王蕴珺

您好！我院目前正在进行“一项评价HLX208在BRAFV600突变晚期未分化甲状腺癌中的有效性、安全性和PK的开放、多中心的Ib/II期临床研究”，药物HLX208（BRAFV600E抑制剂）已经获得国家食品药品监督管理总局批准（批件号：2018L02616，2018L02617）。同时该研究已获得我院伦理委员会的批准，将在全国约11家医院同时开展。如果您符合以下所有条件，将有可能参加本项研究：l  男性或女性患者：大于等于18岁；l  组织学确认的晚期恶性未分化甲状腺癌；l  研究中心或中心实验室检测明确存在BRAFV600突变；l  经影像学检查评估，根据RECIST1.1标准，至少有一处可评估肿瘤病灶；靶病灶只有一个的时候，不能为骨转移或脑转移；l  ECOG体力状况评分：0-1分；l  预计生存期≥3个月；如果您符合研究要求，并自愿同意参加，您将获得：l  HLX208（BRAFV600E抑制剂）治疗；l  免费的研究规定的相关检查（血常规、血生化、凝血、尿常规、心功能标志物、甲状腺功能、病毒学检查、心电图、心脏超声、影像学检查等）；l  适当的交通补助；l  指定的医生为您做疾病诊断、病情追踪观察和治疗指导。如果您有兴趣了解本研究或本研究药物的详情，请至门诊咨询： 王  宇 医师：徐汇院区周三上午；浦东院区周四上午王蕴珺医师：浦东院区周一上午晚期甲状腺癌多学科综合治疗门诊：浦东院区周四下午

