李凯

曾经有个患者关于妊娠方面有许多疑问。这个问题我遇到不多，搜集了一些资料总结在下面。妊娠期由于激素水平的波动，自身免疫的一些改变，一部分患者可能加重，一部分患者病情无明显变化，一部分病人病情有所减轻。关于这三类患者的比例，不同的文章报道不一，有的报道称各占三分之一。关于生产方式，由于生产过程中需要腹肌等骨骼肌的辅助，因此有的患者会出现肌肉疲劳、无力，剖宫产的比例增加，但一些轻症患者、情况好有可能很顺利的也可以考虑顺产，不过决定应慎重，与产科和神经内科医生充分讨论。剖腹产尽量不选全麻。北京医院神经内科李凯妊娠期间用药：口服溴吡斯的明是可以的，糖皮质激素如强的松有可能对胎儿有一定影响，比如增加唇裂、腭裂的发生，但相对较少，一般也是认为可以使用的。而且如果既往服免疫抑制剂（非激素），还应该转化为激素控制症状平稳时再怀孕。免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等一般认为有较强致畸作用，应避免使用（这类药物说明书上一般都会强调妊娠期间避免使用）。妊娠期间更应该注意可能加重病情的一系列药物的应用。特别需要注意的是，先兆子痫及子痫时避免应用硫酸镁，因其可能加重肌无力病情。由于妊娠期间用药的种种限制，一般建议妊娠前即应手术切除胸腺，以减少妊娠期间用药。由于胸腺切除术在起病一年内进行效果最好，达到最大疗效可能需3年左右，因此应计划好胸腺切除和妊娠的时间安排。约10-20%的婴儿会发生一过性肌无力症状，有可能持续数星期，个别胎儿在宫内活动减少，甚至有的胎儿会有关节挛缩等，但这些发生率都很低。新生儿重症肌无力症状一般认为由于母亲体内的抗体透过胎盘到达胎儿体内，因此生后数周抗体代谢掉症状一般可以缓解。应警惕上述胎儿、婴儿异常。对于新生儿重症肌无力的治疗，首先应及早发现，及时支持治疗，保持呼吸、营养等一般情况，药物治疗可以应用溴吡斯的明。

脑卒中又称为中风，中国每年约有150万-200万新发脑卒中病例，校正年龄后的每年脑卒中发病率约为116-219/10万人口，每年脑卒中死亡率约为58-142/10万人口。目前我国现存脑血管病患者700余万人，脑卒中后约一半的幸存者留有明显的功能残疾，很多都需要在医院、养老院等医疗机构度过余生。上面这些冷冰冰的数字似乎有些遥远，但脑血管病已经是中国人第一大死因，超过了可怕的癌症、心梗，足可见其流行程度。很多人闻癌色变，体检时一听到和瘤、癌、占位性病变、肿块、肿物、XX肿、甚至英文简写CA有关的词汇，就心惊肉跳，坐卧不宁，一定要弄明白到底是良性的还是恶性的。可是对于脑卒中这个巨大的威胁却缺乏必要的警惕。北京医院神经内科李凯一般人群对于脑卒中的预防，急性期的及时识别、送诊，对病情及治疗的了解，在我国还有着巨大的提升空间。卒中分为缺血性和出血性，前者约占总数的60-80%，剩下的为出血性脑卒中。前者常又被称为脑梗死、脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、“脑血管堵了”等，后者又常称为脑出血、脑溢血等等。目前的技术手段下，对于缺血性脑卒中的治疗、预防相对更为有效，而缺血性脑卒中又最为常见。就先介绍急性缺血性性卒中急性期的识别与治疗。为什么我要以这个话题作为我的科普系列的第一篇文章呢？因为我常常处在急诊工作的一线，见到过大量急性缺血性脑卒中的患者，因为种种原因，到达医院时已经远远超过了接受最有效治疗的时间窗，简单说，就是来的太晚了，本来有可能预后再好一些，只是晚了几个小时，就丧失了一次改变命运的机会，这是最让人惋惜的。为什么几个小时的差别，就让人如此地惋惜呢？因为我们的脑组织非常娇气，完全中断血液供应后，几分钟就出现细胞坏死。但急性缺血性脑卒中时没这么简单，由于人脑是由一套复杂的网状管道系统供应血液，这些管道虽然互相沟通，可也有各自的势力范围。当一根主要血管因为血栓形成或者栓塞（这两个词有一引起差别，但都是血管被堵住了，差别以后再说，对于今天的话题，影响不大），它供应的脑组织会立即处于饥饿状态。但由于这个复杂网络的存在，有一些其他血管的支援，它供应的脑组织并不会一下子完全坏死，随着这些细胞饥饿时间的延长，它们会一批批的死去。因此，我们的主要任务就是在大批脑细胞死掉之前，赶紧把闭塞的血管开通，让它们重新得到血液的供血。老外总是在强调一句话：time is brain，时间就是大脑。这绝对是争分夺秒的事情。有可能发病2个小时后到医院，赶紧用药，能挽救80%的细胞，这次脑卒中完全不留后遗症，但5个小时后到医院，无论怎么用高科技，顶多能挽救20%的脑细胞就不错了，会留下明显后遗症，而且这时候开通血管，由于脑组织里面的血管也已经破烂不堪，即使有血流恢复，就会像长江大堤坏了缺口一样，涌到血管外，造成继发的脑出血，结局更为可怕。Time is brain.通过上面的介绍，第一脑血管病特别是急性缺血性脑卒中很常见，很可怕。其次，能否采取有效的治疗手段，和到医院的时间密切相关，一定是越早越好。