中，虽然强调 GCP 的基本原则是保护受试者权益，但事实上在中国的临床研究的起步阶段，我们并没有真正的 100% 的贯彻这样一个理念。 今天当中国进入到一个中高级发展阶段，在这个阶段我们可能要在理念上，在临床研究的方法学上以及临床研究的引领等等方面都要比以往有所进步。 过去我们都是在仿制的过程当中，可能不涉及到很多的核心，只要拿国外的产品先跟我们所做的仿制品，比较它的有效性和安全性基本上相一致，我们就可以让这个产品上市。 可是当我们进入到从「中国制造」到「中国创造」这样一个我们称之为一个大踏步的进步阶段时，我们就要考虑到在临床研究过程当中，我们怎么能够让临床研究的速度更快，让我们临床研究的质量更高，让我们的患者获益更多。 因为在当我们中国的临床研究进入到蓬勃发展阶段的时候，很多的仿制产品，很多的类似物就会挤占我们临床研究的资源，而不少的病人在这种情况下，他们所接受的治疗并不是最佳方案。我们要跟安慰剂做对照，出于上市的考虑，企业可能会选择一种疗效相对来讲比较差的一个产品来做对照。不会选最强的，因为选最强的往往可能失败，影响上市，这就造成了我们产品总是跟比较差的去做比较，其实这就损害了我们患者的利益。 而作为临床研究来讲，首先我们要让最好的产品能够迅速的上市，这样才能够帮助我们的患者。我们希望临床试验的资源要集中到那些疗效比较好的，能够帮助病人的那些产品上去。 用什么办法去确定产品最优，CDE 也没有办法确定，这个时候我们就用一种法规来限制，就是以临床价值为导向，用目前最好的治疗方法来做你的对照，如果你能够超过他，说明你是最优。 如果有两个企业，你敢用最好的治疗方法来做对照的时候，把病人利益放在首位的时候，如果做出有效，你一定是超过现在的治疗方法。实际上我们是用一种理念来引导，让最好的药物能够尽快的上市，这样就不会让「劣币」来驱逐「良币」。 我们强调以临床价值为导向，以病人利益为核心，实际上就是为了推动中国的新药创制。用一种理念作为 CDE 的抓手，让那些不敢用最佳治疗方法来做对照的产品知难而退，把有效的资源，包括资金、研究者、医生、病人资源等，全部集中到最好的产品的研发上去，这样才能够真正把中国从原来的「制造大国」变成「创造大国」。我们的药物研发领域一样，希望有引领作用的新药，高效低毒且又便宜的药物尽快上市，来帮助我们中国乃至于全球的肿瘤患者。 CDE 推出的指导原则具有非常重大的指导意义。因为现状是我们不满意的，很多仿制品其实每个都讲是 me too，甚至讲 me better，其但实际上也是 me too，但是这种 me too 太多了以后，挤占了我们有限的资源，而且他想用比较差的临床治疗方法来做对照，让他变得有效。从伦理上考虑，我们肿瘤病人在临床上一旦参加了临床实验后，就意味着他必须要用治疗一直做下去。 可是这个时候我们是选一个好的方法，还是选一个比较差的方法，其实病人是没有选择权的，这个跟买产品不一样，你有选择的权利。可是病人不一样，病人一旦参加临床试验之后，没有选择权。如果你给他一个比较差的药物，可能活的时间就是比较短，从伦理角度看，这是不符合的。 所以说 CDE 提出的这种观点也是基于一种人文关怀，也体现了我们党和国家建设健康中国 2030 这种理念，要让中国的肿瘤患者能够享受到最好的治疗，而不是因为我们想做临床研究，让它暴露在一个没有什么效果的治疗当中去。这也是我们认为最先进的一种治疗的理念。 Q2：今年 7 月《中国抗肿瘤药物研发现状与挑战》发布，针对目前国内热门靶点、适应症扎堆布局的现象，您认为中国新药创制之路该往哪走? 关于我们抗肿瘤药物临床研究专委会出台的 2020 年的《中国抗肿瘤药物研发现状与挑战》报告。其实这个报告我们计划于今年的第一季度出台，但是因为新冠疫情，出台的时间推迟了。 经过几个月的时间，紧张的工作，当然还得到了我们礼来公司医学部的大力的配合，我们把 2020 年的所有在中国开展的临床试验，抗肿瘤药物临床试验尽量全部收集起来，但是收集的数据可能会有错漏，因为毕竟这是我们第一次做，但是总体来讲我想可能 99% 都是正确的。 我们希望通过这样的总结能够告诉大家，或者给我们的研发人员、申办方等，了解我们中国到底有哪些临床研究正在开展。正在开展的这些靶点，拿这些靶点跟自己的产品线去做一个比较，在我们国内处于什么样的一个水平。如果你是处在第一梯队的，我觉得你就应该拼命往前赶，加快速度。 我们初始计划设置三个不同的等级。一是推荐，就是靶点目前只有 1、2 个，我们推荐加快研发。第二是警示，如果我们超过 5 个同样的产品，我们讲的同靶点的产品，同机制的产品，可能就面临着比较强的竞争。 但是 CLDN18.2 还不太一样，因为 CLDN18.2 分三种，一种是单抗，一种是 ADC，还有一种是 CAR-T。如果认为你的产品跟他们的产品都不一样，效果特别好，毒性特别低，我觉得你完全可以去做。因为有些专家提出，不需要提出警告，让企业自己考虑可能的结果。最终，我们就把这一条去掉了，只提供这个示例以供参考。 我们从研究这个角度来讲，可能还没那么高的水平，评价哪个产品好哪个产品不好，所以我们只是把这些靶点相关的项目具体做了哪些研究总结好以供参考。 《中国抗肿瘤药物研发现状与挑战》出台以后很多企业还是蛮欢迎的，可以整体了解中国到底在做哪些研究。包括国外企业在中国开展的研究，合计约有 800 多个临床研究正在开展中。希望通过公布这些数据，能够真正整合并节约资源，做真正的创新。 没有列出来的靶点，可能是比较新的靶点或是单独的产品，如果你的产品在这些信息里都没有，可能说明你的靶点是很新的。这个时候假如你的产品在临床前研究过程当中，科学性、先进性、可行性都很好，高效低毒，特别是在临床前动物实验过程当中发现它的疗效特别好，毒性特别低，我觉得就可以去花大力气去开发，可以推动中国的新药创制。同时把这些信息公布出来以后，让那些还在做仿制的，或者是自以为创新的，让他知难而退，特别是那些还没有申报 CDE 的。 我们作为一个民间学会，假如经过我们几个月的努力，能够对中国新药创制有这么一点帮助的话，我觉得也是一点贡献。我们这个项目主要是在马军教授、秦叔逵教授的指导之下完成的，所以也是特别感谢他们两位对我们这个项目的大力的支持。 Q3：中国创新药临床研究与国际相比，还存在什么问题? 如果是说拿中国的临床研究跟西方发达国家来比较，我觉得我们还是有一定差距的。 特别是美国，它在新药创制方面比较领先，目前几乎 80% 的新靶点都在美国首先上临床，而中国这几年也有不小的进步。特别是在两三年前，党和国家也采取了一系列推动中国新药创制的举措，对中国的新药创制起到了很大的推动作用，包括资本、学术、研究者和申办方等都在努力。这两年有很多比较新的靶点，甚至在国际上没有的 first in class，都已经在中国开始做临床研究。 当然大部分研究还是中外合作的，尽管我们所处地域不同，观念不同，管理方式不同，分属于不同国家，但我觉得对病人来说都是一样的。我们研制抗肿瘤药物的目标就是在全球范围内帮助到我们肿瘤患者。中国作为拥有 14 亿人口的人口大国，中国的肿瘤患者约有 400 多万，更应该加强这方面的研究。 我们中国的科学家，中国的民族制药企业，中国的医生有责任在新药创制方面为世界做更多贡献。 最近几年除了中国传统的老牌企业，诸如百济神州、再鼎医药、天境生物、苏州信达等企业，在新药创新研发方面都做得比较出色。如果一些企业仍躺在过去的功劳簿上，我觉得他们应该引起警觉。 还有一点是企业的产品线不在多，而在于精。只有拥有核心竞争力，产品是全世界最具创新性，疗效最优的，就能成功。我希望这一类的产品能够使这一类的中国民族制药企业能够跻身世界 Top10。 我们中国的企业家们要努力，同时我作为一个 PI 参与过很多临床研究，我也希望用我微薄的力量能够助力企业，把他们的创新药物推向临床，最终帮助我们的患者。我也希望他们的创新产品能够到我们中心来开展临床研究，我们一定尽全力来推动，用最好的质量，最快的速度把产品推向临床。 Q4：贵院研究中心推出了「全智能化的临床试验平台」，能否介绍一 下该平台的运转特点和优势? 我们中心开展 I 期临床试验距今已有十几年的历史，在做临床试验的过程当中，我总觉得我们花费的精力人力耗费太多，效率比较低，究其原因是我们中国的数据平台不对外开放，医院里面是一个独立的数据管理中心，数据不能向外推送。当然，我觉得也是可以理解的，一是涉及到患者的隐私，二是涉及到网络的安全。但是在这种情况下，我们如何能够用最新的技术完成突破，让我们提高效率，在国外有过类似的尝试，但是都没有打通全流程，完全成功。 所以我联合了多个 IT 行业的公司，从源头的医生写病史开始，模块化相关信息。我们的医生写的病史都是模块化的。比如不良反应，之前如果病人出现肝肾功异常的不良反应，就需要我们医生去判断，其属于 1 级 2 级 3 级 4 级毒性。如果不太熟悉毒性分级，就非常耗时。CRC 需要将收集的数据双人录入系统，这个过程也非常耗时，也会出现错误。 现在我们做了一个人工智能系统参与到病人筛选、病人入院管理，不良反应的判读，数据的传输及数据审核等过程中。在东方医院已经将前面 4 站全部打通了（核查之前全部流程），因为在东方医院有一个自动核查环节这一部分走不通，是因为我们的数据不能直接外传，所以暂时没办法做数据实时核查。 第一，我们医生评判不良反应过去要花 3～4 个小时，现在就 10 分钟。用人工自动判读，收集信息后，人工自动会判定患者的不良反应级别，医生只需要确认就可以。 而我们过去需要两位 CRC 来录入数据，现在数据可直接传输到数据库中，节省了录入环节的时间。这个过程我们称之为全流程的人工智能的方式，把整个临床实验的流程打通，大概能够节省 1/3 的人力。 我们效率提高的同时，我们的准确度也有效的提高了。数据都是自动传输的，不需要人工去录入，所以这个数据非常准确，且可以溯源。希望未来我们能够通过这种人工智能的方式，高效、精准的助力我们中国的新药创制。

近日，基于重要研究CheckMate-649带来的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）的双重获益成果，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准纳武利尤单抗（O 药；欧狄沃）联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。 这是中国首个免疫肿瘤药物获批胃癌一线治疗适应症，打破了胃癌一线治疗长达10 年停滞不前的僵局，万千中国晚期胃癌患者有望以创新免疫疗法为生命争取更多时光。  OS/PFS 全人群获益，铸就胃癌一线里程碑 CheckMate-649 研究是迄今开展的规模最大的消化道免疫治疗前瞻性研究，旨在评估与单独化疗相比，以纳武利尤单抗为基础的免疫疗法用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。考虑到胃癌高度异质性的因素，CheckMate-649 研究的入组患者涵盖了东西方多个国家的不同人种，囊括上消化道各种不同疾病部位和病理类型的肿瘤，最终样本量达到破纪录的2000例以上，其中免疫联合化疗和单纯化疗组共1581例。 全球数据方面，在主要分析人群（CPS≥5 患者）中，纳武利尤单抗联合化疗组的OS、PFS均显著优于单独化疗，达到研究的两项主要终点，这也是目前唯一在胃癌一线患者中，免疫联合化疗对比化疗取得OS与PFS双重显著获益的临床研究。不仅如此，在 CPS≥1 和所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗均显著改善了患者OS，并观察到了PFS改善的趋势。 全球人群结果完整数据链接 研究还纳入了 208 例中国大陆胃癌及胃食管连接部患者，随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组，其数量占比在所有国家中居首位。中国亚组数据显示，纳武利尤单抗联合化疗的获益结论与全球整体人群一致，在所有人群中观察到有临床意义的OS、PFS获益，且有获益幅度更大的趋势；尤其是在主要分析人群中，中位OS获益可达近6个月（15.5 vs 9.6个月），中位PFS近两倍于单独化疗（8.5 vs 4.3个月）。 中国亚组分析完整数据链接 免疫+化疗获批胃癌一线：填补临床空白，对患者意义重大 李进教授介绍道：长期以来，化疗是晚期或转移性胃癌患者的主要疗法，但效果有限；至于靶向治疗，由于胃癌的异质性较强，迄今并未找到主要的驱动基因；即使是其中最成熟的靶点HER2，也并非关键位点的突变，背后的驱动因素仍不清楚，因此疗效也无法和其他主要癌症的靶向治疗相比，且覆盖的人群极为有限。在胃癌一线治疗中，自2010年起已有近10年再无显著进展。加之胃癌患者基础身体情况往往较差，李进教授认为，目前在所有的常见癌症中， 晚期胃癌患者的中位生存期或许可以排入倒数几名。此次基于 CheckMate-649研究纳武利尤单抗联合化疗获批胃癌一线治疗适应症，“意义重大”，李进教授表示，“这是近10年来晚期胃癌一线治疗领域取得的首个重大突破，而且获益人群广泛”。虽然 CheckMate-649的主要研究人群设置为 PD-L1 CPS≥5的患者，但实际上无论在全球人群还是中国人群，纳武利尤单抗联合化疗都实现了全人群的OS和PFS获益。“在全球的所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗较化疗延长OS 2.2 个月；中国的所有随机人 群中，OS更是延长了4个月，同时PFS延长2.7个月这是非常有临床意义的结果，表明化疗基础上联用纳武利尤单抗具有协同增敏作用；此外，该方案整体安全性可靠，且全人群应用一线免疫+化疗，对比 PD-L1 高表达人群用药也并无额外的安全性风险，因此该方案在中国和美国均获批胃癌一线全人群适应症有其合理性。”李进教授分析道。基于CheckMate-649研究全人群的显著获益，纳武利尤单抗联合化疗此次在中国获批一线全人群适应症，无论PD-L1 CPS表达，也无论HER2状态，这与 FDA的获批一致。实际上，在FDA和NMPA获批之前，美国的NCCN指南和中国CSCO指南均已先行一步，将该方案写入胃癌的一线治疗推荐，限定为HER2阴性、PD-L1 CPS≥5的人群。 “随着FDA和NMPA的相继获批，指南很可能会做出进一步调整，因为获批适应症是指南制定的首要依据。”李进教授认为，“在过去很长一段时间里，胃癌一线治疗的主要手段仅有化疗，只有HER2阳性患者可以加用曲妥珠单抗；而纳武利尤单抗一线全人群适应症的获批，意味着未来所有晚期胃癌患者都可以在最关键的一线治疗中用到疗效显著优于单纯化疗的创新疗法，将对胃癌一线治疗的格局产生重大影响。”同时，李进教授认为，CheckMate-649研究的成功也验证了“免疫治疗越早用越好”的观点：将免疫治疗提前至一线时，患者的体力状况往往较好，此时免疫治疗的反应就更好；而且免疫治疗有“拖尾效应”，起效后随着时间的延长，疗效的优势也就更为明显。未来，免疫治疗应该继续向更前线推，值得在辅助治疗中进一步探索，因为辅助治疗阶段患者的体力状态更好，如果结果阳性，则意义更为重大，相当于给更多患者带来了临床治愈的机会。快速获批背后的未来趋势： 以患者利益为核心，以临床价值为导向 自2020年9月ESMO大会上以LBA（late breaking abstract）形式首次公布了CheckMate-649的首轮研究结果后，美国FDA就迅速于2021年4月16日批准了纳武利单抗联合化疗的胃癌一线治疗适应症，无论PD-L1表达和 HER2 状态。而紧随其后，在2021年8月25日，这一适应症又在NMPA获批，距离 CheckMate-649 结果首次公布不足1年，距离该适应症全球首度获批仅时隔4个半月；且早在今年4月，新版CSCO胃癌指南就将这一 疗法纳入指南并作为最高级别推荐（Ⅰ级推荐，1A 类证据）。这一系列的“速度”背后反映出 了中国肿瘤医学界的怎样的发展趋势？ “批准速度快，首先说明在国家深化医药改革的背景下，药物审评的效率大大提高，这是第一。”李进教授坦言，“第二，主管部门能以患者为中心，充分了解患者的需求，迅速批准能填补重大临床空白的适应症，以使患者尽快用到更好的方案，体现了对患者的人文关怀；第三，纳武利尤单抗作为一种进口药物，新适应症能如此快地在中国获批，也体现了‘科学无国界’的理念——不论是美国 FDA 还是中国 CDE，对于患者的关怀都是一致的。”李进教授盛赞中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）“以患者利益为核心，以临床价值为导向”的政策和理念。最后，谈及临床价值，李进教授提到，今年7月，CDE 颁布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》，并认为这一新政策将对中国未来的癌症创新治疗研究起到极大的推动作用。何谓临床价值？ 李进教授用“有效、安全、方便、可及”四个词语进行了概括。“新政策大大提高了对未来临床研究开展和新药、新适应症获批的要求；但也只有在这样的高标准之下，我们才能不断探索出比现有最好的疗法更好的新方案。未来，我相信这一定会成为我们中国医药创新发展的源泉。”李进教授总结道。

