田秦杰

北京协和医院 妇产科 曹冬焱 田秦杰作者单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 妇产科随着生活水平的提高和快餐饮食的发展，全球人群中肥胖的发生率一直在不断升高，女性也不例外，美国20至39岁的未妊娠女性中有29%为超重或肥胖。在我国，肥胖也正在成为一个日益严重的健康问题。肥胖带来一系列生殖和医学问题，肥胖患者易患糖尿病和心血管疾病已广为人知，但肥胖与肿瘤尤其是女性肥胖与妇科肿瘤的关系并不为人了解和熟知。一、肥胖的定义世界卫生组织（WHO）根据体重指数（BMI，body mass index）来定义肥胖，体重指数是指体重（kg）除以身高（m）的平方。国际上以BMI≥30判断为肥胖。我国判断肥胖的标准遵循卫生部发布的《中国成人超重和肥胖症预防指南》， BMI在18.5～23.9kg/m2之间为正常体重，BMI在24～27.9kg/m2之间为超重，BMI≥28为肥胖。二、肥胖与肿瘤易感性1、肥胖影响人体免疫功能：研究表明，缺乏适量运动的肥胖患者与正常人比较，自然杀伤细胞（NK）活性降低；肥胖人群常偏爱脂肪和碳水化合物类食物，从而影响微量元素铁、锌、硒及其他维生素的吸收。微量元素的生物活性是通过有关的酶而表现出来，锌和铁的缺乏将影响淋巴细胞和中性粒细胞的代谢过程，从而损害细胞免疫功能。女性体重上升可导致CD4、CD8、淋巴细胞数量和WBC 数量的增多，还有相似研究发现肥胖症患者体内的白血球、淋巴细胞和单核细胞的数量增多，却抑制了有丝分裂诱导的淋巴细胞的增殖，免疫功能的紊乱容易诱发肿瘤。2、肥胖与携氧能力下降：肥胖患者由于颈部脂肪堆积，平卧时气道受阻，易患阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）。OSAHS患者由于夜间缺氧，自由基生成增多、血液pH值降低、红细胞携氧能力下降，使组织代谢和清除异常物质能力下降也是肿瘤发生原因之一。3、肥胖与炎症：炎症(inflammation)是机体对致炎因子的损伤所发生的一种以防御反应为主的基本病理过程，研究表明多种肿瘤的发生与慢性炎症刺激有关。脂肪细胞分泌的多种脂肪细胞因子，如TNF-α、IL、脂联素、瘦素等均可引起、介导或参加炎症反应。肥胖尤其是内脏型肥胖者脂肪细胞增生、肥大，可分泌大量促炎或炎症因子，因此，有科学家提出“肥胖是一种低度的炎症状态”。慢性炎症能诱导细胞快速分化，增加细胞复制过程出错、无效DNA复制以及激发突变，从而诱发肿瘤。4、肥胖女性体内激素环境改变：1）卵巢和肾上腺分泌的雄激素增多，高雄激素引起一系列内分泌和代谢紊乱，易发胰岛素抵抗和糖尿病；2)肥胖女性外周脂肪增多，脂肪组织内经芳香化酶转化的雌激素增多，导致雌激素相关的肿瘤发病率增加；3）肥胖女性血液中的性激素结合蛋白减少，导致循环中游离的可生物利用的雌激素水平升高；4）肥胖影响排卵，缺乏孕激素周期性调节，导致月经紊乱雌激素相关性疾病发生。5、肥胖与情绪障碍：研究表明，肥胖与抑郁等不良情绪密切相关，并且其相关性与肥胖程度成正比。肥胖引起抑郁与社会、心理、文化等因素有关，通常是由于社会对超重人群的负面评价导致肥胖者自我接受和自我认同感的缺失，最终导致抑郁，也有研究认为节食、运动等强迫减重的压力导致抑郁。长期抑郁状态严重影响身体免疫和代谢机能，容易诱发肿瘤。三、肥胖与妇科肿瘤的发生1、肥胖与子宫内膜癌：子宫内膜癌的发生与肥胖密切相关，子宫内膜癌的发生率随着BMI的增加而增加，BMI>29者的女性比BMI<23者患子宫内膜癌的风险大3倍，体重每增加5kg患内膜癌的风险随之增加（OR=1.2）。除了BMI，体脂分布也是内膜癌发生的一项独立预后因素。中心型肥胖者脂肪多沉积在心脏和内脏，体型最粗的部位在腹部，腰围臀围比上升。中心型肥胖者体内性激素结合蛋白浓度下降，游离雌激素水平升高，且常伴有胰岛素抵抗和全身炎症反应，因而较周围型肥胖者患内膜癌的风险增加。对于年轻女性，肥胖往往与高胰岛素、高雄激素等多种代谢异常相关，临床表现为月经周期的紊乱（无排卵月经）或闭经、生育能力下降或不育等，如多囊卵巢综合征（PCOS），这些患者由于不能形成优势卵泡，没有排卵和黄体形成，因而缺乏孕激素生成。PCOS患者卵巢中同时有很多小卵泡持续分泌雌激素，使子宫内膜长期处于无孕激素对抗的雌激素刺激作用之下。近年来临床上对于PCOS的诊断和治疗逐渐规范，但多数患者和医生对PCOS的处理仍然主要关注在生育问题上，实际上无排卵不但影响生育，长期无孕激素对抗的高雌激素作用下的子宫内膜，将会发生增生，开始是单纯增生，然后是复合增生、不典型增生，如长期发展，将最终进展为癌。而25%的子宫内膜癌患者具有典型的PCOS。PCOS作为子宫内膜增生和子宫内膜癌的高危因素已经得到越来越多研究的证实。因此，对于PCOS的患者，应根据不同年龄、生育要求不同进行长期的治疗：青春期至生育前，可采用定期孕激素撤退出血、口服短效口服避孕药等对症处理方法，以调节月经周期，避免发生功能性子宫出血，控制远期并发症为目的；育龄期以促排卵，争取妊娠为目的；完成生育功能后以调整月经、保护子宫内膜、预防子宫内膜癌及代谢异常等远期并发症为目的。绝经后肥胖女性子宫内膜增生和子宫内膜癌的发生率分别为3.0%和12.1%，都远高于非肥胖女性。老年肥胖女性患内膜癌的几率增加有两方面原因：一方面外周脂肪的芳香化酶可以合成较多的雌激素，另一方面，高胰岛素和雄激素减少了性激素结合蛋白的产生，导致体内游离的可生物利用的雌激素增加，体内长期的高雌激素刺激引起子宫内膜发生癌变。2、肥胖与乳腺癌：同样是由于脂肪组织中合成雌激素增多及激素合成蛋白减少导致的血浆中游离的雌激素增加，绝经后肥胖女性患乳腺癌的风险明显增加，肥胖女性常伴有高胰岛素血症，通过提高胰岛素样生长因子和瘦素水平，促进乳腺上皮细胞内雌激素的合成，引发癌肿生长。另外，肥胖女性较体重正常的女性更不容易发现乳腺中的异常肿块，往往使乳腺肿块发现较晚。3、肥胖与其他妇科肿瘤肥胖本身与子宫颈癌、卵巢癌并无直接关系。但肥胖女性由于害怕尴尬或担心不适等心理因素的影响，更不容易坚持常规查体，因而容易错过发现子宫颈早期病变和卵巢微小病变的机会。即使查体，超重和改变体位的困难也难以使肥胖患者得到充分满意的检查，与体重正常女性相比较，查体漏诊、查体不满意的发生率明显增加。另一方面，肥胖女性由于腹壁厚、身体各部位脂肪堆积遮挡内脏，容易掩盖腹胀、腹水、腹痛等肿瘤的早期不适症状，使得肥胖女性中发现卵巢癌和宫颈癌尤其是晚期卵巢癌和宫颈癌的机会增加。四、肥胖与肿瘤结局肥胖往往与恶性肿瘤预后不佳有关，原因有：1）肥胖女性更容易错过查体，或查体不准确而使得早期肿瘤被发现的机会减少，因而肿瘤在晚期才得以诊断的机会高于体重正常者；2）肥胖者合并高血压、糖尿病及血栓栓塞性疾病的几率远高于正常体重者，因而患有恶性肿瘤肥胖患者围手术期发生心脑血管意外、伤口愈合不良、重症感染等术后并发症的机会显著增加，影响生存和预后；3）肥胖者长期处于慢性炎症及免疫力低下的状态，容易诱发肿瘤生长和促进肿瘤浸润，使肿瘤发展迅速、复发和转移的机率增高；4）肥胖患者缺乏运动，生活方式不健康，心肺肝肾等重要脏器功能较正常体重者差，因而无论是对根治性手术还是术后的后续放化疗耐受差、难以保证规范治疗的顺利施行。综上所述，肥胖源于不健康的生活方式和饮食习惯，女性肥胖导致的雌激素过多与子宫内膜癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤关系密切，而肥胖状态伴发的异常心理、慢性炎症、免疫低下和多种合并症又与恶性肿瘤的发生易、发现难、发展快、治疗耐受差和预后不佳相关，因此在女性中加强宣教、倡导健康生活方式、避免和治疗肥胖，对于女性恶性肿瘤的预防、筛查、早期发现、早期治疗和提高预后也是具有非常积极的意义的。