那我们是不是要人人自危呢？当然不必，医学发展这么多年，有很多方法了解哪些人容易得脑血管病，他们才是我们需要重点盯防的对象。了解哪些人容易得脑血管病，才会有针对性的警惕。普及这方面的知识。一方面高危人群自己可以学习相关知识，平时预防，万一发病了及时、果断采取正确的措施，另一方面，高危人群的家属、朋友、同事也具备相关的知识，一方面督促预防，另一方面，在周围人发病时，能及时采取正确的措施，使患者有最好的预后。研究表明，患者得脑血管病后，大多数是由家属、朋友、同事送来医院的，因此对于高危人群和他周围的人普及相关知识都很重要。首先我们了解一些重要的危险因素，危险因素就意味着具备这些因素的人得脑血管病的风险高。第一个需要重视的就是年龄，年龄越大，脑卒中的风险越高，55岁以后，每过10年，卒中的危险性增加1倍，如果再伴有家族史和后面的一些因素，就更值得警惕了。其他的一些大家已经耳熟能详了：高血压病、糖尿病、高脂血症，这里需要强调的还有吸烟、房颤、冠心病、心衰、颈动脉和外周动脉病变、缺乏体力活动、肥胖、饮食中缺乏蔬菜、水果等。简单讲，具备这些条件越多，得脑血管病的风险越高。谁的周围没有老年人呢？考虑到随着中国经济的发展，居民生活方式的改善，上述危险因素是非常广泛的。因此，几乎对于我们每一个人，了解一些脑卒中的知识都是必要的。首先要及时识别，只有及时识别脑卒中，才有可能进行后面的步骤。这里推荐辛辛那提大学建立的FAST，最为简单易记。face，看患者有无面部不对称，俗称口角歪斜、口眼歪斜、嘴歪了。。。。，arm,患者有无上肢力弱，是否可以双上肢平举，speech，患者是否可以流利、清晰的说话，有无语言功能障碍。在院前急救的情况下，新出现上述一种情况，有72%的可能为急性缺血性脑卒中，若三种情况同时出现，有85%的可能为急性缺血性脑卒中。FAST由于脑卒中是急症，一方面，来诊的延迟会错失获得更好治疗的宝贵机会。另一方面，约1/3的患者会在起病的最初几天内出现病情的加重，虽然对于这些加重的患者，并不是都能通过治疗有效的好转，但至少在医院内会比在家增加好转的机会。因此，我们要关注高危人群，在他们出现脑卒中相关症状时，要尽快送到合适的医院接受治疗。说了半天要及时发现，来到医院，那到了医院，会发生什么事情呢？首先，医生会根据患者的发病过程，既往病史（评估危险因素和相关的一些病史、过敏史等等），检查患者神经系统、心脏等的功能（通过自己的五官和听诊器、叩诊锤等工具），结合自己的知识和经验，判断是否为新发的急性缺血性脑卒中。如果怀疑，立即去抽血化验一些必需的项目，如凝血功能、几类血细胞的情况、心脏情况等等，立即去做头CT，条件好的话有可能做MRI（核磁共振），通过影像学直观的判断患者脑子里到底发生了什么。通过上述流程，如果诊断是急性缺血性脑卒中，可以在4.5到6个小时内给予溶栓治疗（多数是通过静脉，也有医院具备经动脉的条件，前者和输液差不多，后者需要进导管室，在X线下，通过导管进入体内，直接用药物甚至器械开通闭塞血管），尽快恢复缺血脑组织的血液供应。当然这些恢复血液灌注的方法一不是百分之百有效，二也伴随着一定的风险。溶栓的药物，欧美一般是重组组织型纤溶酶原激活物(爱通立，rtPA)，国内除了rtPA（每个人约需要花费五千至一万人民币），尿激酶（几百元人民币）也是可以用的。从人群的角度讲，不溶栓的患者100个人里面，可能三十个左右可以完全恢复正常，溶栓的患者100个人里面，可能四十个左右可以完全恢复正常。也就是说，给患者增加1/3完全恢复的机会。但是，有可能增加脑出血的风险，虽然非常少，但也是有可能发生的。不过脑出血的风险和溶栓治疗可能的获益相比，还是获益更为显著。因此，各国的行业指南均将溶栓推荐为急性期最佳治疗。但由于脑组织的脆弱，和溶栓的出血并发症，为了确保治疗的有效性和安全性，专家们给溶栓治疗规定了许多禁忌症，一定要在治疗前仔细核对。CT脑梗示意图溶栓治疗仅仅是增加患者好转的机会，因此，即使溶栓也可能会有1/6至5/1的患者在卒中后不久死亡，仍然会有1/3多的患者遗留明显的功能残疾，因此，当患者接受治疗，如果疗效不好，甚至病情恶化、死亡时，也不要一味的怪罪医生，毕竟生、老、病、死是自然规律，我们的医学还是有限的，即使是把全国最好的药物和设备都用上，人得了病还是会致残、死亡。现在国内有的医院不太敢应用溶栓治疗急性缺血性脑卒中，和国内的医疗环境有一定关系。试想，在当前医闹频出的环境下，万一溶栓后，患者病情加重甚至死亡，特别是出现脑出血的并发症时，家属把病情加重、死亡归罪于医生，医生要面临多么大的压力，甚至人身安全都有可能受到威胁。这种情况下，求稳就成为一种常见的心态，宁肯少做这种风险稍高的治疗，不要因治疗而出事。其结果就是很多急性缺血性脑卒中的患者不能及时得到最有效的治疗，错失良机，遗留功能残疾甚至死亡。医务人员和患者、家属的目标是一致的，大家互相理解，积极合作，患者才会得到更好的治疗。 主要参考文献：1. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组, 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010. 中华神经科杂志, 2010. 43(2): 146-153.2. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组“卒中一级预防指南撰写组”. 中国卒中一级预防指南2010. 中华神经科杂志,  2011; 44: 282-2883. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010. 中华神经科杂志 2010; 43: 154-1604. Adams, H.P., Jr., G. del Zoppo, M.J. Alberts, et al., Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke, 2007. 38(5): 1655-1711.5. Gilhus, N.E., Barnes, M. P. and Brainin, M., Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack, in European Handbook of Neurological Management2010, Wiley-Blackwell, Oxford: UK.6. Yeu-Jhy Chang, Shan-Jin Ryu, Jiunn-Rong Chen,et al. 急性缺血性脑中风之一般处理原则指引（台湾指南）.Acta Neurol Taiwan 2008;17:275-2957. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med, 1995. 333(24): 1581-1587.8. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ,et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke.Stroke. 2011 Feb;42(2):517-84. Epub 2010 Dec 2.

作为一个经常在急诊摸爬滚打的神内医生，头晕（dizziness）绝对是绕不开的话题。接诊的患者中，约一半是因头晕主诉来看病的。医生间流传一句戏言：头晕的患者看多了，大夫也头晕；头痛的患者看多了，大夫也头痛。一方面是头晕这种症状非常常见，青年人约1.8%会经历头晕，老年人约30%会经历头晕[1]。相信大家也听到过周围的人说过头晕的症状。另一方面，虽然都称头晕，但症状其实多种多样，主要有以下几类：眩晕（vertigo）、晕厥前状态（头昏、虚弱，presyncope, faint）、平衡障碍（站立或行走不稳）、难以明确描述的头重脚轻感（ill-defined light-headedness， 常与焦虑有关），甚至有时患者还用头晕来指视物模糊、癫痫发作待情况[2]。因此，面对头晕症状，应该首先分辨到底是哪一类，再进一步明确诊断。北京医院神经内科李凯 眩晕是头晕里面最常见的症状，也是本文的重点。德国一项调查显示，约有7.8%的人会在一生中至少经历一次眩晕症状[3]。刻板讲，眩晕是一种主观症状，患者感自身或周围物体旋转、漂浮、摇晃或翻滚等，属运动性幻觉或运动性错觉。但在实践中，表现形式多种多样，最经典的自觉天旋地转，也称为视物旋转，也有时感到自身像坐船一样上下颠簸，或不由自主的前后晃动，有时站立或行走时觉得身体不由自主的向一侧偏斜，还有时躺在床上感到自身有向某个方向运动的趋势。甚至有的时候仅仅表现为眩晕发作时患者只愿意闭眼躺在床上一动也不动，一动就出现不适[2]。眩晕这么常见，那到底是怎么一回事呢？人体通过几个感觉系统获取必要的信息来维持姿势和身体的平衡。正是由于这几个系统天衣无缝的配合，我们才可以自如的站立、行走，躺下、坐起，行动自如。一旦这几个系统出了问题，就会出现上面所说的运动性错觉（幻觉）。三大系统的信息分别来自：视觉，位于内耳的位置觉感受器，和来自肌肉、关节感受器的本体感觉。其中最重要的即是位于内耳的位置觉感受器（图2）传递的位置觉，将信息通过前庭神经传至脑干，再进一步传至大脑皮层和小脑。因此，内耳的位置觉感受器、前庭神经、脑干、小脑、负责位置觉的大脑皮层出了问题，都有可能会引起眩晕症状。影响这几个地方引起眩晕的常见疾病有以下几个：良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病、前庭神经元炎、恐惧性位置性眩晕（phobic postural vertigo）、基底动脉偏头痛，短暂性脑缺血发作和脑梗死、脑出血累及脑干、小脑的相关组织时也可能会出现眩晕症状，但往往伴有肢体麻木、无力，口角歪斜等其他神经核团或纤维受累的表现。