2021年9月25-29日，第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会如约而至，推动我国肿瘤领域不断发展。HER2靶点在实体瘤的开发非常成熟，其精准治疗也随临床研究的进展而革故鼎新。大会首日，同济大学附属东方医院（上海市东方医院）李进教授牵头的MRG002 Ⅰ期研究引爆抗HER2诊疗热点，从HER2阳性胃癌到乳腺癌，新型ADC药物MRG002初步显示了的疗效和安全性，为患者燃起新的希望。 2021年9月25日，CSCO学术年会首日主会场中，CSCO大会主席同济大学附属东方医院（上海市东方医院）李进教授发布了题为《评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联物（MRG002）在HER2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性的剂量递增及扩展入组的临床研究》的重要报告，为我国抗HER2 ADC药物的发展画出了浓墨重彩的一笔。 李进教授首先代表临床试验团队对大会将本研究选入主旨会场报告表示感谢，随后回顾了近年来 ADC药物蓬勃发展，正逐渐成为治疗HER2阳性实体瘤的新选择的研究背景。ADC药物被誉为“魔法子弹”，不断在实体瘤中开疆拓土。 MRG002作为我国自主研发的新兴ADC药物，李进教授表示“其设计非常巧妙”，从结构和机制上看，其由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc链接子与MMAE（甲基澳瑞他汀E）偶联而成，其化疗部分MMAE是目前广泛应用于ADC的微管蛋白抑制剂，可抑制微管聚合，干扰有丝分裂导致细胞死亡，“是足够强大的细胞毒药物”。李进教授重点言明 “MRG002链接子与其他ADC不同，为可裂解的vc链接子，更容易产生旁观者效应”，该链接子在血液中足够稳定，被内化进入溶酶体后会迅速裂解，快速释放MMAE分子，进而形成旁观者效应，使抗肿瘤效果更显著的体现，是当前肿瘤领域极具前景的ADC药物。 在充分分析MRG002结构与机制的基础上，李进教授公布了MRG002应用于HER2阳性晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究的进展，该研究由同济大学附属上海东方医院牵头，全国9家中心参与，截至2021年7月30日，共入组76例患者，分为剂量递增（Ⅰa）和剂量扩展（Ⅰb）两个阶段。 Ⅰa期剂量递增阶段25例患者分别接受0.3、0.6、1.2、1.8、2.2、2.6、3.0mg/kg Q3W的MRG002治疗，涵盖乳腺癌、腮腺癌、胃癌。在Ia 22例可评估实体瘤患者中，既往接受HER2靶向治疗患者比例为88%，既往中位治疗线数为5线，整体ORR 为45%，DCR为82%，中位PFS 7.4个月。提及此，李进教授认为：“对于多线治疗失败之后的患者，还能够取得如此长的PFS，其前景可期 ！” 在安全性结果中，李进教授指出常见不良事件为细胞毒药物相关的白细胞降低和肝功能影响，总体安全可耐受。基于疗效与安全性，在本阶段初步得出推荐剂量为2.6mg/kg（RP2D）。 Ⅰb期剂量扩展阶段入组的51例患者以2.6mg/kg MRG002开展研究，涵盖乳腺癌、胃癌，既往中位系统治疗5线，99%患者既往接受了抗her2治疗。在43例可评估患者中,22例PR、18例SD、3例PD，ORR为51%，DCR为93%；在既往T-DM1治疗失败的6例患者中观察到2例PR；另有8例患者仍在用药中，李进教授对后续观察结果寄予厚望。 李进教授进一步分析了整个Ⅰ期研究中MRG002对HER2阳性乳腺癌和胃癌的效果。在可评估的5例既往接受2线治疗且曲妥珠耐药胃癌患者中，ORR为60%，DCR为80%。在可评估的47例RP2D以上剂量的HER2阳性乳腺癌的ORR达到53%，其中23例肝转移患者的ORR为61%，5例肝+脑转移患者ORR为60%，22例HER2和HR双阳性患者的ORR为68%。 Ⅰb期研究的安全性方面，其常见不良反应为中性粒细胞计数降低（46%）、LDH升高（43%）、多为1~2级；常见（发生率≥10%）的3级不良反应仅为中性粒细胞计数降低（17%），无危及生命不良事件。基于此，李进教授评定：“MRG002的安全性非常良好，不良反应可控且在短期内可恢复正常。” 该研究前期结果已在今年ESMO会议公布，本次报告进一步显示了MRG002在经治的HER2阳性晚期实体瘤患者人群中的抗肿瘤活性以及可控的安全性和耐受性，得到了广泛的认可。李进教授总结指出，MRG002在HER2阳性胃癌及乳腺癌方面已初步显示了后线治疗的疗效，为临床治疗提供了新的方向，但仍需要在后续的Ⅱ期、Ⅲ期研究中进一步探索有效性和安全性。 李进教授讲解完毕后，在北京大学肿瘤医院郭军教授的主持下，北京大学国际医院梁军教授与李进教授就ADC药物的安全性及耐药性进行了讨论。李进教授指出，由于ADC药物靶向化疗的特点，其较之单纯化疗安全性更佳；然而在耐药方面，当前已上市的ADC药物在一线、二线用药过程中已发现耐药的存在，对于MRG002而言，现阶段研究尚停留在中位5线的治疗线序，暂未观察到耐药存在，期待后续的线序前移研究中，能够就此开展相关探索。 本环节最后，李进教授呼吁全国的肿瘤专家携手共进，加快后续试验入组进程，尤其是胃癌、乳腺癌领域的探索，助力MRG002早日上市，为患者带来更多选择、更多获益。

癌症早已成为我们生活中的常见的慢性病，对于癌症的治疗措施，您是否还停留在手术、放疗、化疗呢？传统治疗手段经典，但也存在一定弊端。如手术治疗对于中晚期肿瘤通常不彻底，无法根除肿瘤；放疗和化疗虽然可以有效的控制很多肿瘤，但是它们对机体的正常细胞也有较大伤害。随着医学的发展和技术革新，近些年来非常火热的免疫治疗，已成为癌症精准医疗中的一大热点，并已逐步发展成为继手术、化疗和放疗后的第四种肿瘤治疗模式。今天就让我们一起来了解一下什么是免疫疗法，及其给癌症治疗带来了怎样翻天覆地的变化。 什么是肿瘤免疫治疗？ 正常情况下，我们的免疫系统是可以识别并清除肿瘤细胞的。但为了生存下来，肿瘤细胞能够采取不同策略，逃避免疫细胞的围剿和追杀，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。肿瘤细胞的这种特征称为“免疫逃逸”。肿瘤-免疫循环分为七个环节：肿瘤抗原释放→肿瘤抗原呈递→启动和激活效应性T细胞→T细胞向肿瘤组织迁移→肿瘤组织T细胞浸润→T细胞识别肿瘤细胞→清除肿瘤细胞。上述七个环节中，任一环节出现问题都可能会导致肿瘤细胞免疫逃逸。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤细胞的一种治疗方法。免疫治疗包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。免疫治疗不仅效果好，而且还避免了对机体的损伤，因此近年来备受关注。 肿瘤免疫疗法中的“战斗机” 免疫疗法的出现掀起了癌症治疗的变革，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂，在多种癌症中都取得了令人瞩目的疗效。PD-1/PD-L1通路是最重要的免疫检查点之一，肿瘤细胞通过过度表达PD-L1等分子，与T细胞表面的PD-1结合，从而使得T细胞失活，导致T细胞无法发现及杀灭肿瘤细胞，帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。从2018年国内首个PD-1抑制剂获批至今（2014年世界首个PD-1抑制剂获批），国内已有九种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，包括4种进口药，5种国产药（信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、派安普利单抗；前4种已进入医保）。国内获批的九种PD-1/PD-L1抑制剂的部分适应症 PD-1/PD-L1抑制剂是怎样工作的呢？ 免疫细胞的细胞表面上表达一种PD-1蛋白激酶，可帮助免疫细胞识别致病因子，包括肿瘤细胞。但是肿瘤细胞在演变的过程中，会狡猾的依据免疫细胞的蛋白激酶进展出一种PD-L1配体，可去识别并结合免疫细胞的 PD-1，一旦PD-L1与PD-1结合，肿瘤细胞就像披上了羊皮的大灰狼，在我们身体里大摇大摆的扩增，而免疫细胞就像失明了的猎人，再也无法看穿肿瘤细胞的真面目。 PD-1和PD-L1抑制剂就是去阻断PD-1和PD-L1融合，撕下肿瘤细胞披着的羊皮，让猎人（免疫细胞）恢复“火眼金睛”，从而消灭肿瘤细胞这些“大灰狼”！ PD-1/PD-L1抑制剂的副作用？ 从PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制上就可以知道，PD-1/PD-L1抑制剂的副作用小，是远小于化疗的。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。 然而，并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔也会发生危及生命的严重不良反应。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，不可麻痹大意，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。 PD-1/PD-L1抑制剂给癌症治疗带来什么变化？（以下结果均来自消化道肿瘤相关的3期随机临床试验） （一）显著延长了患者的生存期，提高了缓解率与安慰剂相比，纳武单抗作为三线或后线疗法将难治性的不可切除的晚期或复发性胃癌或胃食管交界癌患者的12个月总生存率提高了两倍多（26.2% vs 10.9%），而且将中位总生存期延长了1.3倍  [1]。 与化疗（紫杉醇或多西他赛）相比，纳武单抗作为二线或后线疗法显著延长了不可切除的晚期或复发性食管鳞癌的总生存期（10.9 vs 8.4 个月；死亡风险比 0.77，p=0.019）[2]。 纳武单抗联合化疗相比单纯化疗作为一线疗法明显延长了既往未治疗过的、不能切除的、非HER2阳性的PD-L1 CPS≥5分的胃癌、食管癌或胃食管癌患者的总生存期（14.4 vs 11.1个月，p<0.0001 ）和无进展生存期（7.7 vs 6.0个月，p<0.0001） [3]。 与化疗（多西他赛或伊立替康）相比，卡瑞利珠单抗单药作为二线疗法明显延长了中国晚期或转移性食管鳞癌患者的总生存期（8.3 vs 6.2个月，p=0.0010） [4]。 与索拉非尼相比，信迪利单抗-贝伐珠单抗类似药作为一线疗法将中国不可切除的或转移性肝细胞患者的无进展生存期延长了近两倍（4.6 vs 2.8个月，p<0.0001）  [5]。 与化疗（5-氟尿嘧啶±贝伐单抗或西妥昔单抗）相比，派姆单抗单药作为一线疗法将微卫星高度不稳定性的或携带错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者的无进展生存期延长了两倍多（16.5 vs 8.2个月，p=0.0002），同时将总缓解率从33.1%提高到了43.8% [6]。 （二）显著改善患者的生活质量，提高治疗的成本效益与化疗相比，派姆单抗单药治疗具有临床意义的明显改善了未治疗过的微卫星高度不稳定性的或携带错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者的健康相关生活质量 [7]。 与化疗相比，派姆单抗能够明显改善或维持PD-L1表达的晚期NSCLC患者的健康相关生活质量 [8]。 与伊匹单抗和达卡巴嗪相比，纳武单抗是晚期黑色素瘤患者最具成本效益的治疗方法 [9]。 （三）多款PD-1/PD-L1抑制剂已进入医保，治疗费用有望大幅度降低除了疗效以外，PD-1/PD-L1抑制剂的价格也是大家关注的重点。过去PD-1/PD-L1抑制剂一直被冠以“神药天价”的标签，价格最高时年花费可达百万。随着医保政策的逐步落地，PD-1/PD-L1抑制剂的价格已经下降至年花费不超10万元了，甚至低于2万元。而且，随着各类PD-1/PD-L1抑制剂的不断研发上市，这款曾经的“天价抗癌药”也进入了价格“内卷”阶段，加上派安普利单抗每年不到2万元的“重磅价格”的公布，为后续的PD-1/PD-L1抑制剂医保价格谈判带来一个预期价格：既然有PD-1抑制剂可以做到每年两万元的价格，其它PD-1抑制剂医保后的价格同样也可以达到这个标准（医保局专家的谈判能力这些年来我们有目共睹）。 “打铁还需自身硬”，与化疗、放疗、靶向治疗直接杀伤肿瘤细胞相比，免疫治疗是通过打破肿瘤细胞的“免疫逃逸”，让我们自己的免疫细胞肩负起其自身的责任，消灭导致我们生病的肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂的诞生，对恶性肿瘤患者来说是治疗上里程碑式的突破。让我们一起认真地了解它，合理地运用它、利用它，让它给我们带来最大的治疗效果！ 参考资料： [1]Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric orgastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at leasttwo previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec2;390(10111):2461-2471.[2]Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patientswith advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant toprevious chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):1506-1517.[3]Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab pluschemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophagealjunction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.[4]HuangJ, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice ofchemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophagealsquamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase3 study. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):832-842.[5]RenZ, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versussorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised,open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990. doi:10.1016/S1470-2045(21)00252-7.[6]AndréT, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-HighAdvanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218.[7]AndreT, Amonkar M, Norquist JM, et al. Health-related quality of life in patientswith microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastaticcolorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy(KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021May;22(5):665-677.[8]BrahmerJR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-liferesults for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC(KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1600-1609.[9]MengY, Hertel N, Ellis J, et al. The cost-effectiveness of nivolumab monotherapyfor the treatment of advanced melanoma patients in England. Eur J Health Econ.2018 Nov;19(8):1163-1172.