月经过多（Heavy Menstrual Bleeding, HMB）是异常子宫出血（Abnormal Uterine Bleeding, AUB）的一种，根据国际妇产科联盟（FIGO）对AUB的分类［1,2］，HMB也可以分为急性与慢性，本文将主要介绍慢性HMB的诊治进展，慢性HMB指近6个月中至少出现3次的HMB。对HMB的认知误差，源于对HMB定义的分歧与文化的差异，进而影响患者的就诊和对HMB的研究HMB临床较为常见，但目前仍缺乏关于受影响女性的确切数目与患病率。原因有多种，一是HMB的患病率取决于对“正常”月经的认知，它会随文化、社会和年龄不同而有所差异和变化［1］；二是混杂且不一致的名称，导致缺乏标准化的病因和检查方法，从而造成HMB的检查和统计阻碍［2］。目前认为比较合适、为绝大多数临床医生认可的HMB定义包括国际妇产科联盟（FIGO）的客观定量标准和英国国家健康和最佳临床研究所（NICE）指南对HMB的主观标准。FIGO采纳将月经失血量（MBL）≥80 mL定义为HMB［3］，正常妇女的平均MBL为50～60ml，该定义的优点是可以通过特殊的检查方法客观测定出血量，准确，但缺点是繁琐、在临床实践中患者难以用用具体的毫升数来进行评估、临床工作中难于操作。根据此客观标准，研究显示有9%和14% 的女性患有HMB［4,5］。英国NICE指南对HMB的定义为：女性月经期失血量过多，以致影响她的身体健康、情感生活、社会活动和物质生活等方面的生活质量（QOL）即可诊断为HMB，月经过多可以单独出现，也可以合并其他症状［6］。该诊断标准更为简单，以对QOL的影响为指标，更符合医学的最终诊治目标，即改善QOL、减少患者的痛苦与不适。根据此标准，约有三分之一的女性在其一生中的某一时期受过HMB影响[7]，另有研究报告显示， 20%至52%的女性根据月经期失血的自我评估显示有HMB[4]。但令人不安的是，迄今女性和社会对HMB的了解和认识水平较低[1]。其原因有多种，一是与女性对月经量的传统文化观念有关，二来也与女性不了解HMB的危害有关。月经忌讳仍然深深植根于许多文化中[8]，患者不愿多谈或告知家长月经过多的现象。很多女性，尤其是中国女性，对月经量的关注更多是与月经量过少或闭经有关，月经量少了，担心是否影响将来的怀孕、是否是要绝经及衰老的征兆，从而反复就诊寻求增加月经量，以得到心理的安慰。但对HMB，女性患者或其家属反而采纳一种习惯、接受、容忍、甚至是愉悦的态度，认为HMB是在“排毒”、“排污”、“毒素多”，“不排出来会影响身体健康”等，是“正常”现象，患者本人或家属多采取适应、应付这一状况的生活方式改变，因而不常或不愿意就医[9]。在一项对15个国家、年龄18－55岁、6179例妇女的问卷调查研究中，半数以上（59%）MBL超过平均值的女性认为这是正常现象，41%认为就诊也没有什么好办法治疗，仅有35% 的HMB女性会与她们的初诊医生讨论这一问题[1]。提示HMB是一全球性的问题，不仅仅存在于中国。除急性HMB、患者出现不能行走、不能工作外，一般不去医院就诊。少数就医的，到了医院又可能由于医生本身的错误与陈旧观念，或者因为HMB诊断标准混乱，而被推辞或不予诊治。临床医生缺乏对HMB的认识不足也导致了HMB患者不愿就诊。HMB妇女在寻求治疗时，所能得到的治疗选择可能非常有限，因而治疗效果不佳。这可能与用药时医生和患者及家属考虑的因素过多有关，包括因年龄、合并症或家族病史所产生的治疗用药的禁忌症，药物的副作用（尤其是谈到激素色变），就诊医院缺乏可用的药物和治疗措施，医生对症状缓解与维持生育能力意愿的需求考虑，患者对医生所提供治疗方法的可接受性，包括对激素与非激素类治疗选择的观念与偏好，以及医生对HMB的误解，如无贫血、无药物可用、以及感觉不需要治疗等，因而没有提供帮助，而仅仅是建议患者改变生活方式来适应HMB，最终导致HMB患者不愿就诊或感觉即使就诊也帮助不大的错觉。 HMB对女性健康有不良的影响其实，HMB对于女性的生活质量具有深远的影响[10]。HMB会导致月经期间脏乱或不便、疼痛、不适以及经前期综合征症状，严重的会干扰生活质量，造成缺勤、缺课和工作效率降低。HMB会影响女性的社会生活和人际关系，影响女性的工作和日常活动，大部分患HMB女性同时患有缺铁、甚至贫血，女性的贫血发生率比男性高两倍以上，一项421例中国妇女的研究显示，血色素水平与MBL有关。MBL 少于20 ml时，没有贫血，MBL 在60–80 ml时，贫血为17%，MBL大于100 ml贫血可达26.1%[11]。HMB常常合并月经出血时间延长，长期的HMB及贫血有可能增加患者继发感染的风险，导致将来不育和对身体的其他不良影响，严重影响患者的QOL。有限的数据也表明，HMB 与较高的直接和间接花费相关，花费主要是因为HMB所进行的手术费用，在英国HMB占门诊妇科转诊的20%，超过一半的妇科手术是因为HMB，其中50%进行子宫切除手术后的子宫病理发现是“正常”的，即没有发现明显的子宫病理改变[12]。HMB可能是体内多种疾病的信号，值得重视并寻求、明确病因。HMB的病因可能是子宫本身的病理性、器质性改变，如息肉、腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜恶变或不典型增生（FIGO分期中的PALM）；也可能是其他部位或其他原因引起的，如全身的凝血功能障碍（包括再生障碍性贫血、各类型白血病、各种凝血因子异常、各种原因造成的血小板减少等全身性凝血机制异常等）、排卵障碍（包括稀发排卵、无排卵与黄体功能不足）、子宫内膜局部异常（子宫内膜局部凝血、纤溶功能异常）、医源性原因（如放置宫内节育器、含左炔诺孕酮的宫内节育系统、皮下埋植含药的避孕器等，以及全身性或局部用药、治疗等），还有一些尚难于分类的病因（如子宫动静脉畸形等）（属于FIGO分类中的COEIN）[13]。有些病因可能是属于自限性的，可以自己止血，而很多造成严重HMB的病因则可能是致命的，如血液病，需积极治疗。HMB的病因是混杂的，而且难以识别。HMB的许多潜在原因往往是无症状的，且可以在一个个体内共存，HMB可能会出现在排卵性周期和无排卵性周期，它可能在周期的任何时间发生，在与激素分泌失调相关的HMB女性患者中，通常没有可识别的器质性病理改变。因此，明确HMB的确切原因是有一定困难的，与医生的知识背景、经验、医院的检查设施条件有一定关系，但这不应该影响对患者的初步对症治疗。 需积极、正确地治疗HMBHMB作为一种严重影响妇女生活质量的疾病，引起了各国专业人士的关注，并制定了各国治疗HMB的指南。临床医师一般认为，诊治指南对指导临床实践是有用的，但他们却并不会始终遵循指南，因为按照指南去做，可能比较费事、过于专业、实施起来很昂贵，而且指南往往是以所有人群为基础制定的，并非是针对个人的具体情况、特定医院和特定条件而制定的，指南中推荐的方法和措施有时医生手头没有，不同的指南的治疗建议也有不统一、不一致等等[6]。此外，HMB的诊断也受到了一些临床因素的阻碍。临床存在混杂且应用不一致的名称和定义，如异常子宫出血、大出血、功能性子宫出血、“崩漏”，因而研究结果不一致；缺乏标准化的检查方法和潜在原因分类；获得正确诊断检查（包括实验室检查，超声检查和子宫内膜活检）的可能性受限，且能够熟练开展检查的人员有限；单纯听病人叙述、不检查就进行诊断或依赖于超声检查结果（“子宫内膜”的厚度）会导致频繁的经血高估或低估。针对这些情况，为了从实际出发，简化繁琐流程，以解决出血多、改善QOL为目标，国际上成立了一个来自全球12个国家的专门评价和研究HMB的专家小组，在对大量现有数据、指南、询证证据进行分析、综合、简化后，提出了基于循证医学基础上的HMB最佳临床实践学习（HELP）计划，在全世界推广HMB的诊治规范。为了简化和认识HMB，HELP小组从多个提问问题中推荐了三个强烈提示HMB的关键问题[14,15]，其中存在任何一项，即可诊断HMB：①你是否必须根据月经期来安排你的社会活动和/或是否担心出现出血导致的意外？②你是否需要在夜间更换你的卫生防护用品和/或你是否有过2个小时内经血渗透卫生巾或卫生棉条的经历？③你经期是否有过大血块和/或是否你在经期时是否出现过缺铁或贫血症状？确立有HMB的同时，为尽快寻找和诊断常见的病因，HELP小组推荐了三项用于寻找异常出血原因、指引进一步检查及指导治疗管理选择的关键措施：①获取病史：②体格检查：除非有很好的避免理由，如年轻女孩，或正在经期，应经阴道或直肠做盆腔检查，观察宫颈情况，同时注意观察一般情况，腹部触诊排除压痛、反跳痛。③血常规和超声（如果可能的话），只有在指定情况下才需要进行其他影像学及子宫内膜评估和活检。通过病史询问，再考虑其他必要的检查。如果有怀孕的可能性，则应当进行尿液或血清妊娠检查。凝血功能障碍的检查仅在自月经初潮后即有HMB历史或具有AUB个人史或家族史的女性中进行。只有存在提示甲状腺疾病的临床发现时才有必要进行甲状腺功能检查[16,17]。对于有性交后出血、持续经间期出血、腹胀、腹部压痛等症状，年龄 >40岁、药物治疗失败、有结构性病因的证据、有不良生活方式历史（糖尿病、肥胖、使用性激素、吸烟、有遗传病史等）的女性，需要排除子宫内膜恶变的风险[6,16,18,19]，再做进一步影像学与病理学检查。明确诊断HMB后，即可开始治疗，首选药物治疗。药物治疗又分激素治疗（包括左炔诺孕酮宫内节育系统、注射用孕激素、20天以上长周期口服孕激素、复方口服避孕药、GnRHa等）和非激素（抗纤维蛋白溶解药物、非甾体类抗炎药）治疗。选择治疗方法时，应考虑治疗方法的有效性、安全性、副作用、可获得性等。药物治疗失败后，要分析原因，当首次药物治疗无效时，可以考虑进行第二次药物治疗，而不是立即转为手术治疗。必要时再采用手术治疗，包括诊断性刮宫送病理检查、子宫内膜切除术或切除子宫等。   总之，临床医生需要充分认识HMB对妇女生活质量的不良影响，宣传教育妇女认识HMB，并对就诊的患者采用有效、安全、简便的治疗方法，改善HMB妇女的生活质量。

【患者提问】：田教授您好。我今年45岁，随着二胎政策的放开，我很想再要个孩子。在2016年的7月份怀孕了，但是没有胎芽。在12月份，我和老公都去查体了，一切都正常，就想做试管婴儿。取出卵子后也受精了，到了该移植的时候，医生告诉说胚胎发育不行，受精卵分裂细胞是一些不规则的形状。田医生，您能告诉我，这是什么原因吗？其实我知道，我已经跨入高龄孕妇的行列，但我和老公真的希望再要一个孩子。（做试管婴儿时我和老公都做了全面的检查，一切正常） 田医生，您能给我带来希望吗？  【北京协和医院-妇科内分泌-田秦杰主任 解答】：        您好，我看到你的病例资料了，是这样的，女性到45岁以后，主要的问题是卵子的数量和质量都不好了，尤其是卵子的质量不好了，这样的卵子即使受精了，受精卵以及种植的成功率都很低，其实你和你先生的身体都很好，但是这是一个自然衰退的过程。        最好的办法是可以用捐赠的卵子，成功率会比较高，这是目前比较靠谱的办法，但是卵子不是你的，所以，如果想要您和您老公的孩子，需要面对成功率低的现状。不是特别鼓励你继续做试管婴儿。 【患者提问】：如果我们打算就是要这个孩子的话，怎么才能获得质量最佳的卵子？如果捐赠的话是怎样一个流程？ 【北京协和医院-妇科内分泌-田秦杰主任 解答】： 第一：现在没有什么特别好的办法能改善已经衰老的卵子。如果做赠卵，国家是严格管理，不能是说找一个亲戚姐妹或者朋友捐，必须是别人做完试管婴儿剩下的才可以给你，现在是有做，但是排期非常困难。 【患者提问】：田教授，看到报道说六十岁的人还能生孩子，心里真的有些不甘心。您能给我说说，如何去保护卵巢，延缓它的衰老？平日饮食多吃些什么好？ 【北京协和医院-妇科内分泌-田秦杰主任 解答】： 六十多岁怀孕也是借用别人的卵子，不是靠自己排卵。 保持好的心情，锻炼身体，不要避孕，顺其自然，能做多少就做多少，尽心尽力就可以了。 谢谢田教授！

