李桂玲

子宫内膜异位症（endometriosis，EM）是育龄妇女常见的妇科疾病之一，主要引起进行性加重的痛经与不孕。实际上EM也是引起青春期少女周期性或非周期性下腹痛的主要原因。腹腔镜检查发现慢性盆腔痛的青春期女性的 EM 发生率为45%[1]，而对口服避孕药和非甾体类消炎药物无效的慢性腹痛的青少年行腹腔镜检查发现 EM 发生率为70%； 且慢性腹痛的青少年中，EM 的发生率随年龄增加而增加，11～13 岁为 12 %，20～21 岁为 54 %[2]。由此可见，青春期 EM 发病率并不低于成年女性，但由于其年龄等的特殊性，未引起家长以及医务工作者的足够重视，容易延误诊治。复旦大学附属妇产科医院妇科李桂玲EM 是一种渐进性疾病，长期随访[3]发现诊断时疾病的临床期别与以后的生育能力成反比。所以早期诊断和合适的治疗对青春期EM患者显得尤其重要，这可以阻止病程的进展和防止以后的不育。一、诊断 1．盆腔检查：红色病变是青春期 EM 的主要病变形式，且病变主要位于直肠子宫陷凹引起疼痛，因此轻柔的肛门触诊对青少年尤为重要。青春期EM患者最常见的体征是触痛，而结节可有可无。同时在检查过程中还应注意有无合并生殖道畸形。2．影像学检查：B型超声作为一种非侵入性检查方法对卵巢子宫内膜异位囊肿有较高的检出率，同时有助于与其他妇科疾病相鉴别，临床上被普遍应用。所以对于慢性盆腔疼痛的青少年B型可作为首选的辅助检查手段。此外，CT、MRI也可酌情选用，尤其是MRI对青少年生殖道畸形有重要的诊断价值。3．血清标志物：研究认为可通过评估经期血清 CA125水平相对于其他时段的变化来对内异症进行临床诊断[4]。日本学者[5]也报道，血清 CA199水平和美国生育协会修正分期(Revised American Fertility Society，r-AFS)评分有明显相关性。临床上可选用，同时可作为评价治疗效果的监测指标。4．试验性治疗：对于口服避孕药和非甾体类抗炎药物无效又不愿行腹腔镜检查的慢性盆腔痛的青少年，若年龄大于18岁，在排除了卵巢囊肿后可用 GnRH-a做试验性治疗，若治疗后疼痛减轻或消失，可初步诊断为EM[6]。5．腹腔镜检查：EM在非甾体类抗炎药及口服避孕药治疗无效的慢性盆腔痛的青少年中发病率较高，建议对这部分患者行腹腔镜检查。实践证明腹腔镜检查是诊断EM最安全和有效的方法，适用于无禁忌症的任何年龄的个体[7]。青春期EM在腹腔镜下以非典型的子宫内膜异位病变为主，主要表现为红色火焰状、白色水泡状、无色透明状病灶或盆壁腹膜的小出血或瘀斑点，因为无色透明状病灶在腹腔镜下较难发现，所以临床医生在探查腹腔时应高度警惕，以免漏诊。EM从青春期的非典型病变到成人的典型病变可能是一个自然进程。组织病理能帮助诊断青春期EM。但是初潮前的 EM 镜下可以只表现为血管增生、含铁血黄素沉积、巨噬细胞增殖，有基质但找不到明确腺体[8-9]，腹腔镜下往往无法获得活检组织标本。二、治疗对于青春期EM的治疗，以往主要从成人的研究中推论，直接或间接地应用于青少年患者[10]。治疗的目的是控制疼痛、阻止病情进展、保留生育功能。治疗方法与成人相似，主要包括期待疗法、激素治疗、手术治疗等[11]。最重要的是早期诊断，尽早干预，阻止疾病进展，减少对生育功能的影响。青春期EM的最佳治疗方案目前仍有争议[12]。（一） 手术治疗目前认为该类患者宜行腹腔镜检查明确诊断的同时给予治疗，术后辅助以药物治疗(包括止痛药物)，以减少复发，并根据青少年的特点进行心理治疗和教育。对合并有梗阻性生殖道畸形的青春期EM患者，应及时进行生殖道成形术，解除梗阻。