邱立新

小明邱医生，我妈是肺癌晚期，可以手术吗？邱医生不能手术，肺癌的病理类型是什么，小细胞还是非小细胞肺癌？小明病理提示小细胞肺癌邱医生可以参加免疫治疗的临床试验，治疗都是免费的小明临床试验不就是把人当成小白鼠吗？我们打死都不参加w9rtrt临床工作中像小明这样“倔强”的家属很多，他们这样排斥临床试验，是因为他们不懂什么是临床试验，今日邱医生就给大家科普一下，为什么医生都建议患者参加临床试验？PD1/PDL1免疫治疗药物汇总进口药物1PD-1单抗--Opdivo（中文名“欧狄沃”， 纳武利尤单抗注射液，俗称O药）目前国外获批9个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、胃癌。国内获批1个适应症 非小细胞肺癌。2PD-1单抗--Keytruda（中文名“可瑞达”，帕博利珠单抗注射液，俗称K药）目前国外获批10个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的实体瘤、胃癌/胃食管结合部腺癌、宫颈癌、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、Merkel细胞癌(MCC)。国内获批1个适应症 黑色素瘤。3PD-1单抗--Libtayo由赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发。国外批准1个适应症 不适合进行手术或放疗的转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC患者。国内没有上市。4PD-L1单抗Tecentriq(atezolizumab，阿特珠单抗)   目前国外获批4个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌。国内没有上市。5PD-L1单抗Bavencio由辉瑞和默克联合推出。目前国外获批2个适应症包括 转移性Merkel细胞癌（MCC）、尿路上皮癌。国内没有上市。6PD-L1单抗Imfinzi(通用名durvalumab)，目前国外获批2个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌。国内没有上市。国产药物1拓益（特瑞普利单抗注射液）中国获批适应证 特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。目前开展的临床试验有尿路上皮瘤，非小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，食管癌，鼻咽癌，肝细胞癌。2达伯舒（信迪利单抗） 中国获批适应证 信迪利单抗适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。目前开展的临床试验有非小细胞肺癌，肝癌，食管癌，黑色素瘤等。CTLA-4免疫治疗药物汇总1CTLA-4 单抗ipilimumab商标名称为Yervoy），由百时美施贵宝公司推出。目前国外获批1个适应症 不可切除或转移性成人恶性黑色素瘤。目前国内没有上市。结合上述情况，目前最合适小明的治疗是免疫治疗PDL1阿特珠单抗+化疗。而阿特珠单抗只在国外上市，国内还没有上市。明明知道这个药物有效，自己却不能用，内心肯定痛苦万分，怎么办？一方面，去国外治疗，办护照，找医院，重新做检查等，最起码需要两个月才能用上药。小细胞肺癌本来恶性程度就很高，这两个月的时间可能患者病情进展，已经不合适做治疗了。另一方面，从经济上来说，这个费用肯定不低，最起码几十万，对于非土豪的普通人来说，经济是没办法承受的。最后，邱医生划重点了, 因为药物已经在国外都已经上市了，疗效已经肯定，进入国内市场参加临床试验只是一个必经的程序。必须要对国内人群进行临床试验后才能在国内上市，很多不了解的人提到临床试验认为是小白鼠，不愿意参加。但是对于目前国外比国内发展快很多的免疫治疗来说，其实真正的小白鼠是国外的病人，我们的患者是“坐享其成”的人。这么好的机会为什么不抓住，如果把“临床试验”这个名字改为“临床体验”患者可能不会那么排斥。如有临床试验问题，请加微信：qiuyisheng222。

以下文章来源于NEJM医学前沿 ，作者徐瑞华 骆卉妍等以下文章来源于NEJM医学前沿 ，作者徐瑞华 骆卉妍等NEJM医学前沿.《NEJM医学前沿》由《新英格兰医学杂志》（NEJM）与嘉会医学研究和教育集团（J-Med）联手打造，通过精品内容、线下培训、在线课程和学术会议等方式，助力中国医生，提升中国临床科研水平。NEJM内容由NEJM集团独家授权。 2023年，消化道肿瘤在免疫治疗、精准靶向治疗、化疗、ctDNA指导治疗决策等方面取得进展。《NEJM医学前沿》特邀中山大学肿瘤防治中心内科徐瑞华教授团队撰文回顾胃癌、食管癌和结直肠癌治疗领域的进展及有待解决的问题。《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。我们连续第6年推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。 魏小丽，骆卉妍，徐瑞华*中山大学肿瘤防治中心内科*通讯作者 胃癌 PD-1/PD-L1单抗免疫治疗联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗方案，如何进一步联用增效正在成为新探索方向。免疫治疗的后线突破以及围手术期应用价值也正在如火如荼地探索。同时，在精准靶向治疗方面，包括HER2、Claudin18.2及FGFR2b等靶点在内的靶向治疗也取得了突破性进展。围手术期免疫治疗，曙光初现随着免疫治疗在胃癌围手术期的推进，部分2期临床试验及大型3期临床试验汇报了初步研究结果。多项研究一致证实抗PD-1免疫治疗可以提高胃癌术后病理完全缓解率（pCR）。在2022年公布的2b期DANTE试验中，阿替利珠单抗联合FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）方案对比FLOT方案显著提高pCR率（24% vs. 15%）[1]。这一结果在2023年得到多项2/3期临床试验的验证。在2期随机对照试验PERSIST中，信迪利单抗联合SOX（S-1和奥沙利铂）方案与单纯SOX方案对比[2]，胃癌围手术期化疗联合免疫治疗pCR率分别为26.9%和4.8%。特瑞普利单抗联合SOX或XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）方案与SOX或XELOX单纯化疗方案也在2期随机对照试验中进行了比较[3]，pCR率分别为24.1%和9.3%。同样地，在 3期试验MATTERHORN中[4]，与单用FLOT方案对比，度伐利尤单抗联合FLOT方案也显著提高了pCR率（19% vs. 7%）。以上研究均肯定了在胃癌围手术期治疗中，在化疗基础上增加PD-1或PD-L1单抗免疫治疗对早期缩瘤的确切作用，且安全性良好。但上述研究均未公布生存随访数据，早期肿瘤退缩能否转化为后续持久生存获益尚不明确。