王东

   肝、胆、胰腺来源的恶性肿瘤均属于难治性肿瘤，不仅难以早期发现，而且可用的药物很少，其中原发性肝癌是目前我国发病率排在第4位，而致死率排在第2位的恶性肿瘤；胆管癌的手术切除率也只有20-30%，且有效的治疗药物屈指可数；胰腺癌的总体生存率则更差，5年生存率仅3-5%。北京大学人民医院肝胆外科王东在上述这类难治性肿瘤诊疗中，如果错过了早期发现和早期手术的时机，一旦患者病情发展到中晚期阶段，不仅患者感觉十分痛苦，而且医生也经常束手无策，在这个时候，中医中药往往能够发挥一定作用。 一、中医中药治疗一直是肿瘤综合治疗的重要手段之一 祖国医学博大精深，深受患者欢迎，而中医治疗肿瘤也有相当悠久的历史，最早源于周朝，在宋朝开始肿瘤正式以“癌”记载于医书。建国以来，特别是近40年来，中医更是获得不断发展，从过去的单一的辨证论治到今天中医利用现代的诊断手段和实验方法，应用中西医结合的方法治疗肿瘤，明显提高了疗效，被越来越多的医生和患者所采用。在刚刚发布的《原发性肝癌诊疗规范》最新版（2019年版）中，除了手术、放、化疗、靶向药物等常规治疗手段之外，文中特别提到的是——中医中药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高患者的生活质量。在之前的几版《诊疗规范》中，同样也将中医中药治疗作为恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。 二、中药强调辩证，也有多种成药制剂用于临床 除了采用传统的辨证论治、服用汤剂之外，我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂用于恶性肿瘤各阶段的辅助治疗。以平消胶囊为例，其基础方是《金匮要略》的硝石矾石散，后来的组方是在名老中医贾堃先生在硝石矾石散处方基础上加减，现在的组方为：硝石、白矾、马钱子粉、麸炒枳壳、干漆（煅）、五灵脂、郁金、仙鹤草等。在包括第四军医大学、北京中日友好医院、天津肿瘤医院、西安交通大学临床药理研究所、陕西省中医药研究院等多家医疗单位的临床验证中发现，平消胶囊联合放、化疗治疗多种癌症的疗效要优于单纯放、化疗，尤其在延长生存期、改善生活质量、缓解症状、提高机体免疫功能和降低化疗毒副反应等方面具有显著的效果。 三、中药抗肿瘤的相关基础研究和临床适应证 在基础研究方面，已证实中药在协同治疗肿瘤作用可能与以下机制相关：①调节免疫功能：降低血清sIL-2R 水平；②促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤增殖；③对细胞粘附分子的影响：抑制粘附分子CD44v6 表达相关；④抑制肿瘤血管生长：下调VEGF蛋白表达；⑤对多耐药基因的影响：调控多药耐药基因（P-gp 和GST-π）的表达；⑥改善血液流变性：改善高黏高凝血流变性和肠系膜微循环在临床适应证上，中医中药可用于以下几个领域：①加速肿瘤手术后康复，减轻并发症；②放化疗期间的减毒增效作用；③术后，放、化疗后用药稳定病情，提高远期效果，减少复发转移；④预防和治疗癌前病变等；⑤对于晚期不能手术及放化疗的患者中医药改善症状，提高生存质量，延长生存时间。 结语 目前，肿瘤的中西医结合治疗不但是国内肿瘤专家经常采取的治疗方法，而且逐渐得到了国际上学者和患者的接受和认可。中西结合防治肿瘤工作事业正在迅速发展，在临床实践中已经证实中药制剂具有一定的抗肿瘤效果，特别是患者的依从性、安全性和耐受性均较好，但是需要进一步规范化临床研究以获得高级别的循证医学证据支持。当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器

胆总管囊肿(choledochal cyst)，目前已统称为胆管扩张症，是一种先天性胆管发育异常的外科疾病，可在儿童时期发现，也有成年之后才被诊断，发病率约在2%。本病亚洲多发，尤其日本多见，男女发病比例为1:3-5。在核磁检查下，扩张的胆管可呈球形、梭形，可以累及肝总管，甚至肝内胆管。临床症状可表现为腹痛，发热，黄疸，但典型的三联征很少见。北京大学人民医院肝胆外科王东临床上一般根据Todani分型将本病分为五型。I型(肝外胆管扩张型)最为多见，国外有关文献报道I型约占50-80%，亚洲I型所占比例更高，约在90%左右，80%为女性。其中I型可分为三种亚型，分别为Ia型(肝外胆管扩张型)和Ib型(肝外胆管节段性扩张型)和Ic型(肝外胆管梭型扩张);II型(肝外胆管憩室)主要为肝外胆管扩张呈憩室表现，国外所占比例约2%，亚洲临床少见;III型(胆总管末端囊肿)，远端扩张的胆管内膜凸向十二指肠腔内，所占比例为1.5-4.5%，国内报道少;IV型(肝内外胆管多发性扩张)国外资料统计约占15%-35%，Todani在IVa型胆总管表现又作了更具体的描述，根据肝内胆管及肝外胆管的囊肿的不同表现可分为囊肿-囊肿型、囊肿-梭型或者梭型-囊肿型。IVb型主要表现在肝外胆管;V型又称Caroli病，国外所占比例约20%，有文献报道胆总管囊肿癌变率约在5%左右，所以胆总管囊肿一经确诊，应立即行手术治疗。手术前准备每天适当进行有氧锻炼，这对术后康复有益；严格戒烟；抽血化验，包括血常规、生化全项、电解质、凝血、尿、便、乙肝、丙肝、HIV、梅毒抗体等；胸片、心电图、腹部B超、腹部CT，MRI；如果存在其他系统疾病，如心、肺等器官，需做相关检查；手术前一天进行灌肠或口服泻药清洁肠道；手术前一天清淡饮食，手术当日凌晨起禁食水；手术前适当输液和静脉给予抗生素预防感染；手术当天早晨留置胃管和尿管；手术方法：胆总管囊性扩张症目前病因尚不明确，本病可并发发胆管炎，胆石症，囊肿破裂，胰腺炎以及癌变等。并且癌变率随着年龄的增长而逐渐增高。所以一旦确诊应立即手术治疗。从分型上来说I型和IV型囊肿需要彻底切除囊肿，故囊肿切除、肝管空肠Roux-en-Y吻合是首选的手术方式。II型切除憩室即可达到治疗目的。III型首选治疗方式为ERCP下括约肌切开引流术。V型根据囊肿位置可行部分肝段切除术，如为弥漫性病变或肝硬化肝能衰竭患者推荐做肝移植。术后恢复过程：手术结束后，可直接回病房或在外科重症监护病房观察一天后再转回普通病房；胃管是经由鼻孔插入胃内，主要作用是引流胃内的消化液，预防呕吐，如果手术后每天的引流液不多，可待肠道功能恢复后(排气)拔除；尿管是置于膀胱内用于引流尿液，通常在术后第2-3天拔除；腹部会留置腹腔引流管以利于腹腔内积液流出，请每天记录引流量和颜色，正常为少量淡红色或淡黄色液体，我们通常建议在恢复饮食后拔除；在颈部或上肢会有一根深静脉穿刺管，用于术后输液和给予各种药物，当您恢复进食后可予拔除；在下肢会有预防血栓形成的弹力袜，当开始下地活动后可去除；止痛泵会通过静脉或硬膜外导管连接，允许患者自行使用止痛药物，适当使用止痛药物可以缓解在行走，咳嗽和深呼吸时的疼痛，如果疼痛难以忍受可适当使用止痛药物或寻求医生帮助；建议您早期下地活动，一般建议在术后第1天即可开始，可以改善血液循环，预防血栓形成，促进胃肠道功能恢复；患者会被要求主动进行咳嗽和深呼吸的锻炼，同时使用雾化吸入装置，以预防肺不张和肺部感染；伤口通常在术后第3天换药，如有异常出血渗液，请告知医护人员；术后早期需要经静脉补充液体、肠外营养液、抑酸药物、抗生素等治疗；通常在拔除胃管后可开始经口进食，最初可从饮水开始，然后逐渐改为流食、半流食，直至普通饮食；如果最开始没有明显食欲，可以在医嘱下服用肠内营养液；如果有明显腹胀和恶心呕吐则需推迟进食，少数患者会出现明显的胃肠功能障碍而无法在短期内进食，甚至有可能重新留置胃管；少数患者有轻微发热(体温在摄氏37-38度间)，通常在3-5天内缓解。如果出现下述情况需及时联系医生或护士寒战或体温超过38.5℃；切口红肿或有液体渗出；引流管液体有颜色改变或引流量大增时；腹痛加重或出现新的疼痛症状；恶心、呕吐、腹泻；持续便秘2-3天以上；其他新发或不能解释的不适症状术后早期饮食手术后至少15天内，患者应避免食用油炸食品(炸薯条、炸肉等)、甜食(蛋糕、巧克力、奶油等)、高胆固醇食物(鸡蛋、肝脏和虾等)，之后可逐渐恢复以前的饮食习惯，但建议患者日常饮食中以软质食物为主，减少热量和精细碳水化合物的摄入，在减少脂肪和胆固醇摄入的同时还应多摄入膳食纤维。出院后生活习惯除按照医嘱继续行药物治疗和定期检查外，需要在生活和饮食上注意以下事项。l应戒烟、酒、咖啡、浓茶、碳酸性饮品、酸辣等刺激性食物；l要细嚼慢咽，吃清淡易消化的食物，忌饱食、硬食；l脂肪摄入量要加以限制，尤其是一次不能吃太多动物脂肪；l忌过冷食物，建议少食多餐，餐后不宜过量运动；l有规律的生活，保证充足休息和睡眠，经常锻炼身体。饮食注意和禁忌门诊复查我们建议您首次复诊在出院后2周-1个月，门诊时医生会根据您的实际情况建议做抽血检查、腹部B超等。王东主任医师专家门诊时间：每周一上午，周五上午，周二下午Tel:010-88326707http://wangdong.haodf.com 当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器

