杨田

全世界每年新发肝癌超过62.6万例，其中每年全球近一半以上病例发生在中国。 由于患者对肝癌的发病因素认识模糊，很多可防可治的肝病最终不可逆地发展为肝癌，甚至有些本可以早期发现的肝癌错失最佳治疗时间。本文就相关常见问题解答。1. 肝炎患者就一定会得肝癌吗？我国是乙肝大国，资料估计有10%的人感染乙肝病毒，且临床上约90%的肝癌患者伴有乙肝病史，5%～8%的肝癌患者感染有丙肝。慢性肝炎反复活动容易导致肝硬化和肝癌，故民间流传有肝炎→肝硬化→肝癌三部曲的说法。但是肝炎不是必然导致肝癌，只要积极治疗，大部分可以避免肝癌的发生。2. 肝癌会遗传吗？肝癌不会遗传，但是肝癌有一定的家族聚集性。乙型肝炎的垂直传播，父母有可能将易感基因遗传给子女，以及共同生活环境中食物中的亚硝酸盐、黄曲霉毒素、肝吸虫、血吸虫感染等，这些因素共同作用，容易造成肝癌的家族聚集倾向。3. 肝癌会有什么症状？常有肝癌患者问，为什么自己一点感觉也没有，就被诊断为肝癌了？实际上肝癌的起病比较隐匿，早期肝癌一般没有任何症状，当患者出现明显的临床症状时，病情往往已属于中晚期。肝癌常见症状包括恶心、呕吐、无食欲、乏力、体重减轻等，多数症状缺乏特异性。4. 如何早期发现肝癌？越来越多的专家推荐，对于肝癌高危人群，建议每隔3～6个月进行一次检查，联合使用超声+甲胎蛋白（AFP）和脱γ羧基凝酶原（DCP）两种血液检测，来帮助早期识别肝癌。DCP与AFP的联合检测能够有效的提高原发性肝癌检测率，从而提高临床确诊率。同时，DCP还可以作为临床评估HCC预后的有价值的预测因子。5. 哪些是肝癌的高危人群？肝癌发生大多数在特定的人群中，这部分人也就是我们说的“肝癌的高危人群”。容易患肝癌的人群包括：（1）慢性肝炎患者：流行病学统计表明，乙肝流行的地区也是肝癌的高发地区，慢性乙肝感染者比无肝炎病史者患肝癌的机会要高出10.7倍之多。肝炎病毒（包括乙型肝炎和丙型肝炎）是人类肝癌发病诸多因素中的主要启动因素之一。如果直系亲属中有肝癌患者，则患病风险更大。（2）肝硬化患者：有酒精性肝硬化（酗酒）、血吸虫肝硬化或者其他原因导致肝硬化的患者，肝癌发病率增加。如合并肝炎感染则患癌风险加大。（3）饮食中致癌物质污染：长期进食霉变污染食物、含亚硝酸盐食物也是促发肝癌的重要因素之一。霉变的玉米、花生等产生的黄曲霉毒素是明确有致癌作用的物质。摄食大量的亚硝酸盐在体内可以转变成亚硝胺类物质，具有明确的致癌作用。（4）其他慢性肝病患者：如自身免疫性肝病，原发性胆汁性肝硬化，非酒精性脂肪性肝炎等。6. 如何有效预防肝癌？对于乙肝患者而言，戒除烟酒对降低肝癌风险有很大的帮助，但是新的威胁也在不断出现。研究人员发现肥胖、糖尿病、不健康饮食导致的脂肪肝和久坐的生活方式都是影响肝癌发生的危险因素。1.多摄入水果和蔬菜摄入过量脂肪和糖类会显著升高乙肝和丙肝患者的肝癌风险。增加水果、蔬菜和膳食纤维的摄入可以降低肝癌发生的风险。一项来自意大利的研究发现，食用水果、牛奶/酸奶、白肉和鸡蛋的肝炎患者，其肝癌的发生率降低了50%。2.喝点咖啡无论是否患有肝炎，过多的酒精摄入都会升高肝癌的发生风险，而研究人员发现，咖啡有助于预防肝癌的发生。一项纳入多个民族人群的研究表明，每天饮用两杯或以上的咖啡可以预防肝癌的发生。3. 坚持适当的体育锻炼运动可以减少肥胖和糖尿病，从而减少乙肝患者的肝癌发生风险。实际上，很多研究表明，在预防肝癌方面，运动可能比健康的饮食发挥了更大的作用。每周步行或运动7小时及以上的人肝癌死亡率降低70%，而对肝癌患者而言，即使每周运动3小时也有助于减少炎症发生和肝癌的死亡率。 