建立正常经血通道后，子宫内膜异位病灶可自行减轻甚至消失，且多不易复发[13]。因此，对于慢性盆腔痛、痛经或有盆腔包块的青春期患者，认真进行盆腔检查，并注意子宫、附件、子宫直肠陷凹及宫骶韧带的情况，以及是否合并生殖道畸形。一旦确诊生殖道畸形合并青春期内异症，应尽早手术解除引起内异症的病因，努力保护青春期少女以后的生育功能不受影响。对于无生殖道畸形的慢性盆腔痛、痛经或盆腔包块的青春期患者，腹腔镜是首选的检查和治疗方法，腹腔镜手术创伤小，术后盆腔粘连轻，是目前公认的子宫内膜异位症的确诊方法。因此，对于青少年患者，腹腔镜下诊断、治疗是最佳手术方式。具体的手术操作与成人 EM 的手术相同，如电灼盆腔小的异位病灶、分解粘连、剥除囊肿等，并尽可能地保留生育功能。但腹腔镜所采用的电切、电凝等操作容易对卵巢组织造成损伤。因此，应注意小心剥离异位囊肿壁，尽可能多的保留正常卵巢组织，尽可能少地用电凝止血，采用缝合止血，从而减少对卵巢组织的损伤。开腹手术常采用锐性分离，缝合止血，因而对卵巢功能的影响多较小，但缺点是手术切口大，术后容易引起盆腔粘连。因此应权衡利弊，根据患者具体情况，确定最佳手术方式。对轻微子宫内膜异位症或异位囊肿剥离时破裂者，术中采用大量生理盐水冲洗腹腔，有利于改善盆腔微环境，减少术后复发。（二） 药物治疗青春期EM患者术后需用药物来控制疼痛、抑制激素分泌，从而延缓病程进展，减少复发，用药通常需要持续至完成生育功能。选择药物时须考虑患者的年龄、症状的严重程度、疾病的分期等。常用的术后治疗方法如下：1．口服避孕药（OCP）：是治疗青春期 EM 患者的一线药物，对于不足16 岁的 EM 患者是安全和有效的[6]。连续应用雌、 孕激素，可导致闭经和异位内膜病灶的蜕膜化，使患者的疼痛改善 ,且副作用较小。OCP常和非甾体类消炎药物联合应用，多能很好地控制 EM 相关疼痛。因其使用方便、疗效肯定，对青少年的身高、体重、体重指数 (BMI) 以及近期体脂百分比无明显影响[14]，故无使用期限，可连续或周期性服用。它最常见的副作用是不规则的阴道出血，多较轻微，停药后多消失。常用药物有达英-35、妈富隆等。2．孕三烯酮：能直接作用于异位病灶，使之萎缩、退化，痛经等症状明显缓解。其治疗子宫内膜异位症痛经症状效果明显，且不良反应比达那唑小，故可应用于青春期EM患者。3．达那唑：虽然达那唑对于EM患者痛经症状效果显著，但因其有明显的雄激素样作用，包括体重增加、多毛、痤疮、向心性肥胖等副反应，常不被青春期EM患者所接受，所以青春期EM患者不建议应有达那唑[15]。4．孕激素：孕激素类药物副作用小，是青春期 EM 患者长期治疗的好选择[16]，其中甲羟孕酮 (Medroxyprogesterone , MPA) 最常用。然而研究表明[17]，MPA与联合应用口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂 ( gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)及止痛药物相比，其耐受性最差、止痛效果最差[6]，故不被推崇。5．GnRH-a反加疗法：GnRH-a 是目前公认的治疗成人EM最有效的药物，用于青春期 EM 也有很好的疗效，但由于其主要的副作用是引起骨密度的改变，对于尚未达到骨密度峰值的青春期患者，应用此药对骨质的沉积有一定的影响，因此对于GnRH2-a的应用应采取审慎的态度。对避孕药无效的患者可用 GnRH-a加反加疗法，即同时给予妊马雌酮 0.625 mg加甲羟孕酮 2 mg 1次P d或17 -α异炔诺酮2.5 mg 1次P d，以防止骨质丢失。