10/8周六上午头颈肿瘤微创门诊，有需要的患者可预约就诊

与大家的小长假不一样，周五至周日放假 周一门诊、住院正常开放

    近日，世界卫生组织（WHO）公布了第5版内分泌与神经内分泌肿瘤分类（以下简称WHO新分类）。作为目前最常见的内分泌系统肿瘤，甲状腺肿瘤的分类和定义在此版本中有了不少变动，既有新概念的引入，又不乏旧认知的摒弃。对于专业领域医疗人员，此次更新是甲状腺肿瘤分类理念的一大革新。那么对于广大甲状腺癌患者，定义更新是否带来了治疗方式和药物选择的改变？复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任王宇教授携手病理科陈彤箴教授、朱晓丽教授针对WHO新分类的诊疗价值为患者进行解读。    自2017年发布上一版WHO甲状腺肿瘤分类以来，经过全球临床及科研人员的不懈努力，我们对甲状腺肿瘤的基因背景和生物学行为有了进一步的认知。深入的基础研究带来了革新的治疗理念，各类免疫及靶向药物应运而生，为既往难治性患者提供了新的治疗选择和生存机会。基于这5年来的研究成果，WHO对甲状腺肿瘤的分类和定义进行了知识更新。新版分类强调了基因背景对肿瘤生物学行为的决定性作用，突出了以基因为导向的未来甲状腺肿瘤治疗策略。     对于甲状腺结节及甲状腺癌患者而言，本次更新主要有以下几大临床意义： 1、强调了以基因为代表的生物标记物在甲状腺结节诊断中的作用      WHO新分类以肿瘤细胞来源、病理特征、分子分类和生物学行为作为评判标准，将滤泡细胞源性甲状腺肿瘤重新分为良性、低风险和恶性肿瘤三大类。     （1）良性肿瘤涵盖滤泡性腺瘤（RAS突变）、具有乳头状结构的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突变）和嗜酸细胞腺瘤（线粒体基因组、GRIM19突变）。新版定义中详细描述了三者除形态学区别以外的独有基因事件。临床常见的结节性甲状腺肿被新术语命名为“甲状腺滤泡结节性疾病”。     （2）低风险肿瘤包括具有乳头状核特征的非侵袭性甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP）、恶性潜能不确定的甲状腺肿瘤（UMP）和透明梁状肿瘤（HTT）。低风险是指在形态和临床上介于良性和恶性之间的交界性肿瘤，具有转移的可能性，但发生率极低。这一分类旨在降低该部分肿瘤的过度治疗。WHO指出这些类别的肿瘤需仔细筛查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突变。排除恶性肿瘤的基因突变后，低风险肿瘤可行甲状腺叶切除术，不需后续放射性碘治疗。     （3）恶性肿瘤根据基因背景和侵袭性进行分层。甲状腺乳头状癌（PTC）根据病理形态分为多种亚型，代表BRAF样恶性肿瘤，而浸润包裹性滤泡亚型PTC与滤泡性甲状腺癌代表RAS样恶性肿瘤。滤泡细胞源性恶性肿瘤(FCDTC)的不良分子标志物包括：PTC中，BRAF与TERT突变的协同作用提示远处转移风险的增加和总生存率比较低。存在1q染色体获得及PLEKHS1启动子突变的PTC预后较差；FTC中，TERT启动子突变与远处转移和患者预后不良有关。有TP53突变和高肿瘤突变负荷的患者预后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者预后较差；嗜酸细胞性甲状腺癌通常与线粒体DNA突变和各种拷贝数改变有关。      目前仍有＜10%的甲状腺结节患者无法靠细针穿刺得出明确术前诊断，WHO甲状腺肿瘤新分类提倡应用下一代测序技术（检测BRAF、TERT、NTRK3等关键基因）作为补充诊断方法。 2、肿瘤亚型定义化繁为简，更注重结合临床实践应用    此版WHO新分类在经典的组织病理学中强调了分子特征，获得患者肿瘤的基因背景信息更有助于判断预后和预测靶向治疗疗效。另外，此次分类在以病理特征为导向的基础上，更重视结合临床实践应用，取消了不具有临床相关性、不影响患者预后的病理亚型。据此，可为患者提供个性化风险分层方案。分类中最主要的亚型定义变更包括：（1）肿瘤大小不再作为PTC的亚型分类依据，<1cm乳头状微癌不再是独立亚型，而是根据>1cmPTC的亚型分类依据（包括病理形态、生物学行为及基因变异等）进行区分。（2）不再使用“Hurthlecell”的术语，嗜酸细胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸细胞性滤泡来源的肿瘤（>75%区域为嗜酸性肿瘤细胞），不应有PTC核特征（如果有则归为嗜酸细胞性PTC，OncocyticPTC）及高级别分化特征（坏死及核分裂像>=5个/2mm）。（3）高级别滤泡细胞源性恶性肿瘤包括两种：低分化癌及高级别分化性甲状腺癌，二者都具有活跃的核分裂及肿瘤坏死，而不具备未分化癌的组织形态及临床行为。（4）未分化癌具有未分化组织形态，鳞状细胞癌是未分化癌的亚型之一。（5）滤泡源性癌混合髓样癌成分的甲状腺癌被单独归类，髓样癌分级依据包括核分裂，肿瘤坏死及Ki67增殖指数。 3、建议对特殊类型甲状腺癌进行强制基因检测，以筛选靶向药物适应症      本次更新建议对于未分化甲状腺癌必须检测BRAF突变情况，用以筛选患者是否适用于BRAF+MEK抑制剂组合用药。对于甲状腺髓样癌患者，建议检测RET突变情况作为辅助治疗的判断依据。     WHO新分类强调，驱动基因是甲状腺癌发生发展的根本驱动因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期PTC、高级别甲状腺滤泡上皮起源的癌、未分化癌患者的辅助诊断、肿瘤生物学行为、预后判断及高效精准靶向治疗提供了可靠依据。中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》也将分子检测写入病理诊断的推荐，认为基因检测有助于提高确诊率，判断肿瘤侵袭性和生物学行为，并对晚期甲状腺癌的精准治疗具有重要指导意义。     此次，WHO将“乳头状微癌”这一分类取消，是基于临床上存在一组微小癌表现出“小原发灶大转移”、“小肿瘤但局部晚期”或是术后复发等具有侵袭性的生物学行为。其实，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物学行为的甲状腺恶性肿瘤的合集，既往“微小癌”的分类对临床医生和患者产生了误导。“微小癌”并不等同于早期甲状腺癌，仅凭肿瘤尺寸无法判断患者预后。患者肿瘤的基因背景信息才是判断预后和预测靶向治疗疗效的可靠指标，可据此对患者进行风险分层并提供个体化诊疗方案。     对于甲状腺癌患者而言，本次更新意味着患者可通过基因检测对自身甲状腺肿瘤分类、预后及治疗方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲状腺特定基因突变点的检测项目和靶向治疗药物已在临床实践中广泛应用。未来，我们期待有更多疗效好、副作用少的药物不断为晚期甲状腺癌患者带来更多治疗希望和临床获益。 参考文献 [1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63. [2]  中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》