上海东方肝胆外科医院杨田副主任医师、副教授、硕士生导师为您语音讲解，倾情答疑！

据权威统计，目前我国有慢性无症状乙肝病毒携带者约1·2亿，慢性乙肝病人约3000万。与此同时患者由于处于不同的乙肝发展阶段，所需要做的检查也不尽相同。根据2017版《EASL乙型肝炎治疗指南》指导、结合临床经验，将针对不同病情的检查常规项目列在下面，同时可按患者个人的实际情况适当增减检查项目。 慢性乙肝病毒携带者 “大三阳”慢性携带者：只需要每半年检查肝功。病毒定量每年少有波动，检查是为了治疗，因此如果肝功正常，且不适合抗病毒治疗的情况下，不需要每次就诊都查病毒。“小三阳”病毒阳性的慢性携带者：每3～6个月检查肝功和病毒，每6个月检查B超和甲胎蛋白。“小三阳”肝炎病情隐蔽，有少数肝硬化漏诊，肝硬化可有少数发生肝癌，因此需要增加针对肝脏肿瘤的筛查项目。“小三阳”病毒阴性的慢性携带者（未发病已经自然恢复）：每年检查肝功和病毒1次，如果长期稳定可逐渐减少。特定人群病毒阳性的慢性携带：中老年每3～6个月检查肝功和病毒。近亲有肝硬化、尤其有恶性肿瘤的每6个月加查B超和甲胎蛋白。说明：“小三阳”病情隐蔽，可有潜在发展，中老年等有不同程度的肝癌风险，每6个月定期检查B超和甲胎蛋白就能早期发现，小肝癌有可能根治 肝硬化患者 干扰素或核苷类药治疗，除按“大三阳”和“小三阳”肝炎患者做相应检查外，均须每6 个月加查B超和甲胎蛋白、每年肝纤维化扫描直至弹性值正常。 乙肝相关性肝癌术后患者应每月复查肝功能，HBV-DNA，甲胎蛋白，CA199，异常凝血酶原，癌胚抗原，B超，每三个月复查肝脏增强磁共振或CT。 肝移植患者为预防肝移植术后乙肝复发，应每3～6个月检查肝功和病毒，并复查B超和甲胎蛋白，HBsAg阴性受者接受既往HBV感染（抗HBc阳性）的供肝，存在HBV复发的风险，更应积极检查用药、预防复发。

1.什么是多囊肝？多囊肝即多发性肝囊肿，是肝囊肿常见的一种，而其中半数以上的患者合并有多囊肾。多囊肝是一类罕见的基因病，流行病学研究将其分为三类：常染色体显性多囊肝，常染色体显性多囊肾病伴多囊肝和常染色体隐性多囊肾病伴多囊肝。囊肿形成有赖于胆管上皮细胞的过度扩增和液体过度分泌，环磷酸腺苷是调控此过程的关键蛋白。多囊肝常侵犯整个肝脏，也有少数多囊肝病人的病变局限于肝脏的一叶或半肝范围。 2.多囊肝的临床症状轻度多囊肝患者可表现为消化道症状。如消化不良、食欲减退、恶心、呕吐和右上腹痛，但程度不重。肝脏肿大和右上腹肿块，触之呈囊性感，无明显压痛。而继发感染后可出现寒战和发热。严重的多囊肝患者则会出现持续的腹痛、腹胀、胃食管反流、背痛，以及肝静脉门静脉的压迫症状。 3  多囊肝的药物治疗1.生长抑素类似物生长抑素类似物如兰瑞肽、奥曲肽，能通过降低胆管上皮细胞的cAMP水平抑制囊液分泌和胆管细胞增生，从而抑制肝囊肿的生长。需要注意的是，由于生长抑素类似物可能具有延迟囊肿复发的时间的作用，所以合理开始药物治疗的时间也可以安排在外科干预之后。2.雷帕霉素靶蛋白抑制剂雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂是另一种药物治疗手段，包括依维莫司、西罗莫司等，能通过促进肝细胞凋亡而抑制囊肿的生长。