目前许多研究提出，GnRH-a联合反加疗法可降低不良反应，而且不影响疗效[18]。GnRH-a可造成药物性卵巢切除，对异位内膜有明显抑制作用，但不能完全消除异位灶，停药后可能复发，亦证实了内异症症状顽固，需要长期、反复进行药物治疗。因此建议，对 ≤16 岁的青春期 EM 患者，选用连续或周期性口服避孕药作为药物治疗的一线方案，> 16 岁的 EM 患者可考虑使用 GnRH-a[6]，但疗程不宜超过三个月。6．其他药物：近年来卡介苗 (BCG) 的免疫治疗研究，使之有望成为子宫内膜异位症治疗的新方法。BCG可通过直接抑制子宫内膜细胞的种植，增强子宫内膜、子宫肌层和局部淋巴结的体液和细胞免疫功能，增强外周血单核细胞介导的杀伤细胞对子宫内膜基质的杀伤作用，而达到治疗内异症的目的。但仍需进一步的动物实验和临床研究，同时需要注意应用BCG存在的一些潜在问题，如可以引起BCG脓毒血症，虽然发生率低，却有一定致死率；此外BCG还能引起炎症反应[19]。另有研究发现，干扰素作为重要的免疫调节因子可抑制子宫内膜细胞的增殖、抑制新生血管的形成、增加巨噬细胞的活性、增强机体对异位病灶的清除能力，对于治疗子宫内膜异位症具有可行性，仍待进一步研究[20]。（三）综合治疗Ballweg[17]强调了对青春期EM的心理治疗，即抓住青少年的心理生理特点，给予鼓励、安慰等心理支持。Greco[21]认为青春期EM 药物治疗配合认知-行为疗法、物理疗法等多种方法的综合应用，可以缓解青春期EM患者的下腹痛症状，从而提高其生活质量。总之，青春期 EM 发病率类似于成人，是多因素疾病，尚无哪一种学说能解释所有的青少年患者的发病。临床症状多为非周期性腹痛或周期性下腹痛，而腹腔镜下表现多为红色病变等非典型病变。对于慢性腹痛及痛经的青少年应尽早就医，对可疑子宫内膜异位症者应尽早行腹腔镜检查以明确诊断。早期诊断方法尚待探索。青春期 EM 治疗的目标主要是控制疼痛、延缓病情进展、保留生育功能。腹腔镜诊断及治疗是首选的手术方式，术后需要辅助药物治疗，以减轻疼痛和防止复发。口服避孕药是一线治疗药物，对16周岁以下的青少年 GnRH-a应慎用，以免影响骨质发育。此外还应从心理、精神、认知行为等多个方面进行个体化治疗。参考文献：1. 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子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）是子宫腺体和基质出现在子宫腔以外的其他部位。绝大对数EMs发生在盆腔，其发生、发展与女性患者不孕息息相关，研究显示，35％的不孕妇女患有EMs，且30％～50％的EMs患者伴有不孕[1][2]。目前针对EMs合并不孕患者，如何有效提高其妊娠率仍未达成共识，本文是在除外其他引起不孕因素（包括男方）的前提下，对EMs不孕患者手术、药物及辅助生殖技术（ART）对其生育功能及妊娠结局的影响进行综述，期望对临床治疗有所裨益。复旦大学附属妇产科医院妇科李桂玲1 EMs导致不孕的病理生理机制EMs与不孕的关系还不是十分明确，目前普遍的观点认为EMs所致不孕是受多种因素影响的[3]，可能与以下因素有关：①腹腔液性质的改变。有研究证实EMs患者腹腔液中巨噬细胞增殖、活化和吞噬功能障碍[4]，促炎症因子、生长因子及血管生成因子的释放[5]，自然杀伤细胞及T淋巴细胞功能障碍[6]，从而导致精子固定，影响其活动[7]，并能阻碍精卵结合[7]；②盆腔解剖结构异常。