“我根本没想到会因为就那么几片药物，害得自己大病一场，这次经历感觉像从鬼门关走了一圈，以后可不能乱吃药了。”27岁的女孩坐在病床上，脸色已经比前几天好了很多，不再是那样晦暗无光泽，眼睛也比之前有神了许多。经过将近2周的住院和不间断的输液治疗，她的肝脏转氨酶指标才从几千多逐渐恢复正常，血里的胆红素水平也慢慢消退了，她被诊断为药物性肝损伤，濒临肝功能衰竭！其实，药物性肝损伤很常见，不分性别和年龄，大部分症状较轻微，但少部分很严重，甚至会致命！北京大学人民医院肝胆外科王东女孩这次的生病经过其实很简单，春季到了，容易皮肤过敏的她觉得脸上有些痒，就自己口服了扑尔敏，没想到的是，吃药1-2天后很快就觉得肚子疼痛，自认为是胃痛，就又吃了胃药，非但没好，反而觉得恶心、反胃，总想呕吐，第一次到医院看，医生没给抽血化验，又开了一些胃药，她吃了之后还是不见好转，脸色也越来越差了，换了一家医院去验血，转氨酶一下子飙升到2千多了，当时就收住院了，连续输了3天液也没把指标降下来，反而胆红素升高到100多了，女孩发现抽血时胳膊上的针眼渗出的血都不凝了，把她吓坏了，经熟人介绍，转到了北京大学人民医院肝胆外科。女孩的主管医生王东主任介绍说，病人刚入院时，根据突发上腹痛伴黄疸等首发症状，医生们最初都怀疑是胆管结石引起的胆道梗阻，但通过腹部B超和核磁检查，并没有发现胆管结石，结合验血指标和用药史，才转而确诊为药物性肝损伤，由于病人的凝血功能很差，经过输血浆、多种保肝药物联合治疗1周左右后，女孩的情况才逐渐稳定下来。其实像这样的案例还很多，由于自行服药、不恰当用药、乱用保健品等，以及某些人的特异性体质，如果不及时诊治，药物性肝损伤还是有可能导致很严重后果的。 当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器

源自：中华肝脏病杂志.一、前言乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染在肝细胞癌(HCC)的发生发展中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，《丙型肝炎防治指南(2004版)》也注意到抗病毒治疗可延缓HCC的发生。北京大学人民医院肝胆外科王东目前国内外对肝癌抗病毒治疗的具体实施和评价尚无统一认识。有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了三次专题讨论会，系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料。综合部分专家的意见，按照循证医学证据分级的GRADE系统（表1）进行细化和补充，针对这些患者抗病毒治疗的应用推出了《HBV/H CV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》，供国内专家讨论、修改和补充。2013年1月在吴孟超院士和汤钊猷院士的直接参与和指导下，经由中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组以及中国抗癌协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会（现名中国临床肿瘤协会）、肿瘤介入学专业委员会等学组／专业委员会（其后中华医学会肿瘤学分会肝癌学组和器官移植学分会肝移植学组又相继参加）的专家共同讨论。在《专家建议》基础上进一步深入交流，经多次修改补充，形成了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》（下文简述为《专家共识》），以期为临床应用抗病毒治疗提供指导性意见，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。HBV和（或）HCV持续感染是HCC发生、发展和复发的重要危险因素，更是HCC患者死亡的危险因素，因此降低HBV/HCV复制水平是防治I{BV/HCV相关性HCC的关键手段之一。抑制病毒复制可减轻肝脏炎症活动、逆转肝纤维化，减少终末期肝病事件的发生，降低HCC的发生率，有助于提高HBV/HCV相关性HCC患者的总体生存率。推荐意见1：HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标是：在针对HCC的综合治疗基础上，通过抗病毒治疗将HBV/HCV的复制抑制至最低水平，旨在减少HCC的复发，减少HBV/HCV的再激活，控制疾病进展，改善生命质量，延长生存期(1，A)；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少终末期肝病事件的发生，为HCC的综合治疗创造条件(1，B)。二、HBV/HCV相关性HCC的二级预防HBV慢性感染是HCC发生的主要病原之一。台湾大样本自然史研究显示慢性乙型肝炎(CHB)患者HCC发生率为(403 - 470)／105 。导致HBV相关性HCC发生的病毒学因素有：HBV DNA水平、HBeAg持续阳性时间、病毒基因型、c区启动子变异、x基因变异等。HBV相关性肝硬化患者HCC发生率高达（820 - 2247）／105。HCV感染与HCC发生密切相关。目前世界上约有 1.3 - 2.1亿HCV慢性感染者，慢性丙型肝炎(CHC)患者中约lO%～40%进展到肝硬化，l% - 5%进展为HCC。 HCV慢性感染者发生HCC的风险比是普通人群的15 - 20 倍，HCV感染者在30年随访中HCC发生率为1% - 3%。中国HCC患者抗-HCV阳性率约为4% - 10%, HCV相关 性肝硬化患者每年HCC发生率为l%~4%HCC发生相关 的HCV病毒学因素为：血清HCV RNA阳性和病毒基因型(HCV lb)。现有证据表明任何水平的血清HCV RNA阳性 都是HCC发生的重要危险因素，清除HCV可降低HCC发 生率。已有充分证据表明抗病毒治疗可减少cHB和CHC患者发生HCC的风险。多个临床指南均将抗病毒治疗作为防治HBV/H CV相关性HCC发生的重要手段。因而可将抗病毒治疗作为防治HBV/HCV相关性HCC发生的二级预防措施。推荐意见2：对HBV. HCV慢性感染者按照《慢性乙型 肝炎防治指南（2010版）》或《丙型肝炎防治指南（2004版）》 选择治疗方案予以抗病毒治疗是防治HBV／HcV相关性HCC发生的重要的二级预防措施（1, A)。三、HBV相关性HCC患者抗病毒治疗应用于HBV相关性HCC的抗病毒药物有两类：素α (IFNα)和核苷（酸）类似物(NAs)。 目前抗HBV治疗的NAs有：拉米夫定(LAM)、阿福韦酯(ADV)、恩替卡韦（ETV）和替比夫定(LdT)。替诺福韦酯(TDF)新近已获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市应用于抗HBV治疗。随机对照临床研究(RCT)表明应用NAs可提高邮V相关性HCC患者的生 存率。Koda等的HBV相关HCC小样本RCT研究提示 LAM治疗组平均Child-Pugh评分较对照组显著改善（p=0.023)，累积生存率较对照组显著增高（p=0.02),但两组 间累积无复发生存率差异无统计学意义。Koda等还发现 39. 3%的患者应用LAM期间出现耐药变异，因HBV议应优先选择强效高耐药屏障的药物。荟萃分析提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低复发率和病死率。Wong等收 集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结 果发现NAs组HCC复发率(55%)低于对照组(58%)（p=o . 04) ,OR为0.59(95%CI0.35~ 0.97),就总体病死率而言，NAs组(38%)明显低于对照组(42%)。Wu等2012年报告了HBV 相关性HCC根治术后NAs应用的大样本HCC究。研究组收集了2003年至2010年台湾地区诊断为Hcc的100938例患者，其中4 569例HBV相关性HCC进行了根治术治疗，518例术后予以NAs治疗（平均治疗时间1．45年），对照组4051例未予NAS。经过随访观察，NAs组HCC复发率为20.5%，对照组为43.6%。Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立影响因素（HR, 0.67；95%CI，0.55~ 0.81；p<0.001）。 Li等病例对照研究HBV相关性HCC根治术后予以NAs治疗观察残肝体积，术后6个月NAs组（43例）残肝体积增量为(78.0±40.1) cm3/m3，对照组（36例）为(35.8±56.0)cm3/m2(p=0.009),提示应用NAs有助于残肝体积增加，提高序贯治疗的耐受性，改善总体预后。Jang等将经皮肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗的患者随机分组，治疗组给予LAM治疗。结果发现对照组（37例）有11例(29.7%)术后出现HBV活跃复制导致的肝脏炎症反应，而LAM组(36例)仅有1例(2.8%)出现肝炎活动（P=0.002）。该研究认为LAM可降低患者因TACE后炎症反应诱发肝衰竭的风险。Xia等的研究表明对小肝癌经皮射频消融(RFA)治疗后，HBV DNA高载量组（≥105拷贝／ml)的1、3、5年无瘤生存率分别为86.8%、41. 2%和22.8%，累积总体生存率分 别为88.5%. 64.3%和32. 2%。而低载量组（<105拷贝/ml ）的1、3、5年无瘤生存率则为96．4%、65.8%和36.7%，累积生存率分别为90. 9%、66.7%和21 .7%.提示高病毒载量影响肝癌根治性治疗后的复发，但不影响总体生存率。IFN α对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用。 Sun等RCT研究选择HCC根治术后的患者，IFNα组治疗18个月的复发率为36.40%，而对照组为49．2%（p=0.0485）；停用IFNα后随访18个月，IFNα组复发率为32.9%，对照组为23.2% (P=o．2292)。Lo等RCT研究，将相同TNM分期的HCC患者在切除术后随机分为lFN α组和对照组，治疗方案为IFNα-2b，10MIU/m2,每周3次，疗程16周。5年随访结束时，治疗组20%(8/40)的患者死亡或肝移植，对照组为33% (13/40)；1、3、5年的生存率IFNα组分别为97%、79%和79%，对照组分别为85%、70%和61%，两组间差异无统计学意义（p=o．137）。但对于TNM分期Ⅲ／ⅣA 患者，IFNα组1、3和5年生存率分别为95%. 68%和68%，对照组分别为68%、47%24%，两组有统计学差异(P=o．038)。因此，HBV相关性HCC患者根治术后应用IFNα可降HCC的复发率，有助于提高患者的生存率。HBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeAg阳性。有研究探讨了抗病毒治疗的综合作用。Kim等回顾了12年（1999年4月至2011年4月）1305例HCC患者首选RFA治疗的0果，该组患者共有1502个病灶，病灶平均大小为2.2cm（0.5~4.9cm），其中206例经肝活组织病理学检查证实。1077例(82.5%)患者有肝硬化背景，912例(69.6%)为HBV感染者，233例(17.8%)为HCV感染者。1305例患者中1283例完成RFA并存活30d以上，其中795例(62．0%）出现复发。复发者中原病灶进 展者154 (19.4%)，肝内远处复发者535例(67 3%)。经过多种治疗方案，245例未再复发，509例(67.5%)出现2次以上的复发，344例出现3次以上复发。多因素分析提示年龄大、Child_Pugh B级、RFA治疗后未应用抗病毒治疗和RFA治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素。该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期为0或A期的HCC患者经过RFA局部治疗，仍应予以抗病毒治疗，以减少HCC复发，提高生存率。HBV相关性HCC部分患者检测HBV DNA为阴性者应防范HBV再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA (cce DNA)的持续存在。20世纪90年代的国外研究显示HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活的发生率约为2%，国内小样本报道HBV再激活比率为14. 3%。HBV相关性HCC患者TACE后HBV再激活率较高，约为15% - 30%。Jang等报告TACE后HBV再激活率为33.7%。Lao等回顾性调查一组172例HBV相关性HCC患者，TACE后14.50%发生HBV再激活，多变量分析显示HBV DNA术前基线水平和HBeAg状态是影响HBV再激活的主要因素。Kim等报道了HBV相关性HCC患者行三维适形放疗(3D-CRT)治疗后HBV再激活率为21. 8%。Yeo等报道HBV相关性HCC患者系统化疗后HBV再激活率高达36%。TACE术前、术中或术后应用NAs可减少HBV的再激活，放疗前或放疗期间应用NAs可防治HBV的再激活。抗病毒治疗在HCC临床实践中越来越受到关注，2013年我国学者又积累更多的临床数据证实抗病毒治疗可减少HBV相关HCC的复发率和病死率。Yin等通过包括RCT的两阶段纵向研究评价NAs抗病毒治疗对HBV相关性HCC患者手术治疗预后的影响。高载量HBV DNA是HCC患者总体生存率(OS)和无复发生存率(RFS)降低的预测因素，而抗病毒治疗可显著改善患者的预后。在非RCT中NAs组4年的Os和RFS分别为59. 6%和37.2%，对照组分别为46. 6%和16.6%，差异有统计学意义。研究表明，抗病毒治疗应答时间与HCC术后复发密切相关，服药24周后HBV DNA水平仍未降至不可检测的患者术后复发率明显高于已降至不可检测的患者，出现耐药的患者术后复发率也明显高于未耐药患者。手术治疗对于低病毒载量(HBV DNA< 2000IU/ml)的HCC患者也可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者，因此强调应首选快速、强效、低耐药的抗病毒药物。RFA治疗后HBV再激活的发生率显著低于肝切除术患者。预防性抗病毒治疗可有效降低肝切除术HCC患者HBV再激活的发生率。总之，抗病毒治疗在HBV相关性HCC患者中的应用有两方面的临床意义：(l)防治或降低HCC的复发，尤其是远期复发，改善肝功能，提高患者的生存率；(2)减少因抗肿瘤治疗导致的HBV再激活，降低肝病终末期事件的发生率。临床上抗病毒治疗的时机和方案（抗病毒治疗与抗肿瘤治疗措施同时应用，抑或抗肿瘤治疗阶段性实施后应用）需根据患者的具体情况决定。推荐意见3: HBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定(LAM)．阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)，替诺福韦酯(TDF)上市后也可选择。建议优先选择强效高耐药屏障药物(ETV或TDF)。NAs治疗过程中监测、副作用及处理原则见《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》。1．HBV相关性HCC患者检测FBV DNA阳性，在HCC综合治疗方案基础上，均应给予NAs抗病毒治疗(1，A)。建议参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相关性肝硬化治疗原则，选择NAs长期服用(2a，A)。患者在接受抗肿瘤治疗中，宜尽早予以NAs治疗，降低HBV DNA水平，以减少HBV的再激活(2a，A)。2．HBV相关性HCC确诊后检测HBV DNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。治疗期间和治疗后需密切监测HBV DNA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）HBV DNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBV DNA出现阳转，则患者需要长期治疗(2a，B)。HBV相关性HCC检测HBV DNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并密切监测HBVDNA；如监测过程中HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗(2a，B)。3．