ATTRACTION-5研究[5]是首个评估免疫治疗联合化疗用于胃癌辅助治疗的3期临床试验，也是早期胃癌免疫治疗研究中首个公布生存数据的3期试验。研究终点为3年无复发生存（RFS）率。研究纳入接受D2或更大范围胃切除术的病理学Ⅲ期胃癌或胃食管结合部癌患者。与接受S-1或XELOX方案单纯辅助化疗联合安慰剂相比，化疗联合纳武利尤单抗并未带来3年RFS的改善（3年RFS率，68.4% vs. 65.3%；P=0.44），尽管既往研究已证实胃癌围手术期治疗相比于单纯辅助治疗有优势[6]。ATTRACTION-5的失败并不能说明免疫治疗不适合早期胃癌，因为该研究可能存在以下局限：首先，该研究采用术后辅助治疗模式，对比术后辅助联合免疫与单纯术后辅助治疗，但单纯辅助治疗的模式，与围手术期治疗模式相比，可能存在一定的不足。此外，免疫治疗用于术后辅助治疗，可能受限于术后残留肿瘤负荷过小而不足以实现免疫激活。围手术期治疗中免疫治疗的加入能否带来远期生存获益仍是关注重点。KEYNOTE-585研究是胃癌围手术期免疫治疗研究中首个报道生存数据的3期临床试验[7]。研究入组T3-4或N+局部晚期胃癌或胃食管结合部癌患者，随机分配接受XP（卡培他滨和顺铂）/PF（顺铂和5-氟尿嘧啶）方案联合安慰剂，或接受XP/PF方案联合帕博利珠单抗治疗。研究终点为pCR率、无事件生存（EFS）和总生存（OS）。与前述研究一致，联用帕博利珠单抗显著提高了pCR率（12.9% vs. 2.0%；P<0.0001），安全性良好。帕博利珠单抗组较安慰剂组在EFS数值上有所延长，中位EFS为44.4个月 vs. 25.3个月（风险比[HR]，0.81；P=0.0198），但未达到预设统计学显著性差异，表现为阴性结果。两组OS也无统计学差别（60.7个月 vs. 50.8个月；HR，0.90；95% CI，0.73~11.2）。KEYNOTE-585研究的失败带来了一些启示：一方面，对EFS预设终点期待过高可能导致EFS提升幅度差异未能达到统计学显著性，另一方面，亚组分析显示综合阳性评分（CPS）≥10人群（EFS HR，0.70）的获益似乎优于CPS<10的人群（EFS HR，0.85），提示特定标志物可富集获益人群。HER2阴性胃癌一线免疫治疗，地位稳固既往多项大样本、多中心、随机对照、双盲3期临床试验，包括KEYNOTE-859、CheckMate-649、ATTRACTION-4、ORIENT-16等研究已经证实了PD-1/PD-L1单抗免疫治疗联合化疗在HER2阴性胃癌一线治疗中的价值，例如提高客观缓解率（ORR）、延长无进展生存（PFS）和OS。在免疫治疗加持下，一线化免疗效较单纯化疗得到显著提升，ORR约为50%~60%，中位PFS为6.9个月至10.4个月，中位OS为12.9个月至17.2个月。抗PD-1免疫治疗的一线治疗推荐已写入美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等多项国际国内指南。由于免疫治疗疗效受PD-L1表达水平影响，PD-L1表达较高者疗效更好[8]，因此，对于不同PD-L1表达水平的胃癌患者，PD-1单抗受到CSCO指南不同证据级别的推荐。2023年，几项大型临床研究的最终分析结果和长期随访数据进一步稳固了免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的地位，同时验证了PD-L1表达水平的疗效预测作用。RATIONALE 305研究最终分析结果[9]显示，替雷利珠单抗联合化疗方案相比于单纯化疗方案显著延长中位OS（15.0个月 vs. 12.9个月；HR，0.80）和PFS（6.9个月 vs. 6.2个月；HR，0.78）。亚组分析结果进一步验证PD-L1高表达患者似乎更能从免疫联合化疗中获益。对于PD-L1肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%的患者，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS（16.4个月 vs. 12.8个月；HR，0.71）延长更为显著。同样地，CheckMate-649研究3年随访数据[10]以及ORIENT-16研究长期随访数据[11]不仅显示加用一线免疫治疗所带来的长期获益，同样也显示PD-L1表达对疗效的预测作用。CheckMate-649研究中，随着PD-L1 CPS评分的升高，从CPS评分≥1、≥5到≥10，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS逐渐从13.8、14.4延长到15.0个月，HR相应地从0.75、0.69下降到0.66。在ORIENT-16研究中，信迪利单抗联合化疗组患者相较于单纯化疗组患者在CPS≥5人群中的中位OS延长（19.2个月 vs. 12.9个月；HR，0.66）幅度也超过全人群的中位OS延长（15.2个月 vs. 12.3个月；HR，0.77）幅度。GEMSTONE-303研究[12]纳入PD-L1表达水平≥5%的患者。与安慰剂联合XELOX化疗相比，舒格利单抗联合XELOX化疗显著改善了患者的ORR（68.6% vs. 52.7%）、中位PFS（7.6个月 vs. 6.1个月；HR，0.66；P<0.0001）和中位OS（15.6个月 vs. 12.6个月；HR，0.75；P=0.0060），对于PD-L1表达水平≥10%的患者，中位OS的延长更为显著（17.8个月 vs. 12.5个月；HR，0.64；P=0.0022）。虽然PD-L1表达水平对PD-1/PD-L1单抗联合化疗疗效有一定预测价值，但它并不是理想的疗效预测指标。此外，部分早期临床研究发现，一线靶免化的模式以及双免（AK104，卡度尼利单抗）+化疗的模式[13]能带来令人惊艳的有效率及生存数据，但仍需更大样本及随机对照试验验证。如何筛选适合的疗效预测指标，以及如何进一步提高胃癌一线治疗的疗效，是胃癌领域目前和未来的重要研究方向。HER2阴性胃癌后线治疗，积极探索HER2阴性胃癌二线及后线治疗选择有限，现有治疗的有效性有待提高。尤其是随着胃癌一线治疗全面进入免疫治疗时代，既往已确定的后线治疗选择需要更多临床研究数据验证。目前有大量临床研究正积极探索在一线免疫耐药患者的后线治疗中，如何逆转耐药以继续发挥免疫治疗的抗肿瘤效应。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项基于IKF-S628/AIO-STO-0417（MOONLIGHT）研究的回顾性分析报道了经一线免疫治疗的胃癌患者在二线分别接受雷莫西尤单抗联合化疗和单纯化疗的疗效[14]。在83例患者总人群中（雷莫西尤单抗联合化疗组38例，单纯化疗组45例），雷莫西尤单抗联合化疗组的中位PFS数据优于对照组（4.5个月 vs. 2.9个月）。此外，PD-L1 CPS≥1的患者中，雷莫西尤单抗联合化疗组有更高客观缓解率（ORR，25% vs. 10%）和生存期改善趋势（总OS，11.5个月 vs. 8.0个月；二线OS，6.5个月 vs. 3.9个月；二线PFS，4.5个月 vs. 1.6个月）。此研究证实雷莫西尤单抗作为胃癌二线治疗方案，在免疫治疗时代仍然适用。