微型和轻型EMs是否影响生育功能仍存在争议，但严重的EMs可扭曲和闭塞盆腔解剖功能，从而导致不孕[8]；③卵巢功能下降。子宫内膜异位囊肿患者血清抗苗勒管激素（AMH）及窦卵泡计数（AFC）水平下降[9]，且异位囊肿卵巢相比正常的卵巢的排卵率显著降低[10]；④子宫内膜容受性改变。NK细胞活性和IgG和IgA抗体和淋巴细胞可能在子宫内膜异位症的妇女的子宫内膜中增加。这些异常可能改变子宫内膜容受性和胚胎植入[11]。2 EMs手术治疗对生育结局的影响 手术治疗EMs不孕尚存争议。有研究证实手术能够提高卵巢EMs患者的妊娠率，但部分学者认为，由于手术操作会损伤卵巢间质和血管或直接切除卵巢组织，从而使卵巢储备减少[12]。然而目前手术仍是EMs的主要治疗方案，手术目的是切除盆腔可见病灶及恢复盆腔解剖结构[8]。2.1 手术治疗是治疗早期EMs相关不育的首选方案 一项涉及6个研究的Meta分析显示，腹腔镜手术治疗轻微EMs相关不孕患者能提高术后妊娠率及活产率[13]。但手术切除EMs病灶并不能完全恢复患者的生育能力，与Ⅰ/Ⅱ期EMs患者相比，Ⅲ/Ⅳ期EMs患者的受精率更低，且妊娠率显著下降[12]。另外一篇系统综述也认为应该在EMs早期阶段进行手术，以期增加自然受孕的概率，但手术前应考虑术后受孕时间、卵巢储备和自然受孕的能力，术后应有提供足够的时间（至少12月）增加其自然妊娠的概率[3]。2.2 不同手术方式对生育结局的影响 目前EMs的手术方式包括开腹、腹腔镜及机器人辅助下腹腔镜手术。一项回顾性研究比较了腹腔镜及开腹手术治疗EMs相关不孕后的妊娠率，结果显示两者妊娠率相似[14]，按术后恢复时间及经济成本考虑，腹腔镜仍作为首选的治疗方式。研究表明腹腔镜手术能使轻型EMs不孕患者受益[8]，但能否提高重度EMs患者妊娠率仍存在争议。目前多主张积极手术，因为手术能够恢复盆腔解剖结构并缓解盆腔疼痛[15]。机器人辅助下的腹腔镜手术多用于复杂情况下不孕的治疗，深部浸润内异症似乎是作为首选的治疗方式，但由于其成本较高，目前仍未广泛应用于临床，其相对于开腹和腹腔镜手术对EMs不孕患者术后妊娠率的提高还需通过随机对照试验进一步验证[16]。2.3 EMs手术分期对生育结局的影响 目前EMs的手术分期沿用的是1997年的ASRM分期法：Ⅰ期（微型）：1～5分，Ⅱ期（轻型）：6～15，Ⅲ期（中型）：16～40分，Ⅳ期（重型）：>40分[17]。一项囊括579例研究对象的荟萃分析显示，轻型、中型和重型EMs、卵巢EMs及子宫直肠后陷凹完全封闭的不孕患者，腹腔镜手术后3年累积妊娠率分别67%、44%、52%、30%[18]。但ASRM分期与生育结局的相关性较差，EMs生育指数（endometriosisfertilityindex，EFI）是目前唯一能够评估和预测EMs患者生育力的简便可靠的评估系统，EFI是在ASRM分期系统的基础上，对患者年龄、不孕年限、既往生育情况、输卵管及其伞端结构及卵巢的功能进行量化评分，具体地评估患者的生育能力。有临床研究显示，EFI总分为9～10分时，患者的3年累积妊娠率可达70％以上；EFI为0～3分时，患者的3年累积妊娠率不足10％。EFI评分中的最低功能（least unction，LF）评分是将输卵管、输卵管伞端和卵巢按照左右两侧分别统计，LF评分=左侧LF评分+右侧LF评分。4分为正常，3分为轻度异常，2分为中度异常，1分为重度异常，0分则为缺失或无功能。如果一侧卵巢缺如，LF评分为有卵巢侧LF评分×2[19]。目前，EFI已经被越来越多的同行所接受和采用，但该评估系统认可度的提高仍有赖于更多的临床研究和实践。