HBV相关性HCC确诊符合肝移植标准且拟进行肝移植患者，如HBV DNA检测结果为阳性，应于术前给予NAs尽可能降低患者FBV DNA水平(1，A)。肝移植术前尽早服用LAM，如术前DNA高载量或已耐药，则应及时选择其他NAs；术中无肝期给予HBV高效价免疫球蛋白(HBIG)：术后长期使用LAM和HBIG预防HBV再激活(2a,B)。对于发生LAN耐药者，可加用ADV联合治疗(2a，B)。单用ETV或TDF，联合或不联合低剂量FBIG也可较好地预防肝移植后HBV复发(2a，B)。推荐意见4.HBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择FNa(1，A)辅助治疗。肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFN α；Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至5MU，每周3次，疗程6- 18个月。IFNα治疗至12周，如检测患者HBV DNA仍阳性，建议加用NAs（除LdT外），或改用NAs治疗(2a，B)。治疗过程中监测项目，副作用及处理原则等均参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》执行。如患者证实无肝硬化背景，可选择聚乙二醇(Peg) IFNα治疗。四、HCV相关性HCC患者抗病毒治疗回顾性研究提示抗病毒治疗将提高HCV相关性HCC患者的生存率。Tanimoto等2012年回顾了175例HCV相关性HCC患者手术切除后的预后，为了避免选择偏倚，将标准治疗方案(sOc)组(Peg-IFN α2b (1.5 u g/kg)联合利巴韦林（RBV）与对照组按照性别、年龄、肿瘤直径等因素1:1配对分析。共有38对患者纳入分析，比较发现治疗组3年和5年生存率分别为100%和76.6%，未治疗组为91.7%和50.6%，两组之间差异有统计学意义，但两组之间的无复发生存率比较，差异无统计学意义（p=0.886）。Haghara等回顾性分析Peg-IFNα对HCV相关性HCC患者的作用。治疗组37例术后以Peg-IFN α治疗，对照组145例未予治疗，随访结果显示治疗组和对照组的5年生存率分别为91%和56%（p＜0.01；经Peg-IFN α治疗获得持久病毒学应答（SVR）的患者第2次复发率明显低于对照组（p=0.03）。荟萃分析结果证实抗病毒治疗可降低HCV相关性HCC的复发率，提高患者的生存率。Singal等收集10个临床研究进行荟萃分析，有效分析病例为645例HCV相关性HCC患者，其中301例单用IFN α或联合RBV治疗。分析结果表明术后应用IFN α可使HCC复发率下降，OR为0.26（95% CI0.15~0.45，p＜0.00001；就5年生存率而言，6个研究的505例患者结果显示IFN α治疗是影响预后的重要因素。经IFN α治疗获得SVR的患者较未获得SVR者HCC复发率明显降低（P=0.005），生存率显著提高（P=0.03）。Miyake等选择原发HCC病灶符合米兰标准的患者荟萃分析，共有5个临床研究355例患者，其中167例在根治术后予以IFN α治疗，结果表明IFN α治疗显著降低了HCC复发率（RR0.33；95%CI0.19~0.58，P<0.0001）。< div="">更多的文献证实IFN α抗病毒治疗可提高HBV/HCV相关性HCC患者的生存率。Zhang等总结6篇RCT研究，600例HBV/HCV相关性HCC患者荟萃分析结果表明根治术后应用IFN α可阻止早期复发率（OR=0.62,95%CI0.42~0.93，P=0.02），提高1年生存率（OR=3.14,95%CI1.79~5.52，p<0.0001）。< div="">Breitenstein等对HBV/HCV相关性HCC术后应用IFN α的RCT研究进行荟萃分析，包括7个临床研究的620例患者的分析显示，术后应用IFN α可提高2年的生存率，其相对风险比（RR）为0.65（95%CI0.52~0.80，P<0.001）；IFN α可降低HCC患者的2年复发率，RR为0.86（95%CI0.76~0.97，P=0.013）。分析同时指出约8%~20%的患者因IFN不良反应过大无法完成治疗。因此应当重视抗病毒治疗在病毒相关性HCC整体治疗中的作用。HCV相关性HCC患者行肝移植术前可根据病情安排抗病毒治疗，移植术后必须确认HCV复发后方可给予抗HCV治疗。Watt等在HCV相关性肝病移植抗病毒治疗指南中指出，移植术后HCV复发的标准依据肝组织活检病理证实，或血清HCV RNA检测阳性且伴有肝纤维化（METAVIR评分系统≥3）。只有满足上述标准方建议予以IFN α为核心药物的治疗方案，优先选择SOC。推荐意见5：HCV相关性HCC应用抗HCV治疗方案有：SOC（Peg-IFN α-2a/2b联合RBV）或IFN α联合RBV，不能耐受RBV者可单用Peg-IFN α/ IFN α，上述方案可根据患者具体情况选择。抗HCV治疗过程中检测项目，副作用及处理原则等均按《丙型肝炎防治指南（2004版）》执行（1，A）。1.HCV RNA阳性的HCC患者，在手术切除，局部消融，TACE等综合治疗基础上应予以抗HCV治疗（2a，A）。抗病毒治疗前须评估患者肝脏病理-生理状态，由专科医师安排抗病毒治疗方案；肝功能Child-Pugh评分B级患者宜采用低剂量启动逐步加量策略，逐步提高IFN α/Peg- IFN α剂量以期获得较高SVR，并提高患者对抗HCV治疗的耐受性（2a，B）；Child-Pugh评分C级者，不推荐应用IFN α/Peg- IFN α，以免诱发严重不良事件。血清HCV RNA阴性者不需抗病毒治疗。2.肝功能Child-Pugh评分≤7且拟行肝移植的HCV相关性HCC患者，宜于术前进行抗病毒治疗（2a,B）。肝移植后须检测血清HCV RNA水平，如出现HCV RNA阳性应进行肝组织活检，存在活动性肝纤维化者，根据Child-Pugh评分参考第5.1建议进行抗病毒治疗（2a,B）。推荐意见6：对于HBV/HCV重叠感染的HCC患者，在综合治疗基础上应评估肝硬化程度和肝功能状态。对于Child-Pugh A级的患者，如血清HBV DNA和HCV RNA均为阳性，应先确定是何种病毒占优势再决定治疗方案。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，宜先用Peg- IFN α和RBV治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用NAs治疗。如HCV RNA阳性而HBV DNA阴性，宜首先采用抗HCV方案治疗；如HCV RNA阴性而HBV DNA阳性，建议参照上述HBV相关性HCC抗病毒方案处置（2a,C）。五、HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒应用前景综上所述，基于近年HBV/HCV相关性HCC中应用抗病毒治疗的临床研究结果，专家组一致认为这类患者诊治期间应重视抗病毒治疗，并纳入HCC规范化综合治疗方案。HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒治疗的意义在于：降低病毒相关性HCC的复发率，减少终末期肝病事件的发生率，提高患者综合治疗的安全性，为其他综合治疗创造条件。然而，本领域尚有很多问题有待阐明：病毒复制被抑制是否与HCC远期复发减少具有因果关系，HBV DNA阴性HCC抗病毒治疗的指征及优化方案的选择和疗程，如何提高肝硬化背景HCC患者IFN α应用的耐受性和安全性，无IFN(IFN-free)治疗方案在HCV相关性HCC患者群治疗的有效性，HCC抗病毒治疗的长期综合管理等，这些问题仍需要进一步临床研究提供新的循证医学证据进行总结。总之，在HBV/HCV相关性HCC的诊疗过程中必需重视抗病毒治疗，多学科医师共同商讨检测和治疗方案，通过包括抗病毒治疗的综合治疗方案控制病情进展，防范HCC的复发，提高患者生活质量，最大限度降低病死率。肝细胞癌抗病毒治疗专家组成员单位：中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组。放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组、肿瘤学分会肝癌学组。器官移植学分会肝移植学组；中国抗癌协会专业委员会、临床肿瘤学协作委员会、肿瘤介入学专业委员会。指导：吴孟超 汤钊猷执笔、整理：叶胜龙 江家骥 董菁参加讨论和修改的专家（以姓氏拼音为序）：别平 蔡建强 陈敏华 陈敏山 陈孝平 陈新月 程树群 丛文铭 戴朝六 丁义涛 董家鸿 董菁 窦科峰 樊嘉 范学工 耿小平 龚新雷 韩国宏 侯金林 胡和平 华海请 季伟 贾继东 江春平 江家骥 蒋国梁 经翔 劳向明 李槐 李强 梁萍 陆骊工 吕明德 马科 马宽生 倪鎏达 宁琴 牛俊奇 钦伦秀 秦叔逵 邱双健 任宁 任正刚 单鸿 沈锋 孙惠川 汤钊猷 滕高军 王建华 王学浩 魏来 吴孟超 吴问汉 吴志全 邢宝才 徐骁 严律南 严以群 杨秉辉 杨广顺 杨甲梅 杨仁杰 杨永平 叶胜龙 应敏刚 曾昭冲 张必翔 张吉翔 张绍庚 张倜 郑树森 周东 周俭 周伟平 朱继业 朱康顺 邹英华文章摘自《中华肝脏病杂志》2014年5月第22卷第5期P321~325文章作者：叶胜龙 当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器