PD-L1阳性人群获益优势的潜在机制，为未来研究免疫治疗和抗血管治疗的用药顺序、免疫微环境与抗血管治疗的相互影响等问题带来了一定启示。对于胃癌后线治疗，更多研究则聚焦于探索免疫治疗的联合用药，以逆转一线治疗后的耐药问题。SHR1701是一种抗PD-L1/TGF-bRⅡ双功能整合蛋白。在2023 ESMO年会上，一项SHR1701联合BP102（人源化抗VEGF单克隆抗体）用于胃癌PD-L1 CPS≥1患者一线治疗或胃癌患者二/三线治疗的1b/2期试验报道了初步数据[15]。结果显示，对于27例接受SHR1701联合BP102二/三线治疗的胃癌患者，ORR达33.3%，疾病控制率（DCR）为51.8%，中位无进展生存期（mPFS）达4.1个月。对于其中9例PD-L1 CPS≥5的患者，该方案取得了更高疗效：ORR达77.8%，DCR为88.9%，mPFS达10.3个月。本研究样本量较少，但初步疗效非常惊艳，提示该联合免疫治疗方案可能是逆转胃癌一线免疫治疗耐药的潜在有效选择，我们期待该方案的更大样本量研究。此外，多项早期临床研究报道了靶免联合、双免联合等在胃癌二线治疗中的初步疗效，这些积极探索将为胃癌的后线免疫治疗开山辟路。dMMR/MSI-H胃癌免疫治疗，稳中求进错配修复缺陷/高频微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）胃癌是胃癌的一个少数亚群，占比约5%~20%。既往多项临床研究，包括KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062、CheckMate-649等的事后分析已证实PD-1单抗单药、联合CTLA-4单抗或联合化疗可为dMMR/MSI-H晚期胃癌治疗带来较好ORR（46.7%~70%）和PFS（11.2个月~NR）[16,17]。NO LIMIT研究在2023 ESMO年会报道了纳武利尤联合低剂量伊匹木单抗用于晚期MSI-H胃癌患者一线治疗的2期试验初步结果[18]。该研究共入组29例患者，中位随访9个月，ORR为62.1%（95% CI，42.3~79.3），DCR为79.3%（95% CI，60.3~92.0），PFS和OS数据尚不成熟，安全性良好。这些研究结果为dMMR/MSI-H胃癌一线双免疫治疗提供了支持证据。局部晚期dMMR/MSI-H胃癌的免疫治疗也取得了初步临床研究证据。INFINITY 2期试验纳入18例dMMR/MSI-H、可切除、cT2-4任何N期胃癌患者，接受曲美木单抗（tremelimumab）联合度伐利尤单抗新辅助治疗。在可评估患者中，pCR率为60%（9/15），主要病理学缓解（< 10%残存活细胞）率为80%（12/15），其中较早T分期似乎与较好肿瘤退缩相关，但N分期与PD-L1状态则相关性不显著[19]。同样地，在入组32例dMMR/ MSI-H、cT2-T4 NxM0的可切除胃癌患者的GERCOR NEONIPIGA 2期试验中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗新辅助治疗再联合纳武利尤单抗辅助治疗pCR率亦达58.6%[20]。长期生存数据尚有待随访更新，但较高pCR率提示了dMMR/MSI-H胃癌的围手术期免疫治疗潜力。抗HER2靶向治疗，百花齐放自2010年TOGA研究确立抗HER2靶向治疗在晚期胃癌治疗中的地位以来，对于晚期胃癌抗HER2治疗的探索从未止步，然而直至近年才随着抗体药物偶联物（ADC）类药物的兴起取得突破性进展。此外，在免疫治疗时代大背景下，胃癌抗HER2靶免联合治疗也顺势而生，为晚期胃癌一线治疗带来重大成功。抗HER2新型靶向药物的研发、新型联合治疗的探索、以及更多治疗模式的尝试，呈现欣欣向荣之势。胃癌抗HER2靶向治疗正在成为胃癌其它分子靶向治疗的研究范式。维迪西妥单抗（RC48）及德曲妥珠单抗（DS-8201）作为在胃癌后线治疗中取得成功的两款ADC类药物，已分别被CSCO和NCCN指南纳入胃癌后线治疗的推荐。2023 ESMO Asia年会上，DESTINY-Gastric 06研究公布了中国人群数据[21]，其表明DS-8201单药治疗接受过≥二线治疗的HER2阳性晚期胃癌取得较高缓解率及持久疗效：ORR为28.8%，DCR为79.4%，mPFS为5.7个月，mOS为10.2个月。总体安全性良好，药物可耐受，较被关注的与药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率仅为3.2%（3例，2级1例，1级2例）。该研究进一步夯实了抗HER2 ADC治疗在HER2阳性晚期胃癌后线治疗中的地位，提示DS-8201同样有望成为我国HER2阳性胃癌患者的后线标准治疗。在一线治疗方面，2023 ESMO年会公布了KEYNOTE-811研究的第三次期中分析结果[22]。随访至38.5个月时，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组相比于曲妥珠单抗+化疗组显著延长了HER2阳性胃癌人群一线治疗的主要终点mPFS（10.0个月 vs. 8.0个月；HR，0.73；95% CI，0.61~0.87）。另一个主要终点OS虽然未达到预设显著性标准，但在意向性治疗（ITT）人群（20.0个月 vs. 16.8个月；HR，0.84；95% CI，0.70~1.01）和PD-L1 CPS≥1人群（20.0个月 vs. 15.7个月；HR，0.81；95% CI，0.67~0.98）中均呈现出阳性结果趋势。该研究显示HER2阳性胃癌一线靶免化治疗的一定优势，但仍有待最终分析结果。2023 ASCO GI研讨会公布了一项关于探究泽尼达妥单抗（ZW25，HER2双特异性抗体）联合化疗和替雷利珠单抗疗效和安全性的2期试验结果，该方案用于治疗晚期HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌患者[23]。总体ORR为75.8%，DCR为100.0%，mPFS为16.7个月，中位缓解持续时间（mDoR）为22.8个月，疗效显著而持久。除了上述靶向HER2的ADC、单抗及双抗药物进展外，抗HER2治疗在2023年还出现了多种新型药物，如HER2疫苗HER-Vaxx、抗HER2的TAC01-HER2自体T细胞产品等，这些药物表现出十分有前景的初步疗效。除新型药物之外，抗HER2治疗在胃癌新人群、新治疗模式中的应用也有所研究，如EORTC 1203 INNOVATION研究探索胃癌围手术期化疗联合抗HER2治疗对于提高主要病理学缓解的潜能，而AIO INTEGA研究探索通过一线双免+抗HER2治疗达到去化疗目的。这些研究结果均有待更优研究设计和更大样本量的验证。总之，靶免化的治疗方式基本成为晚期HER2阳性胃癌一线治疗的新标准，抗HER2治疗研究呈现出百花齐放态势，未来必将带来更多临床实践改变和患者获益。抗Claudin18.2靶向治疗，方兴未艾两项抗Claudin18.2治疗3期试验SPOTLIGHT[24]和GLOW[25]的成功是2023年度胃癌领域最大的亮点，标志着胃癌又一新兴靶向治疗的崛起。