2.4 不同类型EMs治疗对其妊娠结局的影响2.4.1 卵巢EMs 卵巢囊肿手术治疗在不孕中的作用存在争议。一般认为无症状的卵巢异位囊肿不需要治疗，而腹腔镜下囊肿剔除术是治疗卵巢EMs囊肿的有效方式。有研究显示手术剔除卵巢EMs囊肿能明确病理诊断，减少并发破裂和感染的机会，还可以改善盆腔局部微环境，提高术后自然妊娠率[20]。但也有研究认为手术，特别是双极电凝对于卵巢储备能力有不利影响，这种影响在双侧囊肿存在时尤其显著[21; 22][22]。并且手术似乎并不能提高患者术后妊娠率，手术治疗往往比囊肿本身对卵巢储备的影响更不利[23]。病例对照研究和前瞻性对照研究均显示，手术切除卵巢EMs囊肿并不能改善ART助孕后的妊娠结局，且手术损伤有可能进一步减少正常卵巢组织，而对其妊娠结局有不利影响[3; 24][24]。然而一项荟萃分析研究结果显示囊肿剔除虽然会在短期内损伤卵巢的储备能力，但是能够恢复正常水平。该研究发现腹腔镜切除卵巢子宫内膜异位囊肿后，患者的抗苗勒管激素（AMH）水平在术后6个月显著下降，而卵泡刺激素（FSH）水平在术后6周显著下降，术后6个月恢复正常，而AFC在术后6个月显著上升，卵巢囊肿直径＞5 cm的患者以及双侧卵巢囊肿剔除患者AMH下降更为显著[21]。目前尚无研究评估EMs囊肿的大小对术后妊娠结局的影响，对于育龄期女性不提倡通过切除异位囊肿预防恶变或扭转[23]。2.4.2 深部浸润型Ems 深部浸润型Ems（DIE）与不孕的相关报道较少。一项回顾性对照研究显示重型EMs及DIE患者卵巢异位囊肿切除对其妊娠结局并没有积极效果，术后随访44个月发现生育概率几乎降为0，认为手术后36个月内患者无妊娠应考虑ART治疗，且第1次手术至关重要，由有经验的妇科医生操刀对提高患者的术后妊娠率相当关键，若第1次手术后患者未能生育，其再次手术妊娠概率将显著降低[15]。对109例深部浸润型EMs行输尿管粘连松解术的患者进行回顾性分析发现，术后患者的妊娠率升高且长期妊娠结局有明显改善，手术是安全可靠的[25]。Vercellini等[26]的研究也显示，腹腔镜保守手术不能改善阴道直肠隔DIE患者的妊娠率，手术组和期待治疗组在术后2年的累积妊娠率分别为44.9%和46.8%（P=0.38）。一项涉及855例结直肠EMs患者的meta分析对其自然受孕、手术治疗及ART后妊娠结局的研究显示，手术对结直肠EMs不孕患者术后妊娠受益（自然妊娠率为26.5%，95%CI：14%-39%；ART妊娠率为37.9%，95% CI：29%-37%；手术：51.0%，95% CI：48%-54%），但手术是否应作为第一选择或者在ART之后尚待进一步研究证实[27]。对没有累及肠管的DIE，有生育要求并且行DIE病灶完全切除的患者术后没有必要接受药物治疗，否则会降低其自然受孕概率；对合并肠管累积的DIE患者，研究发现手术结合药物治疗对患者的妊娠率有潜在提高；DIE术后是否行体外受精（IVF）仍存在争议，目前证据表明DIE术后IVF与直接行IVF两者妊娠结局并没有明显差异，需要进行随机对照试验进一步研究[28]。3 药物治疗对生育结局的影响尽管药物治疗能够有效缓解EMs相关性疼痛，但是没有证据证明，药物治疗能够提高生育能力。一项随机对照研究发现，不同阶段的EMs联合应用口服避孕药（OCs）、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）、醋酸甲羟孕酮、达那唑，或仅安慰剂或者不治疗，其自然妊娠率和活产率差异均无统计学意义[29]。