单纯以眩晕症状为唯一表现的患者约有2.7%概率为短暂性脑缺血发作或脑梗死，属于非常少见的情况[4]。因此，患者出现单纯的眩晕症状，而无明显肢体麻木、无力、活动不利，面部麻木，或口角歪斜，视物成双等别的神经受累表现时，仅有很少一部分为脑血管病。引起眩晕的疾病这么多，我们这次只介绍最最常见的一个：良性阵发性位置性眩晕。这是眩晕江湖中第一大帮派。眩晕患者中17-42%是由良性阵发性位置性眩晕引起，有的时候有明确的病因，比如头外伤，有的时候找不到明确的病因。这个名子这么长是不是有点绕？它也有个通俗的名字：耳石症。上面那个图中，像蜗牛的东西就是耳蜗，负责感知声音的。蜗牛的尾巴，即是负责感知平衡的，特别是三个连续在一起的半环状的器官即是半规管。它附近的椭圆囊上的碳酸钙颗粒脱落掉进这几根弯曲的管子（半规管）里面，在头位变动时引起眩晕，故称为耳石症。其中特别是后半规管，就是那个位置最低的，它下面的出口被壶腹嵴堵住，耳石在重力作用下，也不易从上面的出口滑出，就在这个管子里面随着头的活动反复振荡引起眩晕的感觉。由于其结构的特殊性，耳石症90%左右由后半规管病变引起（图3）。耳石症典型的临床表现为随头位置变动出现的眩晕感觉，但头位置保持不动，眩晕症状可很快消失，一般不超过1分钟，可伴随恶心呕吐症状，可有眼震的体征（眩晕时仔细观察患者的眼睛，可看到眼球不自主的来回振荡），这两个伴随的症状、体征是由于负责位置觉的神经核团和胃肠运动、眼球活动的神经核团间存在神经纤维联系导致。比如有的典型患者睡醒觉，一起床，忽然感到天旋地转，伴恶心、呕吐，赶紧躺下，保持一动不动。过一小会儿眩晕症状过去，刚缓口气，翻个身吧，结果又是一阵天旋地转，慢慢的，摸索出规律，向某个方向保持不动，就不出现眩晕症状，如果往另外某个方向一移动，可以出现剧烈的眩晕症状，而这诱发眩晕的方向，和病变的是哪个半规管有关。医生可以用诱发试验来检验到底是哪个半规管出了问题。这个诱发试验叫做Dix-Hallpike试验。见图4。因此，如果医生需要做几个动作，致使患者刚平静下来又恶心、呕吐，医生还很淡定的告诉患者及家属，这没什么大的危险，家属不要生气哦。这是因为第一，这样可以明确诊断，有助于下一步正确的治疗，避免走弯路，使用不必要的药物；第二，这种眩晕虽然痛苦，但绝大多数无大碍，坚持坚持，一两分钟也就过去了。从它个病的名字上也看的出来，良性，这非常关键，表明它第一安全，很少导致严重的后果；第二即使不做任何治疗，不吃任何药物，过几个星期至几个月，慢慢的自己也就好了。但如果在医院做耳石的复位治疗，有助于更快的康复，少受眩晕折磨。这个复位治疗比较麻烦，就不细解了，但大体上和诱发试验有点像，也是一系列动作组成。[5, 6]下面这个图是诱发试验如果大家能够因这篇文章有那么一点点收获的话，我就心满意足了。希望能够增加大家对眩晕的了解。 参考文献1.         Sloane, P.D., R.R. Coeytaux, R.S. Beck, et al. Dizziness: state of the science. Ann Intern Med, 2001. 134: 823-832.2.         Allan H. Ropper, M., Martin A. Samuels, MD. Adams and victor's principles of neurology2009: McGrawHill.3.         Neuhauser, H.K., M. von Brevern, A. Radtke, et al. Epidemiology of vestibular vertigo: a neurotologic survey of the general population. Neurology, 2005. 65: 898-904.4.        Kerber, K.A., D.L. Brown, L.D. Lisabeth, et al. Stroke among patients with dizziness, vertigo, and imbalance in the emergency department: a population-based study. Stroke, 2006. 37: 2484-2487.5.         Furman, J.M. and S.P. Cass. Benign paroxysmal positional vertigo. N Engl J Med, 1999. 341: 1590-1596.6.         Parnes, L.S., S.K. Agrawal, and J. Atlas. Diagnosis and management of benign paroxysmal positional vertigo (BPPV). CMAJ, 2003. 169: 681-693.