       外生殖器性别不清将影响正确的性别确定，并造成严重的心理创伤。外生殖器性别不清主要是与雄激素异常有关，其临床表现多种多样，临床诊断和鉴别较为复杂。本资料根据多年临床实践，通过对外生殖器性别不清病因的分析，提出一些诊断和鉴别诊断的线索，并简述有关处理方法的进展。 资料与方法 一、资料来源        导致外生殖器性别不清的根本原因在于雄激素异常，即雄激素过多、雄激素不足和性腺分化异常（雄激素作用完全缺乏时外生殖器表现为女性，不属外生殖器性别不清）。1976～1996年，北京协和医院生殖内分泌组共收治各种性发育异常患者450例，其中有外生殖器性别不清共105例，占23.3%。 二、检查方法        除记录患者的一般病史外，注意了解母亲的妊娠期服药史及患者的发育史和家族史。体检时除一般全身检查和盆腔检查外，注意外阴的异常情况，成人注意身高和乳房的发育。测血黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮、雌二醇和17a-羟孕酮，检查外周血染色体核型，必要时开腹探查或腹腔镜检查。其它检查包括外周血和性腺SRY基因检查，外阴皮肤5a还原酶和雄激素受体结合力测定及雄激素受体基因分析等。  结 果 与 分 析        性发育异常导致外生殖器性别不清按发生率多少依次为：先天性肾上腺皮质增生（52.4%），不完全型雄激素不敏感综合征(26.7%)，真两性畸形(12.4%)，45,X/46,XY性腺发育不全(4.8%)，睾丸退化(2.9%)和早孕期外源性雄激素过多(1.0%)。（表1） 表1：外生殖器性别不清105例的分类:   病例数（N） 百分比(%) 雄激素过多        先天性肾上腺皮质增生 55 52.4    早孕期外源性雄激素过多  1  1.0 雄激素不足        不完全型雄激素不敏感综合征 28 26.7    睾丸退化  3  2.9 性腺分化异常        真两性畸形 13 12.4    45,X/46,XY性腺发育不全  5  4.8 合计   105    100.0 一、雄激素过多 1.先天性肾上腺皮质增生：是女性外生殖器性别不清最常见的原因，本组有55例，是一种常染色体隐性遗传病，性染色体为46,XX，性腺为正常卵巢，有子宫和输卵管。主要是由于肾上腺皮质在合成类固醇激素过程中缺乏某种酶而产生过多的雄激素，其中常见的有21与11羟化酶缺乏。外生殖器表现有不同程度的男性化，Prader按男性化程度将外阴分为5型，轻者仅阴蒂稍大，严重的可有发育的阴茎和阴囊，酷似男性，但阴囊内无睾丸[1]。而在男性先天性肾上腺皮质增生表现为同性性早熟。 2．早孕期外源性雄激素过多：本例患者染色体为46,XX，因母亲盼男婴心切而在早孕期服用大剂量雄激素[2]。表现为阴茎短小，阴唇融合，阴囊内无性腺（图1）。外生殖器男性化程度与孕期用药时间、种类、剂量及持续时间有关。在胎儿外生殖器分化前将使外生殖器男性化，雄激素作用强、剂量大，男性化亦严重。 二、雄激素不足 1.不完全型雄激素不敏感综合征:本组28例，是一种较为常见的男性单基因性发育异常，核型为46,XY，双侧性腺为睾丸，睾酮分泌正常，由于雄激素受体异常导致雄激素的正常效应全部或部分丧失。雄激素功能全部丧失表现为女性外生殖器但无子宫；部分丧失外生殖器可有类似先天性肾上腺皮质增生的各期表现（图2）。雄激素受体基因定位于X染色体的长臂（Xq11-12）。现已发现雄激素受体基因DNA结合区或雄激素结合区的各种缺失和突变是导致完全型雄激素不敏感综合征的主要原因[3]，而在不完全型雄激素不敏感综合征中，多数未发现雄激素受体编码区的分子缺陷，可能其改变主要在非编码的启动子区、3’未翻译区或其他有关的转录调控因子。不完全型雄激素不敏感综合征的确诊依赖于外阴皮肤雄激素受体结合力的测定[4，5]和雄激素受体基因及相关转录调控因子的分析[6]。        此外，男性若雄激素合成缺陷而完全缺乏，外生殖器将表现为完全女性；若部分缺乏则表现为男性化不足，可有5种酶涉及从胆固醇合成睾酮。本院曾收集7例17α－羟化酶缺乏患者，外生殖器均表现为女性，无男性化表现，均为完全型缺乏[7]。本组无雄激素合成部分缺陷的病例，可能与对某些酶尚无特异的鉴别方法有关。 2．睾丸退化：较为少见，本组3例，染色体为46,XY，外生殖器表现为曾受睾酮的影响，阴唇融合成阴囊，阴蒂稍增大，尿道口在阴蒂根部，属男性胚胎早期的表现，其病因为胚胎期睾丸退化，不再分泌睾酮而外生殖器未进一步发育。 三、性腺分化异常        任何异常导致睾丸分化延迟、不全或不对称者均可导致外生殖器性别不清。        1.真两性畸形:本组有13例，其特征是性腺具有卵巢与睾丸两种性腺组织。性腺可以是单独的卵巢或睾丸，亦可以是卵巢与睾丸在同一性腺内（卵睾）。真两性畸形的卵巢和睾丸一般同时分化、均有功能，睾丸只影响同侧生殖器的分化。若性腺为卵睾，苗勒氏管多数不被抑制。外生殖器的形态变化很大，一般表现为发育不良的男性，有尿道下裂、单侧有阴囊及性腺（图3）。如胚胎期有睾丸的作用，多数出生后因有阴茎而按男性生活，但成年后多数有乳房发育，部分可有月经或按月尿血。如胚胎期睾丸作用不足，出生时阴囊和阴茎发育不明显而按女性生活，成年后阴茎发育而就诊。90%真两性畸形的核型为46,XX，亦可有46,XY或其它嵌合型。真两性畸形的病因尚不清楚，有人提出SRY基因的突变或易位可能是其原因，但多数检查并未证实此假设。有研究提示，性腺的性质可能系由性腺而非外周血Y染色体或SRY决定[8]。确诊有赖于剖腹探查或腹腔镜检查发现两种性腺组织。        2.45,X/46,XY性腺发育不全:本组有5例，染色体为45,X/46,XY，患者有发育不全的睾丸和条索状性腺，多有典型的Turner综合征表现，不少患者可有阴蒂肥大[9]（图4）。此类患者常存有苗勒氏管的产物，可能系苗勒氏管抑制物（MIS）功能不全或分泌延迟所致。尽管这些患者可能有睾丸组织，但尚不清楚为何此时的睾酮和MIS不足以导致正常外生殖器男性化并引起苗勒氏管退化。其中一种可能是有性染色体嵌合时，睾丸的分化诱导延迟，以至不能产生足够的睾酮和MIS，从而错过了内外生殖器分化的最佳敏感期。  讨  论        正常性分化是由Y染色体上的SRY基因启动的，SRY位于Y染色体短臂1A1的末端，存在于所有哺乳类的Y染色体上，并以组织特异的模式在性腺分化之际在尿生殖嵴表达。将SRY基因转入雌鼠可导致雄性体征发育。影响性分化的另一个重要因子是MIS，它是一种大分子量糖蛋白，由早期分化了的睾丸支持细胞所分泌，MIS导致苗勒氏管退化。MIS基因的转录是由组织特异（尿生殖嵴）和适当表达的SRY蛋白启动的，它以序列特异的方式与MIS基因的启动子区结合[10]。因此可将SRY比作性分化的总开关，而MIS是SRY的早期靶基因之一。男性生殖器的分化必须有MIS和睾酮的存在，以及经5a-还原酶转换的双氢睾酮的作用。而MIS、睾酮和双氢睾酮均需经过其受体起作用。任一环节出现障碍，将出现不同程度的外生殖器分化异常。 一、鉴别诊断        临床遇到外生殖器性别不清的新生儿时，如诊断不清，应尽快转往有经验的医院以便尽早得以确诊。应仔细询问孕期用药史及家族史。体检时尤应注意阴蒂的大小、阴唇融合的程度和性腺的部位。成年患者是否有乳房发育及身高是否正常均有重要的鉴别价值。        男性外生殖器的发育依赖于局部的双氢睾酮，双氢睾酮使生殖结节增大为阴茎，阴唇增大融合成阴囊及形成阴茎尿道，尿生殖窦分化为前列腺。若雄激素作用不完全，外生殖器将仅有部分男性化表现，如阴茎小，尿道下裂，阴囊部分融合，或仍有尿生殖窦。阴蒂增大提示体内曾有过雄激素的影响。而阴唇阴囊融合的程度则与雄激素作用的时间有关。若女性胎儿在孕10-12周前受增高的雄激素影响，外生殖器将发生男性化，可有男性阴茎，阴道和尿道开口于阴茎根部，阴囊部分融合。若孕20周后受增高的雄激素影响，此时外生殖器已完成分化，唯一的男性化表现为增大的阴蒂。性腺的部位对诊断亦有帮助，由于卵巢不降到腹股沟外环以下，因此如果在腹股沟外环以下发现性腺，则性腺为睾丸或卵睾。先天性肾上腺皮质增生的卵巢不进入阴囊，有助于鉴别诊断。        对于外生殖器性别不清的成年人，若有乳房发育，且染色体核型为46,XX，则提示体内有来自卵巢组织的雌激素作用，对诊断先天性肾上腺皮质增生或真两性畸形有提示作用；若染色体核型为46,XY，则可能为不完全型雄激素不敏感综合征。若患者的身高＜150cm，则提示有45,X的存在，应高度怀疑45,X/46,XY性腺发育不全的诊断。        染色体检查在鉴别诊断中起关键作用，如睾丸退化与早孕期外源性雄激素过多导致的外生殖器性别不清表现几乎一样，染色体核型是唯一的鉴别方法。此外，测定促性腺激素、睾酮/双氢睾酮、17-羟孕酮、电解质可以协助诊断。人绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激试验有助于鉴别5a-还原酶缺乏、雄激素合成障碍和不完全型雄激素不敏感综合征的诊断。地塞米松试验有助于鉴别诊断先天性肾上腺皮质增生。腹部和阴囊超声检查有助于了解生殖器的性质和部位。有条件的可进行SRY、MIS和MIS受体、雄激素受体、5a-还原酶、21-羟化酶和雄激素合成酶的检测和分析，以发现基因的突变，从而了解疾病的分子生物学基础，并可通过分子生物学技术对有家族史的进行产前诊断。        腹腔镜检查和剖腹探查结合病理检查可明确性腺性质，对诊断真两性畸形和其他诊断不明确的疾病具有不可替代的价值。       此外，除性发育异常外，还需注意与分泌雄激素的肿瘤鉴别，此种肿瘤分泌的雄激素水平多显著升高，可通过染色体检查、睾酮测定、盆腔检查、超声和各种影像学检查，以及腹腔镜检查或剖腹探查，确定肿瘤的部位和性质。 二、处理        外生殖器性别不清处理的目的，在于给予患者最为合适的社会性别，达到能结婚与性生活，有可能怀孕者尽可能辅助完成生育。对于新生儿，明确病因后根据病因的性质结合外生殖器的具体情况选择合适的性别。而对成年人，处理一般以维持以往的社会性别为主。        先天性肾上腺皮质增生最常见的是21羟化酶缺乏，约占95%以上[11]。21羟化酶基因被克隆和定位于6号染色体人白细胞抗原位点[12]，95%的先天性肾上腺皮质增生患者有21羟化酶基因的缺失。现可利用其聚合酶链反应（PCR）探针早在胚泡期诊断出点突变或缺失；尽早的确诊非常重要，否则失盐型患者可有生命危险。在有家族史的患者中明确诊断可从早孕期开始，若在孕6周时开始宫腔内类固醇激素注射治疗对防止女性胎儿外生殖器男性化非常有效。未来将可能通过正常胚胎的选择和植入技术作为治疗战略。出生后则可通过补充足量肾上腺皮质激素以抑制ACTH的分泌，以抑制肾上腺产生过多的雄激素，维持电解质平衡并阻止骨骺过早愈合。治疗期间应注意生长与骨龄。对外生殖器畸形者需手术矫形，包括保留阴蒂血管与神经的阴蒂缩小术、阴道和外阴成型术[13]（图5）。成年后可通过调节肾上腺皮质激素剂量诱导排卵达到怀孕的目的。本组32例先天性肾上腺皮质增生患者共手术26例，19例已有月经，已婚9例中，5例妊娠，分娩3女2男，健康正常[1]。        位置异常与发育不全的睾丸容易发生肿瘤，一经诊断，应予切除，继之进行激素替代治疗。对真两性畸形，手术时应保留与社会性别相同的正常性腺，外生殖器可根据社会性别考虑矫形。我院13例真两性畸形患者按女性生活，切除睾丸保留卵巢后，3例结婚，2例已生育，其余尚未到生育年龄。        对于雄激素合成不足或不完全型雄激素不敏感综合征患者，需根据外生殖器畸形的程度及对雄激素的反应程度决定性别的选择。在刺激状态下，足月新生儿阴茎的平均长度为3.5±0.5cm，34周为2.8±0.5cm，平均宽度为1.1±0.2cm[14]。若阴茎＜1.5cmX0.7cm一般主张按女性抚养。如患儿的阴茎小于标准且对雄激素无反应，主张按女性生活，尽早行阴蒂缩小、外阴整形和双侧睾丸切除，青春期开始雌激素替代治疗，成年后必要时行阴道成形术。而对阴茎有一定长度且对大剂量雄激素有反应的患儿则可按男性生活，给予雄激素使阴茎增大，同时了解对雄激素的敏感程度，以后需纠正隐睾和外生殖器整形。        总之，对于外生殖器性别不清的患者，应争取尽早准确的病因诊断和及时的处理，防止并发症的发生和发展。同时应注意保护患者的隐私以及对患者和家属的心理治疗。

患者：前几天在你那诊断为性腺发育畸形，卵巢功能丧失。促卵泡激素和促黄体酮激素都很高，而雌二醇和睾酮都很低。真的没有排卵的可能性了吗？  北京协和医院生殖内分泌田秦杰：这只是一个初步诊断，需等所有化验结果出来后，给你一个病因诊断，排卵的机会不大。 患者：你现在给我的倍美力和达芙通，所有检查结果你已经全部看过了，你的意思是吃过几个月后再去复查，我是很想查出病因的（经济条件允许），但你说病因不太明确。究竟这个病有没有继续看下去的必要？我想明确一下。 患者：你跟我开的倍美力，我每天两片，至今共喝了10几天，感觉乳房胀痛，阴蒂有明显的肿胀感，且分泌物增多。说明书上说最多是一片一天，我这个计量是不是太多了？你说先吃三个月，等骨头愈合后再减量？是这样吗？ 患者：我可以自行减量吗？ 北京协和医院生殖内分泌田秦杰：和医生商定后再调整。 患者：好的！打扰了！

患者：本人今年26岁，自然未行经，19岁起外院行“人工周期”，可来月经，6-7天，量中等。停药后不来月经。四年前“人工周期”后，未坚持用药。至今闭经查：双侧乳房 未发育 外阴 幼女型 阴道：棉签插入，有阴道，通畅 希望查明闭经原因。想问可否有正常的夫妻生活。能否结婚？ 北京协和医院妇分泌田秦杰：需要查染色体和激素，建议医院就诊，仔细检查。

患者：先天性没有卵巢，子宫未发育，乳房未发育。 没有治疗，大夫建议使用倍美力和安宫黄体酮。这个病有可能彻底治愈吗？是不是需要终生服药？可不可以卵巢移植？ 北京协和医院妇分泌田秦杰：检查性染色体和性激素，看门诊。

       性分化与发育异常患者临床常见的就诊原因为原发或继发闭经、 外生殖器畸形、青春期不发育或身高异常等。因为临床表现复杂多变，病因多，故其诊断和鉴别诊断存在一定困难。临床上除根据某些特殊的表现提示诊断外，其诊 断和鉴别诊断依赖于妇科内分泌的测定，某些疾病尚需通过手术与病理诊断才能确诊。性分化与发育异常根据性分化与发育过程中三个关键的环节：性染色体、性腺与性激素，分为性染色体异常、性腺发育异常和性激素与功能异常[1]。        此外，性分化与发育的过程在不同水平受多种因素的影响，在下丘脑-垂体-靶腺体（卵巢、肾上腺和甲状腺）-靶器官的分化发育和相互作用过程中，任何 一个环节的异常，均可导致性分化与发育的异常表现。另外内分泌激素均需通过自己的特异受体而起作用，各种受体的异常也会导致出现不同的性分化与发育异常。 性分化与发育异常的妇科内分泌的测定和分析，即是围绕性染色体-性腺-性激素与下丘脑-垂体-靶腺体-靶器官这两个轴进行的。 1.      性染色体测定        正常人体的染色体核型为46XX或46XY，性染色体异常包括性染色体数量和结构的异常。 1.1 性染色体数量异常：包括X或Y染色体数量的增减，如缺失一条X染色体的45X先天性卵巢发育不全（Turner综合征），以及X染色体多于2个的超雌，47XXX，48XXXX。在男性染色体核型中，额外增加的性染色体影响较大，不论增加X或Y染色体，都可能严重影响睾丸的发育，并引起性征和体征的改变，如克氏综合征的47XXY。 1.2 染色体结构畸变：染色体在分裂过程中受各种因素的影响，发生断裂，断裂后的节段可能以不同方式，互相连接，形成多种染色体结构畸变。染色体结构畸变实质上是遗传物质或遗传信息的增减或位置改变，包括各种缺失、易位。        性染色体数量和结构的异常可单独存在，也可同时存在，或与正常嵌合存在，如45X/46XY性腺发育不全以及Turner综合征与真两性畸形中的各种嵌合型。性染色体的测定是鉴别性分化与发育异常的关键第一步。 2.  激素测定        性激素的合成原料均来源于循环或局部合成的胆固醇。性分化与发育异常患者主要表现为某种性激素的不足或过多，一般测定的激素包括促性腺激素（主要指 FSH和LH）和性腺激素。后者指雌激素、孕激素和雄激素。雌激素主要由卵巢分泌，睾丸和肾上腺分泌少量。雄激素主要由睾丸合成和分泌，肾上腺和卵巢也能 分泌少量。因此在了解性染色体的结果后，可将性激素的异常分为激素不足与激素过多。 2.1 雄激素过多：指46XX患者，常见于先天性肾上腺皮质增生、真两性畸形与外源性雄激素过多，在先天性肾上腺皮质增生中，17羟孕酮和雄烯二酮显著增加； 2.2 雄激素不足：在46XY患者，若合并促性腺激素水平提高，提示性腺发育不全(如XY单纯性腺发育不全)、睾丸发育不全（如睾丸退化）或雄激素合成异常（如 17α羟化酶缺乏）；若合并促性腺激素水平降低，提示下丘脑-垂体异常；雄激素正常而仍有雄激素不足的表现，提示可能有受体方面的异常； 2.3 雌激素不足：指46XX患者，雌激素不足合并促性腺激素水平提高，提示性腺发育不全(如XX单纯性腺发育不全)、卵巢发育不全（如Turner综合征）或雌激素合成异常（如芳香化酶缺乏）；若合并促性腺激素水平降低，提示下丘脑-垂体异常； 2.4 雌激素过多：少见，见于46XY的真两性畸形患者或雄激素不敏感综合征；        此外，外生殖器的分化发育依赖于睾酮在局部经5a还原酶转化为双氢睾酮，因此5a还原酶的异常，也可导致外生殖器的分化异常。当雄激素作用不足时，外生殖器将仅有部分男性化表现，如小阴茎、尿道下裂、阴囊部分融合等，个别可有盲端阴道，而导致外生殖器性别模糊。此时需通过一些功能试验而鉴别病因。 3.    功能试验        内分泌功能试验可以反映内分泌腺功能状态，分刺激或兴奋试验与抑制试验。刺激试验观察被刺激腺体的反应是否正常，而抑制试验观察功能升高的腺体能否被抑制。能刺激与被抑制说明有正常的正、负反馈功能。 3.1 GnRH刺激试验：当LH、FSH与雌激素或雄激素均低落时，应区分下丘脑GnRH不足或垂体分泌不足，可用静脉注射GnRH试验。若LH值上升2～3 倍，为正常反应，见于低促性腺激素性性腺功能低下伴嗅觉丧失（如Kallmann综合征）；若LH无改变或稍上升，FSH变化少，为无反应或低弱反应，提 示垂体组织本身的异常（如损伤）或GnRH受体异常。  3.2 ACTH兴奋试验和地塞米松抑制试验：雄激素过多，有来自卵巢或睾丸，亦有来自肾上腺。利用ACTH兴奋试验和地塞米松抑制试验可鉴别雄激素的来源。 3.3 hCG刺激试验：hCG具有LH活性，可用以检验睾丸间质细胞功能。有助于了解性激素不足的原因，可用于鉴别5a-还原酶缺乏、雄激素合成障碍和不完全型雄激素不敏感综合征。 3.4 雄激素兴奋试验：主要用于鉴别雄激素合成障碍和不完全型雄激素不敏感综合征。 4.  分子生物学检测        随着分子生物学的迅猛发展，针对一些疾病可参用特异的诊断手段，从而从细胞和分子水平对相关疾病进行诊断。 4.1 SRY检测：在Y染色体短臂有一结构基因，称为Y染色体性决定区（Sex-determining region of the Y, SRY），目前认为它是睾丸决定因子的最佳候选基因。取外周血分离白细胞提取基因组DNA，手术患者取皮肤及双侧性腺活检提取基因组DNA。采用聚合酶链 反应（PCR）扩增SRY基因的保守序列，正常男性有扩增的SRY基因条带，而女性则无。但当SRY检测涉及性分化异常时规律并非如此，在真两性畸形和性 腺发育不全的病例中可有多种表现。SRY检测的意义在于：SRY基因是睾丸决定因子的最佳候选基因，但不是睾丸形成的唯一决定因素；外周血性染色体不代表 性腺的性别；性发育异常患者，应常规检测SRY，即使无Y染色体，如SRY阳性，亦应探查性腺[2]。 4.2 雄激素受体结合力与受体基因检测：通过对雄激素与靶组织的结合测定，可鉴别46XY外生殖器性别不清的病因，并可通过直接测定雄激素受体基因的改变而了解雄激素不敏感综合征的发病原因[3]。 4.3 5a还原酶活性测定：通过靶组织中5a还原酶活性的测定，对某些外生殖器性别不清的病因诊断有重要意义[4]。 4.4 先天性肾上腺皮质增生最常见的是21羟化酶缺乏，约占95%以上。95%的先天性肾上腺皮质增生患者有21羟化酶基因的缺失。现可利用其PCR探针诊断出点突变或缺失[5]。