另一项随机对照研究也发现，腹腔镜术后结合口服避孕药或口服避孕药和中药合剂治疗微型或轻型EMs，其在改善患者不孕方面比单纯手术治疗并没有明显优势[30]。2012发表的美国生殖医学学会共识证实药物治疗并不能增加妊娠概率，只会延迟生育，因而不建议使用[31]。EMs患者术后持续药物治疗可延缓疾病复发，但是尚没有一种药物治疗被证明能提高生育能力[32]；而且术后药物治疗期间，患者不能妊娠将导致术后妊娠延迟，因此，对有生育要求的EMs合并不孕患者，手术后不推荐给予药物治疗预防复发。但研究发现，在ART治疗前连续应用GnRHa或 Ocs周期治疗，可明显改善妊娠结局，妊娠率与未患EMs行ART的患者相似；如果未行OCs治疗，EMs女性的妊娠结局将受到明显影响；且OCs治疗后的卵巢反应性并没有受到影响[33][34]。4 ART对生育结局的影响目前ART对EMs不孕患者妊娠结局的影响尚未达成完全共识。来自单中心的挪威回顾性分析报告了在EMs与输卵管不孕症患者IVF后几乎有相同的活产率（66.0％对66.7％）和组间胚胎植入率[35]。一项涉及13项研究的系统评价和Meta分析显示，因EMs所致不孕患者与非EMs所致不孕患者比较，卵巢对IVF-胚胎移植（ET）的反应更低，即使手术切除子宫内膜异位病灶，IVF-ET妊娠结局并未得到明显改善[12]。另一项荟萃分析也证实，IVF/胞浆内单精子注射（ISCI）并未提高卵巢子宫内膜异位囊肿的妊娠率，手术也并未能改善这部分患者的IVF/ISCI妊娠结局[36]。且有许多研究表明手术对卵巢储备及应答有损伤[37]。但也有研究显示手术治疗能提高重型EMs不孕患者的自然妊娠率及ART妊娠率。该研究中355例Ⅲ～Ⅳ期EMs患者接受手术治疗，术后56%有生育要求的患者中妊娠率为73%[38]。回顾性研究发现EMs行IVF患者，妊娠率的主要影响因素包括不孕年限、IVF前是否接受手术治疗及EMs分期；多因素logistic回归分析发现，不孕年限＜5年、EMs期别为Ⅰ～Ⅱ、IVF前进行手术治疗者的妊娠率显著增加[校正OR值和95%CI分别为2.0（1.26～3.18）、1.89（1.11～3.25）、3.77（1.80～7.89），均P<0.05][39]。5 结语综上所述，EMs合并不孕的处理首先需要对其生育能力、病变严重程度以及其他不孕因素进行评估，EFI是评判EMs患者生育力的简便可靠的评估系统。手术仍是治疗EMs的主要方案，腹腔镜是作为首选的治疗方式，但手术应该尽量在EMs早期阶段进行，随着EMs程度加重，术后妊娠率逐渐下降；但对于卵巢异位囊肿，手术治疗使卵巢储备能力降低，双侧囊肿存在时尤其显著，故手术应在对患者全面评估后慎重考虑；对于重度EMs及DIE患者，若第一次手术后患者未能生育，其再次手术妊娠几率将大大降低，且卵巢异位囊肿剥除及DIE术后ART对其妊娠结局并没有积极效果。目前没有证据证明，药物治疗能够提高Ems患者生育能力，只能延缓复发，对有生育要求的EMs合并不孕患者，手术后不推荐药物治疗，但ART治疗前予连续口服避孕药或GnRHa周期治疗，可以明显改善妊娠结局。当手术治疗失败，或因持续性输卵管因素导致致不孕，ART是必要的，但 ART并没有提高Ems患者的妊娠率，且手术似乎也不能改善其IVF/ISCI的妊娠结局，其结论有待前瞻性研究进一步证实。 参考文献[1]Zheng T, Sun A, Lang J, et al. 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