之所以写这篇文章，也是因为有个患者的询问，因此搜集了一些资料，将结果放在这里。重症肌无力是一种自身免疫疾病，绝大多数（90%以上）与胸腺的异常改变相关。产生针对神经肌肉传导的抗体，从而引起肌肉无力。北京医院神经内科李凯他克莫司治疗重症肌无力的机制在于抑制T细胞、作用于兰尼碱受体增强肌力、作用于糖皮质激素受体，而起到治疗重症肌无力的作用，其中第一个机制是最主要的。多个研究证实，他克莫司的副作用较之前常应用的强的松、硫唑嘌呤、环孢素副作用要少。关于有效率，对于病情较重的患者（多数依赖强的松或者环孢素），研究中绝大多数（80-90%以上）有效，症状可以得到改善，其中一小部分可以逐渐减量、停用。多数患者需要依靠药物维持症状的缓解。关于起效时间，一般认为1-2个月内就可以起效，部分患者在7-10天就可以有明显效果，较硫唑嘌呤、环孢素快。关于服药时间的问题，由于胸腺切除术后，患者症状会在3-5年得到比较好的缓解，之后症状也可能会有较轻的加重，但总体上还与个体情况密切相关。Buckingham等报道，病程早期（1、2年内）切除胸腺，三分之一的患者可能最终达到完全缓解；半数左右可使病情得到改善。因此如果手术后症状在几年内逐渐减轻，可以尝试将他克莫司逐渐减量，看是否可以停用，有些患者也可以停止使用的。国外报道很多患者用到5、6年，较少出现明显副作用，但还是应该注意监测血常规、肝肾功、有无继发肿瘤等等。由于在全球范围内，该药广泛应用于重症肌无力也就是最近5-10年的事情，因此太长时间的随访资料仍很少。关于是否可以同时服中药的问题，通常情况下，大家认为中药作用较为缓和，一般是可以同服的，但最好还是在开中药时向中医科医生核实下，汇报当前服的药物，让中医科医生评估下所以用的药与当前的免疫抑制剂是否冲突。

经常有头痛的患者提问题，只有一两句话，这对于得到满意的回答是远远不够的。为什么看门诊面对面的交流会有巨大的优势，其中的一点就是可以短时间交流大量的信息。为了弥补这个不足，一是可以电话咨询，二是我在这里面给个建议，让大家问头痛相关问题时有章可循，提高效率，节省彼此的时间。请您详细描述下头痛前有没有闪光等先兆症状？头痛的部位（脑门、太阳穴、头顶、后脑勺？）、性质（酸痛、胀痛、像血管搏动样一跳一跳的）、持续时间（几个小时还是几天）、有没有什么诱因（劳累、饮酒等）、缓解因素（止痛药物或睡眠后是否可缓解）、发作频率（大概几天一次）、有没有什么伴随症状（恶心、呕吐、畏光、畏声）、活动是否加重？还有一些信息也会对提高咨询效率很有帮助：一般身体状况，合并疾病（比如高血压病），一些生活习惯（比如吸烟、饮酒等）、有没有头部外伤史，是否曾在别的医院就诊过，做过哪些检查及结果，经过何种药物/非药物治疗，效果如何？另外，可参考下我的科普文章说头痛，详述信息我再回答。回过头来看下自己这几段话，基本勾勒出一份入院记录的轮廓。这也与医疗实践的过程相符。据统计，医生通过与患者言语交流，获得病史信息，在70-80%的情况下可以得出诊断，但这需要体格检查和一些必要的辅助检查进行印证，排除一些表现相似的疾病。所以要达到最好的诊治效果，目前仍离不开在医院问诊、查体、辅助检查这一流程，网上咨询只能起一个辅助作用。但对于很多远离大城市的人，都去大医院看病，一方面患者付出很高的时间成本和经济成本，另一方面医院的容量有限。这时在当地医院看病，有一些体格检查和辅助检查的信息，也在一定程度上增强了网上咨询的功能。

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）为第二常见的神经系统变性疾病。传统观念认为PD为运动障碍疾病，以运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势和平衡障碍为特征。病理基础为脑干尤其是黑质的路易体沉积和多巴胺能神经元减少。临床上广为应用的诊断标准主要基于其运动症状。治疗目的也改善其运动症状为主。随着研究的进展，人们对其病理变化、临床表现、诊断和治疗都有一系列新的认识，本文就近年PD的研究进展，特别是运动前症状、生物标记物以及治疗方面做一综述。北京医院神经内科李凯一.  Braak分期加深了人们对PD病理演变的理解。根据Braak的研究，PD的病理改变始于嗅球、迷走神经背核、肠道神经系统，向上发展，逐渐累及中缝核、蓝斑、巨细胞网状核，继之累及中脑，特别是黑质，此时往往出现相关的运动症状。之后 ，累及基底前脑、颞叶内侧，逐渐发现到新皮质。这个分期可以解释为何PD患者早期常出现一些非运动症状，然后出现典型的运动症状，疾病的晚期多数患者出现认知障碍。虽然并非所有PD患者的病理改变都严格遵循这个过程，但PD患者中枢神经系统广泛受累，且黑质外组织有早期受累这两点得到公认。二. 疾病的临床分期。