经动脉导管栓塞化疗术（TACE）虽然我是一名外科医生，但是大部分肝癌患者是无法接受外科手术治疗的，原因在于60-70%的肝癌患者是因为出现腹痛、消瘦、乏力、腹水、黄疸等症状后才就诊，这种情况通常属于肝癌晚期，要么肿瘤太大、要么肿瘤广泛扩散、要么肿瘤侵犯重要血管、要么同时合并严重的肝硬化，能够通过手术切除根治的机会也就是20-30%，那我们还什么其他治疗办法吗？北京大学人民医院肝胆外科王东经动脉导管栓塞化疗（TACE）是经股动脉穿刺将将一根细导管插入，再经腹主动脉、腹腔干、肝总动脉、肝固有动脉、肝动脉左或右支到达肝脏，通过注射造影剂后在X光显示器上找到肝癌的供血动脉，依次将化疗药和血管栓塞剂注入（碘化油、载药微球、明胶海绵等），这样做的目的是将肝癌供血动脉堵塞，将癌细胞饿死，同时在缺氧和局部药物高浓度的情况下，化疗药物能起到最大的杀灭肿瘤效果，二者相结合，既减少了化疗的副作用，又提高了肝癌的总体治疗有效率，这是TACE治疗的优势所在。 上图是TACE治疗的示意图，导管经股动脉穿刺一直进入肝脏血管肝癌病人在接受TACE治疗后的第一天需要卧床，同时股动脉穿刺部位需要加压以减少出血的危险，另外TACE治疗后可能会出现发热、肝区疼痛，肝功能异常、恶心、呕吐等症状，这都属于TACE治疗后的正常反应，一般情况下对症治疗就可以逐渐缓解。TACE治疗后第二天伤口基本愈合，也可下地活动。TACE治疗通常用于无法接受手术的中晚期肝癌，还可用于肝癌切除术后预防复发的重要手段之一。 以上二图是TACE治疗过程中在X光显示器上实时看到的影像，像树枝一样的黑色影子是肝脏血管，通过注射造影剂可以显示肝脏肿瘤在TACE治疗前后的血液供应，以此判断栓塞治疗是否完全成功 TACE治疗在肝癌的各种治疗方法中属于姑息性治疗，也就是说，如果肝癌属于早期或能够通过手术/射频消融治愈的肝癌一般不要去选择TACE，研究也发现，对于某些大肝癌，术前做TACE也并不提高手术切除率和生存率，相反会增加手术并发症，因此，TACE治疗千万不要滥用。此外，TACE治疗在弥漫性肝癌、合并门静脉主干癌栓、以及肝功能很差的时候也是相对禁忌的，不加选择的TACE治疗往往适得其反。出诊提示：周一上午 北京大学人民医院 肝胆外科知名专家医事服务费 100元周二下午 北京大学人民医院 肝胆外科知名专家医事服务费 100元周三下午 北京天坛普华医院肝胆外科会诊专家服务费 300.00元周五上午 北京大学人民医院 肝胆外科知名专家医事服务费 100元 当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器

为什么不胖也会患上脂肪肝？一起听听北京大学人民医院肝胆外科 主任医师 王东 为您解读！“脂肪肝很多人都有的呀，就是亚健康嘛。就是人太胖了，多运动运动减减肥！” 这是大多数人拿到体检报告单的反应。但“身高1.65米，体重才47公斤的我，为什么会患上脂肪肝？” 小李很疑惑。小李今年28岁，虽然平时很注意保持身材，但一天三餐都正常吃，只是会控制食物的摄入量。今年初，却在公司组织的员工体检中，惊讶地发现检查报告上出现了“轻度脂肪肝”这几个字。她看到周围不少患有脂肪肝的同事，都是比较胖的。她如此保持身材，为何还会惹上“脂肪肝”？北京大学人民医院肝胆外科王东脂肪肝的定义和分类要想知道什么是脂肪肝，首先我们要先了解什么是脂肪？用最通俗的方式解释，脂肪就是固态的油----主要由甘油和脂肪酸组成，生活中坚果类和蛋类食物就是脂肪含量较高的两类食物。所谓脂肪肝，就是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多引起的肝脏弥漫性病变。正常肝脏含脂量2-4%，医学上对于脂肪肝有明确的病理学诊断标准：如果肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或在光学显微镜下每单位面积>30%的肝实质细胞出现脂肪变性时，就可称为脂肪肝。根据光学显微镜下肝细胞内脂滴的大小可分为小泡性肝脂肪变和大泡性肝脂肪变，前者通常起病急、病情重，表现为急性脂肪肝；后者起病隐匿，临床症状轻微且无特异性，表现为慢性脂肪肝，我们通常指的是这种慢性脂肪肝。根据病因，慢性脂肪肝可分为酒精滥用所致的酒精性脂肪性肝病，以及与肥胖和胰岛素抵抗相关的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。饮酒的危害不言而喻，酒精性肝病就是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病，初期常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭，2004年全球每26个死亡者中就有一个是因为酒精引起，2012年全球每22个死亡者中就有1个是因为酒精[1]，对于饮酒导致的脂肪肝，唯一有效的防治方法就是戒酒。脂肪肝已成为中国第一大肝病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。NAFLD是全球性疾病，美国国家健康和营养检测调查研究（NHANES）报道：35%的美国成年人超重，另外，30%诊断为肥胖病，全球NAFLD的发生率接近20%，NASH的发病率为3%，NAFLD在肥胖和2型糖尿病患者中则分别高达28-55%和27%-92%，美国NASH发病率为丙型肝炎的10倍[2]。随着生活方式的改变、人口老龄化，以及肥胖症和酒精滥用现象的日趋增多，中国脂肪肝患病率迅速增长，脂肪肝正成为中国越来越重要的慢性非传染性疾病。目前，脂肪肝已取代病毒性肝炎成为中国居民第一大肝脏疾病。抽样调查显示：中国成人非酒精性脂肪性肝病的患病率约15%，其中80-90%为单纯脂肪肝，目前，非酒精性脂肪性肝病占慢性肝病患者的49.3%[3]。除了大家熟知的过度饮酒和肥胖，还有一些因素会诱发脂肪肝，如包括糖代谢和脂代谢在内的内分泌紊乱，其中2型糖尿病和高脂血症合并脂肪肝的发病率要远高于一般人群；药物及毒物都会引起不同程度的肝损伤，肝损伤后的表现就包括脂肪肝；此外不合理的膳食结构、营养不良如过度节食或其它快速减轻体重的措施可引起脂肪分解短期内大量增加，消耗肝内谷胱甘肽（GSH），使肝内丙二醛和脂质过氧化物大量增加，损害肝细胞，导致脂肪肝。前面提到的小李查体发现的脂肪肝，很有可能就是以上提到的原因导致。脂肪肝真的不要紧吗？脂肪肝的危害究竟有哪些？医生提醒，大家千万不要忽视脂肪肝，脂肪肝的危害远比你想象的多。那么，脂肪肝的危害究竟有哪些？单纯性脂肪肝早期往往症状不明显，只是在体检是才被发现，部分人会觉得经常腹胀、食欲减退、乏力或有右上腹不适或疼痛，这时候就需要警惕存在脂肪性肝炎，化验会出现肝功能指标异常，此时肝脏会出现轻度至中度肿大，个别人还会出现轻度黄疸，甚至蜘蛛痣，这时候肝脏受损可能就比较严重了。很多时候脂肪肝不是一种独立的疾病，而是全身疾病累及肝脏的一种病理改变，特别是非酒精性脂肪性肝病是肥胖和代谢综合征在肝脏的表现之一，所谓“代谢综合征”，是指以内脏型肥胖为中心，以胰岛素抵抗所导致的糖、脂肪代谢紊乱和全身性炎症为共同发病机制，涉及全身各系统的一组疾病。所以，脂肪肝的人群需要警惕罹患冠心病、高血压、高脂血症、高尿酸血症、糖尿病等的风险要高于正常人群。早期的脂肪肝只是由于脂肪堆积导致肝脏肿大，如果通过有效手段得以控制，这种病变是可逆转的，但严重的脂肪肝如果长期得不到有效治疗，肝细胞的缺血变性坏死，形成疤痕组织就无法逆转了，进而发展为严重的肝纤维化和肝硬化等严重肝病，甚至肝癌。到底该如何防止肝内脂肪堆积？预防脂肪肝的发生？如今，脂肪肝的发病已经呈年轻化的趋势，年轻人应该怎样预防脂肪肝？医生给了以下几点建议：1.合理膳食，严格控制饮酒：每日三餐膳食要调配合理，做到粗细搭配营养平衡，少食辛辣刺激性食物，足量的蛋白质摄入可以清除肝内脂肪。2.适当运动：坚持体育锻炼，可根据自己的体质选择适宜的运动项目，如慢跑、打乒乓球、羽毛球、游泳等运动。