【摘要】绝经激素治疗(menopausal hormone treatment, MHT)对缓解围绝经期症状、治疗泌尿生殖道症状、防治骨质疏松， 提高和改善更年期和绝经后妇女的生活质量起到了非常积极和重要的作用。但MHT的安全性，尤其MHT与恶性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)以及心血管 疾病(冠心病、静脉血栓、中风)的风险也一直是人们关注和争论的焦点。肿瘤与心血管疾病的发病原因是多因素的，个体有其自身危险因素，激素治疗可能在其发 生过程中有一定影响。个体化的MHT治疗方案，包括选择好用药的时机(“潜力治疗窗”)、采用天然雌激素与孕激素、最低有效剂量，定期复查，可以不增加、 甚至减少肿瘤与心血管疾病的发病风险。        绝经激素治疗(menopausal hormone treatment, MHT)从20世纪60年代开始进入医学领域，对更年期和绝经后妇女缓解围绝经期症状、治疗泌尿生殖道症状、防治骨质疏松， 提高和改善更年期和绝经后妇女的生活质量起到了非常积极和重要的作用。MHT在预防和治疗心脑血管疾病方面也引起了医学界和普通民众的广泛兴趣。但 2002年的WHI(Women’s Health Initiative，妇女健康启动研究)研究显示，常用的雌激素(结合雌激素)加孕激素(甲羟孕酮，即安宫黄体酮)治疗，增加了乳腺癌的风险、增加了静 脉血栓和中风的风险、增加了心肌梗死的风险[1]。经过十年来的冷静分析和临床观察研究，我们现在应当如何看待MHT与肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)以及心血管疾病(冠心病、静脉血栓、中风)的风险？本文将结合发表在《临床内分泌与代谢杂志》[2]上的美国内分泌协会的科学声明“绝经后激素治疗”和近期的文献资料，对这一争议问题进行介绍。 1  乳腺癌与子宫内膜癌、卵巢癌        乳腺癌是妇女中最常见的癌症。2002年的资料显示，在美国和西欧，乳腺癌的发生率为78.2～96.7例/10万人口，亚洲妇女虽然没有这么高的发生率,仅18.1例/10万人口[3]，但近年来却呈升高趋势。        乳腺癌的原因是什么？目前国际上还没有明确的答案。但存在一些高危因素，每1 000名年龄为50～64岁的妇女，母亲曾患乳腺癌的妇女浸润性乳腺癌会增加11例；重度吸烟(>20 支/天)、持续40年以上者会增加16例；被动吸烟者会增加9.8例；饮酒(30 ～60 g/天，2～5 次/天)会增加8例；肥胖症[体 重指数(body mass index, BMI)>28.8]会增加7.6例。WHI研究中雌激素和孕激素联合治疗5.2年新增乳腺癌的病例数仅为5.1例，而单一雌激素治疗6.8年，乳 腺癌甚至减少4.5例。提示遗传因素与环境因素在乳腺癌的发生过程中，均扮演重要的角色。在遗传因素中，母亲在绝经前曾患乳腺癌的妇女，自身患乳腺癌的危 险性为一般妇女的9倍；姐妹当中有患乳腺癌的女性，危险性为常人的3倍。需要强调的是，乳腺癌并不是直接遗传，而是一种“癌症素质”的遗传，乳腺癌病人的 亲属并非一定患乳腺癌，只是比一般人患乳腺癌的可能性要大。月经初潮早、绝经晚是乳腺癌的两个危险因素，月经初潮年龄小于12岁与大于17岁相比，乳腺癌 发生的相对危险增加2.2倍。闭经年龄大于55岁比小于45岁者发生乳腺癌的危险性增加1倍，提示乳腺癌的发生与性激素状态有显著的关联。在环境因素中， 重度吸烟、被动吸烟、饮酒、肥胖等也是乳腺癌的高危因素，雌激素只是其中原因之一，其风险低于肥胖和饮酒。        美国内分泌协会的科学声明指出，单雌激素治疗5年内所造成的或“额外”的风险是最小的，在绝经5年内开始单雌激素治疗的女性中，风险是 0～2.59/1 000。对于绝经后多年才开始治疗的病人，单雌激素治疗小于5年可降低乳癌的风险，提示雌激素在这些妇女中发挥了促进凋亡的作用，从而减少了这些妇女患乳 腺癌的风险；治疗超过5年以后，雌激素可增加乳癌的风险，尤其是近期内绝经女性。增加的风险在停止雌激素后5年内消失。此外，线性模型研究表明，对于苗条 的女性每暴露一年MHT，乳癌的相对风险增加3%，而在肥胖的妇女中风险较小。乳房组织中雌激素水平代表了局部合成的雌激素及通过受体介导机制从血浆中摄取到的雌激素的总和，肥胖症可能使乳房局部合成的雌激素增加。这些发现可以解释那些局部芳香化合成雌激素占主导的肥胖女性采取MHT后可降低乳癌的风险；相反，在乳房组织局部雌激素水平主要从血浆中摄取而来的苗条女性则会增加乳癌风险。        迄今为止，雌激素诱导的乳腺癌发病风险增加是不能排除的。雌激素可能致癌的主要途径，第一是雌激素要促进细胞增殖增加， 即雌激素和雌激素代谢物通过不同的或互补的雌激素受体信号途径实现细胞增殖增加。雌激素是否致癌的前提是要有预存的癌细胞，因此雌激素实际上是起着“火上 浇油”的作用，而非“原凶”，因此，对老年妇女更重要，因为随着年龄的增加，出现癌症细胞的可能性增加。尸检研究表明，年龄在50～80岁的女性中存在 7%的未确诊乳癌率(6%为原位癌，1%为浸润癌)。WHI试验中根据安慰剂组估计，提示只有30%的隐匿性肿瘤在5～6年内发展到临床可以诊断的大小。 WHI中雌激素加孕激素(estrogen+progestogen, E+P)治疗后乳癌确诊率增加可解释为发现了隐匿性未确诊乳癌，而非新的肿瘤新生发展而来[2]。第二是雌 激素要有具有潜在遗传毒性的致癌性的雌激素代谢物的形成，导致DNA改变或损坏，随后是突变。本来，机体细胞具备大量的多因子抗氧化防御机制，只有联合额 外的损害才能够造成氧化应激，并形成后续氧化的有害“恶性循环”。现有的基础研究发现，体内的雌酮(estrone, E1)/雌二醇(estradiol, E2)经细胞色素1B1作用后形成4-羟E1/E2，在细胞色素450或过氧化酶作用下形成E1/E2-3,4 醌，它可作用于DNA，形成去嘌呤产物，对于这种无嘌呤位点，容易造成碱基错误的切除修复，进而形成突变，出现乳腺癌。因此，所有的雌激素都能够刺激预存 乳腺癌细胞，这种刺激与使用方法无关，但是与浓度有关；但是只有在像吸烟这样的氧化应激存在时，某些代谢物才可能具有致癌性。因为细胞有多种机制可以免遭 氧化应激，所以致癌作用非常罕见。但是，在解毒缺陷的患者中，特别是由于关键酶的基因多态性，致突变作用不能被排除。        另外，不同患者乳腺癌的增长速度是不一样的，但一般而言，肿块的体积约100天增长1倍，从一个恶性细胞增长为临床上可以识别的肿块(1 cm大小)约需要10年，至此肿块已经历了30×40次加倍，常可引起严重(致命)的疾病。此外，乳腺癌可识别的平均大小为2.5 cm(70%～75%由患者自己发现的），此时50%已有淋巴结转移[4]。因此及早发现和积极治疗是防治 乳腺癌的关键。研究发现长期(5～10年)应用MHT确有增加乳腺癌的发生问题，但研究亦发现，由于在应用MHT的过程中，要求患者定期做检查，因而与不 用MHT的妇女相比，乳腺癌的发现早，期别早，转移少，细胞分化良好，雌激素受体阳性率高，预后良好。因此，不必因MHT可能增加乳腺癌的出现而过分恐惧。        美国内分泌协会的科学声明还指出：雌激素加孕激素联合治疗，特别是联合人工合成孕激素，与乳癌风险增高相关，这可能会在开始治疗的3～5年内发生， 且这种风险在此后会日益增加。这种风险在停药后3年内恢复到与未用药者相似，因此该风险只与目前是否用药相关，与既往用药无关。WHI的数据提示首次接受 雌激素加孕激素联合治疗5.2年后并不增加乳癌风险，事实上很可能是因为大部分女性开始MHT时绝经已超过5年。对于一个女性个体来说，无法独立估计其绝 对风险，因为风险与开始治疗时间与绝经时间、治疗持续时间、体重指数BMI相关，且可能与孕激素类型及乳癌家族史也相关。雌激素联合孕激素治疗中，孕激素 增加乳癌风险的效应可解释为雌激素加上孕激素的效应可使干细胞重构增强或刺激增生的作用。因此选择合适的孕激素成为减少乳腺癌风险的可能选择。国际绝经学 会(International Menopause Society, IMS)最新指南亦指出不同孕激素对乳腺癌的影响不同，“与合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素(口服或皮下给药)联合用药治疗4年(甚至长达 8年)后不增加甚至降低乳腺癌的风险”。        应该特别注意的是MHT在乳癌幸存者中的应用，目前的研究结果显示，标准化MHT的应用是否增加了乳癌幸存者的复发风险尚不清楚，随机临床试验(randomized clinical trials, RCTs)的结果存在争议。替勃龙增加了乳癌复发风险，特别是那些用芳香化酶抑制剂的女性患者。因此，对这些患者，MHT仍应禁用。只有在这些患者的生存质量受损情况超过生存/存活问题时，这些妇女在充分了解MHT的利弊后，可作出接受MHT的决定。        对有关妇科肿瘤的问题，美国内分泌协会的科学声明也进行了简单的总结。单雌激素治疗，不联合孕激素导致子宫内膜癌 (endometrial cancer, EC)增加。雌激素加孕激素连续联合治疗可抵抗雌激素的效应，并不导致EC的增加。雌激素加孕激素序贯联合治疗与单雌激素治疗相比也降低了EC的风险，但 没有雌激素加孕激素连续联合治疗有效，然而其对乳腺的不良影响却比连续联合用法要小。长期单雌激素治疗可致每5年卵巢癌的风险小幅增加0.7‰。雌孕激素 联合应用治疗没有此风险，或者仅出现非常小的风险。 2  心血管疾病        在冠心病方面，基础科学的研究、动物模型、观察性研究均支持该假说—即MHT可能可预防动脉粥样硬化和降低心血管疾病 (cardiovascular diseases, CVD)事件。一方面雌激素对血脂有良好作用，包括减少总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白(apolipoprotein-B, Apo-B)的浓度，增加高密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而降低动脉脂质斑块的沉积面积。另一方面，雌激素可能通过增加血管内皮一氧化氮(nitric oxide, NO)的产生而有效扩张血管，减少心脏的血液动力学负荷，并抑制缩血管物质的生成。因此雌激素可通过改善绝经后妇女内皮的血管扩张和血管阻力，并协助预防 动脉粥样硬化的发展进而减少患冠状血管疾病的危险。更多近期的亚组人群研究提示，由于较为年长的妇女或者已经绝经很多年才开始接受MHT导致有害的影响， 在WHI中记录到该亚组中CVD事件占很大的比例，进行WHI总体分析发现MHT对这类人群不仅没有益处，甚至增加了CVD风险；而对绝经10年以内或年 龄在60岁以内的妇女，如没有其他的CVD风险，则使用MHT好处大于弊端。因而提出“潜力治疗窗”的概念，即如果在围绝经期开始雌激素治疗并长期坚持， 会对心血管有一定保护作用，激素补充治疗(hormone replacement therapy, HRT)可以改善胰岛素抵抗，降低糖尿病的风险，对心血管疾病的其他危险因素，如：血脂成分和代谢综合征有积极的影响。在小于60岁的，最近绝经并无心血 管疾病证据的女性中，使用HRT不会引起早期损害并能降低冠心病的发病率和死亡率。        静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)的风险与MHT的关系是随着基础风险因素而增加的。基础风险因素包括高龄、高血压、糖尿病、吸烟、较高的BMI、血栓形成倾向、C-反应蛋白 （C-reactive protein,CRP）、同型半胱氨酸升高、血栓家族史、血栓形成倾向、手术与制动等。美国内分泌协会的科学声明指出，在VTE方面，MHT可致VTE 风险增加近2倍。如何减少和改善这些基础风险因素成为未来研究的主要内容。基于观察性研究而非RCT的数据显示，经皮吸收的雌激素可能不增加VTE风险。 由于经皮雌激素给药避免了肝脏的首过效应，减少了对肝脏的刺激，降低了口服雌激素可能带来的静脉血栓与心血管事件等的风险。经皮雌激素所需给药剂量显著低 于口服雌激素，安全性更好，可以降低静脉血栓与心血管事件风险，同时乳腺癌、胆囊疾病的风险也较低。另外，合并使用的孕激素也会改变MHT对VTE的影 响。孕烷衍生物，如天然孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、氯地孕酮不增加VTE的风险，而去甲孕烷衍生物会增加VTE风险。以往常用的MHT中常用的甲羟孕酮 (安宫黄体酮)长期使用有糖皮质激素活性，可能升高血压；对血脂、血糖和胰岛素代谢也会产生不利影响，这些都会增加VTE的风险。因此主张长期使用MHT 时，使用天然雌激素与天然孕激素。        中风可以看作是动脉的血栓，与VTE类似，美国内分泌协会的科学声明总结指出，在普通健康绝经后妇女中，标准剂量口服MHT可能使中风风险增加 1/3。对于年龄较大的且已存在血管性疾病的妇女，性激素的使用不会降低其中风的发生率。低剂量雌激素治疗可能不会增加中风风险。因此，目前强调，长期使 用MHT，应采用最低有效剂量，并定期复查。        个体化的MHT可以显著提高绝经妇女的生活质量。北京协和医院2003年对北京协和医院女医务人员的调查显示，在年龄超过40岁的本院绝经职工中进 行MHT的比例为35.7%，远高于当时国内报告普通人群中4.4%～5.9%的比例；MHT的患者中使用时间≥5年的占32.28%[5,6]。提示长期、小剂量、个体化用药的MHT对于改善妇女生活质量和提高工作能力是有效而安全的，在北京协和医院>70岁的女性医务人员中，使用MHT的80%还在临床一线工作，而不用MHT的对照组仅有9%在工作，这是一个绝经后个体化MHT保持健康的最佳经验。        所以，我们主张MHT要有明确的用药指征、没有禁忌证，个体化评价MHT对每一个患者的利弊。心血管疾病不是MHT的主要目的，目前还不是MHT的用药指征，定期随诊，减少MHT的风险，包括乳腺癌的风险。