熊去氧胆酸(UDCA)熊去氧胆酸（UDCA）常用于治疗胆汁淤积性肝疾病，在多项临床研究中，充分肯定了其在治疗多囊肝方面极具前景的临床价值，但要广泛应用于临床患者，还需要高质量的临床试验来进行准确的评估。 3 多囊肝的外科治疗1.囊肿抽液及硬化治疗囊肿抽液及硬化疗法是指对囊肿抽液而后进行硬化剂注射，以破坏上皮细胞抑制液体分泌。其应用指征是引起症状的肝囊肿，此类囊肿通常体积较大，临床上常对直径>5cm的囊肿进行治疗。此类治疗临床复发率高，常需要多次引流。最常见的并发症是注入酒精过程中产生的腹部疼痛。2.腹腔镜下或开腹开窗去顶术此手术合并了引流术与去顶术，其优势在于能够一次性处理多发性囊肿。腹腔镜下肝囊肿开窗去顶术既可以达到彻底开窗引流的目的,又可避免剖腹手术和反复穿刺带来的并发症 ,且具有手术创伤小、出血少、恢复快住院时间短及对肝功能影响小等优点，已成为目前国内外治疗肝囊肿最常用的手术方式。主要并发症是腹水、胸膜漏、动静脉出血和胆漏。3.肝局部切除术适用于累及数段或数叶的囊肿，要求至少有一个区域以正常肝实质为主；反复穿刺仍有复发、有症状并严重影响肝实质的多囊肝患者。但此类手术的有一定的并发症发生率,最常见的并发症为腹水、胸腔渗液、胆瘘、出血和伤口感染,但是经受此类手术的患者可长期保持肝功能正常和较好的生活质量。4.肝移植对于严重的多囊肝患者，唯一的治愈性手段为肝移植。根据近几年药物治疗的研究进展，cAMP成为一个前景可观的治疗靶点，生长抑素类似物、mTOR抑制剂、UDCA的临床疗效研究正成为研究热点，并在临床试验中证明其在减小囊肿体积，缓解患者症状方面发挥一定的作用，但仍未普及整个多囊肝患者群体。而目前来讲，多囊肝的治疗仍是以外科治疗为主。

 读完这篇，你的这些问题都有了答案：什么是黄色肉芽肿性胆囊炎？为什么黄色肉芽肿性胆囊炎漏诊和误诊率较高？黄色肉芽肿性胆囊炎的发病机制及常规的影像学、实验室检查？黄色肉芽肿性胆囊炎的外科治疗？腹腔镜手术是否是针对其的首选治疗呢？黄色肉芽肿性胆囊炎（XGC）是一类罕见的慢性胆囊炎，其特征性病变是胆囊壁上伴有巨噬细胞和泡沫细胞浸润的严重增生性纤维化。XGC属于良性疾病，但常表现出破坏性的炎症反应，广泛的炎性纤维化导致了胆囊壁的增厚以及多个黄褐色结节的形成，常蔓延至邻近的器官组织。由于XGC与胆囊癌的临床表现和影像学特征具有相似性，临床上XGC常被误诊为胆囊癌，造成了不必要的大范围手术切除，给患者带来了不良的影响。目前XGC的术前诊断多是基于影像学检查，难以术前得到确诊，仍然依赖于术中冰冻活检或术后病理检查以最终明确诊断。开腹或腹腔镜胆囊切除术是治疗XGC的最主要手段，其中，腹腔镜胆囊切除术耗时长、并发症多、中转率高。所以针对XGC，术前诊断和术中决策是外科医生面临的一大难题。1.发病机制        尽管XGC的发病机制尚未阐明，但大多数研究认为XGC源于由急慢性胆管结石和胆囊压增高引起的胆管阻塞。胆囊内压力增高以及间质组织胆汁的渗出引发了胆囊黏膜的溃疡和罗-阿氏窦的破裂，进而导致了黄色肉芽肿的形成。这种炎症反应通常累及范围较大，易蔓延至周围的组织器官，与胆囊周围的组织形成大面积的黏附，导致进行手术胆囊切除的难度加大。2.影像学检查        针对XGC明确的术前诊断不仅能避免不必要的大范围手术，而且能降低误诊为晚期胆囊癌以致患者无法进行手术切除的可能性。