两项研究均评估佐妥昔单抗（zolbetuximab）联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性，其结果均显示PFS、OS显著延长：mPFS在SPOTLIGHT研究中为10.61个月 vs. 8.67个月（HR，0.751；95% CI，0.589~0.942），在GLOW研究中为8.21个月 vs. 6.80个月（HR，0.687；95% CI，0.540~0.867）；mOS在SPOTLIGHT研究中为18.23个月 vs. 15.54个月（HR，0.750；95% CI，0.60~0.94），在GLOW研究中为14.39个月 vs. 12.16个月（HR，0.771；95% CI，0.62~0.97）。上述数据证实了靶向Claudin18.2治疗的巨大潜力，但该方案要求患者Claudin18.2阳性肿瘤细胞达75%，排除了Claudin18.2低表达人群。而靶向Claudin 18.2的ADC药物，如CMG901，对Claudin18.2阳性的表达要求则低很多。在2023 ASCO年会上发布的一项1期试验结果[26]表明，在89例可评估的Claudin 18.2阳性胃癌患者中，三个CMG901剂量组（2.2 mg/kg、2.6 mg/kg和3.0 mg/kg）的ORR为33%，DCR为70%。其中，2.2 mg/kg剂量组的ORR为42%，mPFS为4.8个月，mOS尚未报道。与药物相关的≥3级不良事件发生率为54%，8%的参与者因药物相关不良事件停止用药。此外，既往研究曾报道Claudin18.2 CAR T细胞免疫疗法在晚期胃癌1期临床试验中的显著疗效[27]。针对claudin18.2的更多新型药物、更多治疗模式不断涌现，有关Claudin18.2检测方式、最佳临界值以及靶免如何联用等热点问题也亟需探索。随着胃癌免疫治疗和靶向治疗研究的增多，胃癌治疗必将走向精准靶免治疗之路，惠及人群也将从晚期胃癌扩大到早期胃癌患者。我们将更多地关注精准人群选择下的最佳治疗组合，以及这些精准靶免治疗模式下的疗效预测及耐药机制探讨。目前已经有众多患者经过邱立新医生免费咨询评估后，成功参加了先进的免费的细胞治疗或免疫治疗或靶向治疗，都获得了惊人的疗效。 邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。对胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等新药新技术治疗研究很深很全面。创办的公 众 号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍三本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 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肿瘤是全球范围内的重大健康挑战，对人类健康和生活造成了严重影响。根据世界卫生组织（WHO）的最新公布数据，肿瘤是导致全球死亡的主要原因之一。细胞和基因治疗作为新型疗法兴起，为包括罕见病、遗传病、肿瘤和慢性病的多种疾病提供了革命性的解决方案，成为目前药物研发的热点。细胞和基因治疗相关阅读：（1）TIL细胞疗法国外售价51.5万美金，国内尚有少量免费的临床项目名额（2）晚期肿瘤患者已活了15年，正规的细胞治疗终将取代化疗?（3）肿瘤TCR-T细胞疗法效果更上一层楼，连“癌王”病灶都能缩小72%近期，The New England Journal of Medicine（NEJM）杂志（IF=158.5）发表了Marcela V. Maus医生领衔团队的一篇临床研究，题为Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma，团队成员来自麻省总医院、哈佛医学院、丹娜-法伯癌症研究所等多家知名研究机构，文章详细报道了一项I期临床试验INCIPIENT，在3名复发性GBM（胶质母细胞瘤）患者中采用脑室内注射CARv3-TEAM-E T细胞疗法成功使肿瘤显著缩小，提示新一代CAR-T治疗在复发性GBM患者中具有良好的治疗潜力。INCIPIENT试验是首个患者体内的I期临床试验，在胶质母细胞瘤（GBM）患者中的脑室内注射CARv3-TEAM-E T细胞，旨在评估CARv3-TEAM-E T细胞对复发或新诊断GBM患者的安全性。该研究是一项非随机、开放式、单中心研究，纳入18岁或以上，且病理学上证实为WHO 4级、EGFRvⅢ阳性的rGBM。参与者必须有可测量的病变，定义为MRI上至少一个直径至少为10mm的病变。结果显示：从2023年3月至2023年7月，该研究纳入了三名rGBM患者。参与者中未发现与剂量限制有关的毒性效应。与试验CAR-T产品可能相关的3级不良事件包括参与者1出现了持续3天的脑病和参与者3出现持续8天的疲劳。参与者1在研究中止后63天因病情进展死亡，死亡原因是参与者在接受贝伐单抗和地塞米松时发生消化道穿孔。此事件与CARv3-TEAM-E输注无关。在对参与者2、3出现周期性发热的病因调查中，发现胸部CT上曾出现了一过性的肺结节和磨玻璃影。在这些病变被发现时，患者或是无症状，或是在4至6周后的复查中自发性地完全消退了。参与者没有在治疗后的初始阶段或因为任何治疗相关原因使用糖皮质激素。三位患者疗效具体情况患者 1男性患者 74岁，因阅读障碍就诊，经治疗后确诊为 IDHGBM，IDH wt，MGMT甲基化。肿瘤呈EGFRv Ⅲ阳性。患者接受放疗和替莫唑胺化疗等标准治疗。12个月后，MRI提示疾病复发。再次开颅确认复发肿瘤为EGFRv Ⅲ阳性。随后，患者被纳入当前临床研究中。CARv3-TEAM-E输注前6天（第-6天）的MRI扫描，显示病变进展。在输注当日进行Ommaya脑室引流导管植入。CARv3-TEAM-E T细胞（10&times;106 CAR阳性T细胞）通过引流导管进行输注（第1周期）。单次输注后的第1天进行MRI扫描显示肿瘤有迅速缩小的迹象。随后两周的MRI证实这一影像学改善，但疗效维持时间较短。根据初始治疗反应，他在第37天接受了第二次输注（第2周期）。在每个治疗周期的几个时间点，研究者从脑脊液和外周血样本提取出细胞外囊泡RNA，以进行液体活检。EGFRvⅢ和EGFR拷贝数在第1周期期间升高，并随时间减少，最终在治疗后脑脊液样本中无法测到。输注前后外周血样本提取的细胞外囊泡RNA也显示EGFRvIII和EGFR拷贝数降低。在复查MRI提示肿瘤进展后，第72天患者被送回手术室进行活检。与液体活检结果一致，后续肿瘤组织的二代测序和免疫组织化学分析也显示在EGFR拷贝数保持增加的同时，EGFRvIII呈阴性。患者1治疗后MRI变化患者2患者男性 72岁，因阅读困难而就诊，接受开颅肿瘤切除术，术后病理：EGFRvⅢ阳性、IDH野生型和MGMT甲基化的GBM。患者接受了标准放射治疗、替莫唑胺化疗及TTFields疗法。确诊20个月后，MRI显示有进展迹象。随后他根据初始诊断时的EGFRvⅢ状况被纳入当前研究。根据修改后的工作流程方案，患者将在单次手术中实现开颅、组织采样和Ommaya囊植入。再次开颅后病理诊断为EGFRvⅢ阳性的rGBM。  