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在日常生活中相信不少人经常会感觉到喉咙不适这种不适有时可能是炎症引起有时或许只是说话说多了但其实还有另一种疾病同样也会让你感到“喉咙不舒服”这就是发生在咽喉部位的癌症喉癌1、中国喉癌的发病情况喉癌约占全身肿瘤的1%～2%是我国最常见的头颈部鳞癌之一在我国，喉癌发病率约为1.12/10万人，并且具有明显的年龄、性别、年龄、地域等发病特征，包括：多见于50～70岁中老年人、男性发病率是女性的10倍、北方地区比南方发病率高、城市比农村发病率高。根据2022年国家癌症中心发布的最新一期的全国癌症统计数据，我国喉癌的死亡率为0.61/10万，并呈逐渐下降趋势，其中城市高于农村，男性高于女性。2、如何早期发现喉癌？    目前，喉癌发生的真正原因尚不完全清楚，但喉癌与以下不良习惯有关，比较明确的原因有：声带白斑癌变、喉乳头状瘤癌变、吸烟、饮酒、空气污染等。    喉癌早期因仅有喉部不适、声嘶等症状者，易被忽视或误诊为伤风感冒、慢性咽喉炎。因此，如出现下列一些症状且经久不愈时，应高度警惕：出现吞咽不畅，并有咽不干净的感觉，常规治疗不能控制；出现声音嘶哑、说话变调或说话有含物音；常咳嗽或呛咳，止咳药不能奏效；颈部发现肿块，经消炎治疗不能消退；长期吞咽时喉部疼痛，疼痛向耳部放射，伴有咳嗽且痰中带血等。    一旦出现上述症状，特别是大量吸烟、长期酗酒的中老年人若出现上述症状并持续2周以上，建议到医院做进一步相关检查，以保证尽早诊断、尽早治疗。3、喉癌的治疗策略      喉癌最广为人知的治疗手段就是根治性手术，但是它并非唯一的治疗方式。      事实上，喉癌的治疗离不开精准的治疗前评估（包括病理定性、临床和影像学的评估和分级），多个学科的联合（也就是多学科综合治疗），以及多种技术和手段的综合运用。 01早期喉癌     早期喉癌可以采用部分喉切除，必要时联合颈部淋巴结清扫，术后病理存在高危因素者可通过辅助放疗或者放化疗加以巩固。而不想接受手术或者身体不能耐受创伤性手术的患者，还可以考虑不做手术，改用单纯根治性放疗来根治肿瘤，从而达到与根治性手术相近的肿瘤控制和长期生存。 02局部晚期喉癌     局部晚期喉癌往往需要多学科综合治疗的介入。对于有条件接受手术的晚期喉癌患者，一般推荐接受根治性全喉切除手术，同时根据颈淋巴结转移的情况进行不同范围的颈部淋巴结清扫。术后病理存在高危因素者还需要进行辅助放疗或者放化疗。     而对于有保喉需求、或者身体原因拒绝手术的患者，则可以选择根治性的同步放化疗，通过非手术模式来控制原发灶和颈部转移肿瘤；此外，还可以先接受新辅助化疗，化疗后重新对肿瘤进行影像学评估，如果喉部原发肿瘤显著退缩、甚至达到完全退缩，后续可尝试进行根治性放疗或放化疗，而暂不接受全喉切除手术；万一后续肿瘤残留或复发，再接受挽救性手术。     以上治疗方式可以最大限度地保留患者的发声和吞咽功能，同时不显著影响患者的肿瘤控制率和长期生存率，不失为手术治疗以外的合理选择。 03极晚期喉癌      对于复发或者出现远处转移的极晚期喉癌患者，则主要以全身系统性治疗手段为主，包括多药物联合化疗、生物靶向治疗、免疫治疗等。     近年来，随着新药的面世和发展，化疗+靶向治疗、化疗+免疫治疗等新型联合治疗方式已经为复发或转移喉癌患者提高肿瘤控制率、延缓肿瘤进展乃至延长患者生存带来了新的希望，很多以往被认为不可治疗、濒临死亡的极晚期喉癌也因此获得了令人惊艳的疗效。随着将来治疗的发展，以及新的治疗模式的引入，极晚期喉癌的疗效还将有进一步的提升空间。 4、我院喉癌治疗效果及特色     喉癌患者的生存期与疾病分期、疾病部位、治疗情况以及患者身体状况等有关。喉癌早期患者经早期、积极治疗存在一定的治愈可能。     然而喉癌起病隐匿，部分患者确诊时已是局部晚期，由于此时病灶范围较广泛，所以往往需要行全喉切除术±辅助放/化疗，术后患者的发声、吞咽功能受损，对生活质量和社会功能影响较大，而且疾病复发风险也较高。     为进一步提高喉癌、下咽癌患者的生活质量和治疗效果，我院头颈部肿瘤多学科团队目前正在开展多项局部晚期喉癌、下咽癌患者新辅助治疗的临床研究。     其中一项正尝试通过TP方案联合特瑞普利单抗新辅助治疗提高肿瘤退缩率，增加保喉率。初步结果显示，通过免疫联合化疗的新辅助治疗，新辅助治疗的有效率在80%以上，新辅助治疗有效患者后续可采用保喉手术或放射治疗，从而既获得保留喉的功能、同时不影响疗效的双重目标。同时，治疗后3月保喉率可达90%以上，并且免疫联合化疗毒副反应耐受性良好，免疫相关不良反应发生率非常低。再者，有部分病灶范围非常广的晚期喉癌、下咽癌患者，通过新辅助治疗，从难以手术转化为可手术治疗。