目前的术前诊断主要依靠影像学检查。2.1 超声        XGC和胆囊癌的超声表现相似，两者均存在胆囊壁增厚、胆囊壁增厚形态类似以及均伴有胆囊结石,而胆囊黏膜线回声完整、胆囊壁内低回声结节、低水平回声带及病变血流信号不丰富则为XGC的特征性表现，有助于鉴别两者。此外，XGC抗炎治疗炎症消退后，胆囊壁增厚会持续存在，因此US的动态观察也有助于XGC与普通慢性胆囊炎鉴别。临床上由于胆囊壁轻度增厚、胆囊萎缩、肠道气体干扰、超声分辨率低等因素的干扰，缺乏经验的临床医师很难观察到典型的胆囊壁内低回声结节，因此单纯行超声检查极易造成XGC的漏诊和误诊。2.2 电子计算机X射线断层扫描技术（CT）        既往研究表明CT显示下XGC和胆囊癌的胆囊壁均可呈弥漫性增厚，强化多呈不均匀强化，两者都易合并胆囊结石，这些征象均不利于鉴别两者。而近年来有研究发现，CT显示XGC胆囊壁增厚程度大约在4mm-18.5mm，多为弥散性。研究还发现，两项调查中CT显示胆囊壁弥散性增厚的XGC患者分别占88.9%和87.8%，局灶性增厚在XGC中少见，而更常见于胆囊癌。此外，XGC中胆囊壁的弥散性增厚多是对称性的，非对称的只占病例数的22.2%。2.3 磁共振成像（MRI）        MRI增强扫描能发现XGC的胆囊壁特征性的“夹心饼干” 样强化，并且研究发现XGC在胆囊壁内结节、胆囊壁黏膜线完整、胆管梗阻情况及周围淋巴结肿大方面与胆囊癌相比差异均有统计学意义。XGC由于胆囊壁肌层出现水肿 (由于大量胆汁渗入)而增强较弱，但浆膜层与黏膜层增强明显，呈夹心饼干样；而胆囊癌时肿瘤由黏膜层起源，向肌层及浆膜层破坏，中间肌层难以形成水肿,故无 “夹心饼干样”强化。        虽然XGC和胆囊癌都易侵犯邻近肝脏组织，导致周围脂肪间隙模糊，但两者侵犯邻近组织的病理机制不同，XGC表现为炎性浸润，邻近肝实质多呈长T2信号表现，主要是炎症细胞增多以及纤维组织增生所致，而邻近肝实质受到炎症刺激充血，肝动脉血流量增多，血流速度增快，导致在增强扫描动脉期呈一过性强化；胆囊癌为癌性浸润，侵及邻近肝组织与胆囊分界不清，增强扫描时多表现为轻度不均匀强化，强化程度较正常肝实质低。此外，Kang等人在研究中证实了弥散加权磁共振成像（DWI）在鉴别XGC和胆囊癌方面的优势。相比于XGC，DWI弥散受限更常见于GBC（68%vs 7%），可以作为XGC和胆囊癌的重要鉴别点。研究还发现XGC的平均ADC值高于胆囊癌，所以可以推断DWI比传统MRI对XGC和胆囊癌的鉴别诊断效能更高。2.4 其他影像学检查        Sawada等人通过研究发现PET鉴别XGC和胆囊癌的独特价值，但对于伴有C反应蛋白升高的急性期胆囊炎，正电子发射计算机断层扫描（PET）特异性较差，无诊断意义。另外，还有研究对比了US、CT、MRI诊断XGC的优势，发现MRI优于高分辨力US和CT和高分辨力超声，而高分辨力US优于CT。另外，对于伴有胆石症、非局灶性胆囊壁增厚以及囊腔塌陷的XGC患者，HRUS有独特的诊断价值。鉴于HRUS更加经济且利用度更高，建议将HRUS作为XGC检查和诊断的重要手段。3.病理学检查         许多研究表明，目前多种无创的影像学检查和有创技术可用于区分XGC和胆囊癌，但在临床实践中，两者的鉴别诊断的金标准仍然是组织病理学的检查。