该患者在出院后1周再次入院接受通过脑室内导管接受了一次10&times;106个CAR阳性CARv3-TEAM-E T细胞的单次输注。第2天，进行了MRI检查，显示肿瘤横截面面积减少了18.5%，到第69天进一步减少了60.7%。这种治疗响应持续提升，并在最后评估时依然维持。此时已是输注后150多天，他并未未进行糖皮质激素或抗血管生成治疗。利用脑脊液样本的细胞外囊泡RNA进行纵向液体活检显示EGFRvⅢ和EGFR拷贝数随时间减少，并且拷贝数在治疗后的样本中保持低于检测阈值。患者2治疗后MRI变化患者3患者女性 57岁，因词汇检索困难数周和癫痫后就诊，接受开颅肿瘤切除术后，病理诊断为GBM，IDH野生型，MGMT非甲基化。肿瘤对EGFRvⅢ表达和EGFR拷贝数增益呈阳性。患者接受了放疗和替莫唑胺化疗，由于血小板减少，治疗剂量有所减少。确诊后6个月，复查MRI显示肿瘤复发。患者再次颅骨开颅开放活检和植入Ommaya囊。术后病理：EGFRv Ⅲ表达丧失，但通过原位杂交荧光确认存在野生型EGFR扩增，并检测到EGFR转录本。注射前MRI显示疾病复发受累广泛。 患者出院后2周再次入院，通过脑室内导管接受了10&times;106 CAR阳性的CARv3-TEAM-E T细胞。单次输注后第5天进行的MRI扫描显示几乎完全的肿瘤消退；然而，输注后1个月内出现复发表现。治疗后脑脊液样本中的细胞外囊泡RNA显示EGFRvIII和EGFR在检测时间点具有低拷贝数，后来变得不可检测。 患者3治疗后MRI变化该研究报告了三位患者中期分析结果，影像学表明三例患者肿瘤均快速且显著缩小，且治疗过程中未观察到大于3级的不良事件或剂量限制性的毒性效应。这一振奋人心的结果为后续CARv3-TEAM-E疗法的研究提供了重要临床证据，CAR-T治疗仍可能在未来改变GBM的标准治疗策略。 为了帮助更多的患者及家属了解最新肿瘤治疗进展和申请最先进的治疗，我们建立患者治疗交流和互帮互助群，可以群内免费咨询多位医生或与病友交流经验。  邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。对胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微-信-公-众-号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍三本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。 肿瘤学习资料之多、更新之快，想不想一分钟内就随心所欲地查到想要的最新资料？想不想有个一站式的、集成化的平台，让肿瘤医生或患者需要的工具都有？想不想几秒钟就定位到厚厚一本肿瘤指南中你最想要的那段内容？想不想再智能化一点直接帮你定好方案或智能化推送你想要的药物或者先进的免费的临床试验项目？肿瘤领域的ChatGPT诞生了（点击链接进入和免费使用）！肿瘤领域ChatGPT。大家帮忙多提点改进建议，小程序里面还缺哪些资料或你想要的功能？众人拾柴火焰高！欢迎大家把你收藏的资料分享给我们整合进小程序里面，让大家更方便！一旦改进建议或资料被采纳，会有超级大红包奖励，请点击肿瘤领域ChatGPT 分享出去，让更多病友看到

邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、细胞治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。特别对世界前沿的抗癌新药新技术治疗研究很深很全面。创办的“邱立新医生”全国闻名，涵盖了全球肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表研究论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍3本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。主笔完成获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。邱立新医生门诊地点及时间。出诊地点1：上海市徐汇区东安路270号复旦大学附属肿瘤医院（总院区或徐汇院区） 出诊地点2：上海市浦东新区康新公路4333号复旦大学附属肿瘤医院（浦东院区）出诊时间：周一上午    2号楼2楼203   （总院区）周一下午   门诊三楼H103   （浦东院区，鼓励优先选择，停车方便和就医流程更方便）周二全天    2号楼2楼203   （总院区）周四上午    1号楼6楼629    （总院区）周四下午    2号楼2楼203     （总院区）周五全天    2号楼2楼203     （总院区） 邱立新医生门诊挂号操作指南 复旦大学附属肿瘤医院官方挂号流程：wei-xin搜索：复旦大学附属肿瘤医院，关注官方wei-xin公 众 号。 鼓励优先选择浦东院区，停车方便和就医流程更方便为方便广大患者，在时间和精力允许的情况下尽量满足大家现场加号的需求，但请务必提前准备好看病材料和病史，请安如下格式或要求准备： 1.带着病理标本（夹下来或者切下来的那块肉）的切片白片25张或者蜡块及原医院病理报告复印件（如需会诊病理）；2.完善胸、腹、盆腔CT/MRI或者PET-CT排除肿瘤有无全身转移，看能否手术；3.如果暂不能手术或者需要先化疗或靶向治疗或免疫治疗等药物治疗的患者，请带好近1周内的血常规、肝肾功能、电解质、心电图。4.大家尽量提前概括病史要点,主要包括：名字+年龄+诊断+病理诊断+基因阳性结果+主要治疗过程。示例如下2018年7月发现胃癌肝转移；2018年8月-2019年2月奥沙利铂和替吉奥化疗8次；2019年6月伊立替康化疗6次；2022年1月复查CT，病灶变大现在需要制定新方案或者按照下列顺序排序好资料：1. 末次住院的出院和/或入院记录；2. 病理报告；3. 基因检测报告；4. 最近两次的影像学报告，如CT或核磁等；5. 最新血液检查报告：血常规、肝肾功、凝血功能、和传染病学检查 (包括乙肝五项和梅毒/丙肝/HIV抗体定量检测）。如有乙肝病史，请提供乙肝病毒DNA拷贝数检测报告6. 最近心电图 肿瘤学习资料之多、更新之快，想不想一分钟内就随心所欲地查到想要的最新资料？想不想有个一站式的、集成化的平台，让肿瘤医生或患者需要的工具都有？想不想几秒钟就定位到厚厚一本肿瘤指南中你最想要的那段内容？想不想再智能化一点直接帮你定好方案或智能化推送你想要的药物或者先进的免费的临床试验项目？肿瘤领域的ChatGPT诞生了（点击链接进入和免费使用）！肿瘤领域ChatGPT。大家帮忙多提点改进建议，小程序里面还缺哪些资料或你想要的功能？众人拾柴火焰高！欢迎大家把你收藏的资料分享给我们整合进小程序里面，让大家更方便！一旦改进建议或资料被采纳，会有超级大红包奖励，请点击肿瘤领域ChatGPT分享出去，让更多病友看到 