    甲状腺未分化癌（anaplasticthyroidcancer，ATC）是所有甲状腺肿瘤中恶性程度最高且预后极差的一个病理分类.它的病情进展极快快，平均生存期为2.5～6.0个月，6个月致死率为68.4%，12个月致死率可达80.7%。然而由于ATC的发病率低、进展又快，大众对这一疾病缺乏认知，来医院就诊时往往已有呼吸困难等气管压迫症状，因此，我们来认识下“极其凶险”的未分化癌，做到早发现早治疗，让“不可治”变为“可治”。 1.病因     甲状腺未分化癌病因不明，其发生受环境、遗传和激素因素的影响。近年来,对甲状腺未分化癌的发生和发展的分子机制研究有了很大的进展。目前发现基因突变(如配对盒基因8（PAX8）、抑癌基因TP53、Ki-67、BRAFV600E等的突变)可能在甲状腺未分化癌的进展中起着重要的作用。 2.临床表现     ATC多发生于老年患者，发病年龄65～69岁，男性较女性少见，临床约80%表现为迅速增大的肿块，其次是声音嘶哑、呼吸困难、吞咽困难等症状，主要是由于ATC恶性程度高，进展速度快，常累及周围结构引起症状。临床表现为以下症状时需注意ATC的可能：①患者年龄较大；②颈前肿物近期增长迅速且质硬固定；③分化型甲状腺癌多次手术史，颈前肿物复发且增长迅速；④伴呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑和（或）颈部疼痛症状且进展速度快。约50%的患者在就诊时有远处转移。 3.治疗     ATC的治疗以多学科综合治疗为主，包括手术、放疗、化疗。对于可切除的ATC病人，推荐行甲状腺全切或近全切+治疗性中央区和侧颈区淋巴结清扫。如果有气管或食管侵袭，可考虑行局部区域性切除手术以获得姑息治疗。如果进行根治性切除，则需要多学科综合治疗协作组（MDT）根据疾病的程度、手术根治性、气管和食管重建以及对预期术后治疗（如放化疗）的影响等进行全面讨论后才能作出决定。     近年来，靶向治疗越来越多地被应用于无法手术切除的晚期ATC病人。BRAFV600E是ATC中最常见的基因突变，因此，2018年美国FDA批准BRAF/MEK抑制剂组合（达拉非尼+曲美替尼）用于治疗携带BRAFV600E突变的ATC病人。对于ⅣC期NTRK和RET基因融合的病人，指南推荐在临床实验背景下使用FDA批准的TRK抑制剂（拉罗替尼和恩曲替尼）和RET抑制剂（塞尔帕替尼和普拉替尼）。     除了基因突变和基因融合，ATC也具有免疫浸润的特点并且肿瘤表达程序性死亡配体-1（PD-L1）等免疫标记物。有研究表明，联合治疗（包括免疫治疗）对ATC病人有效。此外，回顾性数据分析表明，靶向治疗联合免疫治疗可明显改善ATC病人预后。     目前，我中心正在开展多项针对未分化癌及其他晚期甲状腺癌的药物临床试验。其中，苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的II期临床试验，入组的15名患者中有8位患者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）66.7%，疾病控制率（DCR）91.7%，8例PR患者中有3例接受了根治性手术治疗，已有患者无病生存超过12个月。因此有需求的病人可至我院头颈外科专家门诊或晚期甲状腺癌多学科联合门诊就诊咨询。

7/2本周六上午十点，头颈外科神秘大咖相约直播，现场可以免费提问 点击链接 http://www.yixiaode.com/newsinfo/659914.html

6/26本周日下午四点，神秘大咖相约直播 http://www.yixiaode.com/newsinfo/659681.html