XGC的肉眼观特征为胆囊壁异常增厚和腔内多个黄褐色结节形成伴广泛纤维性增生。显微镜下，XGC大多数病例表现为胆囊黏膜上皮缺失，腺体减少或消失，部分形成溃疡。黏膜下及肌层内形成模糊结节，结节由大量增生纤维细胞、纤维母细胞弥散或密集排列，其内有小团状或大片状分布的组织细胞，部分胞浆为泡沫状（胆固醇），部分充满脂色素；可见胆汁及胆固醇裂隙，异物型和Touton型巨细胞成片或散在分布，毛细血管增生、扩张，内皮细胞肿胀，大量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。多数结节与黏膜溃疡相延续，少数与罗—阿氏窦相连接，且见罗—阿氏窦壁破裂。镜下若发现成片的泡沫细胞、组织细胞伴有纤维母细胞和炎细胞组成的特征性肉芽肿性结构，可明确XGC的病理诊断。        内镜超声（EUS）或针吸细胞学（FNAC）下的穿刺活检是一种可行的鉴别XGC和胆囊癌的手段，获得阳性结果可以确诊胆囊癌,获得阴性结果并不能排除其可能性。大部分胆囊癌与XGC同时存在的病变发生在胆囊颈部区域，可能是由于胆囊压力的升高所引起。因此，通过EUS或针吸细胞学FNAC对胆囊颈和胆囊管仔细的检查能大幅减少对胆囊癌与XGC同时存在的误诊。有研究报道，EUS引导下FNAC诊断的准确性高达93.3%。Rammohan等人还发现，细针穿刺病理检查诊断胆囊癌的准确度为86%，但合并胆囊癌时混杂因素的干扰限制了其在临床上的应用。更重要的是，在不能排除胆囊癌的情况下，穿刺检查增加了肿瘤种植扩散的风险以及并发症的发生率。4.实验室检查        Yu等人发现XGC中肿瘤标记物的升高加大了其与胆囊癌鉴别的难度。合并胆管结石胆管炎、胆囊癌以及XGC 本身的某些特点均可能导致肿瘤标记物如CA199升高。目前认为现有肿瘤标记物尚无法作为鉴别XGC与胆囊癌的有力证据。5.鉴别诊断5.1 胆囊腺肌瘤病        胆囊腺肌瘤病继发于慢性胆管阻塞的上皮细胞和平滑肌细胞的弥漫性增生。扩张的罗—阿氏窦导致了腔内憩室的形成，其内含有胆汁、胆固醇、结石等。US能发现胆固醇结晶特征性的反射以及“V形彗星尾征”，MRI的T2加权相则能显示特征性的“珍珠项链征”。此外，胆囊腺肌瘤病的腔内病灶常常较小且呈线性排列，而XGC的腔内结节呈弥漫性分布，覆盖了增厚胆囊壁的大部分区域。并且与胆囊腺肌瘤病相比，XGC并发症发生率更高，如果发现胆囊外的炎性改变应该高度怀疑XGC而非胆囊腺肌瘤病。5.2 胆囊癌        尽管根据临床特征和影像学结果准确鉴别XGC与胆囊癌的难度较大，但部分特征性影像学表现有助于区分两者。有研究发现了CT鉴别XGC与胆囊癌的重要特征，即在XGC的CT表现中，胆囊壁上会出现弥漫性增厚、黏膜上皮连续性排列、低密度的结节、无肉眼的肝脏浸润和肝内胆管的扩张，研究者发现，若出现三种以上上述特征，诊断XGC的准确性会大幅提高。另外，研究发现淋巴结肿大更常见于胆囊癌，58.9%的胆囊癌会出现腹膜后的淋巴结肿大，而只有10.2%的XGC患者会有轻度淋巴结增大（直径1-1.5cm）。需要强调的是，有学者认为XGC为癌前病变，依赖于致癌基因BCL-2和c-myc的激活，而非通过抑癌基因通路，但Takada等人认为，XGC本身不能直接导致胆囊癌的发生，长期炎症反复刺激是公认的癌变基础；且分子遗传学研究未发现XGC中p53基因突变，提示两者并非直接因果关系。