建议从小运动量开始循序渐进逐步达到适当的运动量，以加强体内脂肪的消耗，而不是短时间的剧烈运动，这样不仅可促进肥胖、糖尿病、高脂血症等所致的营养过剩性脂肪肝的消退，并且可防治的胰岛素抵抗和高血压病，同时还可减少动脉粥样硬化和心脑卒中发生的概率。最好是与家人及朋友一起锻炼，这样既容易坚持锻炼保证效果，还能促进周围人一起健康，推荐每天应参加30~45 min中等强度的体育活动。3.保持良好心理和生活行为：心理因素及不良行为等社会因素在疾病的发生发展中起着很重要作用，脂肪肝属于新兴的“城市时髦病或现代生活病”，过去脂肪肝发病年龄在40-50岁，现在发病年龄集中在20-30岁，且年轻白领成为脂肪肝主力军，其发生与多坐少动的生活方式、晚睡熬夜、通宵娱乐、不恰当节食减肥、高脂肪高热量等不良生活习惯以及竞争日益激烈的工作环境有关。因此一定要养成良好的生活作息及饮食习惯，每天拥有愉悦的心情将会大大降低脂肪肝等各种疾病的发生发展。4.慎用伤肝药物：任何药物进入体内都要经过肝脏解毒，在选用药物时更要慎重，谨防药物的毒副作用，特别对肝脏有损害的药物绝对不能用，避免进一步加重肝脏的损害。5.定期体检：增强自我保健意识，脂肪肝是一个慢性过程，如能及早发现，及时控制和治疗，是完全可能逆转和纠正的。因此要定期体检，争取尽早发现体内可能存在的病变，特别是对于有肥胖、 高脂血症、糖尿病及家族史等危险因素的人群。医学证明，脂肪肝与胆结石、糖尿病、胰腺炎、慢性肾病等疾病都有一定的关联。当出现脂肪肝时，应积极主动进行正规治疗，以免延误治疗。那么，得了脂肪肝到底该怎么办？专家给出了以下几个措施：许多脂肪肝患者在得知病情后，不愿意去医院看病，认为脂肪肝“没药可治”或“不可能治好”。还有部分脂肪肝患者长期就诊于多家医院，虽然服用了不少药物，但脂肪肝却始终没有消退或好转迹象。脂肪肝真的没法治好吗？答案是否定的。1.病因治疗：去除病因和诱因，治疗原发疾病单纯性脂肪肝若能及时去除病因和诱因，肝内脂肪沉积可在数月内完全消退，即使是脂肪性肝炎也属于完全可逆性的病变，只是通常需要较长的治疗时间，这需要在改变生活方式和控制原发疾病的基础上，配合辅助保肝抗炎药物， 才有可能促进肝病更快得到恢复。脂肪性肝硬化是相对不可逆的病变，但通过积极治疗，可以延缓疾病进展并减少并发症的发生。无论是酒精性肝病，还是非酒精性脂肪性肝病，都属于“慢病”，都需要较长的疗程。许多脂肪肝患者在治疗一段时间后不见好转，原因可能在于治疗方法不当、治疗时间不够，或者评价疗效的指标不够合理。如：仅寄希望于药物而忽视改变生活方式，导致脂肪肝的病因未能及时去除；治疗时间过短，转氨酶刚恢复正常或肝区胀痛消失后，就不再治疗；康复后，未采取相关措施预防复发等。2.控制体重：对于体重超标者通常建议在6~12个月内通过饮食、运动，减轻体重的7~10%，除能减轻脂肪肝程度和改善肝功能指标，还可改善胰岛素抵抗和肝脏组织学变化，但如果减肥速度过快（>5kg/月），则有可能诱发或加剧脂肪性肝炎和纤维化。3.脂肪肝的饮食疗法：针对不同原因的脂肪肝，饮食要点如下：肥胖性脂肪肝：在保证各种营养要素全面均衡的前提下，严格控制总热量摄入，包括脂肪、胆固醇和单糖、双糖类食物的摄入；糖尿病性脂肪肝：低热卡、低脂肪、高纤维素饮食，合并糖尿病肾病者的蛋白摄入量也要控制在1.0g/Kg之内；高脂血症性脂肪肝：重点是限制动物脂肪和胆固醇的摄入，增加脂类中多不饱和脂肪酸的比例，限制单糖和双糖摄入，多吃香菇、木耳、芹菜.山楂、绿豆芽、茭白、番茄、黄瓜等。4.脂肪肝患者往往合并多种肝外疾病，治疗脂肪肝需要多学科紧密合作：酒精性脂肪肝患者若不及时减少饮酒量，20%以上的人将在十年内发展为酒精性肝炎、肝硬化，甚至肝功能衰竭；非酒精性单纯性脂肪肝虽然进展缓慢，十余年内仅1%左右的患者发生肝硬化，但随访5～10年内发生代谢综合征、2型糖尿病、冠心病的概率较普通人群显著增加。因此，一旦发现患有脂肪肝，切忌不当回事，应及时去医院诊治。针对血黏度、血脂、血糖、血压、胰岛素抵抗等指标，根据相关指南合理应用抗血小板、调血脂、降血糖、降血压等药物。对于合并肝功能异常的脂肪肝，合理应用抗炎保肝药物可以修复受损肝细胞，控制炎症，延缓肝纤维化的进程。 当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器

2018年我的系列健康讲座第六讲如期举行！讲座时间：7月31日（周二）上午9点30分讲座题目：“常见胆道系统疾病的防治和胆道手术的困扰”讲座地点：北京大学人民医院西直门院区门诊五层学术报告厅 欢迎参与和转发！​​​

肝移植围手术期糖尿病防治的初步研究 王东 【摘要】 目的 研究肝移植围手术期糖尿病对患者的影响及防治措施。方法 回顾131例肝移植患者临床资料，观察围手术期糖尿病的发生及对术后并发症的影响，探讨移植术后新发糖尿病与原发疾病、术后免疫抑制药物等因素的关系。结果 移植术后新发糖尿病发生率为19.3%(21/109)，与患者糖尿病家族史和术后使用大剂量激素有关，与非糖尿病患者相比，围手术期糖尿病患者急性排斥、细菌感染、高血压等并发症的发生率显著升高(p<0.05)，术前及术后早期(2周内)将血糖降至正常可减少感染的发生。结论 围手术期糖尿病增加肝移植患者术后并发症，有效控制血糖有助于减少感染并发症的发生，肝移植术后早期应避免使用大剂量激素。北京大学人民医院肝胆外科王东 【关键词】 糖尿病 肝移植 激素 The prevention and management of perioperative diabetes mellitus in patients who received liver transplantation. WANG Dong，ZHU Ji-ye，LENG Xi-sheng. Department of Hepatobiliary Surgery，Peking University，People’s Hospital， Beijing, 100044，China 【Abstract】Objectives To investigate the influence of perioperative diabetes mellitus (DM) on patients undergoing liver transplantation and its prophylactico- therapeutic measures. Methods We reviewed the clinical data of 131 patients after liver transplantation and studied the impact of DM on post-operative complications, we also analyzed the relationship between new–onset diabetes mellitus after liver transplantation (PTDM) with primary liver disease and the use of immunosuppressant. Results 21 out of 131 patients suffered PTDM (19.3%), the occurrence of PTDM was associated with previous history of DM and high dose use of corticosteroid (p<0.05). Patients with DM were prone to suffer acute rejection reaction, bacterial infection and high blood pressure (p<0.05). We could decrease the rate of infection by controlling blood glucose under normal range before and early after liver transplantation (within two weeks). Conclusion Perioperative DM increased the complications after liver transplantation, effective control of blood sugar may help to reduce the occurrence of infection, high dose use of corticosteroid should be avoided early after liver transplantation. 