国际帕金森病与运动障碍协会将PD分为临床前期、运动前期和运动期三个阶段。临床前期指患者存在PD的早期病理表现，但尚未严重到引起临床症状、异常体征，可以通过分子生物学和影像学生物标记物早期诊断。运动前期指患者有一些早期的非运动症状如嗅觉减退、REM期睡眠行为异常（Rapid eye movement behavior disorder, RBD）、便秘等，但无特征性的运动症状；此时PD的病理改变已经累及嗅球、脑干、肠道神经系统等黑质外器官/组织。运动期患者出现特征性的运动症状，黑质受累，并且PD病理改变会继续发展至脑内其他部位，最终累及新皮层，这个过程中可以出现更多的非运动症状。三. PD运动前期的临床表现。这是目前学者们研究的重点。首先，在这个阶段及时识别出PD患者，有可能尽早采取神经保护治疗，延缓疾病进展。其次，这一阶段，已经具有一些可识别的临床症状、体征和生物标记物，有可能做到较为准确的诊断PD。下面重点介绍嗅觉障碍、RBD、自主神经功能障碍、抑郁、视觉障碍、认知损害。1. 嗅觉障碍，有很高的敏感性，80%以上的PD患者有嗅觉障碍，可以出现在运动症状前2-50年。但特异性比较差，也可以在鼻部疾病和多系统萎缩、路易体痴呆等变性病。因此，有嗅觉障碍未必意味着该患者会患PD，但疑诊PD的患者，如果没有嗅觉障碍，需要警惕该诊断。2. RBD，快速动眼睡眠期肌张力未能减低，因此患者会在梦境中有相应的肢体活动，确诊需要多导睡眠监测。敏感性较差，仅约一半的PD患者有RBD，这其中又有一半会在运动症状前出现。但特异性很好，对RBD的患者进行随访，10年后约65%会出现神经系统变性疾病，大多数为PD。是目前非运动症状中特异性最高的。另外，从出现RBD到患神经系统变性疾病的潜伏期比较长，平均13年，这为神经保护治疗提供了较为充足的时间窗。如果能和其他早期症状及生物标记物结合，有可能准确的预测PD高风险患者。3. 自主神经功能障碍，早期的脑干和肠道神经系统病变常可导致便秘，在PD较为常见。但便秘为老年人的常见症状，因此特异性很差。另外，还有一些有关心率变异性的初步研究，有待进一步证实。总体上分析，由于老年人常因糖尿病和一些药物的影响，自主神经功能异常较为常见，因此特异性差；但心脏自主神经功能异常可能提示预后欠佳。4. 抑郁，在PD较为常见，常影响生活质量。可能与多巴胺、五羟色胺（中缝核）、去甲肾上腺素（蓝斑）等递质紊乱有关。敏感性和特异性都相对较低。5. 视觉及眼球活动障碍，为近年研究的热点。PD病变可能影响视觉通路的多个环节。可能会出现色觉异常、对比敏感性下降、视觉诱发电位潜伏期延长等。PD还可以出现眼扫视异常。这些视觉及眼动异常的敏感性和特异性仍有待进一步研究证实。6. 认知障碍，痴呆常可出现在PD晚期。但PD早期可有轻度认知障碍，机制可能与基底前脑胆碱能神经元受累、额-皮质下环路受损、中缝核和蓝斑受累有关。但对先出现认知损害的患者筛查，后继出现帕金森综合征的患者中，随病情发展，多数会按现有诊断标准诊为路易体痴呆。四. 生物标记物。应用生物标记物可以早期发现PD高危患者以开始神经保护治疗，准确的与其他疾病鉴别。对于家族性PD，可以根据临床特征、遗传特点选择性的检测相应的基因。在散发性PD患者，目前研究相对成熟的为18F-DOPA显像（PET），多巴胺运载蛋白（dopamine transporter, DAT）显像(PET或SPECT)，II型囊泡单胺转运体（vesicular monoamine transporter type 2, VMAT2）显像(PET)，多巴胺D2受体显像(PET或SPECT)，黑质超声检查，消化道组织病理检查（α突触核蛋白沉积），脑脊液α突触核蛋白检测。下面对这几个生物标记物做下简单介绍。1. PET和SPECT对黑质纹状体多巴胺系统显像。18F-DOPA 、DAT和VMAT显像均反映黑质纹状体通路突触前多巴胺能神经末稍的功能情况。有较高的敏感性，如Hoehn-Yahr分期I期的患者，可以出现健侧对应的纹状体多巴胺功能下降的表现，即反应该侧运动前期的多巴胺功能不足。随病程进展，这些示踪剂的下降与运动功能的恶化相平行。该类检查可以有效鉴别PD与原发性震颤和血管性帕金森病。这三者中，又以VMAT显像最为稳定，较少受代偿机制影响。由于帕金森病早期突触后膜D2受体可以上调，治疗后降至正常或稍低于正常水平，而多系统萎缩、进行性核上性麻痹等早期即累及突触后膜D2受体。故D2受体显像可以鉴别PD与多系统萎缩和进行性核上性麻痹。2. 经颅超声成像技术，有较好的敏感性和特异性，但易受操作者经验、水平影响。约90%的PD患者黑质区超声回声增强，可能与铁沉积增加有关。MSA和PSP无黑质回声增强，该检查有助于鉴别PD与MSA和PSP。但该检查与PD病情进展并不相关。3. 消化道组织活检。