即使不能证明XGC为癌前病变，调查发现XGC与GBC同时存在的可能性约为10%，大部分确诊的XGC和胆囊癌均是切除术后活检发现的。所以，在鉴别XGC和胆囊癌时应该慎重，即使是术前已诊断为XGC，术中也应该予以仔细的观察，必要时取切片进行活检等待结果，以指导此后的术式。5.3 胆囊放射菌病        在CT和超声上，胆囊放射菌病常表现为浸入周围组织结构的团块，很难与XGC和胆囊癌鉴别。对于难以确诊的患者，细致的临床、影像学随访以及影像学引导下的引流或穿刺有助于该病的诊断。6.外科治疗        目前腹腔镜胆囊切除术LC是治疗胆囊疾病的金标准，但对于XGC，腹腔镜下的手术时间长、并发症发生率高，转为开放性胆囊切除术的中转率约为10-80%。故在临床上首选开腹胆囊切除术。此外，鉴于胆囊三角的解剖位置复杂，以及肝硬化患者胆囊窝部位出血风险增加，实施部分胆囊切除比完全胆囊切除更加实用，前者保留了部分hartman袋、胆囊颈和依附于肝脏的胆囊前壁。        由于XGC胆囊壁的增厚以及病灶破坏性的炎症反应，常对术者在术中造成进展期胆囊癌的假象，因此建议在术中进行冰冻切片检查或FNAC以证实XGC，并排除胆囊癌。对于不存在邻近器官浸润的患者，这些检查结果可能会改变手术策略（如将单纯胆囊切除术转变为联合肝切除的胆囊切除术）。考虑到胆囊三角解剖位置的复杂性，术中欲完整切除胆囊难度较大，并且手术时间会有一定的延长，术后并发症的发生率高达20%，住院时间也会相对增加。        当术中发现胆囊炎症与周围肝脏及组织黏连较为严重，且尚未排除胆囊癌时，笔者认为应该扩大切除范围，根据肿瘤完整切除的原则切取样本进行术中冰冻活检。若病理结果证实是胆囊癌，再根据分期实施包括淋巴结清扫在内的胆囊癌根治术，即使结果是XGC，也有效地控制了炎症，减少了复发的机会；与之相反，若此时采取保守的切除范围，导致腹腔内癌细胞的种植扩散，那么患者将可能面临二次手术，延误了最佳的手术时机，造成严重的后果。结语黄色肉芽肿性胆囊炎（XGC）是一类罕见的慢性胆囊炎，占所有胆囊炎症的1.46-5.0%，多数为中老年患者，术前检查难以确诊，依赖于病理学活检。其特征性病变是伴有胆囊壁巨噬细胞和泡沫细胞浸润的严重增生性纤维化。尽管XGC属于良性疾病，但常表现出破坏性的炎症反应。由于XGC与胆囊癌临床表现，影像学特征类似，临床上XGC常被误诊为胆囊癌，造成了不必要的大范围手术切除，给患者带来了不良的影响。根据近年来XGC的研究进展显示，尽管目前在影像学上诊断XGC的准确率有所提高，但确诊仍依赖于术中的病理学活检。FNAC有助于确诊，但在不能排除胆囊癌的情况下，穿刺检查增加了肿瘤种植扩散的风险以及并发症的发生率，限制了其在临床上的应用。LC是胆囊疾病首选的治疗手段，但对XGC来说，LC手术时间长，并发症发生率，中转率较高，建议选择开放性胆囊切除术。术中通过EUS和FNAC对胆囊颈和胆囊管仔细的检查能大幅减少对XGC或胆囊癌的误诊，并且有助于选择最优的手术策略，利于患者的预后。

随着国人生活水平的不断提高，脂肪肝的发病率也持续攀升，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，最新数据显示，有20%以上的中国成年人患有脂肪肝。由于脂肪肝常无明显症状，大多数患者都是在体检时才得知自己患有脂肪肝。那么当得知患有脂肪肝之后应怎样正确应对呢？