       妇科恶性肿瘤按肿瘤发生部位，可分为外阴癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵管癌和卵巢癌。其中最为常见的是宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌，其主要治 疗方式包括手术、化疗和放疗，除少数能保留卵巢的患者外，大多数患者需行双卵巢切除，绝经前妇女，甚至绝经后短期的妇女术后会出现一系列的问题，包括潮 热、多汗、失眠、情绪不稳定、抑郁等更年期症状；尿频、尿痛、性交痛等泌尿生殖道萎缩症状；骨关节痛、骨量下降、骨质疏松性 骨折、心血管疾病风险增加等，而且这些症状通常在手术后出现更快、更常见、更严重、持续时间更长，会严重影响患者的生存质量。这与双卵巢切除后，性激素水 平（尤其是雌激素、雄激素）的快速下降有密切关系。对于保留卵巢的患者也可能在术后经放疗、化疗后，卵巢的功能受到影响，出现卵巢衰竭或卵巢衰竭提前，同 样会存在绝经雌激素缺乏的相关问题。此外，近年来妇科恶性肿瘤呈年轻化趋势，并且随着对妇科恶性肿瘤的研究和治疗进展，会有越来越多的治疗后幸存者，这些 问题会越来越多，并给家庭和社会带来许多不良影响。如何解决这些临床问题，改善妇科恶性肿瘤患者术后的生存质量，又不增加肿瘤的复发率和死亡率，是临床医 生必须面对的问题和挑战。        雌激素可有效缓解绝经症状、避免泌尿生殖道萎缩、抑制骨丢失。是一种简单方便、行之有效的治疗方法，具有多方面的良好效益，因而具有广泛的、良好的 前景。但在妇科恶性肿瘤治疗后的妇女中能否使用雌激素替代治疗目前仍有争议。因为妇科恶性肿瘤可以是雌激素依赖性的，如子宫内膜腺癌、子宫肉瘤、宫颈腺 癌、透明细胞癌（来源于宫颈、子宫或卵巢）等；也可以是非雌激素依赖的(如宫颈鳞癌和外阴癌等)。但因肿瘤发病机制不清楚，长期以来，妇科恶性肿瘤妇女卵 巢功能丧失或衰竭后，尽管有严重的低雌激素症状和相关疾病的高危因素存在，但仍对补充雌激素充满恐惧，医生对此也是噤若寒蝉。性激素治疗是否会影响妇科恶 性肿瘤患者术后的复发和存活时间？目前尚无大规模的临床研究。但从一些初步的小规模的临床试验来看，性激素治疗可以改善肿瘤患者的生存质量，同时不增加复 发亦不减少妇科恶性肿瘤患者术后的存活时间。 1 子宫内膜癌        子宫内膜癌(ECa)的最常见诊断年龄为62~70岁（平均67岁），但有20%~25%出现在绝经前。诊断明确后需手术切除子宫和双附件，雌激素的突然下降会引起相关的雌激素缺乏症状，尤其是潮热、睡眠障碍和抑郁情绪。此外，老年妇女也可能出现雌激素缺乏症状，如泌尿生殖道不适和骨质疏松，子宫内膜癌患者也是骨质疏松的高危人群，雌激素缺乏的妇女患骨质疏松或心血管疾病的危险增加3倍，因此也需要考虑雌激素治疗的问题。        根据是否依赖于雌激素状态，子宫内膜癌可分为与高雌激素状态明确相关的Ⅰ型和与高雌激素状态无关的Ⅱ型。Ⅰ型与高雌激素状态明确相关，其危险因素包括肥胖、不排卵、初潮早、绝经晚，之前常有子宫内膜的增生改变。Ⅱ型与高雌激素状态无关，通常来源于绝经后萎缩的子宫内膜。        迄今，ECa一直被列为激素替代治疗（HRT）的一个禁忌证，包括那些诊断了许多年、治疗效果非常好的妇女。但近30年来，有越来越多的患者在Eca治疗后接受了HRT治疗，主要是FIGO Ⅰ期的患者，包括少数Ⅱ期的患者。从20世纪80年代起，德国、美国等国家已不再将Eca列为HRT的绝对禁忌证,但仍强调尚没有非常好的前瞻性、随机对照研究评价HRT对肿瘤复发的影响[1]。由于近80% 的ECa患者在诊断时属于Ⅰ期，许多妇女可以选择HRT。 HRT目前的主要治疗目的仍是缓解雌激素缺乏所致的血管舒缩症状。对ECa治疗后的患者是否使用HRT仍需要进行个体化 的利弊分析评价。要仔细分析HRT刺激肿瘤生长和复发的风险。但目前尚没有一个肯定的前瞻性对照研究能给出一个肯定的结论。有5项相关的研究都是回顾性、 非随机、病例对照研究，这些研究结果均显示，ECa治疗后的HRT均没有显著增加复发的危险，相反，有肿瘤复发频率下降或显著下降的趋势，并有更长的无瘤 间期和生存时间。        Creasman等[2]回顾性研究Ⅰ期ECa221例，其中雌激素治疗组47例，对照组174 例：治疗组术后平均15个月 (0~81月)开始倍美力（CEE） 0.625～1.25mg/d（其中72%是阴道用药），平均治疗时间26月(3~84月)，随访60个月。结果显示治疗组1例复发，1例死亡，对照组 26例复发，16例死亡；HRT组的存活率改善, 复发率低，死亡率低（2%与15%）、无瘤生存时间长(P<0.05)，结果与肿瘤的期别、有无转移和受体的状态无关。        Lee等[3]的研究中，有44例低危ECa患者(Ⅰa～Ⅰb期、高中分化)，HRT组中，66%单纯用口服CEE (0.625~1.25 mg/d)，34%序贯加用孕激素。2/3在手术后1年内开始HRT，其他患者在手术后2年开始HRT，随访87个月，平均用药64月（2个月~11年）。在HRT期间，HRT组无复发而对照组99例患者的复发和死亡率为8%。         Chapman 等[4]的研究中，首次纳入了Ⅱ期的ECa患者，显示肿瘤在分期和侵入方 面，HRT组的预后显著改善。HRT组平均在手术后5个月（0~108月）开始口服CEE (0.625 mg/d)治疗，HRT组中62例患者中的33例（53%）在治疗5个月后增加孕激素治疗（80%是甲羟孕酮 2.5 mg/d）。HRT的治疗时间是39.5个月（3~107个月），有2例复发（3%）、1例死亡。在对照组61例患者中，6例复发（10%）、4例死亡， 但差异无统计学意义。在年龄≤70岁，高中分化患者中，HRT无瘤生存显著优于未HRT组。提示雌激素不降低早期子宫内膜癌术后无瘤生存时间,也不增加复 发危险。         Suriano等[5]在1984-1998年间，对75对内膜癌，进行病例对照研究，大多数为 FIGO ⅠB期，15%为ⅡA～Ⅲ A或Ⅲ B期。73%的患者在术后1年内开始用药（其余在5年内），采用CEE 0.625mg/d，49%连续联合甲羟孕酮 2.5mg/d。平均随访83个月，对照随诊69个月。研究期间HRT组中有2例盆腔内癌复发（1%），对照组中8例盆腔内复发和3例远处复发 （14.6％）。HRT组的无瘤生存期比对照组更长（82个月比63个月）。        这些研究提示，HRT不增加ECa的复发和转移。但也可能存在选择偏倚的问题，因为医生更喜欢给预后好的患者推荐使用HRT。        许多研究显示，在雌激素治疗过程中加用孕激素可减少ECa的发生，且连续联合用药要比序贯联合用药的ECa风险更低。孕 激素对子宫内膜增生，包括不典型增生，有良好的效果。尤其是使用非芳香化的孕激素，如甲羟孕酮(100~500 mg)和妇宁(40~120 mg)。也可缓解绝经症状，但所有的孕激素治疗在缓解潮热症状方面低于雌激素治疗。而且近年来的一些大型研究（HERS、WHI）显示，HRT中的孕激素 （尤其是甲羟孕酮）可能与乳腺癌的风险增加和心血管疾病风险增加有关。因此对于有心血管疾病风险的ECa术后患者，更建议用单纯的雌激素治疗，而非雌激素 加孕激素联合治疗[6]。而这一点是非常重要的，因为高血压、糖尿病、代谢综合征、多囊卵巢综合征和肥胖均是ECa的高危因素，同时它们本身也会增加心血管疾病的风险。        近来的研究显示子宫内膜低分化间质肉瘤对雌激素是敏感的。有50%以上见于绝经前，双附件切除术后加大剂量孕激素治疗可显著减少复发率，因此目前将这种原发类型列为HRT的禁忌证[6]。         总之，对ECa治疗后的患者是否使用HRT仍需要进行个体化的利弊分析评价。目前认为，HRT可用于ECa I或II期术后患者，而且是绝经后雌激素缺乏症状最有效的病因治疗，但仍需进行前瞻性、随机研究以明确ECa术后HRT治疗的安全性，因此在建议患者使用 HRT的时候，要仔细分析HRT刺激肿瘤生长和复发的风险，制定个体化用药方案，得到患者的知情同意，定期随诊，严密观察。 2.卵巢癌        与子宫内膜癌一样，绝经前和围绝经期卵巢癌妇女手术切除双附件后会出现显著的更年期症状，会严重影响患者的生活质量。医生对使用HRT治疗很犹豫，患者也有顾虑，担心HRT会导致卵巢癌的复发。        对于卵巢癌，英国的Eeles等[7]进行了一项回顾性分析。在78例年龄小于59岁的卵巢上皮 性癌手术后用HRT，对照组295例，HRT中46例(59%)于术后6个月开始应用，17例（22%）持续≥6年，结果显示雌激素不影响无瘤存活期，也 不影响患者的生存期。而HRT可改善子宫内膜样癌和透明细胞癌的存活。        Guidozzi等[8]进行了一项前瞻性随机对照研究，将130例59岁以下卵巢上皮性癌 （I～IV）随机分组, HRT组在CRS术后6～8周单用CEE0.625mg/天，另一组不用药。最少随诊48个月。结果发现，ERT组：复发率为54%，无瘤生存期34月， 总生存期44月；对照组：复发率为62%，无瘤生存期27月，总生存期34月。两组卵巢癌无瘤存活期和总的存活无显著影响。结论认为术后雌激素治疗不影响 卵巢癌无瘤存活期和总的存活。        Bebar等[9]对31例卵巢上皮性癌手术后用HRT，随诊55个月，结果有6例疾病有进展，对卵巢上皮性癌进展无明显影响。认为绝经后高水平的促性腺激素可能是卵巢癌发展的一个重要因素。HRT可减少FSH达75％，故可能减少卵巢癌的发生危险。        Ursic-Vrscaj等[10]对24例卵巢浆液性囊腺癌进行病例对照研究，平均随访49个月。患者在诊断后的平均21个月（1~25个月）开始HRT，平均用药24个月（1~70个月），21%复发，估计的死亡危险为0.90(OR=0.90)，未HRT者，31%复发。        Biglia等[1]2004年系统分析了截至到2002年4月的文献，发现除了脑膜瘤、乳腺癌和子宫内膜癌外，没有证据显示HRT会增加其他肿瘤的复发率。 3. 宫颈癌        宫颈与其他女性生殖器官一样，对内源性性激素水平的改变有反应。在宫颈发现有雌激素和孕激素的受体。鳞－柱交接部是癌最常发生的地方，其部位随内源 性或外源性性激素水平而改变。目前认为宫颈腺癌是雌激素依赖性的，手术治疗应同时行全子宫双附件切除，而常见的宫颈鳞癌是非雌激素依赖的，对于未生育而有 生育要求的妇女可以根据临床情况保留子宫和卵巢，但大部分患者经术后放疗、化疗后，卵巢的功能也会受到很大的影响，可以快速出现卵巢衰竭或卵巢衰竭提前， 也存在绝经雌激素缺乏的相关问题。        目前尚无证据显示，HRT与宫颈癌复发增加有关。Levgur[11]总 结4项病例对照研究，包括537例肿瘤患者，结果显示，其中228例接受HRT的患者，肿瘤的复发率为3.5%，而未用药的对照组的复发率为16.5%， 并且两组没有生存率和死亡率的差别。肿瘤的组织类型在开始启用HRT前仍是重要的考虑因素。HRT与宫颈鳞癌的发生无关，但对有宫颈腺癌历史的患者，仍禁用激素替代治疗。 4.妇科恶性肿瘤术后的其他治疗        对依赖于雌激素的妇科恶性肿瘤患者，是否还有其他的治疗方法能够缓解雌激素缺乏所致的症状与不适，并且可防治相关的并发症，同时又可减缓或去除患者与家属的用药顾虑呢？其实这一问题一直是临床医生们关注和思考的内容，近年来，一些药物的发展为此提供了条件。        妇科恶性肿瘤手术切除卵巢后会增加冠心病和骨质疏松的风险。对于冠心病的防治，他汀类是首选，而对于骨质疏松，可考虑二磷酸盐和雷洛昔芬。雷洛昔芬与三苯氧胺不同，不会引起子宫内膜的增生[12]，也不会增加ECa的风险，但仍被列为ECa的禁忌证，原因是缺乏这方面的数据。同样，替勃龙也对内膜没有增生作用[13]，而且与雷洛昔芬相比，替勃龙可有效缓解更年期症状和泌尿生殖道萎缩，但目前也被列为ECa的禁忌证，同样是因为缺乏足够的安全数据。但是是ECa术后的一种新的选择。        植物雌激素也能缓解患者的绝经症状，但也不能排除子宫内膜增生或ECa的风险，因此ECa也被列为使用的禁忌证。这些药物的组成非常复杂、是可变的、了解不全面，其有效活性成分的作用也知之甚少，其副反应也很难确定，研究结果也常相互矛盾。        近年来，在国外有越来越多的报告显示，在对雌激素更为敏感的乳腺癌患者有很多的患者选用植物药黑升麻来控制绝经症状，同时并未增加乳腺癌的复发[14-15]。黑升麻是一种含有三萜类和糖苷类活性成分、在欧洲应用最广泛的缓解绝经症状的草药。例如从黑升麻中以特殊工艺提取的黑升麻莉芙敏片®有良好的缓解妇女绝经症状的效果。近年来有越来越多的研究显示，无论是体内、体外研究，还是莉芙敏的来源、提取过程，或者加大莉芙敏的使用剂量、延迟使用时间，莉芙敏均没有雌激素活性[16]，其作用机制尚不明确，目前认为莉芙敏可能是一种神经递质调节物，它不是通过雌激素受体发挥作用，因而对FSH、LH、E2、PRL无影响，而是直接作用于神经中枢，或直接作用于5-HT7受体或通过对绝经后妇女大脑μ-鸦片受体直接作用而发挥作用[17]。目前从我们的初步研究结果来看，莉芙敏可显著缓解妇科恶性肿瘤患者的绝经症状，但并不增加肿瘤复发的危险。也是值得尝试的、有希望的治疗方法。        总之，目前国内外尚缺乏在妇科恶性肿瘤患者进行HRT的大规模、前瞻性、随机双盲对照研究。随着对妇科恶性肿瘤治疗的进 展，患者的存活时间延长，因而将有越来越多的妇科恶性肿瘤患者会有改善生活质量的要求，HRT是一种可选择的方法。同时临床医生需要探索更为安全和有效的治疗方法。 参考文献 [1]      Biglia N,Gadducci A,Ponzone R, et al. Hormone replacement therapy in cancer survivors[J]. Maturitas，2004, 48(4):333-346. [2]       Creasman WT, Henderson D, Hinshaw W，et al. Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer [J]. Obstet Gynecol ，1986,67: 326-330. [3]       Lee RB, Burke TW ,Park RC. Estrogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial carcinoma[J]. Gynecol Oncol, 1990,36: 189-191. [4]       Chapman JA, DiSaia PJ, Osann K, et al. Estrogen replacement in surgical stage I and II endometrial cancer survivors[J]. Am J Obstet Gynecol, 1996, 175: 1195-1200. [5]       Suriano KA, McHale M, McLaren CE, et al. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients: a matched control study[J]. Obstet Gynecol,2001, 97: 555–560. [6]      Mueck AO,Seeger H. Hormone therapy after endometrial cancer[J].Horm Res,2004, 62(1): 40-48. [7]       Eeles RA, Tan S, Wiltshaw E, et al. Hormone replacement therapy and survival after surgery for ovarian cancer[J]. BMJ, 1991,302:259–262. [8]      Guidozzi F,Daponte A. Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors: A randomized controlled trial[J].Cancer,1999,86(6):1013-1018. [9]      Bebar S,Ursic-Vrscaj M. Hormone replacement therapy after epithelial ovarian cancer treatment[J].Eur J Gynaecol Oncol,2000,21(2):192-196. [10]   Ursic-Vrscaj M,Bebar S,Zakelj MP. Hormone replacement therapy after invasive ovarian serous cystadenocarcinoma treatment: the effect on survival[J]. Menopause,2001, 8(1): 70-75. [11]   Levgur M. Estrogen and combined hormone therapy for women after genital malignancies: a review[J].J Reprod Med,2004,49(10):837-848. [12]    Hillard T.Serving without stimulation[J]. Menopause Int, 2000, 6(Suppl 2): 11-13. [13]    Kloosterboer HJ ,Sands R. Intracinology: the secret of the tissue-specificity of tibolone[J]. Menopause Int,2000,6 (Suppl 2): 23-27. [14]    Osmers R, Friede M, Liske E. Effcacy and safety of isopropanolic black cohosh extract for climacteric symptoms[J]. Obstet Gynecol, 2005, 105:1074-1078. [15]    Henneicke-von Zepelin HH, Meden H, Kostev K, et al. Isopropanolic black cohosh extract and recurrence-free survival after breast cancer[J]. Int J Clinic Pharmaco Therap, 2007, 45(3): 143-154. [16]    Lupu R, Mehmi I, Atlas E, et al. Black cohosh, a menopausal remedy, does not have estrogenic activity and does not promote breast cancer cell growth[J]. Int J Oncol, 2003, 23:1407–1412. [17]    Burdette JE, Liu J. Bolton black cohosh acts as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptor[J]. J Agric Food Chem, 2003, 51: 5661-5670.