欧狄沃联合化疗方案是中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌一线治疗的免疫疗法，且不受PD-L1表达水平限制。欧狄沃是目前唯一经全球III期临床研究证实，联合化疗一线治疗晚期胃癌，可带来显著总生存期获益的PD-1抑制剂。在中国患者中，接受欧狄沃联合化疗方案的患者对比化疗可获得具有临床意义的总生存期与无进展生存期双重获益，且取得了更高的客观缓解率。今日，欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）在中国获批增加新适应症。中国国家药品监督管理局批准纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。这是中国首个免疫肿瘤（I-O）药物获批用于晚期胃癌一线治疗适应症，突破一线治疗十年瓶颈，将重塑中国晚期胃癌治疗格局；纳武利尤单抗也是目前唯一在中国拥有胃癌适应症的PD-1抑制剂。该获批基于一项名为CheckMate -649的全球关键性III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗，对比单独化疗用于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线治疗在全球（包括中国患者）人群中的疗效及安全性。CheckMate -649是全球首个证实免疫联合化疗对比单独化疗为一线胃癌患者带来显著生存获益的III期研究，也是目前唯一实现总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）双重获益的临床研究。中国患者获益与全球整体人群一致2:在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.3个月，中位PFS为8.3 个月；单独化疗组分别为10.3 个月和5.6个月。中国亚组所有随机患者OS、PFS曲线（图片来源：AACR 2021）纳武利尤单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）为59%，单独化疗组为41%。在此项研究中，纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知纳武利尤单抗及化疗的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。把“沃”一线治疗先机，破局中国“胃”解难题CheckMate -649是迄今为止开展的规模最大的胃癌免疫治疗临床研究，全球共纳入超过2000名患者。研究纳入了208名中国大陆胃癌及胃食管连接部癌患者，随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组，其数量占比在所有国家中居首位。沈琳教授北京大学肿瘤医院“国家癌症中心最新癌症流行数据显示，中国胃癌年发病数达40万1，居全球首位。CheckMate -649研究纳入了数量可观的中国人群，因而其成功对于指导并推动中国胃癌临床实践的变革格外具有意义。”北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授指出，“该研究中国亚组结果显示，中国患者接受纳武利尤单抗与化疗联合治疗的客观缓解率可达59%2，死亡风险下降39%2，中位总生存期较单独化疗提升至14.3个月2，这提示了一线免疫联合化疗方案符合中国胃癌的治疗实践。此次纳武利尤单抗的获批，有望全面革新中国晚期胃癌的一线治疗标准。“李进教授上海同济大学附属东方医院“2020年，中国胃癌的新发病例和死亡人数分别占全球的44%和49%3,4，且约80%的胃癌患者发现时即处于进展期乃至晚期5。晚期患者往往由于消瘦和营养不良，导致治疗耐受性下降，因此一线治疗是其取得疗效的最佳机会。但对于绝大多数患者，以往一线标准化疗带来的生存获益非常有限，临床迫切需要能带来长期生存希望的创新疗法。”上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授表示，“CheckMate -649研究这一里程碑式的成果证实，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案实现了近十年来胃癌一线治疗领域取得的首个重大突破，有望为中国胃癌难题开启全新局面，也为免疫治疗在胃癌及消化道领域的深入研究与拓展坚定了信心。“引领科学开启全新时代 共拓可及守“胃”患者生命以CheckMate -649的研究结果为支撑，中国临床肿瘤学会（CSCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）均已将纳武利尤单抗联合化疗疗法纳入新版胃癌诊疗指南，一致推荐其用于不可手术的晚期或转移性胃癌的一线治疗。陈思渊女士百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁“在中国全面深化药品审批制度改革背景下，此次的中国获批距离该适应症获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准仅时隔4个半月，‘中国速度’再次刷新了历史。这也标志着百时美施贵宝践行 ‘中国2030战略’、加速全球创新药物落地的又一里程碑。”百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁陈思渊女士表示，“自2020年纳武利尤单抗胃癌三线适应症获批，到如今获批成为首个一线免疫疗法，百时美施贵宝有望重新定义中国晚期胃癌的治疗标准。作为扎根中国的免疫肿瘤治疗领域领导者，我们长期致力于深耕消化道及其他高发癌症的治疗发展；与此同时，我们也将继续携手社会各方之力，提高药物可及性，改变患者生命。”以胃癌与食管癌为代表的上消化道肿瘤是中国高发的“特色”癌种，不仅发病人数常年居世界首位，创新治疗的进展也较为缓慢，整体疾病负担沉重。所幸，近年来以纳武利尤单抗（O药）为基础的疗法在上消化道领域的进展迎来“井喷”，陆续收获了CheckMate -649、CheckMate -648、CheckMate -577等多项里程碑式III期研究成果，目前在这一领域的临床证据积累已领跑所有PD-1/PD-L1抑制剂，未来有望继续引领这一难治疾病领域整体步入“免疫时代“：上消化道一线“全覆盖“今年5月的ASCO大会，公布了一线治疗晚期食管鳞癌的III期CheckMate -648研究结果：以O药为基础的两种联合疗法（O+化疗、O+Y）一线治疗晚期食管鳞癌，对比标准化疗均可取得显著OS获益，且无论患者PD-L1表达水平。基于CheckMate -649与CheckMate -648两项姊妹研究的成果，O药成为了首个且目前唯一被证实一线治疗各种组织学分型（鳞癌、腺癌）与肿瘤部位（胃、食管、胃食管链接部）的上消化道肿瘤，均可带来显著OS获益的PD-1/PD-L1抑制剂。期待免疫治疗未来能在上消化道癌症领域继续创造更多惊喜，为更多中国患者带来长期生存的希望。1. Zhang SW, Sun KX, Zheng RS, Zeng HM, Wang SM, Chen R, Wei WQ, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. JNCC, 2020, 1(1):2-11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jncc.2020.12.001.2. Shen, L. et. al. 2021, First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis, AACR 2021, presentation number CT184, April 2021.3. WHO, Globocan 2020 World. Available from https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf4. WHO, Globocan 2020 China. Available from https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf5. Lei Y., et al. Incidence and mortality of stomach cancer in China,2014[J]. Chinese Journal of Cancer Research,2018,30(03):291-298.（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

2021年7月2-3日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO®  2021 China”在成都顺利举办，爱问医生·新浪健康现场采访到同济大学附属东方医院李进教授，内容整理如下，以飨读者：据2021 ASCO ，请您介绍下我国在胃食管消化道肿瘤领域的研究成果？李进教授：过去一年，中国临床研究工作者们辛勤耕耘，取得诸多成果，今年ASCO会上有20多位中国研究者进行口头报告，足见中国研究为全球肿瘤研究做出的贡献，尤其在以下几方面：1.中国本土企业研发的PD-1单抗联合化疗在食管癌取得重大突破，引起世界范围内广大国际同行关注。食管癌是中国特色肿瘤，我国与欧美国家存在巨大差异—欧美以腺癌为主，中国以鳞癌为主，如何提升食管鳞癌患者的治疗效果一直备受中国医生关注，未来中国食管癌患者可以选用我国自主研发的本土PD-1药物；2.肝癌研究方面取得重大进步，如秦叔逵教授领衔的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌患者的真实世界研究；3.肠癌方面涌现出很多新药，如PD-1单抗联合小分子靶向药物，包括瑞格菲尼、呋喹替尼、安罗替尼等，尽管相关研究处于比较初步的阶段，未来希望能够通过更大样本的随机对照研究切实造福广大患者；李进教授认为，总体来说中国研究在全球范围内有很大进步，但距离世界先进水平仍有一些差距，希望各位同道共同努力，推动中国抗肿瘤新药创新进程，为全球肿瘤事业做出贡献。基于李进教授采访中谈及的研究进展，小编选择了以下部分食管癌相关研究作为延展阅读：一、ESCORT-1st研究：一项随机对照、双盲III期临床研究比较卡瑞利珠单抗联合化疗和单纯化疗一线治疗转移性或进展期食管鳞癌的疗效：该研究是全国多中心临床研究，纳入的患者按1:1分配至卡瑞利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗，化疗方案为紫杉醇+顺铂方案，首要研究终点是总生存和独立评估的无进展生存期。卡瑞利珠单抗联合化疗组和化疗联合安慰剂组的客观有效率分别为72.1%和62.1%，中位应答时间分别为7.0个月和4.6个月。二、Keynote-590研究的中国亚组分析：一线帕博利珠单抗联合化疗对比化疗在进展期食管癌的疗效：该研究共纳入了749例食管癌患者，本项研究对其中106例中国食管癌患者进行了亚组分析，其中食管鳞癌占98.1%，男性患者占88.7%，PD-L1 CPS≥10患者占49.1%，51例患者分配至帕博利珠单抗联合化疗组，55例患者接受化疗。两治疗组的客观应答率分别为37.3%和20.0%，中位应答时间分别为6.4个月（2.2+ to 18.9+) 和4.0个月（1.5+ to 16.6+）。三、RATIONALE 302研究：替雷利珠单抗对比化疗二线治疗进展期不可切除或转移性食管鳞癌的III期随机对照研究：该全球、多中心III期临床研究共纳入512例进展期不可切除或转移性食管癌鳞癌患者，患者按1:1分配至替雷利珠单抗和研究者选择的二线标准化疗组（紫杉醇、多西他赛或伊立替康），替雷利珠单抗组显示出更高的客观应答率（20.3% vs 9.8%）和更长的持续应答时间（7.1个月vs 4.0个月; HR 0.42, 95%CI 0.23-0.75）。

2021年8月15日，“胃希望照亮中国每一处——2021维迪西妥单抗胃癌适应症中国上市会”成功举办。作为我国首个获批适应症的民族原研ADC，维迪西妥单抗在经历了七年的艰难探索历程后，终于在胃癌领域破茧绽放，大展中国力量！维迪西妥单抗不仅填补了我国胃癌抗HER2后线治疗的空白，同时更是在尿路上皮癌、乳腺癌等更多HER2表达的实体瘤中表现出了极高的治疗应用潜力。值此维迪西妥单抗上市之际，我刊特邀我国消化道肿瘤治疗专家、同济大学附属东方医院李进教授，为我们解读中国胃癌治疗现状、维迪西妥单抗获批胃癌适应症的意义及民族原研药物“出海”国际的实际意义，诚邀您共赏采访精要。Q：胃癌是我国的高发肿瘤，且早诊率低，晚期患者占比高，药物治疗是晚期胃癌的主要治疗手段。请您谈谈中国晚期胃癌的治疗现状及生存状况。  李进教授：一方面，胃癌是我国高发肿瘤，据2020年全球最新癌症负担数据显示，中国新发癌症457万例，其中48万为胃癌新发患者，约占全球胃癌新发病例的近50%，因此如此庞大人群的生存与治疗现状不容忽视。另一方面，虽然抗血管生成靶向药物与免疫检查点抑制剂等新型药物的问世提高了胃癌患者的生存期，但与肺癌和大肠癌等癌种相比较，目前胃癌的整体治疗效果与患者生存现状仍不尽如人意。 HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）是胃癌患者中的一类特殊人群，约占胃癌总人数的10%左右。既往，相比于传统化疗，曲妥珠单抗联合化疗方案为HER2阳性胃癌患者带来了3~4个月左右的生存期延长，但突破旧局限、探索新疗法、研发新药物、发现新靶点等仍是医学研究者与科学家们的长期目标，譬如ADC的上市便是领域内的一大突破。虽然过程中难免会面对艰难险阻或压力，但为了能够让更多患者获益，所有的付出也是值得的。 Q：维迪西妥单抗是我国首个获批上市的针对晚期胃癌抗 HER2精准治疗的自主原研ADC药物，您认为其获批上市，对于我国晚期胃癌精准治疗的研发探索有着怎样的指导意义？李进教授：ADC是一种新型抗肿瘤药物，其研发理念在抗肿瘤领域中较为前沿。ADC由单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物组成，连接子是连接单克隆抗体与细胞毒性药物的桥梁，单克隆抗体引导细胞毒性药物到达特定肿瘤部位并与肿瘤细胞特异性结合，尔后肿瘤细胞内吞ADC，细胞毒性药物释放并杀死肿瘤细胞；与此同时，部分ADC还具有旁观者效应，即在细胞毒性药物杀死肿瘤细胞继而从该死亡细胞中释放出来后，继续杀伤周围（肿瘤）细胞（包括不表达HER2的肿瘤细胞）的现象，因此其能够进一步增强治疗效果。而新近获批的维迪西妥单抗正是一类具有旁观者效应的新一代ADC。维迪西妥单抗的获批适应症为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，其中HER2过表达定义为IHC 2+或3+。既往领域内认为，仅有HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）患者能够在抗HER2的治疗中获益，但C008研究却证明，维迪西妥单抗对HER2 IHC 2+患者（不论其基因是否扩增）同样能够发挥显著疗效，这得益于该药物特有的旁观者效应。因此，维迪西妥单抗不仅改变了HER2阳性的定义、拓宽了额外10%左右存在HER2表达的胃癌获益人群，同时还延长了患者的生存期并改善了患者的生活质量，这无疑是领域内的一大进步。Q：2021年8月8日，荣昌生物与西雅图基因达成一项全球独家许可协议，以实现维迪西妥单抗的全球开发与商业化，这一里程碑式的事件标志着中国研究者的研究成果走向了世界，获得了国际的认可。那么您如何看待民族原研创新药物屡次“出海”背后的意义呢？李进教授：荣昌生物与西雅图基因的这项合作正是一种“请进来，走出去”的药物研发互动。过去中国医药公司引进国外具有自主知识产权上市药物的现象更为多见，而随着我国药物研发水平的提高与国家综合实力的增强，中国生物制药企业也正在向着世界医药前列进发。荣昌生物之所以能够与西雅图基因达成全球战略合作协议，正是基于维迪西妥单抗所展现出的极高治疗应用价值。C008研究证明，对于HER2表达3+/2+的患者，无论其既往是否接受过曲妥珠单抗治疗，ORR不受影响，且不同治疗线数患者的疗效也没有差异，揭示了维迪西妥单抗始终如一的治疗效果。因此，该合作是将中国智慧国际化、令中国融入世界学术舞台从而让中华民族真正屹立于世界之林的成功典范，值得相关领域借鉴学习。期望未来，荣昌生物能够在彰显民族原研实力的ADC研发平台上开发出更多惠及全球肿瘤患者的原研产品，与引领前沿的国际巨头展开更多合作，为世界肿瘤事业做出行业先行者应有的贡献！