近几年的一系列研究发现，PD患者胃、十二指肠、结肠经内镜检查取下的组织活检可以发现α突触核蛋白。Shannon等人的研究甚至发现，对PD患者出现运动症状前2-5年的结肠样本行免疫组化检查，发现粘膜下神经突有α突触核蛋白沉积。消化道组织活检有望成为早期诊断PD的可靠的生物标记物，但这方面报道病例数仍较少，需要进一步研究。4. 脑脊液α突触核蛋白检测。可以反映患者脑内的PD病理过程。多项研究已经证实，PD患者脑脊液α突触核蛋白水平低于健康对照，且在PD早期即可出现。该检查敏感性较好，70-93%，但特异性相对较差，39-83%。该检查是否可以用于运动前期PD的筛查仍需要进一步研究。五. 诊断标准的更新。现在国际上一般采用英国脑库PD诊断标准，该标准重点在于评价运动功能。如前所述，随着对非运动症状认识的增加，生物标记物的日渐成熟，将这些成果引入新诊断标准的要求也越来越迫切。欧洲神经病学协会2013年发表的诊断标准引入一些上述进展，对于家族性PD和部分年轻患者，可以行相关基因检测；嗅觉可以用来鉴别PD和其他神经系统变性疾病；RBD结合一些神经精神方面的检查可以用来早期诊断PD；经颅超声成像有助于早期诊断PD，以及将PD和不典型/继发帕金森综合征相鉴别；DAT显像（SPECT）有助于将PD与其他运动障碍疾病鉴别。六. 治疗方面的进展。PD治疗的传统策略是多巴胺能药物治疗，主要目的在于改善患者的运动症状。随着人们对PD认识的更为全面而深入，治疗方面也有了一些变化。1. 治疗也开始关注PD的非运动症状，欧美发布了一系列相关指南，提出了PD抑郁、PD轻度认知障碍（mild cognitive impairment  in Parkinson's disease, PD-MCI）、PD痴呆（Parkinson’s disease dementia, PDD）、PD伴精神病性障碍的诊断标准、推荐的评价工具和处理原则。对流涎、便秘、性功能障碍、睡眠障碍、疲劳等其他非运动症状也做了相应的推荐。中华医学会神经病学分会也发布了帕金森病痴呆、帕金森病合并抑郁、焦虑和精神病性障碍的诊断和治疗指南。具体可查阅相关指南。2. 帕金森病的外科治疗发展很快，丘脑底核和内侧苍白球脑深部电刺激在临床上应用日益广泛。另外，基因治疗及干细胞的早期临床试验也取得了不错的结果。一项以腺相关病毒为载体，将谷氨酸脱羧酶转入PD患者黑质的II期临床试验取得了初步成功。Nilsson等报道将人胚中脑组织移植至PD患者，观察到移植后的神经元可以在受体脑中成活，并形成功能联系，改善PD症状。3. 神经保护治疗方面，临床研究提示力鲁唑、辅酶Q10、胶质细胞源性神经营养因子、维生素E可能有神经保护作用，但目前仍没有充分的证据支持在临床实践中常规应用这些治疗。一项采用延迟服药设计的研究提示1mg/d雷沙吉兰可能有神经保护作用，但仍需进一步研究核实。4. 非药物治疗PD的益处也得到认可。物理和康复治疗可以使患者采取一些策略来代偿运动症状造成的生活不便，提高患者生活质量。运动特别是太极，有助于改善患者的运动功能和步态异常，还有研究提示运动有可能改善PD患者认知。上述有关PD的早期临床表现、生物标记和治疗的新进展为未来攻克这一神经变性疾病带来了希望。但这些成果多数未经过大规模临床应用，仍需要我们进一步探明PD的机制，明确这些非运动症状、生物标记物的敏感性、特异性，新的治疗手段的安全性和有效性，以更好的服务于临床工作。

头痛（图1），这是一个有难度的话题，博大精深；也是一个让人头痛的症状，看似简单，背后的机制却十分复杂。没办法，因为它太常见了，几乎每天在急诊都会遇到。不了解的情况下，有时本来没什么事的头痛，患者和家属却十分紧张，十万火急的打120送到急诊，担惊受怕；或有时本来是有生命威胁的疾病，患者和家属却认为这是常见症状，没什么大不了，错过了最佳的就诊时机，造成不可挽回的后果。因此，在这里介绍下头痛，至少让大家了解哪些需要紧急处理，立即送到医院，哪些可以从容些，并且了解一点预防与治疗的知识，更好的选择治疗和预防方案，也就达到目的了。北京医院神经内科李凯先明确下定义，这里的头痛指的是头颅上半部（眉弓、耳廓上部和枕外隆突连线以上）的头痛。头痛的机制是头部的痛觉敏感结构受到刺激引起的。有趣的是，绝大部分脑组织本身并无痛觉感受器。引起头痛的结构非常多，颅外有皮肤、皮下组织、头皮下的肌肉、颅外的动脉、颅内的骨膜；眼、耳、鼻、鼻窦等结构。颅内有静脉窦及附近几大分支，脑底部的硬脑膜、大动脉，脑膜中动脉、颞浅动脉、三叉神经等脑神经等。头痛是超级常见的症状，一年中，约90%的人会出现至少1次头痛症状。3%的急诊患者主诉症状为头痛。从病因的角度分类，可分为原发性头痛和继发性头痛，前者是指不伴其他疾病的头痛，后者常有明确的病因导致头痛如蛛网膜下腔出血、脑膜炎、颞动脉炎等。 总体上讲，头痛分为两种，安全的头痛和危险的头痛。