患者：田教授，我是一名妇产科医生，这种患者以前没有碰到过，不知道接下来该怎么处 理，现汇报如下：患者17岁，因月经未来潮，来就诊，检查：外观女性，外生殖器女性，大阴唇稍肥厚，阴蒂略长，约0.5cm，无阴毛，尿道口、阴道口可见，棉签探阴道深约6cm，乳房不发育，体毛也少，喉结不突出，查染色体：46XY，女性激素水平六项：E2：10.2，FSH、LH均很高均超过 15，T：0.14，也偏低。检查B超：未见子宫、卵巢，腹股沟、阴唇未见睾丸组织，双肾发育正常，行盆腹腔CT提示双侧腹股沟区结节影各约1.0cm。 再次仔细检查B超考虑腹股沟处结节为淋巴结可能。 想请问： 1.根据检查的情况，您考虑是什么诊断：是46XY 17a－羟化酶缺乏吗？还是完全雄激素不敏感综合征？ 2 我们现在找不到睾丸组织，需要再做什么检查？还要查糖激素吗，查些什么项目？睾丸可能还出现在什么位置？如果找不到，是否要做腹腔镜探查？ 3.如果确实睾丸发育不良，找不到，该怎么治疗？是否可以直接用激素替代治疗促进乳房发育？还是一定要先腹腔镜探查找到睾丸组织切除后才能治疗？ 非常感谢，也非常迫切能得到教授的指点。 月经是否规律：未来潮初次月经年龄：无每次经期天数：无平均月经周期天数：无月经量、颜色、腹痛情况：无最近一次月经日期和状况：无结婚年龄：未怀孕次数：无流产次数：无生育次数：无 北京协和医院妇分泌田秦杰：化验结果不全，诊断尚不明确。有无高血压、低血钾? 需告知激素检查的详细结果。包括孕酮水平。 辅助检查查不到性腺，不等于没有。包括条索状性腺，必须切除，以减少恶变风险。可通过腹腔镜或开腹手术。性腺可能在腹腔内或腹股沟内。 需有经验的医生来寻找、切除。术后可以用激素替代治疗促进乳房发育。