嵌合抗原受体T 细胞治疗（CAR-T）是近年来癌症治疗领域的重大突破，其在血液系统恶性肿瘤的治疗领域大获成功，CAR-T细胞疗法治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤的4年总生存（OS）率达44%。 CAR-T 治疗过程包括收集患者 T 细胞，体外修饰编码合成可结合特异肿瘤抗原的受体，再回输入患者体内。CAR-T 细胞可特异性识别肿瘤细胞，高效杀伤肿瘤。简而言之，通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。国内外学者不断地对CAR-T细胞疗法进行了多种改造，不断地发现新靶点，以使其可以针对多种肿瘤发挥作用。接下来，就让我们一起看看CAR-T细胞疗法在多种肿瘤治疗中的惊艳表现。胃癌Claudin 18.2是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点。在高表达的人群，它甚至超过了HER-2。Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接最重要的一种蛋白质，其异构体CLDN18.2两种异构体仅在人胃上皮短寿细胞表面表达；比如在50%-80%的胃癌患者存在该靶点的表达。因此，CLDN18.2可以成为胃癌的有效靶标。CT041是科济生物研发的一款靶向Claudin18.2的CAR-T药物，2019ASCO公布了该疗法治疗晚期胃癌及胰腺癌的Ⅰ期临床数据。该试验入组了7名胃癌患者和5名胰腺癌患者，经CT041治疗后，1名胃癌患者出现完全缓解（CR），2名胃癌和1名胰腺癌患者部分缓解（PR），5名患者疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）达75%。2020年5月，CT041获得美国FDA批准开展治疗胃癌和胰腺癌的Ⅰ期临床试验。CT041于2020年获得美国FDA授予「孤儿药」认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌。科济药业还在中国启动了一项针对晚期（不可切除或转移性）胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的Ib/Ⅱ期临床试验，以及在美国启动了一项针对晚期（不可切除或转移性）胃癌或胰腺癌的Ib期临床试验。 2022年5月9日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）疗法最新Ⅰ期试验中期结果在国际权威学术期刊《Nature Medicine》在线发表。截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，接受CT041输注并完成至少12周的评估。约84%的患者既往接受≥2线治疗，中位转移器官数量为3个。结果显示：36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为48.6%， DCR为73.0%，所有胃癌患者ORR为57.1%。         在既往接受≥2线治疗失败、接受Ⅱ期推荐剂量(RP2D) CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。通过中位7.6个月的随访，ORR 61.1%，DCR为83.3%，mPFS和mOS为5.6个月和9.5个月。在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR均可维持在50%或以上。难治性和复发性甲状腺癌 2020年美国血液年会(ASH)上报告了TSHR CoupledCAR T 细胞对难治性或复发性甲状腺癌的临床安全性和有效性。结果显示:3例患者接受抗TSHR（促甲状腺激素受体） CoupledCAR® CAR-T细胞治疗，有2例患者（2/3）达到病情缓解，缓解率为66.7%。表明 TSHR 是治疗甲状腺癌的良好靶点。肺癌在非小细胞肺癌患者中，CAR-T细胞常选择的靶点为EGFR、MSLN、CEA、PD-L1、ROR1、B7H3、MUC1、HER2等。在一项肺癌患者接受CART治疗的Ⅰ期临床研究中显示：9名晚期多线治疗后非小细胞患者在接受EGFR-CAR-T细胞治疗后，生存期得到改善；其中1名患者的持续反应时间超过了13个月，另有6名患者治疗后病情稳定，所有患者的中位无进展生存期（mPFS）达到了7.13个月，中位无进展生存期（mOS）达到了15.63个月。 在中山大学进行的I期临床试验中，旨在评估抗EGFR CAR-T细胞在治疗晚期NSCLC EGFR阳性患者中的疗效和安全性。结果显示：在接受三种不同剂量的11位接受评估的患者中，其中有2位表现出部分反应，5位在八个月内保持稳定。 在中国人民解放军总医院的一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，纳入肿瘤细胞上EGFR阳性表达超过50％的晚期NSCLC患者接受抗EGFR CAR-T细胞治疗。CAR-T细胞由外周血产生，并在治疗前体外刺激10-13天。患者可以耐受三到五天的抗EGFR CAR-T细胞灌注，而无严重毒性。因此，抗EGFR CAR-T细胞可能对于治疗EGFR阳性NSCLC患者是可行的，但还需要更多的临床研究来证实这些结果。胸膜间皮瘤 2021年11月，《Cancer Discovery》发表文章阐述以间皮素为靶点的自体CAR-T细胞与帕博利珠单抗联用治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）的临床疗效。该研究共纳入23例（23/27）恶性胸膜间皮瘤患者，CAR-T治疗前进行环磷酰胺预处理。结果显示：18例患者接受CAR-T联合帕博利珠单抗治疗，5例仅接受CAR-T治疗。所有患者均为≥1线治疗，其中33%的患者接受过≥3线以上治疗。 入组的患者从确诊到接受CAR-T治疗平均间隔6.1个月，从CAR-T治疗到开始帕博利珠单抗治疗平均间隔6周。令人惊喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T剂量范围内，研究人员并没有发现剂量限制性毒性。没有患者出现二级以上细胞因子风暴、神经系统毒性、及脱靶导致的副作用。23例接受治疗的恶性胸膜间皮瘤患者中，CAR-T治疗后的中位生存期为17.7个月，1年生存率为74%。而在18名接受了CAR-T联合帕博利珠单抗联合治疗的患者中，中位生存期达到了23.9个月，1年存活率为83%。在接受治疗后第4-6周的影像检查中（n=16），有12.5%的患者的疗效达到了PR，56.3%为SD。 乳腺癌 目前针对乳腺癌的CAR-T细胞疗法，主要选择的治疗靶点包括：人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、c-间充质-上皮转换因子(c-MET)、ROR1、AXL和MUC等。 超过90%的乳腺癌患者中，MUC1过表达且糖基化异常。所以与肿瘤相关的MUC1是侵袭性表型的标志物，并用作靶向免疫治疗的肿瘤新抗原。2019年5月《Immunol》杂志上发表一项基础研究，结果称：单剂量的MUC28z CAR-T细胞可显著抑制三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤的生长，并且对正常乳腺上皮细胞的损害较小。