当然，前者是主要的，90%以上都是相对安全的头痛，至少不会造成生命危险，顶多就是带来暂时的不适，影响工作与生活。后者虽然少见，但脑子里应该有这样的警惕，有的时候，错过一天，会错过力挽狂澜的宝贵机会，造成患者永久的严重功能障碍甚至死亡。最常见的原发性头痛为偏头痛和紧张性头痛，这两种都为反复发作，但仅仅造成暂时性不适，一般不会有什么严重后果。什么样的头痛会有严重后果呢？往往为继发性头痛中的一些类型：主要为蛛网膜下腔出血，急性脑膜炎、急性脑炎、其他的颅内出血如脑出血、硬膜下血肿，硬膜外血肿，脑静脉窦血栓形成，脑动脉夹层，颞动脉炎等，这些是需要迅速行包括头CT等影像学检查在内的一系列评估，确定头痛原因，选择合适的治疗的。如何及时识别这些有潜在风险的头痛患者呢？表1有助鉴别，出现下列征象应及时到医院就诊，完善相关检查。我曾经遇到一名患者，以发热伴严重头痛为主要症状，自以为感冒，口服抗生素3天后症状有所减轻，以为没事了，停服抗生素，没想到发热和头痛症状明显加重，来急诊一做腰穿，典型的细菌性脑膜炎，幸亏及时给予针对性的抗生素，很快的治愈。细菌性脑膜炎，如果不及时处理的话，有可能遗留肢体瘫痪、智力减低、癫痫、脑积水等后遗症，甚至有死亡风险。还是很可怕的。可见，有些头痛大意不得。由于紧张性头痛和偏头痛为最常见的两大类原发性头痛，下面对这两种疾病做一简单介绍。紧张性头痛为患病率最高的头痛，全球患病率为38%，占头痛患者的70-80%。发病机制目前尚不清楚。疼痛部位通常为双侧性，枕项部、颞部或额部多见，也常为整个头部。多为轻至中度头痛，多不影响日常活动。疼痛感觉多为压迫感、紧束感、胀痛、钝痛，也可以为酸痛，甚至可表现为要爆炸的感觉。【无持续性搏动感，一般不伴恶心、呕吐，不会同时伴畏光和畏声，日常体力活动不导致疼痛加重，应激和精神紧张常加重病情。】（中括号内的部分强调的是与偏头痛不同的地方）有的患者描述似乎有带子紧紧勒在头上（图2），还有的患者会有带紧箍咒的感觉。治疗方法主要为非药物治疗、急性发作时的药物治疗和预防性用药。非药物治疗包括松弛训练、认知行为治疗、针灸等。急性发作常用一些非处方的止痛药物如芬必得、散利痛、阿司匹林、泰诺林等。预防治疗最常用的药物为阿米替林。偏头痛患病率仅次于紧张性头痛，但常为中至重度头痛，较紧张性头痛程度重，所以为门诊、急诊最常遇到的头痛。常反复发作，多为搏动性，与脉搏搏动频率一致，常单侧分布，多伴恶心、呕吐，畏光和畏声，体力活动加重头痛。少数患者头痛发作前有视觉、感觉和运动等先兆，以视觉先兆最为常见，可为暗点、闪光和黑矇（图3）。症状多持续4-72小时，女性可与月经周期有关。85%的患者诉及诱因，常见的诱因包括：天气变化、压力、抑郁、焦虑、睡眠障碍、过劳、光刺激、噪音、饮酒、巧克力奶酪、咖啡、茶等。因此，注意回避诱因可减少头痛发作。治疗分为发作期的治疗和预防性用药两个方面，发作期可应用一些止痛药物如泰诺林、散利痛、芬必得等，严重头痛可使用曲普坦类药物。如果患者头痛频繁发作，症状较重，严重干扰工作、生活，可予以预防用药，减少发作频率和减轻发作时的症状。常用预防用药为β受体阻滞剂（如美托洛尔、普奈洛尔），钙通道拮抗剂（氟桂利嗪）、抗癫痫药（丙戊酸钠和托吡酯）和抗抑郁药（阿米替林和文拉法辛）。头痛真是一个很难的题目，没想到花了这么多时间和精力，却依然写的不好，大家见谅。主要参考文献：1.http://en.wikipedia.org/wiki/Headache2.吴江.神经病学. 第2版. 北京: 人民卫生出版社. 20103.William Young MD , Stephen Silberstein MD, Stephanie Nahas MD, Michael Marmura MD. Jefferson Headache Manual.Demos Medical Publishing.20104.ICSI Health care guideline: diagnosis and treatment of Headache. http://www.icsi.org/headache/headache__diagnosis_and_treatment_of_2609.html5. Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, Sándor PS; European Federation of Neurological Societies.EFNS guideline on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force.Eur J Neurol. 2009 Sep;16(9):968-81.图1表1图2 紧张性头痛图3 视觉先兆