妇女的一生一直处于动态的变化之中，其内分泌状态呈现出生后稳定－青春期紊乱－生育期稳定－过渡期紊乱－绝经后稳定的特征，其生物－社会－心理 －身 体也都处在变化之中。在此过程中，性激素的变化与紊乱扮演着重要的角色，尤其是作为女性之本的雌激素的异常，会出现各种各样的临床症状与疾病，由于雌激素 受体分布于全身各个组织和器官，因此雌激素的异常会对患者的生命质量产生不良的影响，需要进行雌激素的补充、调整。 　　1、雌激素的分类和特点        使用雌激素，应对正常妇女内源性雌激素的变化、特征有深入的了解，并且还需要了解外源性雌激素的分类和特点。正常女性内源性雌激素的水平有两个特征：一 是随年龄而发生变化；二是在排卵周期内的每月周期性变化。在女性胚胎10周时已出现下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）与卵泡刺激素（FSH）和黄体生成 激素（LH），至孕中期已建立负反馈功能，以后停留在抑制状态直至分娩。当胎盘娩出后，胎盘来源的激素，主要是雌激素全部消失而解除了抑制。出生后5天， 促性腺激素开始上升，3个月内雌激素出现暂时增多，此后促性腺激素下降，维持在低水平至4岁左右。在儿童期下丘脑-垂体维持在下调节状态，至青春期发育前 GnRH再次开始在夜间出现脉冲，而先后有FSH与LH反应，进而出现雌激素水平的上升。青春期是女性从无排卵月经周期向有排卵月经周期过渡，雌激素水平 变化差异较大，从较低雌二醇水平到雌二醇水平升高的排卵周期。生育期雌激素的主要特征是有排卵的每月周期性变化，包括雌激素水平变化的二个波峰。到达绝经 过渡期后，雌激素呈现波动的、逐渐下降的趋势。绝经后，雌激素呈现较稳定的低水平。只有认识和牢记这些特征，才能更好地对患者进行调节和治疗，只有充分掌 握雌激素的这些变化规律，才能明确是否需要、何时需要、如何使用雌激素来调节月经周期。妇科内分泌的治疗通常以一个周期作为单位进行治疗和观察，药物治疗也是随正常月经周期而有所改变，治疗的最终目的是能恢复妇女的正常生理周期性。 　　生育年龄妇女体内的内源性雌激素主要来自卵巢内发育的卵泡与排卵后的黄体，极少量由肾上腺皮质分泌。人体内源性雌激素有4种：雌二醇(E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)和雌四醇（E4），最常见的是前3 种。其中以E2的生物活性最强，E1则相当于E2活性的30％，但E2和E1可以在体内自由转换，故当E1转换成E2，则其活性增高。E3是由E2不可逆 的代谢产物，E3的活性只相当于E2的10％，对子宫内膜的作用很小，而主要作用于宫颈和阴道。E3在妊娠期显著增高，是监测胎儿、胎盘功能的指标。E4 是一种由胎儿肝脏产生的类固醇激素，有弱的雌激素作用，E4的作用能力约为炔雌醇的1/10～1/20。 　　外源性雌激素包括非甾体类合成雌激素（乙烯雌酚）、甾体类合成雌激素（炔雌醇、尼尔雌醇）、天然雌激素（结合雌激素，戊酸雌二醇）、选择性作用于靶组织的激素（替勃龙）、选择性雌激素受体调节剂（枸橼酸他莫昔芬、雷洛昔酚）及植物雌激素。 　　2、雌激素异常的原因和机制 　   了解雌激素异常的原因和机制，以明确是否需要使用雌激素。雌激素异常包括量的异常与分泌时机的异常。量的异常以雌激素绝对或相对下降为主，但是否真的下 降，需了解雌激素的正常变化。在一个正常排卵的妇女，其雌激素水平呈周期性改变，血循环中E2在 增殖早期为147 pmol/L，到排卵前达到其峰值水平，约为1100～1470 pmol/L，月经周期中期增加至920pmol/L，分泌中期为730～1100 pmol/L，相差很大。医生应了解雌激素水平波动的规律，评价雌激素水平是否正常时，要了解是在月经周期的什么时期检测的雌激素，并且应结合疾病的表现 （如闭经、月经量减少、第二性征不发育或萎缩、潮热、出汗、睡眠障碍、阴道干涩等）和疾病的诊断（性腺发育不全、下丘脑垂体性闭经、卵巢早衰等），必要时 进行雌激素的重复测定。青春期功能性子宫出血患者体内都有一定的雌激素水平，多数是因为不排卵或排卵不好所致，故不需补充雌激素，可根据需要定期用孕激素 撤退或促排卵治疗。大多数的多囊卵巢综合征也不缺乏雌激素，临床上经常可以看到许多医生随意使用雌激素加孕激素人工周期治疗多囊卵巢综合征患者。 　　雌激素分泌时机的异常包括不该分泌的时候分泌（如性早熟、绝经后）、应该分泌的时候没有分泌（如青春发育延迟、卵巢早衰等）。所以评价雌激素是否异常、是否需要加用雌激素，要根据患者的年龄、所处的生理时期、疾病的状态等决定。 　　3、雌激素在临床应用中应注意的问题 　　3.1在临床应用雌激素过程中，应根据不同的治疗目的，选择不同种类和剂量的雌激素 　   3.1.1生理调控为维持和促进女性的生殖功能、性征发育和全身相关器官组织的正常功能，最好能采用天然雌激素模拟正常的生理性变化。如对下丘脑－垂体 性闭经和性腺发育异 常，开始时可单独采用小剂量天然雌激素，待有阴道流血时，再加上天然孕激素，既不增加子宫内膜增生的风险，又可取得较好的效果，减少孕激素的不良反应。研 究显示，小剂量雌激素可诱导下丘脑－垂体功能，而大剂量雌激素会抑制下丘脑－垂体的功能，所以对低促性腺激素性性腺功能低下导致闭经的患者，可采用小剂量 雌激素诱导治疗，达到恢复月经和排卵的目的；调控身高增长，则应模仿正常生长发育的特点，早期使用小剂量雌激素，避免骨骺的过早愈合，以后随年龄增加逐渐 增加雌激素剂量。而为了抑制身高过度增长，应短期内使用大剂量雌激素，促进骨骺的加速愈合。长期使用雌激素进行补充治疗，应选用最低有效剂量的天然雌激 素。因为任何药物都是有不良反应的，而药物的不良反应又是和剂量成正比的，并且剂量与经济花费多亦呈正相关。因此长期使用激素，能用小剂量解决问题则无需 用大剂量。 　　3.1.2治疗控制为达到特殊的治疗目的，需采用不同的雌激素和不同剂量的雌激素。对需要避孕的妇女，需要含较大剂量的雌孕激素避孕药来达到抑制下丘脑－垂体功能，从而抑制 排卵。避孕药中使用的雌激素，现多使用合成的、高效的、生物利用度高的雌激素炔雌醇，量小（20～35μg）而作用强。而在功能性子宫出血出现严重贫血 （Hb<60-80g/L）、 患者一般情况较差的情况下，可使用大剂量雌激素（如苯甲酸雌二醇6～12mg/d，或戊酸雌二醇4～6mg，每6～8小时1次，或结合雌激素片剂 2.5～5mg，每6～8小时1次）。通过使部分脱落的子宫内膜快速增殖生长，使所有子宫内膜处于同步增殖的水平，螺旋小动脉关闭，达到在较短的时间内尽 快止血，防止出现进一步的贫血。 　　3.2在确定的治疗目的下，应根据患者的特点，选择不同的雌激素应根据患者的年龄、是否要妊娠、是否 处于绝经后，以及需要治疗的时间长短来选择雌激素。对年轻的少女，需要使用雌激素时，为减少对患者下丘脑-垂体-卵巢轴发育成熟的影响，一般建议患者选择小剂量、天然雌激素，以便诱导下丘脑-垂体-卵巢轴的成熟。对于想怀孕的妇女，如子宫内膜薄，胚胎植入困难，需要选用 雌激素时多选用天然雌激素，如戊酸雌二醇或17ß雌二醇，不影响早期的妊娠和胎儿。国内外已报道妇女在早期服用大量己烯雌酚（乙芪酚）安胎，其所生女儿到 青少年时期发生原发性宫颈腺癌或阴道腺病和阴道癌的风险增加。因此，已公认孕妇不宜应用人工合成雌激素。对绝经后的妇女，因心血管疾病（如冠心病、心肌梗 死、中风、静脉栓塞）的风险增加，长期使用性激素替代治疗（HRT）时，建议使用最低有效剂量的雌激素，首选天然雌激素。 　　3.3要了解 雌激素在体内的代谢特点、正确适当地处理雌激素的药物不良反应雌激素进入体内后，E2的血浓度会波动2小时，4小时达峰值，12小时达平台期，口服雌激素 会在24小时、皮贴会在3天或7天（根据不同的帖剂）消散。雌激素在进入体内的2～3周会出现一个首 过效应，该阶段体内游离的雌激素会比较多，患者容易出现一些雌激素相关的不适，如恶心、乳胀等，多数在2～6周达到稳定状态，此时达到最高的性激素结合球 蛋白（SHBG）饱和度，游离雌激素水平下降，药物不良反应减轻。所以医生应给患者做好充分的介绍工作，也不必过于惊慌，出现一些不适后马上停药或减量。 在使用雌激素的时候，从较低的减量开始，可以减少出现或减轻雌激素相关的药物不良反应。 　　3.4根据患者不同的特点，选用不同吸收途径 的雌激素此外，雌激素的药物不良反应与给药方式也有一定的关系，口服雌激素更容易出现消化道的反应，恶心、呕吐为常见不良反应，一般在服药初期较明显，用 药1～2周后逐渐减轻，甚至消失。口服雌激素首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏，雌激素在肝脏中被大量灭活，雌激素的效率大大降低，被迫大大增 加雌激素 的用药剂量；雌激素在肝脏进行代谢，增加了肝脏的负担，使亚临床肝功能受损或肝脏负荷已达极限的患者表现出药物性肝脏损害，并且雌激素在肝脏的代谢可能会 影响凝血与抗凝系统的平衡，增加患者体内凝血酶原碎片浓度，还可使抗凝血酶浓度降低，产生对活化蛋白C的抵抗，可增加血栓形成的风险。 　   经皮吸收（皮贴、霜剂）或肌肉注射可避免口服雌激素的肝首过效应，剂量一般较口服剂量低，减少了肝脏代谢负荷，雌激素浓度稳定，更适合长期应用。对于有 高血压、肝胆疾病、肝功异常、吸烟、有偏头痛、高甘油三酯血症、有血栓或高血压趋势、有胃肠疾病不能很好吸收者、或不宜口服给药者，则可以考虑经皮吸收的 雌激素。 　　而对年龄大、以泌尿生殖道萎缩症状为主的患者，则以经阴道局部吸收的雌激素效果为佳，且安全、简单。 　　3.5 尽管雌激素对女性的健康非常重要，但必须掌握好使用的指征，绝不能把雌激素当作“青春永驻”的“灵丹妙药”、“万金油”。必须在有适应证，没有禁忌证的情 况下才能使用。目前认为雌激素的主要副反应是长期大剂量应用有可能增加乳腺癌的发生危险、单用雌激素可增加子宫内膜癌的发生危险、有可能增加心脑血管疾病 （包括卒中和心脏病发作）、静脉血栓的危险。因此将已知或怀疑妊娠、原因不明的阴道出血或子宫内膜增生、已知或怀疑患有乳腺癌、已知或怀疑患有性激素相关 的恶性肿瘤、6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病、严重肝肾功能障碍、血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮作为使用雌激素的禁忌证。因此在使用雌 激素时，适应证要明确，并且没有禁忌证，在治疗的过程中，要定期随诊，不断地调整雌激素的种类、用药方法、剂量、剂型、配伍，给予患者最佳的个体化治疗方案。 　　总之，妇科医生应当学会辩证思维的方法，努力寻找发病的原因、明晰疾病的病理变化、明了疾病的短期和长远后果，分清主 次，既要知其然，更要知其所以 然，并不断修正和调整对患者的治疗方案。在选择使用雌激素处理临床问题之前，首先通过对患者全面的病史询问、体格检查及实验室检查，详细调查、了解并分析患者体内的内分泌状况，根据患者就诊的目的和要求制定具体的治疗方案，并根据治疗目的选择相应的药物，这样治疗才能做到有的放矢，心中有数，才能使治疗更有效、安全。

       随着生活水平的提高和快餐饮食的发展，全球人群中肥胖的发生率一直在不断升高，女性也不例外，美国20至39岁的未妊娠女性中有29%为超重或肥胖。在我国，肥胖也正在成为一个日益严重的健康问题。肥胖带来一系列生殖和医学问题，肥胖患者易患糖尿病和心血管疾病已广为人知，但肥胖与肿瘤尤其是女性肥胖与妇科肿瘤的关系并不为人了解和熟知。 　　一、肥胖的定义        世界卫生组织（WHO）根据体重指数（BMI，body mass index）来定义肥胖，体重指数是指体重（kg）除以身高（m）的平方。国际上以BMI≥30判断为肥胖。我国判断肥胖的标准遵循卫生部发布的《中国成 人超重和肥胖症预防指南》，BMI在18.5～23.9kg/m2之间为正常体重，BMI在24～27.9kg/m2之间为超重，BMI≥28为肥胖。 　　二、肥胖与肿瘤易感性 　   1、肥胖影响人体免疫功能：研究表明，缺乏适量运动的肥胖患者与正常人比较，自然杀伤细胞（NK）活性降低；肥胖人群常偏爱脂肪和碳水化合物类食物，从而影响微量元素铁、锌、硒及其他维生素的吸收。微量元素的生物活性是通过有关的酶而表现出来，锌和铁的缺乏将影响淋巴细胞和中性粒细胞的代谢过程， 从而损害细胞免疫功能。女性体重上升可导致CD4、CD8、淋巴细胞数量和WBC数量的增多，还有相似研究发现肥胖症患者体内的白血球、淋巴细胞和单核细胞的数量增多，却抑制了有丝分裂诱导的淋巴细胞的增殖，免疫功能的紊乱容易诱发肿瘤。 　　2、肥胖与携氧能力下降：肥胖患者由于颈部脂肪堆积，平卧时气道受阻，易患阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）。OSAHS患者由于夜间缺氧，自由基生成增多、血液pH值降低、红细胞携氧能力下降，使组织代谢和清除异常物质能力下降也是肿瘤发生原因之一。 　   3、肥胖与炎症：炎症(inflammation)是机体对致炎因子的损伤所发生的一种以防御反应为主的基本病理过程，研究表明多种肿瘤的发生与慢 性炎症刺激有关。脂肪细胞分泌的多种脂肪细胞因子，如TNF-α、IL、脂联素、瘦素等均可引起、介导或参加炎症反应。肥胖尤其是内脏型肥胖者脂肪细胞增生、肥大，可分泌大量促炎或炎症因子，因此，有科学家提出“肥胖是一种低度的炎症状态”。慢性炎症能诱导细胞快速分化，增加细胞复制过程出错、无效DNA 复制以及激发突变，从而诱发肿瘤。 　　4、肥胖女性体内激素环境改变：1）卵巢和肾上腺分泌的雄激素增多，高雄激素引起一系列内分泌和代谢紊乱，易发胰岛素抵抗和糖尿病；2)肥胖女性外 周脂肪增多，脂肪组织内经芳香化酶转化的雌激素增多，导致雌激素相关的肿瘤发病率增加；3）肥胖女性血液中的性激素结合蛋白减少，导致循环中游离的可生物 利用的雌激素水平升高；4）肥胖影响排卵，缺乏孕激素周期性调节，导致月经紊乱雌激素相关性疾病发生。 　　5、肥胖与情绪障碍：研究表明，肥胖与抑郁等不良情绪密切相关，并且其相关性与肥胖程度成正比。肥胖引起抑郁与社会、心理、文化等因素有关，通常是由于社会对超重人群的负面评价导致肥胖者自我接受和自我认同感的缺失，最终导致抑郁，也有研究认为节食、运动等强迫减重的压力导致抑郁。长期抑郁状态严重影响身体免疫和代谢机能，容易诱发肿瘤。 　　三、肥胖与妇科肿瘤的发生 　　1、肥胖与子宫内膜癌： 　子宫内膜癌的发生与肥胖密切相关，子宫内膜癌的发生率随着BMI的增加而增加，BMI>29者的女性比BMI<23者患子宫内膜癌的风险大3倍，体重每增加5kg患内膜癌的风险随之增加（OR=1.2）。除了BMI，体脂分布也是内膜癌发生的一项独立预后因素。中心型肥胖者脂肪多沉积在心脏和内脏，体型最粗的部位在腹部，腰围臀围比上升。中心型肥胖者体内性激素结合蛋白浓度下降，游离雌激素水平升高，且常伴有胰岛素抵抗和全身炎症反应， 因而较周围型肥胖者患内膜癌的风险增加。 　　对于年轻女性，肥胖往往与高胰岛素、高雄激素等多种代谢异常相关，临床表现为月经周期的紊乱 （无排卵月经）或闭经、生育能力下降或不育等，如多囊卵巢综合征（PCOS），这些患者由于不能形成优势卵泡，没有排卵和黄体形成，因而缺乏孕激素生成。PCOS患者卵巢中同时有很多小卵泡持续分泌雌激素，使 子宫内膜长期处于无孕激素对抗的雌激素刺激作用之下。        近年来临床上对于PCOS的诊断和治疗逐渐规范，但多数患者和医生对PCOS的处理仍然主要关注在生育问题上，实际上无排卵不但影响生育，长期无孕 激素对抗的高雌激素作用下的子宫内膜，将会发生增生，开始是单纯增生，然后是复合增生、不典型增生，如长期发展，将最终进展为癌。而25%的子宫内膜癌患 者具有典型的PCOS。PCOS作为子宫内膜增生和子宫内膜癌的高危因素已经得到越来越多研究的证实。因此，对于PCOS的患者，应根据不同年龄、生育要求不同进行长期的治疗：青春期至生育前，可采用定期孕激素撤退出血、口服短效口服避孕药等对症处理方法，以调节月经周期，避免发生功能性子宫出血，控制远 期并发症为目的；育龄期以促排卵，争取妊娠为目的；完成生育功能后以调整月经、保护子宫内膜、预防子宫内膜癌及代谢异常等远期并发症为目的。        绝经后肥胖女性子宫内膜增生和子宫内膜癌的发生率分别为3.0%和12.1%，都远高于非肥胖女性。老年肥胖女性患内膜癌的几率增加有两方面原因： 一方面外周脂肪的芳香化酶可以合成较多的雌激素，另一方面，高胰岛素和雄激素减少了性激素结合蛋白的产生，导致体内游离的可生物利用的雌激素增加，体内长期的高雌激素刺激引起子宫内膜发生癌变。 　　2、肥胖与乳腺癌： 　　同样是由于脂肪组织中合成雌激素增多及激素合成蛋白减少导致的血浆中游离的雌激素增加，绝经后肥胖女性患乳腺癌的风险明显增加，肥胖女性常伴有高胰岛素血症，通过提高胰岛素样生长因子和瘦素水平，促进乳腺上皮细胞内雌激素的合成，引发癌肿生长。另外，肥胖女性较体重正常的女性更不容易发现乳腺中的异常肿块，往往使乳腺肿块发现较晚。 　　3、肥胖与其他妇科肿瘤 　　肥胖本身与子宫颈癌、卵巢癌并无直接关系。但肥胖女性由于害怕尴尬或担心不适等心理因素的影响，更不容易坚持常规查体，因而容易错过发现子宫颈早期病变和卵巢微小病变的机会。即使查体，超重和改变体位的困难也难以使肥胖患者得到充分满意的检查，与体重正常女性相比较，查体漏诊、查体不满意的发生率明显增加。另一方面，肥胖女性由于腹壁厚、身体各部位脂肪堆积遮挡内脏，容易掩盖腹胀、腹水、腹痛等肿瘤的早期不适症状，使得肥胖女性中发现卵巢癌和宫颈癌尤其是晚期卵巢癌和宫颈癌的机会增加。 　　四、肥胖与肿瘤结局 　　肥胖往往与恶性肿瘤预后不佳有关，原因有：1）肥胖女性更容易错过查体，或查体不准确而使得早期肿瘤被发现的机会减少，因而肿瘤在晚期才得以诊断的机会高于体重正常者；2）肥胖者合并高血压、糖尿病及血栓栓塞性疾病的几率远高于正常体重者，因而患有恶性肿瘤肥胖患者围手术期发生心脑血管意外、伤口愈合不良、重症感染等术后并发症的机会显著增加，影响生存和预后；3）肥胖者长期处于慢性炎症及免疫力低下的状态，容易诱发肿瘤生长和促进肿瘤浸润，使肿瘤发展迅速、复发和转移的机率增高；4）肥胖患者缺乏运动，生活方式不健康，心肺肝肾等重要脏器功能较正常体重者差，因而无论是对根治性手术还是术后的后续放化疗耐受差、难以保证规范治疗的顺利施行。 　　综上所述，肥胖源于不健康的生活方式和饮食习惯，女性肥胖导致的雌激素过多与子 宫内膜癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤关系密切，而肥胖状态伴发的异常心 理、慢性炎症、免疫低下和多种合并症又与恶性肿瘤的发生易、发现难、发展快、治疗耐受差和预后不佳相关，因此在女性中加强宣教、倡导健康生活方式、避免和 治疗肥胖，对于女性恶性肿瘤的预防、筛查、早期发现、早期治疗和提高预后也是具有非常积极的意义的。