2019年6月，美国FDA已批准huMNC2-CAR44 T细胞疗法的研究性新药申请（IND），将对huMNC2-CAR44用于转移性乳腺癌进行临床试验。       在一项关于晚期乳腺癌患者的Ⅰ期临床试验中，有6名患者通过瘤内注射的方法，接受了c-MET-CART治疗。结果显示良好的耐受性，通过中位10个月的时间随访，1名患者SD，2名患者治疗后PD，3位患者因为PD死亡。 除此之外，针对HER2、EGFR和ROR1的CAR-T细胞疗法也已在2021年至2022年中相继启动，总体而言，近年来针对乳腺癌的CAR-T细胞疗法临床试验尽管注册较多，但是少有结果发表。  肝癌肝癌的治疗中，CAR-T细胞疗法常选择的治疗靶点包括：Glypican-3(GPC3)、CEA、DR5、MG7、HER2和TGFβ等。 GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。2020年著名肿瘤杂志《Clinical Cancer Research》发表了靶向GPC3的第二代CAR-T细胞疗法CAR-GPC3 T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅰ期临床研究结果。结果显示：试验共纳入了13例患者晚期肝癌患者，2例获得部分缓解（PR）；3年、1年、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%；中位生存时间（OS）为278天（95%CI：48-615天）。 2021年ASCO年会上公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。 2021年《Journal of Hematology & Oncology》报告了一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中涉及的靶点为glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN）。其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸无显著改变；但在第10天时肝脏肿瘤病变显著收缩，注射第32天后则完全消失。 胆管癌2018年3月，我国的韩卫东教授的团队在《clinical cancer research》发表文章，报道了杂EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。该研究共纳入了19例EGFR强阳性（＞50%的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。结果显示:17例可评价患者中，1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止发文前已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5-15.5个月，中位无进展生存期为4个月。 胰腺癌 目前胰腺癌CAR-T治疗的临床研究使用较多的抗原靶点包括MUC1、MSLN、HER2(ERBB2)、CEA(CEACAM5)、CD133(PROM1)、PSCA等，这些蛋白均在胰腺癌中高表达，且与患者预后明显相关。 在NCT01897415研究中，6名晚期胰腺癌患者中在接受MSLN-CAR-T细胞疗法治疗后，2名患者在治疗后病情SD，并且安全性良好。在另一项研究中，研究人员通过让MSLN-CAR-T细胞可以分泌IL-7和CCL-19，在晚期胰腺癌治疗中取得了突破：在接受治疗后240天，患者的肿瘤几乎完全消失。 在NCT01869166 Ⅰ期研究中，14例患者接受EGFR-CAR-T细胞治疗，接受治疗后2-4个月内进行疗效评价。4名患者疗效评价为PR，8名患者疗效评价为SD。患者出现≥3级不良事件主要包括发热、恶心等。 结直肠癌晚期转移性结直肠癌一直是CAR-T细胞治疗研究的重点。早在上个世纪90年代，CAR-T细胞治疗就开始了针对结直肠癌的第一次临床试验。目前目前针对结直肠癌的主要治疗靶点包括：CEA、MUC1、MSLN、EpCAM、HER2、NKG2DL和GUCY2C等。 鸟苷酸环化酶C（GUCY2C，俗称GC-C，或STa受体，STaR）是一种在人体中由GUCY2C基因编码的酶，属于受体鸟苷酸环化酶家族。其由肠上皮细胞选择性表达，存在于从十二指肠到远端直肠的肠上皮细胞的膜顶端。2022年4月，上海的斯丹赛公司（ICT）的GCC19CART获得美国FDA 授予的快速通道资格。GCC19-CART是一种基于 ICT 独有的技术平台CoupledCAR®的 CAR-T细胞疗法，该平台针对靶点鸟苷酸环化酶C（GUCY2C）治疗难治性转移性结直肠癌 (R/R mCRC)。 GCC19-CART在我国早期临床试验中，累计入组35名晚期结直肠癌患者，有8名患者接受了在剂量爬坡实验中的剂量，观察到了50%的客观缓解率。2022年6月的ASCO年会上，ICT公司以壁报形式汇报GCC19-CART的最新数据。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），两种剂量水平的总体客观缓解率（ORR）为28.6%（6/21），1级剂量组ORR为15.4%，2级剂量组ORR为50%，其余4名受试者也被观察到反应良好，3个月内疾病控制率（DCR）为100%。GCC19- CART在复发或难治性转移性结直肠癌中显示了有意义的剂量依赖的临床活性和可接受的安全性。 CEA也是转移性结直肠癌治疗潜在靶点。在Ⅰ期临床试验(NCT02349724)中，纳入了10名转移性CRC患者系统地接受了CEA-CAR-T细胞治疗。7名患者接受治疗后疗效评价为SD，其中2例患者稳定时间超过30周，2例患者出现肿瘤缩小。未观察到与CAR-T细胞治疗相关的严重不良事件。 卵巢癌CAR-T细胞治疗卵巢癌的常见靶点主要有：MSLN、CLDN6、 L1-CAM、FRα、HER2、uPAR、5T4、ALPPL2、B7H3、PTK7、TAG72、CD47、OR2H1和CDH6等。 2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了首个通过mRNA技术提高CAR-T细胞疗法活性的1/2期的临床试验结果。该CAR-T选择的靶点为Claudin6(重组靶向紧密蛋白连接蛋白6）。 CLDN6是一种肿瘤特异性抗原，通过使树突状细胞表达CAR的靶标抗原来刺激过继转移的CAR-T细胞。试验共纳入16名患者（睾丸癌8例、卵巢癌4例，子宫内膜癌、输卵管癌、肉瘤和胃癌各1例）。患者在接受治疗后的第6周开始进行疗效评价。结果显示：共有14名患者可进行疗效评价， 6名患者（4名睾丸癌患者和2名卵巢癌患者）出现PR，ORR接近43%；其中有1名患者在接受治疗后18周达到了CR。  前列腺癌CAR-T细胞治疗前列腺癌的常见靶点主要有：前列腺特异性膜抗原（PSMA）、其他可供选择的靶点还有EpCAM和NKG2DL等。PSMA是一种Ⅱ型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。