【Key words】 Diabetes mellitus Liver transplantation Corticosteroid 部分肝病患者在接受肝移植前存在糖代谢异常，而移植术后使用的药物特别是抗排斥药物会增加糖尿病的发生，据文献报道，移植术后新发糖尿病(new onset diabetes mellitus post-liver transplantation, PTDM)的发病率约4~20%[1]。围手术期糖尿病可增加冠心病、脑血管病、肾病等的发生并降低肝移植患者的生存率。本文通过分析我院近年肝移植的临床资料，探讨围手术期糖尿病对肝移植患者的影响及防治。 作者单位： 100044 北京 北京大学人民医院肝胆外科 北京大学器官移植中心 对象和方法 2002年1月～2004年10月在我院接受肝移植且术后随访时间超过半年的患者131例，其中男119例，女12例，年龄18～66岁，平均44.9±9.4岁，原发性疾病包括各种原因导致的肝硬化、慢性重症肝炎、肝脏恶性肿瘤等。 糖尿病诊断参照1999年世界卫生组织公布的标准，据此术前有糖尿病的患者22例，无糖尿病患者109例，两组患者在年龄、性别、疾病组成、体重等方面无统计学差异，而糖尿病患者的术前空腹血糖水平显著高于无糖尿病患者(p<0.05) (表1)。 表1. 131例肝移植患者的临床资料 术前有糖尿病(n=22) 术前无糖尿病(n=109) p 年龄(岁) 47.4±9.8 43.7±10.1 ns* 性别(男/女) 19/3 100/9 ns 肝脏疾病 终末期肝硬化 11(50.0%) 48(44.0%) ns 肝脏恶性肿瘤 7(31.8%) 37(34.0%) ns 慢性重症肝炎 4(18.2%) 24(22.0%) ns 术前空腹血糖(mg/dl) 148.5±32.4 82.9±18.6 <0.05** 体重(Kg) 63.5±13.1 61.2±12.7 ns * ns代表无统计学差异 **术前有糖尿病患者与术前无糖尿病患者相比，差异存在显著性(p<0.05) 术后采用以普乐可复(或新山的明)为主的三联免疫抑制方案，早期我们激素用量较大，术中给予甲基强的松龙1g，术后一周减至20mg/天，持续用药半年以上，自2004年1月以后激素用量显著减少，术中给予甲强龙0.5g，术后1月左右停药，有19例患者未使用激素。 移植术后新发糖尿病的诊断参照美国糖尿病协会(ADA)标准：至少三次测量空腹血糖超过7.0mmol/L，或随机血糖超过11.1mmol/L。我们分析术后新发糖尿病与术前血糖、原发性疾病、免疫抑制药物等方面的关系，观察围手术期糖尿病对术后并发症的影响并探讨如何对其进行有效控制。 数据资料用均数±标准差表示，使用SPSS 10.0软件进行统计学分析，比较结果有无显著性差异。 结果 本组资料显示，移植术后新发糖尿病21例，发生率19.3%(21/109)，新发糖尿病患者与其他患者在年龄、性别、原发肝脏疾病、术前空腹血糖等方面无明显差别，28.6%(6/21)的患者有糖尿病家族史，其他患者为17.0%(15/88)，两组之间存在统计学差异(p<0.05)，此外，新发糖尿病患者围手术期累积激素用量显著高于未患糖尿病组(p<0.01) (表2)。 表2. 术后新发糖尿病与无糖尿病患者的临床资料 新发糖尿病(n=21) 无糖尿病(n=88) p 年龄(岁) 44.5±8.8 42.7±9.3 ns* 性别(男/女) 19/2 81/7 ns 肝脏疾病 ns 终末期肝硬化 11(52.4%) 37(42.0%) 0.08 肝脏恶性肿瘤 6(28.6%) 31(35.2%) ns 慢性重症肝炎 4(19.0%) 20(22.7%) ns 糖尿病家族史 6(28.6%) 15(17.0%) <0.05** 术前空腹血糖(mg/dl) 83.6±17.9 81.3±16.4 ns 累积激素用量(mg) 1920±430 1040±260 <0.01** * ns代表无统计学差异 ** 术后新发糖尿病患者与术后无糖尿病患者相比，差异存在显著性 如表3所示，在使用相同的大剂量激素时，新山的明组(n=28)与普乐可复组(n=27)患者新发糖尿病的发生率相近(28.6% vs 25.9%)；我们根据激素用量将使用普乐可复的患者进一步分组，结果发现，激素用量的多少对术后新发糖尿病的发生有显著影响，按新发糖尿病发生率高低排序，依次为大剂量激素、小剂量激素和不使用激素的患者(25.9%，14.3%，5.3%，p<0.05)。 表3. 免疫抑制药物对新发糖尿病的影响 新发糖尿病(n=21) 无糖尿病(n=88) P 新山的明+大剂量激素 n=28 8(28.6%) 20(71.4%) ns* 普乐可复+大剂量激素 n=27 7(25.9%) 20(74.1%) 普乐可复+小剂量激素 n=35 5(14.3%) 30(85.7%) 普乐可复 n=19 1(5.3%) 18(94.7%) <0.05** * 新山的明组与普乐可复组新发糖尿病的发生率无统计学差异 ** 普乐可复+不同激素组之间糖尿病的发生率相比，差异存在显著性(p<0.05) 在随访期间我们观察到，围手术期糖尿病患者(n=43)急性排斥反应、细菌感染、高血压等并发症的发生率显著高于无糖尿病患者(n=88)(p<0.05)，两组患者在病毒感染、真菌感染、肾功能衰竭、高血脂等方面无统计学差异(表4)。 表4. 围手术期糖尿病对患者术后并发症及长期生存的影响 有糖尿病(n=43) 无糖尿病(n=88) P 急性排斥反应 16.2% (7/43) 11.4%(10/88) <0.05** 巨细胞病毒感染 7.0%(3/43) 6.8%(6/88) ns* 细菌感染 34.9%(15/43) 19.3%(17/88) <0.05 真菌感染 4.7%(2/43) 4.5(4/88%) ns 肾功能衰竭 7.0%(3/43) 5.9%(5/88) ns 高血压 39.5%(17/43) 27.2%(24/88) <0.05 高甘油三酯 20.9%(9/43) 18.2%(16/88) ns * ns代表无统计学差异 ** 围手术期糖尿病患者与围手术期无糖尿病患者相比，差异存在显著性(p<0.05) 我们对术前DM和PTDM患者采取综合措施控制血糖，包括饮食调节，控制体重，合理选择降血糖药物(口服α糖苷酶抑制剂和皮下注射胰岛素)，对术后严重高血糖或难以控制的糖尿病患者采用外周静脉持续滴注胰岛素治疗。结果发现，如果在术前或术后早期(2周内)将糖尿病患者(包括术前DM和PTDM) 的血糖控制在正常范围内，43例患者中有18例患者血糖控制正常，术后细菌感染的发生率(22.2%，4/18)明显降低，而其他25例血糖控制不满意的糖尿病患者细菌感染发生率(44%，11/25)较高，两组之间存在显著差异(p<0.05)。 讨论 围手术期糖尿病是肝移植患者预后不良的危险因素之一，约10%到30%的肝病患者伴有糖尿病，Shields等人回顾性比较年龄和性别相当的78例移植前糖尿病和非糖尿病患者，平均随访时间15和21个月，结果发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的死亡率较高(36% vs 9%，P=0.001)，1年和5年移植物和患者的生存率也较低[2]。另一项对照研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者急性排斥、肾脏、呼吸和神经并发症，以及严重感染的发生率增高。 随着我国接受肝移植患者数量的逐年增加，降低移植术后并发症，提高远期生存是我们努力的目标，因此，应提高对包括PTDM在内的移植术后并发症的认识并加强防治工作。PTDM最早是Starzl在1964年提出，多数PTDM在术后3个月内出现，除肝移植外PTDM在其他实体器官移植中如肾移植、心脏移植等也常有发生，PTDM的发病率要远高于正常人群中糖尿病的发生[3]。在本组的131例患者中，术前血糖正常的109例患者中移植术后新发糖尿病21例，发生率为19.3%(21/109)，其中有糖尿病家族史患者的PTDM发生率高于无糖尿病家族史患者(28.6% vs 17.0%，p<0.05)。目前已证实血糖过高对白细胞的迁移和吞噬功能有明显抑制作用，降低机体对致病原的抵抗力，在本研究中我们发现围手术期糖尿病患者细菌感染的发生明显高于血糖正常患者(34.9% vs 19.3%，p<0.05)，如果在术前和术后早期(2周内)对糖尿病患者采取积极措施将血糖降至正常，可以有效减少细菌感染的发生(22.2% vs 44%，p<0.05)。此外，我们还发现移植术后急性排斥反应和高血压的发生与围手术期糖尿病有关，具体机制有待于进一步研究，可能与糖尿病相关的微小血管病变有关。 