2021年8月8日，“科学致胜 共克癌症——2021年辉瑞肿瘤高峰论坛”(←点击会议名称观看系列专题报道）线上线下盛大召开。领域内专家学者共议前沿新知，共享诊疗感悟，共商未来方向。我国是胃肠道肿瘤高发国家，随着诊疗手段的推陈出新，近年来胃肠道肿瘤的诊疗格局日益精进，为更好地了解胃肠道肿瘤的诊疗现状及研究进展，本报特别专访同济大学附属东方医院李进教授。本文整理访谈精粹，与读者共享。 任重道远：携手助力健康中国2030 Q1：首先请您提纲挈领地谈一谈我国胃肠道肿瘤的流行病学特点。李进教授：胃肠道肿瘤是世界范围内高发病率和高死亡率的恶性肿瘤之一。2015年初步统计数据显示，我国每年新发恶性肿瘤患者约420万例，其中胃癌约50万例，结直肠癌约40万例，食管癌约30万例。我国胃癌和食管癌患者的病例数约占全世界病例数的50%，由此可见，我国胃肠道肿瘤的疾病现状不容乐观。与此同时，胃癌好发于40~50岁人群，这部分人群大多肩负着家庭和社会的重任，因此，胃肠道肿瘤不仅给患者、家庭，乃至全社会带来了沉重的负担。《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。因此，我们希望研发更有效的抗肿瘤药物，提升诊疗技术，优化治疗策略，有效提高胃肠道肿瘤患者的5年生存率。携手同行，全面提升我国所有恶性肿瘤的防治水平，助力《“健康中国2030”规划纲要》的贯彻落实。多学科协作：全程管理结直肠癌患者Q2：近年来，结直肠癌领域的靶向治疗、免疫治疗探索不断，形成了基于分子分型的化疗±靶向、免疫治疗全程管理晚期结直肠癌的治疗格局，对此您是如何解读的？未来您觉得有哪些值得探索的方向？ 李进教授：当前，多学科综合治疗、全程管理已成为肿瘤治疗的标准模式。诊治全程应以患者为中心，多学科协作，制定从诊断到终末期的全程策略，使患者最大程度获益。以结直肠癌患者为例，制定诊疗策略前，需评估患者的临床分期，对于可治愈患者，制定合理的手术治疗计划；对于不可治愈、全身广泛转移的患者，制定完整的一线、二线、三线及后线治疗方案，同时推荐合适的患者参加药物临床试验。目前针对结直肠癌患者，可检测RAS、BRAF、HER2等基因，以及微卫星状态、PD-L1的表达，从而制定精准的治疗方案。随着治疗手段的不断丰富，当前，结直肠癌的治疗已形成基于分子分型，手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗等不同治疗手段相结合的综合治疗模式。在规范化原则指导下，根据患者的年龄、一般状态、经济条件等，开展个体化的治疗，最终实现患者的临床获益最大化。靶向治疗：实现GIST慢病化管理Q3：作为消化道最常见的间叶源性肿瘤，胃肠间质瘤（GIST）的治疗近年来在靶向治疗发展的推动下，患者的生存期逐渐延长，有望迈入“慢病化”管理，对此您有哪些经验分享？李进教授：随着治疗策略的优化，抗肿瘤药物的疗效提升，未来，多种肿瘤的治疗都将迈入慢病化管理时代。相较于其他胃肠道肿瘤， GIST是一种比较明确的由驱动基因突变导致的疾病，KIT和PDGFRA基因突变最为常见，对靶向治疗敏感。伊马替尼的问世，显著延长了晚期GIST患者的生存期，当伊马替尼耐药后，还有二线治疗的舒尼替尼和三线治疗的瑞戈非尼，连贯的治疗策略可进一步延长患者的生存时间，有望实现GIST的慢病化管理。未来还有更多治疗策略在GIST领域积极探索。近年来，免疫治疗在一些领域，比如肝癌领域有突破性进展，显著延长了患者的生存期。期待未来，随着治疗策略的不断优化，延长所有恶性肿瘤患者的生存期，实现慢病化管理的目标。 探索不止：全社会携手共克癌症 Q4：胃食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，近年来，免疫治疗探索不断，请您阐述当前晚期胃食管癌的治疗进展；对于未来发展您又有哪些建议？李进教授：免疫治疗是近年来肿瘤领域的重要进展。当前，已有免疫治疗获批食管癌的适应证。胃癌方面，CheckMate-649等研究显示，免疫联合化疗一线治疗具有较好的疗效，而不能耐受化疗的患者，免疫单药治疗可能是晚期胃癌患者的新选择。免疫联合靶向治疗可改善HER2阳性晚期胃癌患者的预后。免疫治疗在结直肠癌领域进展较少，KEYNOTE-177研究显示，免疫治疗错配修复缺陷（dMMR）/高微卫星不稳定（MSI-H）的患者有效。对于微卫星稳定（MSS）型结直肠癌，免疫单药治疗疗效不佳，当前已有双免疫联合、免疫联合靶向治疗的相关研究正在积极开展，期待更多研究结果的发布。未来，免疫治疗在胃肠道肿瘤领域的探索主要聚焦联合治疗策略的优化，如免疫联合抗血管生成治疗、免疫联合放化疗、双免疫联合治疗等。此外，细胞免疫疗法也是未来重点研究方向之一，CAR-T疗法已显示出令人惊喜的疗效，如何避免细胞因子释放风暴等不良反应的发生，或进一步优化不良反应较小的UCAR-T和CAR-NK疗法都是值得探索的方向。科学无止境，我相信，在领域内科学家的不断探索中，在社会各界的广泛关注下，在媒体同道的积极宣传下，多领域携手，齐心协力，攻克癌症指日可待！ 勠力同心：引领肿瘤创新产品研发 Q5：请展望胃肠道肿瘤诊疗的前行方向。 李进教授：多年来，我专注于肿瘤药物的I期临床研究。在国家政府的大力支持下，在我国专家学者的努力奋斗中，我国的新药创新在近年来迈上了新的台阶。从早期的跟随、到并跑，希望未来能实现抢跑、领跑。纵观各个医药公司的产品线，多有独特创新产品的不断推出。我国有庞大的肿瘤患者群体，有努力耕耘的众多肿瘤学专家，如马军教授、秦叔逵教授、吴一龙教授、徐瑞华教授、沈琳教授等。期待在他们高瞻远瞩的洞察力引领下，携手医药企业，助力中国的创新药物研发能早日屹立于世界之巅，在肿瘤药物的创新方面，为世界贡献更多中国智慧，中国力量，中国证据！ 

在过去，大部分晚期肿瘤和血液肿瘤患者，往往都需要接受化疗和（或）放疗。普通人对放化疗的副作用，最为熟知的或许莫过于脱发。在各类影视剧中，进行化疗和（或）放疗的肿瘤患者往往会出现大量脱发、剃光头等剧情。除了脱发之外，放化疗还有恶心呕吐、食欲减退、腹泻、骨髓抑制、局部疼痛、精神状态差等副反应，部分患者可能因为这些放化疗副反应而放弃治疗……对“治疗精准，有效率高，且副反应少”的肿瘤治疗方法的巨大需求促进了靶向治疗的开发和发展，靶向治疗的上市给无数恶性肿瘤患者带来了新的希望。靶向治疗，也叫“生物导弹”，是根据肿瘤细胞特有的标签（靶点）开发相应的针对这些标签（靶点）的药物，即靶向药；靶向药进入体内后会特异性地选择带有相应标签（靶点）的肿瘤细胞并使其死亡，而不会损伤周围没有这些标签（靶点）的正常组织细胞。用通俗的话来讲，将上图混合的彩虹豆比作我们身体的细胞，其中混着的黑色彩虹豆就是肿瘤细胞，而靶向药就是一个很听话的孩子，收到了大人给他的“吃掉黑色彩虹豆”的指令，然后他（靶向药）就把所有的黑色彩虹豆（肿瘤细胞）找出来吃掉（杀死）了，其他颜色的彩虹豆（正常细胞）一个都没有碰。那么，靶向治疗的具体优点都有哪些呢？① 针对性强，疗效好：传统的肿瘤放、化疗往往是“敌我不分“，在消灭肿瘤细胞的同时还会损伤体内正常细胞，造成比较多的副作用，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发、肝肾功能损伤、神经毒性等。肿瘤患者在接受放化疗时，除了忍受肿瘤本身带来的痛苦之外，还需要承受副作用的折磨。而进行靶向治疗时，针对特定靶点的靶向药进入人体内后，会特异性的识别并杀伤带有靶点的肿瘤细胞，针对性强，肿瘤细胞杀伤效果较普通放疗和化疗要好；得益于靶向药的精准定位，治疗对正常细胞的损伤比较小，因而毒副反应比放疗和化疗要少得多，症状也轻得多。② 有效延长生存期：靶向治疗的疗效优于放化疗，可以更好的控制肿瘤的进展。根据目前来自全世界的报道，靶向治疗的有效率约70%。此外，靶向治疗的无病生存时间明显长于化疗，3期BEACON CRC研究结果显示，BRAF靶向药Encorafenib联合西妥昔单抗明显改善了既往治疗过的携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的OS、ORR和无进展生存期[1]。　③ 提高生活质量：靶向治疗的毒副反应比较少，而且反应较轻，治疗期间患者所承受的不良反应相对较少，精神心理状态比较好，生活质量也相对较高。一项国际性的随机3期临床试验显示，与索拉非尼相比，阿托珠单抗联合贝伐单抗治疗可显著改善晚期肝癌患者的生活质量和疾病症状 [2]。④ 应用方便：大部分靶向药物是口服给药，治疗时，可以把药带回家服用，一般与医生电话联系反馈用药情况，就能够及时调整用药，可以避免长期反复住院，居住在家里，有家人的陪伴，接近正常的生活状态，对患者的精神、饮食、睡眠等都有良好的益处，间接地有助于改善患者的治疗效果。靶向治疗好处多多，是不是很动心？不过，靶向治疗，不是你想用，想用就能用。需要知道，同一种肿瘤患者不一定可以采用同一种靶向药，采用同一种靶向药治疗的患者的获益多少可能也不一样！能不能用靶向药、适用哪一种靶向药？大部分需要根据基因检测或免疫组化检测的结果，匹配相应的靶向药。例如已获批用于治疗转移性胃癌的曲妥珠单抗和维迪西妥单抗（RC48），有HER2过表达的患者可以从这两个靶向药治疗中获益。此外，还有一类抑制血管生成的靶向药，通过限制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长，这类靶向药不需要进行基因检测，如已获批治疗晚期胃腺癌/胃食管结合部腺癌的阿帕替尼。此外，虽然相对于放化疗来说，大部分靶向药物的副作用相对较小。但是靶向药也有一定副作用，最常见的不良反应为皮疹、腹泻、口腔溃疡等，少数有严重不良反应如间质性肺炎等。另外靶向药物使用一定时间会产生耐药，肿瘤出现进展，这时需在医生指导下升级靶向药物或者更换治疗方案。 让我们一起来看几个靶向治疗的成功病例吧~病例一：患者女性，59岁，卡氏预后评分（KPS）90分。因“上腹不适、黑便”就诊，CT检查示：①胃体部不均匀增厚，考虑胃癌可能性大；②肝脏多发占位，考虑转移（图A）；③肝胃间多发病变，考虑转移淋巴结。胃镜检查示：中分化腺癌（胃体部），人表皮生长因子受体2（HER2）免疫组化（IHC）3+。入院诊断：胃体部中分化腺癌（Ⅳ期），肝脏多发转移。该患者为HER2 3+ 晚期胃癌，无心脏疾病史，符合HER2抑制剂曲妥珠单抗治疗适应证。予以曲妥珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨方案治疗，治疗2个疗程后，复查CT提示肝转移灶缩小，强化减弱；肝胃间淋巴结较前缩小，疗效评价为部分缓解（PR）（图B）。治疗6个疗程后CT示病灶进一步缩小，疗效维持PR（图C）[3]。病例二：患者男性，67岁，因“体检发现胰腺占位”就诊，MRI检查提示：①胰头颈部17mm&times;21mm&times;32mm异常信号影，考虑胰腺癌可能（图A）；②肝脏边缘强化明显，考虑肝转移。超声引导下病灶穿刺活检术，病理示中-低分化腺癌。该患者有癌症家族病史，既往进行基因检测发现其携带胚系BRCA2基因致病性突变（c.6486_6489delACAA p.K2162fs*5）。该患者为携带BRCA2胚系致病性突变的转移性胰腺癌，符合PARP抑制剂奥拉帕利治疗适应证。予以奥拉帕利+5-FU+奥沙利铂方案治疗，持续治疗12个月后，复查MRI示肝转移性灶消失不见，胰腺病灶缩小至几乎不可见（图C）[4]。病例三：患者男性，55岁，因“低分化横结肠腺癌”就诊。术前CEA 1.2ng/mL、CA199 63U/mL。行“右半结肠根治术+淋巴结清扫术”，术后病理为ⅢB期。术后采用标准辅助化疗6个月后，更换二线化疗方案治疗9个疗程，间隔12个月后再次发生腹腔多发性转移，伴CA199和CEA明显升高。为寻找新的治疗方案，对转移组织进行了基因检测提示：EGFR扩增、BRAF突变（V600E）。该患者为化疗方案后进展的转移性结肠癌，符合EGFR拮抗剂帕尼单抗治疗适应证；虽然威罗非尼（主要适应症是治疗BRAF V600 突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤患者）尚未获批治疗结肠癌，但考虑该患者无其他更好选择，且携带BRAF突变（V600E），经伦理申请和患者知情同意，最终予以帕尼单抗+威罗非尼联合治疗，持续治疗3个月和6个月后，肝内转移灶表现为持续缩小（图A、B、C分别为治疗前、治疗3个月和治疗6个月）[5]。综上所述，靶向治疗是现在最好的医疗技术之一，是治疗肿瘤的最好方式。靶向治疗的针对性强，药效比常规化疗明显，而且副作用较小，同时患者不需要住院，可以在家里进行治疗。有靶向治疗需求的患者，应在医生指导下进行相应的检查，根据检查结果科学的治疗，从而避免盲目治疗，也不错过有效治疗！ 参考文献：[1] Tabernero Josep,Grothey Axel,Van Cutsem Eric et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol, 2021, 39: 273-284.[2] Thierry Andre, et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. April 01, 2021.[3] https://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=571b21e8663[4] Pishvaian MJ, Biankin AV, Bailey P, Chang DK, Laheru D, Wolfgang CL, Brody JR. BRCA2 secondary mutation-mediated resistance to platinum and PARP inhibitor-based therapy in pancreatic cancer. Br J Cancer. 2017 Apr 11;116(8):1021-1026. doi: 10.1038/bjc.2017.40. Epub 2017 Mar 14. PMID: 28291774; PMCID: PMC5396101.[5] Carlo Capalbo, Paolo Marchetti, Anna Coppa, Antonella Calogero, EmanuelaAnastasi, Amelia Buffone, Francesca Belardinilli, Matteo Gulino, Paola Frati, Carlo Catalano, Enrico Cortesi, Giuseppe Giannini & Alberto Gulino (2014) Vemurafenib and panitumumab combination tailored therapy in BRAF-mutated metastatic colorectal cancer, Cancer Biology & Therapy, 15:7,826-831, DOI: 10.4161/cbt.28878