患者：08年9月开始来月经后不走，一直到现在 吃过很多止血药不见好，中药也吃了不管用，一用药血就会更多，09年1月做了清宫手术，2月好了，可3月1日开始到现在又不走，做了激素6项如下：促卵泡 生成素2.93促黄体生成素8.43雌二醇63.7催乳素267.36孕酮1.73睾酮2.28 想快点止血，还想要小孩 月经是否规律：否初次月经年龄：15 每次经期天数：10 平均月经周期天数：28 月经量、颜色、腹痛情况：经量多 鲜红 无腹痛最近一次月经日期和状况：3月1日到现在结婚年龄：27 怀孕次数：0 流产次数0 生育次数：0 　　北京协和医院妇分泌田秦杰：有无贫血？如无贫血，请当地医生排除其他疾病后，黄体酮20mg加丙睾50mg，肌注，每天一次，连续3天。

患者：我在青春期的时候就由于内分泌的原因发育不良，曾经因为不来月经做过人工周期的药物治疗，也做过性激素6项化验，结果是有两项（具体记不太清了）听医生说是雌激素低，雄性激素高。那时并没有进行治疗，后来结婚了，到现在5年了一直没怀孕，我在网上看到内分泌失调也能导致不孕，所以我特别的想知道，这样的不孕能好治吗？可以自然怀孕吗？还有药物治疗将来对孩子有影响吗？麻烦你了大夫，谢谢！！！ 月经是否规律：还好 初次月经年龄：18（人工周期药物） 每次经期天数：4天 平均月经周期天数：30天 月经量、颜色、腹痛情况：量特别少，颜色暗，不疼 最近一次月经日期和状况：08.12.25 正常 结婚年龄：21 怀孕次数：0 流产次数：0 生育次数：0 　　北京协和医院妇分泌田秦杰：应该问题不大，多数经调整后，是能自然妊娠的。

       月经过多（HeavyMenstrualBleeding,HMB）是异常子宫出血（AbnormalUterineBleeding,AUB）的一种，根据国际妇产科联盟（FIGO）对AUB的分类，HMB也可以分为急性与慢性，本文将主要介绍慢性HMB的诊治进展，慢性HMB指近6个月中至少出现3次的HMB。 　　对HMB的认知误差，源于对HMB定义的分歧与文化的差异，进而影响患者的就诊和对HMB的研究。        HMB临床较为常见，但目前仍缺乏关于受影响女性的确切数目与患病率。原因有多种，一是HMB的患病率取决于对“正常”月经的认知，它会随文化、社会和年龄不同而有所差异和变化；二是混杂且不一致的名称，导致缺乏标准化的病因和检查方法，从而造成HMB的检查和统计阻碍。目前认为比较合适、为绝大多数临床医生认可的HMB定义包括国际妇产科联盟（FIGO）的客观定量标准和英国国家健康和最佳临床研究所（NICE）指南对HMB的主观标准。FIGO采纳将月经失血量（MBL）≥80mL定义为HMB，正常妇女的平均MBL为50～60ml，该定义的优点是可以通过特殊的检查方法客观测定出血量，准确，但缺点是繁琐、在临床实践中患者难以用用具体的毫升数来进行评估、临床工作中难于操作。根据此客观标准，研究显示有9%和14%的女性患有HMB。英国NICE指南对HMB的定义为：女性月经期失血量过多，以致影响她的身体健康、情感生活、社会活动和物质生活等方面的生活质量（QOL）即可诊断为HMB，月经过多可以单独出现，也可以合并其他症状。该诊断标准更为简单，以对QOL的影响为指标，更符合医学的最终诊治目标，即改善QOL、减少患者的痛苦与不适。根据此标准，约有三分之一的女性在其一生中的某一时期受过HMB影响，另有研究报告显示，20%至52%的女性根据月经期失血的自我评估显示有HMB。 　　但令人不安的是，迄今女性和社会对HMB的了解和认识水平较低。其原因有多种，一是与女性对月经量的传统文化观念有关，二来也与女性不了解HMB的危害有关。月经忌讳仍然深深植根于许多文化中，患者不愿多谈或告知家长月经过多的现象。很多女性，尤其是中国女性，对月经量的关注更多是与月经量过少或闭经有关，月经量少了，担心是否影响将来的怀孕、是否是要绝经及衰老的征兆，从而反复就诊寻求增加月经量，以得到心理的安慰。但对HMB，女性患者或其家属反而采纳一种习惯、接受、容忍、甚至是愉悦的态度，认为HMB是在“排毒”、“排污”、“毒素多”，“不排出来会影响身体健康”等，是“正常”现象，患者本人或家属多采取适应、应付这一状况的生活方式改变，因而不常或不愿意就医。在一项对15个国家、年龄18－55岁、6179例妇女的问卷调查研究中，半数以上（59%）MBL超过平均值的女性认为这是正常现象，41%认为就诊也没有什么好办法治疗，仅有35%的HMB女性会与她们的初诊医生讨论这一问题。提示HMB是一全球性的问题，不仅仅存在于中国。除急性HMB、患者出现不能行走、不能工作外，一般不去医院就诊。少数就医的，到了医院又可能由于医生本身的错误与陈旧观念，或者因为HMB诊断标准混乱，而被推辞或不予诊治。 　　临床医生缺乏对HMB的认识不足也导致了HMB患者不愿就诊。HMB妇女在寻求治疗时，所能得到的治疗选择可能非常有限，因而治疗效果不佳。这可能与用药时医生和患者及家属考虑的因素过多有关，包括因年龄、合并症或家族病史所产生的治疗用药的禁忌症，药物的副作用（尤其是谈到激素色变），就诊医院缺乏可用的药物和治疗措施，医生对症状缓解与维持生育能力意愿的需求考虑，患者对医生所提供治疗方法的可接受性，包括对激素与非激素类治疗选择的观念与偏好，以及医生对HMB的误解，如无贫血、无药物可用、以及感觉不需要治疗等，因而没有提供帮助，而仅仅是建议患者改变生活方式来适应HMB，最终导致HMB患者不愿就诊或感觉即使就诊也帮助不大的错觉。 　　HMB对女性健康有不良的影响 　　其实，HMB对于女性的生活质量具有深远的影响。HMB会导致月经期间脏乱或不便、疼痛、不适以及经前期综合征症状，严重的会干扰生活质量，造成缺勤、缺课和工作效率降低。HMB会影响女性的社会生活和人际关系，影响女性的工作和日常活动，大部分患HMB女性同时患有缺铁、甚至贫血，女性的贫血发生率比男性高两倍以上，一项421例中国妇女的研究显示，血色素水平与MBL有关。MBL少于20ml时，没有贫血，MBL在60–80ml时，贫血为17%，MBL大于100ml贫血可达26.1%。HMB常常合并月经出血时间延长，长期的HMB及贫血有可能增加患者继发感染的风险，导致将来不育和对身体的其他不良影响，严重影响患者的QOL。有限的数据也表明，HMB与较高的直接和间接花费相关，花费主要是因为HMB所进行的手术费用，在英国HMB占门诊妇科转诊的20%，超过一半的妇科手术是因为HMB，其中50%进行子宫切除手术后的子宫病理发现是“正常”的，即没有发现明显的子宫病理改变。       HMB可能是体内多种疾病的信号，值得重视并寻求、明确病因。HMB的病因可能是子宫本身的病理性、器质性改变，如息肉、腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜恶变或不典型增生（FIGO分期中的PALM）；也可能是其他部位或其他原因引起的，如全身的凝血功能障碍（包括再生障碍性贫血、各类型白血病、各种凝血因子异常、各种原因造成的血小板减少等全身性凝血机制异常等）、排卵障碍（包括稀发排卵、无排卵与黄体功能不足）、子宫内膜局部异常（子宫内膜局部凝血、纤溶功能异常）、医源性原因（如放置宫内节育器、含左炔诺孕酮的宫内节育系统、皮下埋植含药的避孕器等，以及全身性或局部用药、治疗等），还有一些尚难于分类的病因（如子宫动静脉畸形等）（属于FIGO分类中的COEIN）。有些病因可能是属于自限性的，可以自己止血，而很多造成严重HMB的病因则可能是致命的，如血液病，需积极治疗。 　　HMB的病因是混杂的，而且难以识别。HMB的许多潜在原因往往是无症状的，且可以在一个个体内共存，HMB可能会出现在排卵性周期和无排卵性周期，它可能在周期的任何时间发生，在与激素分泌失调相关的HMB女性患者中，通常没有可识别的器质性病理改变。因此，明确HMB的确切原因是有一定困难的，与医生的知识背景、经验、医院的检查设施条件有一定关系，但这不应该影响对患者的初步对症治疗。 　　需积极、正确地治疗HMB 　　HMB作为一种严重影响妇女生活质量的疾病，引起了各国专业人士的关注，并制定了各国治疗HMB的指南。临床医师一般认为，诊治指南对指导临床实践是有用的，但他们却并不会始终遵循指南，因为按照指南去做，可能比较费事、过于专业、实施起来很昂贵，而且指南往往是以所有人群为基础制定的，并非是针对个人的具体情况、特定医院和特定条件而制定的，指南中推荐的方法和措施有时医生手头没有，不同的指南的治疗建议也有不统一、不一致等等。 　　此外，HMB的诊断也受到了一些临床因素的阻碍。临床存在混杂且应用不一致的名称和定义，如异常子宫出血、大出血、功能性子宫出血、“崩漏”，因而研究结果不一致；缺乏标准化的检查方法和潜在原因分类；获得正确诊断检查（包括实验室检查，超声检查和子宫内膜活检）的可能性受限，且能够熟练开展检查的人员有限；单纯听病人叙述、不检查就进行诊断或依赖于超声检查结果（“子宫内膜”的厚度）会导致频繁的经血高估或低估。 　　针对这些情况，为了从实际出发，简化繁琐流程，以解决出血多、改善QOL为目标，国际上成立了一个来自全球12个国家的专门评价和研究HMB的专家小组，在对大量现有数据、指南、询证证据进行分析、综合、简化后，提出了基于循证医学基础上的HMB最佳临床实践学习（HELP）计划，在全世界推广HMB的诊治规范。        为了简化和认识HMB，HELP小组从多个提问问题中推荐了三个强烈提示HMB的关键问题，其中存在任何一项，即可诊断HMB：①你是否必须根据月经期来安排你的社会活动和/或是否担心出现出血导致的意外？②你是否需要在夜间更换你的卫生防护用品和/或你是否有过2个小时内经血渗透卫生巾或卫生棉条的经历？③你经期是否有过大血块和/或是否你在经期时是否出现过缺铁或贫血症状？        确立有HMB的同时，为尽快寻找和诊断常见的病因，HELP小组推荐了三项用于寻找异常出血原因、指引进一步检查及指导治疗管理选择的关键措施：①获取病史：②体格检查：除非有很好的避免理由，如年轻女孩，或正在经期，应经阴道或直肠做盆腔检查，观察宫颈情况，同时注意观察一般情况，腹部触诊排除压痛、反跳痛。③血常规和超声（如果可能的话），只有在指定情况下才需要进行其他影像学及子宫内膜评估和活检。 　　通过病史询问，再考虑其他必要的检查。如果有怀孕的可能性，则应当进行尿液或血清妊娠检查。凝血功能障碍的检查仅在自月经初潮后即有HMB历史或具有AUB个人史或家族史的女性中进行。只有存在提示甲状腺疾病的临床发现时才有必要进行甲状腺功能检查。        对于有性交后出血、持续经间期出血、腹胀、腹部压痛等症状，年龄>40岁、药物治疗失败、有结构性病因的证据、有不良生活方式历史（糖尿病、肥胖、使用性激素、吸烟、有遗传病史等）的女性，需要排除子宫内膜恶变的风险，再做进一步影像学与病理学检查。        明确诊断HMB后，即可开始治疗，首选药物治疗。药物治疗又分激素治疗（包括左炔诺孕酮宫内节育系统、注射用孕激素、20天以上长周期口服孕激素、复方口服避孕药、GnRHa等）和非激素（抗纤维蛋白溶解药物、非甾体类抗炎药）治疗。选择治疗方法时，应考虑治疗方法的有效性、安全性、副作用、可获得性等。药物治疗失败后，要分析原因，当首次药物治疗无效时，可以考虑进行第二次药物治疗，而不是立即转为手术治疗。必要时再采用手术治疗，包括诊断性刮宫送病理检查、子宫内膜切除术或切除子宫等。        总之，临床医生需要充分认识HMB对妇女生活质量的不良影响，宣传教育妇女认识HMB，并对就诊的患者采用有效、安全、简便的治疗方法，改善HMB妇女的生活质量。