文献报道PTDM的可能致病因素包括以下多个方面：晚期肝病患者周围组织胰岛素受体数目减少及对胰岛素敏感性降低，丙型肝炎病毒(HCV)感染直接损伤胰岛β细胞[4]，手术应激增加血中抗胰岛素物质，移植肝脏内葡萄糖激酶活性减低，移植术后肥胖以及免疫抑制药物特别是激素的使用[5,6]等。我们的研究发现，移植术后激素用量对PTDM的发生有显著影响，激素累积用量越大，PTDM发生率越高，未使用激素的普乐可复组患者新发糖尿病发生率最低，在激素用量相同的情况下，使用新山的明或普乐可复对PTDM的发生无明显影响，目前已有作者采用无激素治疗方案，不增加肝移植术后急性排斥反应的发生，同时可以减少高血压、高胆固醇等并发症[7,8] 。 综上所述，围手术期糖尿病(包括术前DM和PTDM)在肝移植患者中是比较常见，PTDM的发生与移植前糖尿病家族史和移植后激素累积用量有关，围手术期糖尿病患者术后急性排斥、细菌感染和高血压等并发症增加，术前和术后早期(2周内)将血糖降至正常可减少感染的发生。因此，我们建议在肝移植围手术期加强血糖的监测，对有糖尿病家族史的患者应特别警惕，移植术后尽量减少激素的用量以减少PTDM的发生，每天检测空腹及餐后血糖，早期发现PTDM并尽早开始治疗，对已经发生PTDM的患者，应采取综合措施进行积极治疗，首选胰岛素注射治疗，如能将血糖控制在正常范围内则有助于减少术后感染的发生，PTDM发生机制和防治措施还需进一步研究，这对减少肝移植患者术后并发症，提高患者的长期存活将是非常有利的。 参考文献 1、 Carson KL, Hunt CM. 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通过移植全部或部分肝脏挽救终末期肝病患者是现代医学创造的一个奇迹，随着各种新型免疫抑制药物的出现，临床上严重急性排斥反应的发生率大幅度降低，患者生存率明显提高，但与急性排斥反应相关的并发症及移植物失功仍是影响移植患者长期存活的重要障碍。 1、急性排斥反应概述北京大学人民医院肝胆外科王东 肝移植术后排斥反应分为超急性(体液性)排斥；急性(细胞性)排斥反应；不明确的慢性(不明确的胆管消失)排斥反应和慢性(胆管缺乏性)排斥反应，其中超急性排斥反应在肝移植中极为罕见，慢性排斥反应不可避免的要发生，且随移植肝存活时间延长而增多，急性排斥反应术后早期较常见，不同文献报道的发生率不同，约24-60%。肝脏原发病可影响肝移植排斥反应的发生，丙型肝炎、胆汁性肝硬化和自身免疫性疾病等发生率较高，而急性肝功能衰竭、酒精性肝硬化和乙型肝炎较低。 急性排斥反应最早见于术后2天，较晚的可在术后数月出现，平均为术后7天至3周左右，典型临床表现为不明原因的发热、食欲减退、精神欠佳、肝区胀痛，黄疸加深，胆汁分泌减少、颜色变淡，质地变稀，近来严重排斥反应已不多见，多数患者只表现为胆红素和肝酶水平升高，诊断主要依靠肝组织活检。 2、急性排斥反应的诊断和鉴别 急性排斥反应的典型组织学表现为三联征(triad)：①混合炎性细胞浸润汇管区，包括淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞；②小胆管上皮细胞炎症和损伤，表现为胞浆空泡样变和嗜伊红染色、核固缩甚至坏死和消失；③血管内皮炎，主要累及终末肝静脉和小叶间静脉，淋巴细胞附着于内皮表面或内皮下浸润，有时也累及肝动脉及其分支，病理诊断急性排斥反应至少需要符合以上3项中的两项。 1997年，国际移植学会在加拿大的Banff举行的会议上制定了肝移植急性排斥反应病理诊断标准，即Banff方案，其中排斥活动指数(RAI)是根据汇管区、胆管和静脉内皮炎症损伤的轻、中和重度来评分，总分为9分，美国匹兹堡大学医学院Starzl器官移植研究所将RAI 0-2分定为无排斥，3分为交界性改变，4-5分为轻度排斥，6-7分为中度排斥，8-9分为重度排斥，国内也多采用此方案(表1)。 表1. 肝移植术后急性排斥反应Banff方案及排斥活动指数 分类 标准 分数 汇管区炎症 炎性细胞主要为淋巴细胞，炎症无明显扩散，累及少数汇管区 1 混合炎性细胞浸润，以淋巴细胞为主，偶可见淋巴母细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，炎性浸润扩展至大多数或所有汇管区 2 混合炎性细胞浸润，包括大量淋巴母细胞和嗜酸性粒细胞，炎性浸润扩展至大多数或所有汇管区，并向汇管区周围的肝实质扩散 3 胆管炎症损伤 少数胆管周围被炎性细胞浸润，胆管上皮细胞呈轻度反应性改变，如细胞核质比增加 1 大多数或所有胆管周围被炎性细胞浸润，多个胆管出现上皮细胞变性，如细胞核多形性、细胞极性改变和胞质内空泡形成 2 除评分2外，大多数或所有胆管均出现变性或管腔局灶性破坏 3 静脉内皮炎症 少数门静脉和/或肝静脉内皮细胞下的淋巴细胞浸润 1 大多数或所有门静脉和/或肝静脉内皮细胞下的淋巴细胞浸润 2 除评分2外，中或重度的静脉周围炎症，扩展到静脉周围的肝实质，并伴静脉周围肝细胞坏死 3 根据病理诊断的排斥反应假阳性率较高(文献报道在40％左右)，另外移植肝脏出现典型排斥反应的病理表现一般在移植术后12天，诊断相对滞后，应寻找更早期、特异和敏感的指标。研究发现，淋巴细胞计数及CD4+/CD8+比值可作为诊断急性排斥反应的细胞免疫指标；活化T细胞中存在含有穿孔素的颗粒，穿孔素基因mRNA的表达提示T细胞活化，其表达先于移植肝组织的病理损害，也可用于诊断急性排斥反应；有人将肝细胞ICAM-1上调和胆汁中sICAM-1的增加作为诊断排斥反应早期的指标，细胞粘附分子可通过抗原呈递、介导白细胞在内皮粘附及外渗、以及介导效应细胞和靶细胞识别参与排斥反应发生，也有人认为细胞粘附分子水平升高与排斥不相关；术后连续检测外周血中TNF-α浓度变化也可用于预测排斥反应；此外，还有通过基因芯片技术来诊断急性排斥反应的一些报道。 移植术后早期肝功能异常除急性排斥反应外，还包括原发病复发、保存再灌注损伤、药物中毒、感染、血管和胆道并发症等。保存再灌注损伤的组织学特点为肝细胞程度不等的气球样变、脂肪变、坏死和胆汁淤积，无汇管区炎性细胞浸润、胆管炎及静脉内皮炎的三联表现；免疫抑制药物中毒的组织学表现与保存再灌注损伤相似，常伴有较高的血药浓度和药物其他毒副作用；CMV感染可引起血管内皮炎症，使胆管上皮MHC II类抗原和粘附分子表达增强，参与排斥反应发生。 3、急性排斥反应的发生机制和防治 由于供受者之间组织相容性抗原不同，器官植入后异种抗原刺激活化受者循环中的T细胞，活化的CD8+ T细胞直接攻击移植物，CD4+ T细胞通过释放多种细胞因子(IL-2、6、INF-γ等)直接或间接(辅助CD8+，NK和B细胞)损伤靶细胞，在以上过程中，IL-2与IL-2R结合并刺激T细胞克隆增殖是急性排斥反应的关键步骤和中心环节，细胞粘附分子和共刺激因子(第二信号)也参与了T细胞的活化。 由此可见，任何阻断T细胞活化，抑制IL-2产生及其与IL-2R结合的措施均可干预急性排斥反应，目前常用的免疫抑制药物就是通过干扰T细胞活化的不同环节来协同发挥免疫抑制作用。早期常用的皮质类固醇作为预防排斥的主导药物，通过抑制多种细胞因子的产生和淋巴细胞活性发挥作用，一般采用降阶梯治疗剂量，半年左右停药，现在有的移植中心已不用激素；钙调素抑制剂以环孢素或普乐可复为代表，通过与相应的免疫亲和素结合形成复合物后再与钙调素结合，抑制后者的磷酸酶活性，经过一系列反应抑制IL-2基因转录，自普乐可复出现以来，急性排斥反应的发生率和严重程度显著下降；抗IL-2R (CD25)单克隆抗体阻断IL-2与活化T细胞的IL-2R结合，抑制T细胞生长繁殖，已用于急性排斥的预防；霉酚酸酯选择性抑制次黄嘌呤磷酸脱氢酶，阻断鸟苷酸的经典合成，抑制淋巴细胞增殖；抗细胞粘附分子的单克隆抗体在动物实验中证实可延长存活时间且无急性排斥反应的组织改变，但未能用于临床。 对于亚临床型和轻度急性排斥反应可不予激素冲击，密切观察并适当提高普乐可复用量后多数可缓解，但要注意治疗过程中监测血药浓度并行肝活检，一旦病理证实排斥反应已缓解或消失应及时减药以避免中毒；对于中重度急性排斥反应一般首选静脉注射甲基强的松龙冲击治疗，治疗期间需合用抗细菌、抗真菌和病毒药物，对于原先使用环孢素的患者可换用普乐可复；激素冲击治疗无效的严重排斥反应可使用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或OKT3，不可逆的排斥反应应考虑再次肝移植。 总之，急性排斥反应仍是肝移植不能忽视的问题，由于现有的免疫抑制药物都存在不同程度的毒副作用，免疫抑制过度或不足对患者都是十分不利的，因此，采用合理的免疫抑制方案，针对不同患者制定个体化的免疫抑制方案，有效预防并降低急性排斥反应的发生是我们今后研究的重点，这对提高肝移植患者的长期生存是至关重要的。