22床，朱阿姨，是一名十二指肠癌的患者。因多次化疗效果不佳，现参加我们Ⅰ期临床实验用药。这次住院是因肝功能受损，需要进行保肝治疗收治入院的。患者住院的当天，经过简单的病史采集后，我了解到病人一直因为疾病，遭受疼痛的困扰。经过询问，我发现阿姨一直没有按照医生的嘱托进行按时按量口服止痛药，最终导致患者的疼痛没有得到有效的控制。我疑惑的问道：阿姨，你为什么没有按照医生的医嘱服用止痛药啊？朱阿姨慢慢的答道：小王，我怕止痛药吃多了，会产生依赖性，而且药吃多了，对肝脏不好的，我忍忍就过去了。看着朱阿姨坚定的眼神，这样的眼神其实不知道看过多少次，我还是面带微笑一如既往的说道：阿姨，您可能有些误会了，病人的疼痛也是我们经常关心的问题，疼痛会影响睡眠和饮食，降低人们的生活质量，对后期的治疗也会有影响。身体出现疼痛，不要强忍，应及时告诉我们，方便医生和护士对您疾病的了解。合理的使用止痛药，有利于疾病的康复，提高你的生活质量。朱阿姨半信半疑的问道：是这样吗？不会有什么副作用吗？一连串的问号挂在阿姨的脸上。我继续说道：阿姨，止痛药使用后，可能会出现一些恶心、呕吐、便秘等轻微的副作用，也都是可控的。您一定要相信止痛药是会帮助到您的。经过一番开导，朱阿姨对止痛药的误解慢慢解除了，住院期间也能规范按医嘱服用止痛药，身体的疼痛也得到了控制。住院4天后，患者出现血便、阴道出血现象，红细胞及血红蛋白系数下降，床位医生开具备血的医嘱。血指标显示患者是O型RH（+）血，患者家属需要亲自去上海市血液中心去办理相关的手续。作为责任护士的我，将这件事情告诉患者家属后，便去进行其他患者的护理工作了。 1小时后的再次巡房，发现朱阿姨的爱人还在病房，跑到病床边的我着急的问道：你怎么还不去办理相关的手续啊，朱阿姨现在的病情急需输血，你要赶紧去啊。朱阿姨的爱人却嘟囔着：为什么这些事情要我们家属自己去做，你们医院怎么不去解决。我已经跑了一上午了，到现在还没吃饭，你们推来推去的，我不知道要去哪里，我们都是外地来的，人生地不熟的。。。。看着满脸不高兴的家属，我劝慰道：叔叔，我知道您也特别不容易，从外地来到我们这求医，住院这些天来 也能看出你们对我们的信任，朱阿姨的血型是RH（+）血型，我们也很着急，但这件事确实需要家属亲自去血液中心办理，后续的事情，我们院血库会和血液中心交接的，尽快为朱阿姨输上血的。这时，病床上的朱阿姨虚弱的说道：小王，我们都是外地来的，很多地方都不熟悉。我家的这位更是一辈子都没操心过，什么事情都做不来，你让他做，他搞不来的。他听力还不好，听不清别人讲什么。了解到朱阿姨家的情况后，护士长立即给医院的血库和市血液中心打了电话，进行了详细的咨询，再一遍一遍的告诉朱阿姨的家属并记录下路线和血库的工作时间和内容。在大家的共同努力下，朱阿姨终于在2天后输上了血，输血过程无任何反应，过程很顺利。输血后的第二天，朱阿姨明显精神好了不少，虽然声音还是很轻，但明显有力量了，仍然是那种似曾相识的眼神望着我，说道：小王，真的是太感谢你们了。昨天输完血后，我整个人都舒服了，昨天夜里，我睡的可踏实了。身上也不疼了，真的是感谢。我似乎看到了朱阿姨眼角边的泪珠。朱阿姨，我们做的一切工作都是希望你们早日康复，您也很勇敢，您的勇敢也给我更多的力量去完成繁重的护理工作，我们也感谢您对我们的信任。在临床护理工作中走过了7年，遇到过许许多多场景，感人的，无奈的，紧张的，无论身处何种场景中，作为站在临床一线的我们不但要有精湛的护理技术更要有颗关爱患者的同理心，只要我们稍稍放下手中的工作一小会，去倾听、去沟通、去陪伴，去了解患者及其家属背后的故事，改变就会在不知不觉中发生。我很高兴能用自己所学去帮到病人，让我在忙碌的护理工作中找到自我的价值。

接受化疗的肿瘤患者需要的输液时间长，化疗药物刺激性大，需多次输入方能达到抗肿瘤作用，且输液引起的并发症较为常见。因此接受化疗的患者选择恰当的静脉通路装置对于预防相关输液相关并发症十分重要。目前临床应用的静脉通路装置种类繁多，对于肿瘤患者而言，选择一种既能满足治疗需求，而并发症又少、经济成本理想的静脉通路装置并不容易。 1.静脉留置针优点：费用-价格低廉；常规操作，使用方便，护士操作步骤简单可以避免短期内反复穿刺，适合与自身血管条件较好的患者。 缺点：一般使用不能超过七天，静滴化疗药物，当天拔出，留置时间短，不适合长期化疗及营养液输患者；堵塞率、脱出率高；静脉炎发生率高；药物可能过分刺激外周血管，易发药物外渗；患者反复穿刺最终可能没有可以穿刺的血管。 2.中心静脉导管（CVC）CVC经颈内、锁骨下、股静脉穿刺将导管插入到上、下腔静脉并保留。 优点：价格相对便宜，适用于所有类型的静脉治疗，可用于监测中心静脉压。一般适宜短期使用（小于30天） 缺点：CVC因穿刺静脉部位比较深（如颈内静脉），周围有重要的器官组织，穿刺点较难掌握，锁骨下静脉位置比较深，与动脉并行，穿刺不当易误入锁骨下动脉。且CVC导管粗硬，容易误入动脉，发生血肿，导致血气胸，如多次穿刺，更容易增加导管局部感染的机会。 3. 经外周静脉穿刺中心静脉插管(PICC)PICC由外周静脉穿刺插管，头端位于上腔静脉或者锁骨下静脉的导管。 优点：价格适中。它保留时间长，一般5d-1年，可以减少多次穿刺给患者的带来的不适感，且经过医护人员的规范性操作，外周静脉因为周围没有关键组织且不易引起并发症，十分适合化疗周期长的患者适用中长期静脉治疗的患者；适宜化疗药物等刺激药物治疗。 缺点：一般置管于手臂，导管外露并需要每周维护，敷料需每周更换；对皮肤易过敏的患者可能引发导管周围皮肤炎症；考虑到过敏性影响，建议对导管成分过敏的患者、肺癌或者乳腺癌术后患者的患侧上肢、败血症患者、血管僵硬或者细小者以及严重出血性疾病均不适宜该方法。 4.植入式中心静脉导管系统（输液港-port）静脉输液港是一种可植入皮下长期留置在体内的静脉输液装置，主要由供穿刺的注射座和静脉导管系统组成，可用于输注各种药物、补充液体、营养支持治疗、输血和血标本采集等。 优点：适用于需建立长期深静脉输液通路者；辅助化疗对生活质量要求较高者；外周血管穿刺困难无法留置经外周中心静脉插管（picc）的患者；完全胃肠外营养者。如需连续输液治疗，患者只需每周更换留置针头即可；若患者不要静脉输液治疗，需每月进行维护一次；输液港装置与皮下，患者可正常洗浴，感染风险低。 缺点：价格比传统的PICC、CVC昂贵。置入难度大，需要至手术室由经过培训麻醉医生手术置入，植入过程长。拆除需再进行一次手术。 禁忌症：有明显凝血功能障碍者；穿刺局部确诊或疑似感染、菌血症或败血症症状者；大量胸腔积液难于平卧、无法耐受手术者；体质、体形不适宜任意规格植入式输液港的尺寸患者：确诊或疑似对输液港的材料有过敏反应者；严重的肺阻塞性疾病者；预穿刺部位曾经放射治疗者；预插管部位有血栓形成的迹象或经受过外科手术者。 患者在选择适合自己的输液装置时，可先咨询自己主管医生或护士，他们可根据您的病情、治疗方案、预期治疗的时间、血管特征、年龄、并存疾病、输液治疗史、对静脉通路装置位置的偏好和可用设备的护理能力及资源来帮助选择适宜您的静脉通路需要的外周或者中心静脉导管。

接受化疗的肿瘤患者需要的输液时间长，化疗药物刺激性大，需多次输入方能达到抗肿瘤作用，且输液引起的并发症较为常见。因此接受化疗的患者选择恰当的静脉通路装置对于预防相关输液相关并发症十分重要。目前临床应用的静脉通路装置种类繁多，对于肿瘤患者而言，选择一种既能满足治疗需求，而并发症又少、经济成本理想的静脉通路装置并不容易。 1.静脉留置针优点：费用-价格低廉；常规操作，使用方便，护士操作步骤简单可以避免短期内反复穿刺，适合与自身血管条件较好的患者。 缺点：一般使用不能超过七天，静滴化疗药物，当天拔出，留置时间短，不适合长期化疗及营养液输患者；堵塞率、脱出率高；静脉炎发生率高；药物可能过分刺激外周血管，易发药物外渗；患者反复穿刺最终可能没有可以穿刺的血管。 2.中心静脉导管（CVC）CVC经颈内、锁骨下、股静脉穿刺将导管插入到上、下腔静脉并保留。 优点：价格相对便宜，适用于所有类型的静脉治疗，可用于监测中心静脉压。一般适宜短期使用（小于30天） 缺点：CVC因穿刺静脉部位比较深（如颈内静脉），周围有重要的器官组织，穿刺点较难掌握，锁骨下静脉位置比较深，与动脉并行，穿刺不当易误入锁骨下动脉。且CVC导管粗硬，容易误入动脉，发生血肿，导致血气胸，如多次穿刺，更容易增加导管局部感染的机会。 3. 经外周静脉穿刺中心静脉插管(PICC)PICC由外周静脉穿刺插管，头端位于上腔静脉或者锁骨下静脉的导管。 优点：价格适中。它保留时间长，一般5d-1年，可以减少多次穿刺给患者的带来的不适感，且经过医护人员的规范性操作，外周静脉因为周围没有关键组织且不易引起并发症，十分适合化疗周期长的患者适用中长期静脉治疗的患者；适宜化疗药物等刺激药物治疗。 缺点：一般置管于手臂，导管外露并需要每周维护，敷料需每周更换；对皮肤易过敏的患者可能引发导管周围皮肤炎症；考虑到过敏性影响，建议对导管成分过敏的患者、肺癌或者乳腺癌术后患者的患侧上肢、败血症患者、血管僵硬或者细小者以及严重出血性疾病均不适宜该方法。 4.植入式中心静脉导管系统（输液港-port）静脉输液港是一种可植入皮下长期留置在体内的静脉输液装置，主要由供穿刺的注射座和静脉导管系统组成，可用于输注各种药物、补充液体、营养支持治疗、输血和血标本采集等。 优点：适用于需建立长期深静脉输液通路者；辅助化疗对生活质量要求较高者；外周血管穿刺困难无法留置经外周中心静脉插管（picc）的患者；完全胃肠外营养者。如需连续输液治疗，患者只需每周更换留置针头即可；若患者不要静脉输液治疗，需每月进行维护一次；输液港装置与皮下，患者可正常洗浴，感染风险低。 缺点：价格比传统的PICC、CVC昂贵。置入难度大，需要至手术室由经过培训麻醉医生手术置入，植入过程长。拆除需再进行一次手术。 禁忌症：有明显凝血功能障碍者；穿刺局部确诊或疑似感染、菌血症或败血症症状者；大量胸腔积液难于平卧、无法耐受手术者；体质、体形不适宜任意规格植入式输液港的尺寸患者：确诊或疑似对输液港的材料有过敏反应者；严重的肺阻塞性疾病者；预穿刺部位曾经放射治疗者；预插管部位有血栓形成的迹象或经受过外科手术者。 患者在选择适合自己的输液装置时，可先咨询自己主管医生或护士，他们可根据您的病情、治疗方案、预期治疗的时间、血管特征、年龄、并存疾病、输液治疗史、对静脉通路装置位置的偏好和可用设备的护理能力及资源来帮助选择适宜您的静脉通路需要的外周或者中心静脉导管。

什么是靶向治疗？  靶向治疗是近十年来发展比较快的针对恶性肿瘤的有效治疗方法。靶向药物进入体内会特异地选择有相应靶点的肿瘤细胞并使其死亡，而不会损伤周围正常组织细胞，就像导弹一样能够实现精准的、针对肿瘤细胞的攻击。凭借其“肿瘤细胞针对性强+副作用少”的特点，使得恶性肿瘤的治疗开始有机会向慢性病靠拢，靶向治疗更强调患者的生存期和生活质量。 那么，究竟什么是靶向治疗呢？ 靶向治疗，是一种特异性靶向杀伤肿瘤细胞的方式，不伤及周围正常的组织和细胞，即在细胞分子水平上，针对肿瘤细胞的特异性恶性表型分子、新生血管形成或细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒性化疗不同，靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒性明显减少，对肿瘤周围的正常组织细胞伤害较少，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为两大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗： 肿瘤细胞靶向治疗，是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶点。通俗来讲，就是以肿瘤细胞所特有的某个“标签”为靶点，靶向药可以识别这些标签，特异性地杀伤我们身体中这些带“标签”的肿瘤细胞，不会伤及那些不带“标签”的正常细胞。 肿瘤血管靶向治疗，是靶向肿瘤区域的新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体来发挥作用的。众所周知，恶性肿瘤的生长速度很快，就需要相应丰富的营养供应，所以肿瘤区域会有大量的新生血管。阻碍肿瘤区域形成新生血管，就能切断肿瘤的营养供应，肿瘤细胞得不到营养就无法生长繁殖，甚至无法存活，就如同地里的庄稼因干旱而死亡一样。 胃癌的靶向药物 胃癌是我国发病数量第三高的恶性肿瘤，2020年我国新发胃癌病例数约为48万，约占全球新发胃癌病例的44%。2020年我国因胃癌导致死亡人数达37万，占全球胃癌死亡人数近一半。 目前，胃癌的靶向药物主要有四种：阿帕替尼、曲妥珠单抗、维迪西妥单抗、雷莫芦单抗。能不能用靶向药、用哪一种靶向药？则需要听听基因检测怎么说。之所以在每一次提及靶向药物的时候都要提到“靶点”，正是因为这些靶点是指导靶向药物选择的根本依据。根据基因检测结果，患者可以匹配到各种适合自己突变类型的靶向药物，生存期和生存质量较仅能使用手术、放疗和化疗的时期有了显著的提升。 阿帕替尼（通用名：甲磺酸阿帕替尼片；商品名：艾坦）是我国自主研制生产的小分子靶向药。 作用机制：阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2)的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要是通过抑制肿瘤血管的生成，导致肿瘤因为缺血、缺乏营养和氧气而坏死，从而抑制恶性肿瘤的生长。阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是胃癌靶向药物中唯一一种口服制剂。 胃癌方面适应症：用于治疗既往至少接受两种全身性化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。 3期临床试验：与安慰剂组（n=90）相比，阿帕替尼组（n=180）明显延长了经二线化疗失败的晚期胃癌患者的中位总生存期（195 vs 140天；p<0.016）和中位无进展生存期（78 vs 53天；p<0.0001）[1]。 曲妥珠单抗（Trastuzumab；商品名：赫塞汀）是一种靶向人表皮生长因子受体-2（HER2）的重组DNA 衍生的人源化IgG型单克隆抗体，于2012年在国内获批用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗，包括晚期胃癌和胃食管交界处肿瘤。HER2是目前为止胃癌最重要的靶点,曲妥珠单抗是针对HER2靶点唯一一款获得FDA批准上市的靶向药物。与传统化疗方案相比，曲妥珠单抗对于患者生存情况的改善非常显著。因此，HER2靶点一直是对于胃癌患者来说必须检测的靶点之一，对于患者的个体化治疗、精准治疗具有重要的意义。 作用机制：曲妥珠单抗进入人体后，可特异性地识别并结合HER2的细胞外部位，从而阻止人体表皮生长因子与HER2结合，进而阻断癌细胞的生长，曲妥珠单抗还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。 胃癌方面适应症：用于HER2过表达的转移性胃癌患者。 3期临床试验：与单纯化疗（n=296）相比，曲妥珠单抗联合化疗（n=298）明显延长了HER2阳性的晚期胃癌或胃食管交界癌患者的中位总生存期（13.8 vs 11.1个月；p=0.0046）[2]。 维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin；商品名：爱地希；RC48）是由我国民族医药创新企业荣昌生物制药自主研发的创新抗体-药物偶联物（RC48-ADC），于今年6月9日获批在国内上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗。RC48-ADC弥补了HER2阳性晚期胃癌后线治疗的空白，给局部晚期或转移性胃癌患者带来新的治疗选择。作用机制：通过阻断人体表皮生长因子与HER2结合来抑制癌细胞生长。 胃癌方面适应症：至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者。 获批上市所基于的2期注册性临床试验：共127名目标患者，维迪西妥单抗治疗的客观缓解率为24.4%，无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.6个月。无论患者既往是否接受过曲妥珠单抗治疗，都同样受益，表明RC48-ADC有可能能够逆转曲妥珠单抗耐药。 雷莫芦单抗（Ramucirumab；商品名：Cyramza）是一种血管生成抑制剂，由美国礼来制药研发生产，于2014年4月获FDA批准上市。今年1月21日，礼来雷莫芦单抗在我国递交上市申请获NMPA受理，预计申报适应症为晚期胃或胃食管结合部腺癌二线治疗。雷莫芦单抗是全球首个且迄今为止唯一获批用于胃癌/胃食管交界处癌二线疗法。 作用机制：特异性地与VEGF受体2结合，阻断VEGFR配体VEGF-A、VEGF-C、和VEGF-D与受体结合，从而抑制配体-刺激VEGF受体2的激活，进而抑制配体-诱导的增殖和人内皮细胞的迁移。 胃癌方面适应症：用于治疗晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌。 3期临床试验：与单用紫杉醇（n=335）相比，雷莫芦单抗与紫杉醇联用（n=330）明显延长了既往含氟嘧啶或含铂化疗方案治疗后病情进展的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者的总生存期（9.6 vs 7.4个月；p=0.017）[3]。 总  结 相比传统药物治疗，靶向治疗有“针对性强+副作用少”的特点，在进一步改善了肿瘤患者的治疗效果的同时，大大减少并减轻了让人“望而生畏”、甚至“劝退”患者治疗的副作用；靶向治疗在国内外胃癌患者中的治疗效果均获得了验证， 随着胃癌靶向疗法不断突破，胃癌治疗的精准时代到来，为无数胃癌患者带来了新希望！  参考文献： [1] ASCO2014：Phase III study of apatinib in advanced gastric cancer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. [2] Bang Yung-Jue,Van Cutsem Eric,Feyereislova Andrea et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial.[J] .Lancet, 2010, 376: 687-97. [3] Wilke Hansjochen,Muro Kei,Van Cutsem Eric et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial.[J] .Lancet Oncol, 2014, 15: 1224-35. 

小林（化名），走进李进教授的门诊，这一次将商量逐步停药，因为她体内已经找不到一个肿瘤了。李进告诉她，再观察半年，不出问题就算是“治愈”了，而在三年多前，小林因结直肠癌晚期曾被“宣判”只剩三个月生命。李进从不轻易放弃任何一个可能让患者活下去的机会，就像35年前第二军医大学的华积德教授不放弃他一样。当年那个孤注一掷要用读书改变命运的年轻医生李进，如今已成为我国著名的消化肿瘤内科专家，担任同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任。他打造的东方医院I期临床试验中心，是目前在中国承担抗肿瘤创新研究最多的平台之一。每个人都可能成为他人生命里的天使，尤其医生之于患者，老师之于学生。看门诊这天，小林美美地化了妆，自信写在脸上，是30岁女孩应有的样子。她查出结直肠癌时只有27岁，肺、淋巴结、肾脏、骨骼广泛转移。当医生告诉她只能活三个月时，“觉得自己走到头了，后来跟着李进教授走下来，人生的希望回来了。”她说。她一个月前的PET-CT显示，全身已经找不到一个肿瘤。“治愈”二字，让小林红了眼圈：“我在这里受到的鼓励，比药物的作用还大，才有活下去的勇气和动力。”李进教授竟有点不好意思地笑着说：“主要是她自己努力，我给她定的所有治疗方案，她都很配合。”抗肿瘤治疗是一场恶战，要使用一切可用的武器。三年多来，李进教授给小林使用了所有治疗手段，先用化疗、靶向、免疫治疗进行全身治疗，然后找准时机用介入、射频、手术逐渐把转移到肝、肺、肾脏、腹膜后、大脑等各部位的病灶一点点清除，最终实现了无瘤生存。在维持治疗一段时间后，李进教授决定谨慎地停药。未来的两年内，小林将在医生的密集观察中，每半年停一种药，最后把维持治疗的免疫治疗停掉，就大功告成。如今，小林有着轻舟已过万重山的坦然：“手破了都会痛，更何况治疗癌症。但经历再多苦，走到现在，觉得自己还能活好几十年的感觉。”李进说：“每一个病人都要当成可治愈去努力。”不放弃，生命总会有惊喜。没有被放弃，才懂得不放弃。李进出生于江苏，他从没想过自己能上大学。1977年，就在他准备进工厂时，国家恢复了高考，他报了名，竟考上了南京铁道医学院，从此走上医学之路。大学毕业后，李进被分配到四川西昌铁路医院。三年后，他想报考研究生，却未获单位准许，他只好破釜沉舟偷偷报考。命运却和他开了个玩笑——监考老师发错了试卷，导致他少考了一个科目。眼看求学之路被断送，他鼓起勇气给华积德教授写了一封信，华教授是第二军医大学普外科的教授，李进报考他的研究生。素不相识的华教授被这个年轻人的进取心所打动，十分同情他的遭遇，于是向学校打报告。很快，华教授手拟的试卷特快专递到西昌，李进在4位老师的监考下单独完成考试后，考卷又被特快专递回上海。不负重望，李进考出优异的成绩。由于自己名下招生已满，华教授将李进推荐到妇科肿瘤专业。 “我这一辈子都感谢华教授，没有他，我就没有今天。”李进说。挫折成就了李进强大的韧性，女儿曾开玩笑说“爸爸唯一的优点就是愈挫愈勇”。华教授是李进生命中的那一束光，不仅照亮了他人生的一小段道路，还让他遇挫不折。不放弃，人生必有奖赏。硕士毕业后，李进留在了长海医院。1997年获得第二军医大学内科学博士学位后的第二年，李进调入新成立的肿瘤科，正式成为一名肿瘤内科医生。2000年，李进前往美国耶鲁大学医学院从事博士后研究工作，在这里，他找到了事业的方向。“西方国家有很多临床试验，近五六十年来，抗肿瘤药物都是他们开发成功的，真正由中国自己开发成功的几乎没有。”李进决定将新药临床试验作为自己毕生的事业。2003年回国后，李进受邀担任复旦肿瘤医院内科主任，2011年搭建了I期临床平台。2016年，李进调入上海东方医院，搭建东方医院始达I期临床中心。新药上市前的人体试验共分为三期：I期是药物第一次用于人体，主要是药理学及人体安全性评价试验，为制定给药方案和安全剂量提供依据；II期是获得药物治疗有效性资料；III期是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。“我们主要做风险最大的I期临床，不确定因素多。因此，大多数都是单中心，而且第一个剂量常常只做一个病人，分析总结之后才能决定第二个病人如何用药。”李进解释。参与I期临床试验的患者，60-70%是标准治疗失败、后续没有任何治疗手段的，参加新药临床试验是唯一希望。为保障I期临床患者的安全，医生要投入很大的精力。“我不抽烟、不喝酒、不打麻将、不钓鱼、不看足球也不看篮球，所以我精力充沛，所有的时间都用来读文献，唯一的爱好就是临床试验。”李进说。面对国内抗肿瘤新药层出不穷，包括PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂在内的免疫治疗临床试验数不胜数。2020年，李进教授在一次健康产业投融资领袖峰会发言时表示，中国现在已有上百个PD-1、PD-L1单抗，“虽然都有自己的专利、国际专利，但它不是创新，做国外已上市药物的类似药，只是在依葫芦画瓢。”“这样的临床研究失败率低，但这样的成功，并不代表对人类的贡献。”李进教授期待有一天中国能做出真正的创新药。近二十年，肿瘤治疗发展突飞猛进，从化疗时代，迈入了靶向时代，又迎来了免疫治疗时代。化疗的毒性能杀死肿瘤，也会伤害正常细胞，“我相信，化疗终究会成为历史。靶向药物、免疫治疗药物、细胞治疗会成为未来攻克肿瘤的三大利器。”李进说。胃癌治疗是进步最缓慢的那只“蜗牛”，全世界一半左右的胃癌患者都在中国，而且中晚期占了大部分，总体5年生存率不到35%，其中转移性胃癌的五年生存率更是不到10%。《“健康中国2030”战略目标》提出“癌症的5年生存率要提高15%”，李进表示，提高胃癌的早诊早治很关键，还要控制诱发因素幽门螺杆菌。另一方面，胃癌是一个异质性比较强的肿瘤，目前已经细分出很多类型，正在开发针对性的药物，治疗将越来越精准，这对提高转移性胃癌的生存率十分重要，甚至可能实现治愈。“我们所能做的，就是尽快推动治疗有效的药物上市，提高中国肿瘤患者对新药的可及性。”李进说：“通过各方面的努力，我相信在未来的10年内，胃癌5年生存率提高15%，并不是非常奢侈的。”临床研究聚焦于可量化的数字，但对于患者来说，生命长度并不只是一个数字。转移性胃癌治疗方法很多，只不过疗效不够好，每一次的进步，常常也只是给患者延长几个月的生命。“也许有人会问‘多活半年一年有意义吗’。”李进说，“那只是因为没有处在这个位置，所以不知道活多长时间才算有意义。”“如果有一天你知道自己生命只剩一天或者一个月时，我相信你的想法就会完全不一样，就像只有盲人才懂得光明的可贵，所以海伦会说‘如果给我三天光明’。”李进说，医生要把病人对死亡的恐惧放在自己身上，“如果我马上要离开这个世界了，我会怎么想？用那种想法去帮助病人那就对了。”科学从来不是一蹴而就的，科学对生命的改变，也是一个量变引起质变的过程。“我今年能让病人多活一个月，明年就能多活两个月、半年，再努力也许多活一年。在代价可承受的范围内，多一天都是有意义的。”李进说，“胃癌以前只有半年，现在有两年，已经是很了不起的进步了，而且有很多病人活了10年8年，甚至治愈。”“患者从即将死亡变成可以生存下去时的心情，就跟当年华积德教授说‘你可以上研究生’时我激动的心情是一模一样的，他完全彻底地改变了我的人生。我也希望通过我的努力，能够改变一部分肿瘤患者的人生，让他们从原来的不可治愈变成可以治愈。”李进说。

随着医疗卫生事业的发展，由疾病引起的并发症的预防也越来越受到重视。化疗是恶性肿瘤患者的常用措施，而化疗不良反应的预防关乎患者的生存质量，良恶性肿瘤的生长、浸润和转移均以肿瘤血管生成为基础，因此抗血管生成药物是常用化疗方案的一种，常用药物单克隆抗体如贝伐珠单抗以及酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩｓ）如索拉非尼、舒尼替尼，ＶＥＧＦ 及其受体是抗血管生成药物主要作用靶点，从而抑制血管的生成，达到抗肿瘤的作用。但是抗血管药物引起一系列的不良反应，如高血压、胃肠穿孔、出血、蛋白尿等，特别是高血压，发生率约有３０％左右。那么什么是高血压呢？ 高血压是常见的心血管疾病，其发病率之高，对人类健康的影响之大仅次于肿瘤。近几年在老年患者中恶性肿瘤同时合并高血压病患者很常见。研究发现，老年肿瘤患者的并发症中发生最多的是高血压，发生率可达40%以上。高血压本身对心、脑、肾是一个很常见的致病因素，而恶性肿瘤与高血压病同时存在，无疑增加了疾病的复杂性和治疗难度。积极控制血压可遏制或逆转高血压病所造成的靶器官损害，推迟动脉粥样硬化的发生，减少心脑血管并发症的发生，因而可以降低恶性肿瘤患者的死亡风险。因此，肿瘤患者合理控制高血压，对自身的疾病有重要的意义。下面我们看一下高血压的基本症状。肿瘤合并高血压患者应适当地给予药物降压，使其达到标准血压状态，一般140/90mmHg以下。有些患者同时合并有糖尿病或肾功能损害，这时应加大降压力度，使血压降至130/80mmHg或以下。而对于70岁以上的老年患者，特别是合并有脑血管病变者，降压力度要适当，维持在150/90mmHg左右即可，以避免发生脑供血不足。患者家中自备血压计，定期自我测量血压，以便了解自身血压波动情况，及时与专业医生联系沟通，调整药物用量。 （高血压分级）以下是高血压患者常见的认识误区，是必须纠正的错误认识和行为：1、防控高血压是个人问题2、凭感觉用药，根据症状估计血压情况3、不愿意过早服药4、降压治疗，血压正常了就停药5、只服药、不看效果、不自我监测血压6、单纯依靠药物，忽视生活方式的改善7、自行购药服用8、血压降得越快、越低越好9、过分关注血压数值与精神紧张10、觉得自己在家中测置的血压不准确为了更好地控制好自身血压，肿瘤合并高血压患者需要做到以下几点：1、合理的膳食（清淡、低盐、低脂、低糖;宜高维生素、高纤维素、高钙）：(1) 低钠低脂饮食。钠盐可显着升高血压以及高血压的发病风险，而钾盐则可对抗钠盐升高血压的作用。每日保证能量充足情况下，控制食盐总量摄入<6g，减少高脂肪食物的摄入，保证饮食低热量、低脂肪、低胆固醇；不食咸菜、动物内脏, 多食用含有维生素B 和维生素C 的食物，如芹菜、绿豆、胡萝卜、海带、木耳、苹果、山楂等。补充足够的钙和钾盐，可多食用豆类、奶类；及含钾多的食物如香蕉、西瓜等。(2) 营养均衡。适量补充蛋白质；适量增加新鲜的蔬菜和水果：主张高血压患者每天吃8两~1斤左右新鲜蔬菜、1~2个水果。对伴有糖尿病的高血压患者，在血糖控制平稳的前提下，可选择低糖型或中等含糖的水果，包括苹果、猕猴桃、草莓、梨、柚子等，每日进食200克左右，作加餐食用。推荐的食物：富含钾钙维生素和微量元素的食物：新鲜蔬菜、水果、土豆、蘑菇等食用植物油。富含膳食纤维的食物：燕麦、薯类、杂粮、粗粮等。富含优质蛋白、低脂肪、低胆固醇食物：无脂奶粉、鸡蛋清、鱼类、去皮禽类、瘦肉、豆制品等。鱼类蛋白是优质蛋白，鱼油含不饱和脂肪酸，应多吃鱼类。2、戒烟限制饮酒、控制体重吸烟的高血压患者，降压药的疗效降低，常需加大用药剂量，长期吸烟的高血压患者，远期预后差。长期过量饮酒是高血压、心血管病发生的危险因素，饮酒还可对抗药物的降压作用，使血压不易控制;戒酒后，除血压下降外，患者对药物治疗的效果也大为改善。对高血压患者而言，减轻体重有益于高血压的治疗，可明显降低患者的心血管病危险，每减少一公斤体重，收缩压可降低4mmHg。3、保证充足的睡眠尽量保证充足睡眠，每天不少于7 h 睡眠。睡眠差者，夜间血压高使全身得不到充分休息，靶器官易受损。高血压患者失眠后，次日血压必定升高。睡眠是最好的养生，良好的睡眠有助于降压。睡眠差者应找医生帮助调理，服用催眠药或助眠药，提高睡眠质量。4、每天心情舒畅学会控制不良情绪，积极调整心态，正确看待自身的疾病。保持良好的心情是控制高血压的关键，亦对肿瘤的治疗有良好的影响。预防和缓解心理压力的主要方法：(1) 避免负性情绪，保持乐观和积极向上的态度。可做放松训练，多散步、多与人聊天、多听音乐、多参加有益的娱乐活动，从而保持乐观平静的心境，维持正常的血压水平。(2) 正确对待自己和个人，大度为怀，处理好家庭和同事间的关系增强承受心理压力的抵抗力，培养应对心理压力的能力学找适合自己的心理调试方法，有困难主动寻求帮助心理咨询是减轻精神压力的科学方法。5、家庭血压测量(1) 建议高血压患者定期进行家庭血压测置，了解自己的血压水平；(2) 推荐使用经国际标准认证的上臂式电子血压计；(3) 血压达标，稳定且不服用降压药物的患者则每周自测1天，早晚各1次。每日服用降压药患者服药前后测量血压。切勿自行随意增减药物，切勿自行停药。以下是如何正确测血压注意事项：① 定时间（晨起测血压）、定部位（右上臂或左上臂）、定身体姿态（坐位或卧位）、定血压计。② 在测量血压之前的2小时内，患者请勿使用酒精，咖啡，香烟等刺激物。温度稳定的安静室内休息5-10分钟。③ 测血压的肢体要全部裸露，手掌向上平伸，上臂位置应和心脏位置在同一水平。袖带下缘在肘窝上两厘米左右；松紧适宜，恰能放进一手指为准。④ 测量血压时请勿讲话，安静等待测血压结束。⑤ 血压偏高者，安静1-2分钟后重测。极高者建议去医院就诊，遵医嘱行24小时动态血压监测。

新型ADC药物MRG002在HER2阳性晚期实体瘤领域进行的I期临床试验中，疗效与安全性俱佳，未来可期。中国临床肿瘤学会（CSCO）于2021年7月2日至3日在成都召开BOC/BOA 2021 China会议，同济大学附属东方医院（上海市东方医院）李进教授作为消化道肿瘤专场主席参与该会议。ADC药物是近年来肿瘤领域最受关注的热点研究方向，据了解，李进教授作为主PI牵头了乐普生物的新型抗HER2 抗体药物偶联物（ADC）MRG002在实体瘤领域的探索研究，初步结果显示MRG002安全性良好，客观缓解率（ORR）高达50.0%，疾病控制率（DCR）高达81.3%，数据令人惊喜。借此机会，“医学界”特邀李进教授就ADC领域相关问题接受专访，并整理如下，以飨读者。医学界：近年来ADC药物在肿瘤治疗领域可谓风头无两，成为各大药企争相投资布局的热门方向，您如何评价ADC药物的发展？李进教授：布局ADC是近年来在全球抗肿瘤药物发展中的重要趋势，作为一个新兴的治疗手段能受到如此火热的追捧，自然有它的独到之处。ADC以单克隆抗体作为化疗的载体，将化疗药物精准释放到肿瘤细胞内部，发挥强效杀伤作用，这种靶向性的化疗，既能使疗效明显提高，又能降低化疗药物给全身正常组织或系统带来的毒副作用，实现1+1>2的抗肿瘤效应。目前ADC药物研发的浪潮已经在全球范围内席卷而来，但总体而言，研究进展还比较初步，未来需要通过大型Ⅲ期临床试验提供更加充足的循证医学证据。医学界：ADC产品在乳腺癌中的开发前景还是比较明确的，比如T-DM1二线和新辅助都获批上市了，但是T-DM1在胃癌领域的临床研究却失败了，您认为ADC在胃癌领域有哪些值得开发的靶点？李进教授：目前来说，HER2靶点在实体瘤中的开发应用较为成功。大约20%的进展期胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJ）患者可观察到HER2阳性[1]，因而，HER2在胃癌中是很好的靶点选择。目前仅曲妥珠单抗获批用于晚期胃癌的抗HER2治疗，需要开发更多靶向HER2且效果更优的药物以满足临床需求。靶向HER2的ADC药物就是极具前景的发展方向，且目前已经有一些临床研究展现出良好的治疗效果。Claudin18.2一直被认为是晚期胃恶性肿瘤的高度选择性标记基因，在约60.0%的胃癌患者中能观察到其表达，提示Claudin18.2能作为胃癌领域有前景的治疗靶点[2]。目前针对这一靶点的ADC药物正在如火如荼地开展临床试验，其中，乐普生物和康诺亚联合开发的CMG901是全球首个进入临床开发阶段的靶向Claudin18.2的ADC药物。另外，值得关注的是，在今年BOC/BOA会议上公布的一项研究中，靶向成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）的单克隆抗体联合化疗治疗晚期GC/GEJ也取得了较好的疗效[3]。约2.5%-31.1%的GC/GEJ患者存在FGFR2b过表达（取决于所用的抗体和检测方法），该靶点也是胃癌领域用于ADC药物研发的较好选择[4]。总之围绕这三个靶点在胃癌治疗领域进行ADC新药研发可能是未来重要的发展方向。希望通过我们的共同努力，能让ADC药物在胃癌领域大有作为。医学界：据了解，您作为主PI牵头开展了新型ADC药物MRG002在HER2阳性晚期实体瘤领域进行的I期临床试验，请您谈谈相关治疗进展？李进教授：该试验是一项针对HER2阳性晚期实体瘤的开放标签、多中心、I期临床研究[2]，旨在评估MRG002的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性。对于I期临床试验，最重要的是探索安全性，也就是找出什么剂量对于患者是安全的，至少毒性可耐受，能保证患者在没有生命威胁的前提下接受治疗。截至最后实际可行日期，在中国进行的I期临床试验，已完成25名HER2阳性晚期实体瘤患者的Ia期剂量递增入组，且正在进行Ib期剂量扩展阶段的患者入组。Ia期临床研究中观察到了良好的安全性。大多数患者发生1级或2级不良事件。截至最后实际可行日期，并无报道发生间质性肺炎。总之，患者在治疗过程中没有出现任何不可预期的不良反应，总体耐受性良好。最值得高兴的是，该研究从疗效上也同样得到了我们的认可。在Ia期剂量递增接受MRG002治疗的21名可评估疗效的患者中，21名患者中有9名达到部分缓解 （PR，42.9%），8名达到疾病稳定（SD，38.1%），4名为疾病进展（PD，19.0%），可评估疗效患者的ORR为42.9%，DCR为81.0%。在25名入组患者中，19名患有乳腺癌，16名是可评估疗效的患者。16名患者中，ORR高达50.0%，DCR高达81.3%。突出的疗效数据与国际上抗HER2 ADC药物可以相提并论，至少不输于相关领域表现优异的ADC药物。当然MRG002目前还只是赢得了初步胜利，还需要在后续的Ⅱ期研究中进一步探索它的有效性和安全性。当然探索的方向可能包括乳腺癌、胃癌，未来还会进军肠癌、胆道癌等HER2表达的肿瘤领域。值得注意的是，探索过程中我们还需要了解HER2表达状态的不同是否会带来ADC药物疗效上的差异，比如HER2低表达患者能否从MRG002的治疗中获益，目前已有研究报道表明针对IHC 1+这类HER2低表达人群，ADC药物仍能发挥抗肿瘤效应，所以未来我们也会朝着这个方向去探索。最后我希望MRG002的相关研究能够得到全国肿瘤专家的支持，让我们携手共进，为中国的新药创制做出更多努力。　　参考文献：[1]Shitara K, Iwata H, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):827-836.[2]乐普生物上市申请文件[3]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4010[4]Catenacci DVT, Rasco D, Lee J, et al. Phase I Escalation and Expansion Study of Bemarituzumab (FPA144) in Patients With Advanced Solid Tumors and FGFR2b-Selected Gastroesophageal Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2418-2426.

“既然当了医生，这辈子救人就是我的本职工作，也是我生活的来源，别的都没什么。” 尽管世界卫生组织早已把癌症定义为一种慢性病，但人们对癌症的恐惧依然根深蒂固，不仅因为其死亡率高，还因为巨大的疾病负担。 与癌症打交道30余年，上海东方医院肿瘤医学部主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长李进教授是一个不折不扣的“抗癌斗士”。已经收获众多成果和业界赞誉的他，私下却自称是个“急脾气”，“说话直”甚至“容易得罪人”。 为什么我们的肿瘤患者一定比欧美人活得短？ 我们曾经在国际上一个知名杂志上发表了一篇文章，因为我们患者的生存期比较短，就引起了国外同行的质疑，生存期怎么会这么短？后来在国际交流的时候，我如实地跟国外同行解释：我们很多参加临床研究的病人，都是因为没有钱，用不起医保药物，才主动找到我们参加临床试验，所以生存期比美国的生存期短很多。 我说这个的时候，心里其实挺难过的。为什么我们中国人就一定要比美国人、比欧洲人活得短呢？所以我们要奋发图强，不要自大，我们离世界先进水平还差得远，我们要认清形势，要努力才行。 目前中国肿瘤生存率相比国外发达国家，还有较大差距，原因有几点。首先中国是最大的发展中国家，虽然我们GDP的总量很高，但我们有14亿人口，人均GDP排名比较靠后。邓主席以前说过，任何一个数字除以12亿，都是小的。所以中国经济还是比较落后。我们不能盲目自大，盲目自大会蒙蔽了我们的双眼。 中国肿瘤5年生存率低于日本、韩国、西方发达国家也是很自然的，这与我们的经济水平一致，我们还没有达到全面普查的状态，很多早期肿瘤患者不能够被及时发现，发现的时候就晚期了，5年生存率自然比较低。 而且我们还没有那么多的新药，创新药现在都在欧美发达国家，在中国上市往往要晚2—3年，治疗效果相对就会差一些。而且中国因为经济发展不平衡，西部地区、贫困地区，患者连普通的医保报销的化疗药物都用不到，都不能承受。你想想，他的生存期怎么会长呢？ 今后两三年，肿瘤的5年生存率会得到很大提高 全世界每年因肿瘤死亡的病人大概有800万，但早期被确诊的肿瘤病人绝大部分都能治愈，所以我们讲要早防早治，尤其提倡在社区里做肿瘤筛查。 如果患者有肿瘤家族病史，如肠癌，这时他还有慢性肠炎、肠息肉，他就属于肠癌高发人群了，就要多做筛查，如果能早期发现、及早干预做治疗，很多病人都可以治愈，所以我们说有1/3的肿瘤病人是可以治愈的。 还有一部分确诊比较晚的病人，在做了手术之后还是会复发，这样的病人要达到完全治愈就比较困难。所以我们提倡要预防为主，尽量避免不良生活习惯，如果已经有了不良生活习惯，如抽烟，要尽早戒烟。另外，还要控制污染，如空气、水源污染等等，重视社区的早期筛查，对癌前病变及早干预，就可以实现预防。 即使得了肿瘤，以后肿瘤的治愈率肯定越来越高，我估计今后两三年里，肿瘤的5年生存率应该会有很大提高。 主要是因为新疗法的出现，如免疫治疗、细胞治疗、双靶点、双功能单抗等，治疗效果越来越好，患者的生存期也越来越长，5年生存率在今后的5年会有一个明显的急速爬坡过程，对此我非常有信心。 多学科诊疗目前还是一个比较奢侈的想法 任何一个患者在某一个阶段，一定有一种最适合的治疗方法，但每个人的能力是有限的，知识面也很有限，特别是现在，我们的分工越来越细。一个外科医生，心脏手术做得很精彩，但他可能在肺的手术上做得并不好，他就专心致志地去做心脏手术。 现在很多医院，大肠和胃外科也是分开的，同为外科医生都分的这么细，与内科医生的差别更大了，和放疗科医生又很不同。所以病人到某一个阶段，到底是适合做手术治疗，还是适合做内科治疗，还是做放疗，或是做其他的治疗，每个医生只掌握他自己专业的那一面，这时候就需要不同学科的医生坐在一起，包括病理科、影像诊断科、介入科、内科、外科、放疗科等，就病人的现状，制定出最适合的治疗策略，让病人的利益最大化，这也就是MDT（多学科诊疗）。 在英国，所有的肿瘤病人，都必须经过MDT的讨论，给出最佳治疗方案，患者的生存期自然会比较长。但是，不能广泛开展MDT是中国的一个现状。 你想想看，我们中国的医生一上午要看50—70个病人，我讲的是在三甲医院，这么沉重负担的情况下，怎么可能做到七八个医生围着一个病人去讨论半个小时？做不到的。所以说MDT还只能停留在宣传阶段。 现在有些医院做的MDT更适合称作多学科学习，一周选一个上午，用一两个小时，多学科讨论一两个复杂的病人，只能说把多学科的理念贯穿到医生的行医过程当中，只是一个改善而已，但是并不能从根本上改变现状。 特别是在比较小的医院里面，本身学科就不全，怎么做多学科讨论？谁来讨论？连医生都凑不齐。所以这种多学科讨论对我们来说，还是一个奢侈的想法，每个病人都做多学科讨论目前还做不到。但不是说我们还没有能力做我们就不用做，我们还是要努力的去做，尽量把MDT理念灌输给我们的医生。 在中国做医生，必须要有基本的良知 我们做多学科讨论的过程中，就是一个学习的过程，是向其他科室的专家学习的过程，当下一次我再遇到病人的时候，我就知道，原来这个病人我不仅仅可以给他做系统的化疗，还可以在肿瘤缩小之后，把病人送到外科医生手上，让他把病灶切除了，不就达到了控制肿瘤的目的了吗？所以说医生在治疗病人的时候不要本位主义，不要只考虑到你的专业，而要站在病人的角度去给病人设置一个最佳的治疗策略。 其实是不是最佳的策略，只有我们医生自己知道，别人没有办法知道，所以我跟我们的医生交流的时候，我说在美国就不存在这个问题，因为美国很发达，诊疗很规范。 中国因为经济不发达，很多医生都是自己（凭经验而不是指南）给病人治病，这时你的良心就决定了病人能活多长时间。 所以我经常跟别人开玩笑说，在中国必须有良心的人才能做医生，才能做一个好医生。如果这个人天生就不善，成天想着从病人身上刮点油，捞点什么好处，这种医生就不是好医生，去做商人好了，当然商人赚钱也不能不择手段，也要合规。 所以说在中国做医生，必须要有基本的良知，我很欣慰的看到，我们中国的医生绝大部分都非常有良知，你看这一次的疫情，多少医生护士主动报名支援湖北，这是要冒生命危险的，可以说中国的医生不比西方国家的医生差，尤其在承担风险这一方面，中国的医生可能做的更好一点，我个人感觉，我们的医生更勇于奉献，勇于牺牲。 救人就是我的本职工作，别的都没什么 过去我们国家认为，凡是没有在中国批准上市的药，都是假药，如果医生给病人用了以后，就要受到相应的处罚。 几年前一次国际会议上，有一个华人医生问我，他说你怎么看待在中国用还没上市的新药的问题？我说有时候我也会给病人用，我觉得生命大于法规，法规是人制定为了保护生命的，如果我们病人的生命都保护不了，那要法规有什么用呢？对吧？ 所以那个时候，如果病人自己买到了药，我也是给病人用的，我愿意承担法律风险。但是我会让病人签一个知情同意书，让他的家属签承诺书，如果要求我承担行政责任，我会承担，但我不承担这个药物所带来的任何不良反应责任，因为药物是你自己买来的，对吧？ “我们一直喊生命大于一切，生命不能重来，我们要把病人的生命安危放在第一位，当病人从国外买了能够救命的药的时候，为什么我们不能给病人用？这不是跟我们的理念背道而驰吗？怎么能体现我们救死扶伤的理念？所以国家有关部门修改法规之后，我举双手赞成。”这么多年来，我给病人用他们自己买的药时，也出过一些小问题，但病人家属都比较理解，从来没有人找我麻烦，因为他们也知道我是在真心帮他们。我是觉得存心找医生麻烦当然也有，是极少数。我们医生不能因为个别这样病人存在，我们就不去帮助病人了，这是不对的。因为这个世界上毕竟有坏人啊，我们的病人里面肯定也有不善的人，但不能因为一个不善的病人或家属，就把所有的病人都当成坏人了。 我一定还是我，如果你要告我，那也没有办法，因为这就是我的职责。所以有些病人给我下跪什么的，我说你不要这样，不用感谢我，这就是我的工作，医院给我发工资，就是让我来看病的，另外我把你救活了，我也有成就感。 所以我觉得，既然当了医生，这辈子救人就是我的本职工作，也是我生活的来源，别的都没什么。

2021年7月11日下午，同济大学附属东方医院李进教授在同写意主办的第三届全球前沿技术大会上做了题为《中国抗肿瘤药物研发现状与挑战》的报告。-01-近期药监局出台新政是重大利好！最近大家都很关注一些新的政策变化，我从临床医生的角度谈谈近期CDE出台的政策，可能会对未来的新药研发有很大帮助。最近股市重大的好消息就是医药股闪崩。因为大浪淘沙，使劲下跌会把那些专门做仿制药和Me too的企业灭了。中国真正的创新企业能走上前台，让他们开发真正的新药创制产品，走向全世界。这对中国是重大的利好消息！从上图看到，这次股市的变化体现了国家近期的指导原则颁布之后对新药创制的思维和理念的改变。这种改变是涅槃重生，是中国生物制药从仿制到创制、到创新的一个必要的过程。股市反应了社会对临床药物的需求，也体现出社会经济发展到了一个重要的关头。-02-药监局为何出此重拳？几年前，我们就已经发现中国新药创制走向了不太正确的道路，大家都在做仿制品。所以我们就跟药监督部门沟通交流，政府层面应该站在更高的角度做顶层设计，制定一些法规或指导原则。我们的政府部门、药企和研究者都要有这样的社会责任感，让中国的经济建设走上一个更健康的道路。所以这次政策的出台，也是为了防止不良的资本、CRO和药企联手挖“2030健康中国”的“墙脚”。只有让医药行业走上健康的发展道路，“2030健康中国”的理想才能够早日实现，所以药监局这次是重拳出击，该出手时就出手。大家都看到做PD-1和PD-L1单抗的有87家，而声称自己有PD-1和PD-L1的就有将近180多家，在这种情况下我们必须出台一些政策来给予纠正。除了PD-1/PD-L1，还有Claudin18.2，就那么一点胃癌和胰腺癌，没有多少病人。但是正在开发的、已经拿到批准的，和正在准备申报的，将近18家。这种情况要引起大家的高度警惕。这个时候还要去做这个靶点的单抗、双抗和CAR-T，那最后一定都死得很惨，就像今天的PD-1的白菜价一样。举个恒瑞的例子。两三周前恒瑞医药50周年庆的时候，就已经把Claudin18.2终止了。希望今天在座的企业如果还有在做的就别做了，可能做了也是白做。要终止一个热门靶点大家蜂拥而上的现象，不能单靠企业自己自觉，还要通过社会的力量，特别是学会的影响力。中国药促会去年成立了药促会肿瘤临床研究专委会，在成立大会上我代表大家承诺出台中国的抗肿瘤药物的警示报告。这个报告会在7月底出台，把中国所有创新靶点的现状和国际研发现状都给大家做详细介绍。希望这样的举措能对中国的新药创制有所帮助。 除了Claudin18.2，还有很多类似的靶点都是大家挤在一个赛道上，如果几十个产品在竞争，打得头破血流的，这有价值吗？看看上图，FGFR现在全国有多少，所以目前在同靶点上如果大家要去做的话，最好先做好调研。做临床研究跟做科学一样，要有科学性、先进性和可行性，在座的其实科学性都没有问题，但是希望大家重视先进性，做到人无我有。你做的靶点的药物要做到真正的frist-in-class，真正的only-in-class。还有TIGIT这个靶点也特别热。举这几个例子给大家看一下现在热到什么程度。上图中每个生物制药企业都有各种各样的双抗，后面会给大家讲双抗不是不能做，其实双抗在未来发展中非常重要的克服耐药，或者提高过去免疫检查点抑制剂的疗效。那么进一步发展到免疫检查点抑制剂2.0，双抗是不是有效呢？还真不一定，几个双功能单抗的失败应该引起大家的重视。-03-中国抗肿瘤药研发需要提升全球竞争力从2014年我国首个完全自主创新的靶点药物上市到今天，中国的抗肿瘤新药研发已经起步，而且发展非常快（见上图）。 中国人应该感到自豪，在这么短的时间里，中国的生物制药从零到现在遍地开花。但是，同样的花开得太多，我们需要百花齐放，现在就只有十来朵花还不够，我们要开一千朵、一万朵不同的花。针对不同的靶点，有不同治疗方式为肿瘤治疗提供各种各样的治疗措施，让肿瘤患者的利益最大化。2020年总计458项临床研究，这些抗肿瘤临床试验的药物分布很好，有77%的原创，而不像2014年以前都是仿制药做生物等效性研究。 2020年有接近80%的临床研究都属于创新药的临床研究，但这个“创新”是打引号的创新。他们都号称自己有中国专利，有国际专利。国际专利是真的国际专利，只不过在创新力方面，有的是改剂型，有的是改构，就在上面加一个键，其实疗效并没有提高。 上图看到这些临床试验药物都集中在PD-1、PD-L1、HER1、EGFR这些老靶点，没有什么创新性靶点，所以这个77%的原创是打引号的原创。 真正的国际领先的技术创新，才是中国生物制药企业应该做的事情。-04-最好的方式是不批准临床试验，而不是临床试验做完了不批准上市 这次CDE出台的征求意见稿，提出以临床获益和临床价值为核心。什么是以临床价值为核心？其实就两条：第一，要做头对头的随机对照临床研究。跟谁做头对头？当然是跟美国比，如果不跟美国比，跟缅甸和越南比，那不是真正的“头对头”。药物研制的“头对头”要拿目前最好的标准治疗做对照，这才是我们今天需要做的。因为病人签了知情同意书之后参加临床试验就没有其他的选择，不能做其他任何的治疗，医生给他什么治疗就必须做什么治疗，所以从伦理角度也应该为病人提供最好的治疗。病人把性命都交给我们了，我们为什么不给病人提供最好的治疗，而找一个很差的治疗来显示我们这个实验组有效？这不人道，也没有良心。我非常赞同CDE出台的政策，用最佳治疗方式/药物作你的对照组，你所研究的方法/药物一定要比现在的标准治疗更好，才能有价值上市。这对我们在座的各位提出了更高的要求。这是时代的进步！第二，如何做单臂？以临床价值为导向的临床试验再次强调单臂只适合无标准治疗可选择的末线治疗。如果有标准治疗，让病人做单臂就害了他。只有疗效突出的药物才适合做单臂，大家可能问一个标准治疗有很好疗效，达到60%，那我这个疗效也是60%，也很有效，能不能做单臂呢？不行，只有疗效突出的才适合做单臂。 “疗效突出”，就是跟现在的标准治疗比较，疗效突出。如果现在的标准治疗是有效率30%，那你必须50%-60%；如果现在的标准治疗是50%，那你必须80%；如果现在疗效已经90%了，你必须比它做得更好，做到100%或者99.9%才能上市，否则上市的机会可能会少。这就给中国新药创制提出更高的要求。-05-中国新药创制，路往哪走？如果没有核心竞争力，中国的新药创制往哪儿走？每一个企业都要认真想想贵公司的核心竞争力到底在哪里？1.双抗再来看看双抗，靶点全部集中在PD-1和PD-L1。大家挤在一个赛道上不是好事，应该寻找新的联合方式，做足基础研究和临床前研究，不要急功近利，拿出充足的证据证明有效性后再做临床开发。2.细胞治疗细胞治疗的未来充满希望，但是看看上图，细胞治疗有15个靶向CD19，能有多少病人CD19阳性？所以要开发不同的靶点和方式，包括CAR-NK。科学家们要去发现更多精准的靶点蛋白来做CAR-T和CAR-NK。没有基础研究科学的成功，就没有新药创制的成功。希望大家多跟大学的科学家合作，踏踏实实地去做基础研究。3.开发新靶点肿瘤细胞有三百多个基因跟肿瘤的发生发展有关，我们现在开发的靶点只有十几个，能不能开发更多的靶点？-06-药物开发如何抗风险？政府要有风险防范的顶层设计，企业要有防范风险的意识。这次CDE出台的新政降低了生物制药行业的风险。中国个别企业专门挖社会主义“墙脚”，专门祸害中国新药创制。他搞一女嫁三夫，一个药一个靶点设计五个不同的分子卖给不同的厂家，这样搞怎么可能有中国的新药创制？药物开发如何预防踩雷？企业研发能力不强，可以买进，但是它的科学性、先进性、可行性，最重要的是独创性要有。你买进的时候要把合同签好，我买你这个产品是不是全世界唯一的？如果是唯一的，我就付钱；如果我发现不是唯一的，你还卖给第二家了，对不起你药双倍或者三倍赔给我。要有这样的措施遏制一女嫁二夫的行为。 中国的新药创制有三个重要的影响因素：资金、创新和临床研究。重点讲临床研究。最近发现好几个产品到了CDE结果不批准，因为临床研究质量太差。所以大家一定要小心找PI，一定找认真负责的PI。也许这个PI不一定特别有名，但是他要认真负责，要非常科学，你才能找他做。否则报批失败了，几个亿打水漂。-07-全智能临床试验平台为了推进中国的新药创制，我们做了全智能化的临床试验平台。这个平台把所有流程，从医生写病史开始，一直到病程记录，到数据核查，全部用人工智能的方式来解决。平台不断突破临床研究承载的上限，我们在研有130多项研究Ⅰ期临床。如果按照过去，只有十几个医生根本没法做这么多临床研究，起码要一百多个医生才能把这些做完。就是因为我们用了这套智能化系统，才可以承载这么大的工作量。我们把医院里面所有系统的所有数据整合，可控化数据交换已经把流程打通，直接进入数据库，不需要双人录入。这个数据库放在医院里，国家CDE的官员和CRA在家里就可以监控，或者做数据核查。这样减轻了很多公司成本，CRA再也不用报销差旅费。希望通过我们的工作加快临床研究的速度。人工智能系统上线之后，我做一个郑重的承诺：1.免费提供Ⅰ期临床试验方案撰写服务；2.影像学评估报告48小时内完成；3.Ⅰ期爬坡试验一年内完成，如因我方原因延期，赔款10万元/月；4.如果因为临床研究质量问题导致药物不能获批，临床研究费用全赔。我们要用实际行动帮助我们的企业加快研发速度，为中国的新药创制做出我们的贡献。 最后，看一看2020年全球Top20药企榜单，没有一家中国药企上榜。希望五年以后的榜单上能有中国药企的名字，这就要看中国药企未来的表现！