有研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达，并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。 2022年ASCO GU上，公布了一项 CAR-T细胞治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅰ期临床试验的中期结果。该试验旨在评估P-PSMA-101的安全性、疗效及最大耐受剂量。截止到2021年12月31日，共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，患者平均接受≥7线治疗，其中可评估患者14例。结果显示：71%（10/14）的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）水平明显下降；36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；1例患者显示肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解；并且表现出良好的安全性和耐受性。 脑胶质瘤 CAR-T细胞治疗胶质瘤的常用靶点包括：IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和GD2。此外，MUC1、CD147和MMP2等靶点也在研究中。 在一项EGFR受体的突变受体EGFRvIII的Ⅰ期研究(NCT02209376)中，10名复发性GBM表达EGFRvIII的患者接受了EGFRvIII-CAR-T细胞治疗，其mOS为251天，不良反应可耐受。另外在一项针对GD2导向的CAR-T细胞疗法（GD2-CART）治疗H3K27M突变的弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG）和脊髓弥漫性中线神经胶质瘤（DMG）的儿童和年轻成年患者的最初临床试验中， 有10例病灶可评估的患者，9例展现出了影像学和/或临床获益。其中，一名患有sDMG的31岁患者，肿瘤几乎完全消失（体积缩小＞95%）；另一名患有DIPG的17岁患儿，脑桥肿瘤几乎完全消失（体积缩小＞98%）。想要参加先进的免费的CART细胞治疗可长按或扫描左下方免费咨询最专业的医生

抗肿瘤药物引发不良反应，轻度不影响抗肿瘤治疗，中-重度的不良反应，可能要中断抗肿瘤治疗，还对患者的生活造成困扰，甚至导致不可逆的伤害。我们为广大患者朋友提供《抗癌药物副作用对策》信息的目的，是希望患者及家属能过通过自我学习，在治疗前就了解药物可能带来的不良反应，能够有预期，有准备，更好地配合医疗机构的治疗。诊断和处方、处理请遵循医嘱。患者在非住院期间，尽早发现不良反应， 采取得当的措施，将获得更大的利益。我们由衷的盼望每位接受药物治疗的患者长期生活质量高，抗肿瘤效果好。祝患者和陪伴的家属抗癌顺利！皮肤损伤-1 （抗 EGFR 抗体）不同药物造成的皮肤疾病及发展变化规律不同，症状也不同。如使用吉非替尼、西妥昔单抗抗等抗EGFR抗体药物后，约90%的患者都会出现皮肤反应，治疗前中后都需要妥当的副反应管理。症状主要症状是痤疮样皮疹、皮肤干燥和甲沟炎，也有毛发生长异常的，可能出现自来卷和长睫毛。  痤疮样皮疹：常见部位是脸和上躯干，如前胸部，背部和前臂。恶化后会伴有瘙痒及疼痛。    皮肤干燥：皮肤变得干燥，发痒。手指出现龟裂，影响生活质量。    甲沟炎：手、足指甲的疼痛和生产障碍，严重时会伴有⾁芽、脓肿。发生机制上皮细胞中的EGFR蛋白与EGF配体等结合后激活促细胞增殖的生物信号，促进癌细胞的增殖、转移，并在肿瘤组织中生成新血管。抗 EGFR 抗体药物阻挠 EGFR 与其配体结合，通过抑制增殖信号而达到抗肿瘤的目的。正常状态下，EGFR 作用于皮肤组织，参与控制正常皮肤组织中角质形成细胞的增殖和分化。当EGFR被抑制时，正常组织的角质形成细胞停止增殖和迁移，并被诱导凋亡，进⼀步，干扰了的正常组织所释放的炎性细胞因子导致全身表皮变薄变脆，同时降低皮肤本身的保湿能力。皮肤损伤的发生过程       痤疮样皮疹：是最早出现的不良反应，给药后第1周内出现。   皮肤⼲燥：通常出现在⽪疹之后，给药后 2-5 周之后出现。   甲沟炎：多为延迟性副反应，给药后 4-8 周出现，可持续 6 个⽉。 Grade 评级 按 CTCAE进行分类，多以皮肤损伤占体表面积的⽐例来衡量，因无法精确测量，不必过于关注数字。临床上更关注患者的生活质量，建议优先评估患者的整体状态。图 1：不同级别的皮肤不良反应相关药物治疗方案 抗 EGFR 抗体药物  (帕尼单抗、西妥昔单抗、吉非替尼等)的单药治疗与细胞毒性化疗药物联合治疗均可能发生发肤损伤。以消化道肿瘤的治疗方案为例：预防使用抗 EGFR 抗体药物时，皮肤不良反应发生率高，预防必不可少。美国一项临床研究，从帕尼单抗治疗前一天开始接受预防性治疗（保湿，防晒，局部糖皮质激素涂抹及口服盐酸强力霉素）组，与未经预防治疗组对照，预防组的 2 级以上皮肤障碍更少。 对症疗法 ①  皮疹处理主要药物治疗：口服盐酸米诺环素，外用糖皮质激素软膏 ※药物治疗须遵医嘱抗 EGFR 抗体药物导致的痤疮样皮疹，属于无菌感染的炎症性皮疹，外用糖皮质激素药物有效。身体不同部位的药物吸收率各异，面部的吸收率是上肢的13 倍。面部和躯干部对外用药物纯度有不同要求。 ②皮肤干燥处理 肝素（Hirudoid®乳液等）有保湿效果。从靶向药物给药第1天开始，实施预防性地保湿治疗，至少2/日，干燥严重的则增加涂抹次数。尿素制剂有刺激性，不建议发生龟裂的皮肤使用。有瘙痒症状的，口服抗组胺药物。 ③甲沟炎处理 推荐短期内使用戊酸倍他米松软膏或更强效的激素外用药物。此外，保持患部清洁和使用医用胶布缠绕的方法（图 2）都有效。甲沟炎治疗困难，请尽早咨询皮肤科医生。肉芽过多时可使用液氮进行冷冻治疗。                                                                            图2：胶布包裹法减药・停药采取适当的措施可以改善抗 EGFR 抗体药物引起的皮肤反应，如果症状难以控制，当发生3级或更高级别的严重不良反应时，需要停药推迟治疗或调整抗给药剂量。同时根据医嘱短期口服糖皮质激素药物。  抗EGFR抗体的临床效果与皮肤损伤相关 有证据表明抗 EGFR 抗体药物的抗肿瘤效果与皮肤损伤的程度正相关，因此不可因副反应轻易中断靶向药物的治疗。掌握副反应级别，在可控范围内持续给药的患者获益更大。管理要点 ①皮肤保养 保持皮肤清洁并避免皮肤免刺激是皮肤保养的基础。在沐浴、洗脸、化妆方式上多加注意，养成习惯。沐浴时避免使用过热的水，缩短沐浴时间，使用温和的洗浴液，沐浴后 15分钟内涂抹保湿剂（霜）；外出时，使用防晒霜（约 SPF30）并佩戴宽檐帽或遮阳伞以减少日光照射；长时间外出或出汗时，增加涂抹防晒霜次数；尽可能不化妆，化淡妆，避开强刺激性化妆品。 ②糖皮质激素的副作用 外用糖皮质激素药物几乎没有全身性副作用。发生局部副作用后绝大多数可逆，通常停用或更换外用药物后，副作用都能得到改善。担心激素软膏的副作用而优先选择弱效药物是不明智的，在医师指导下选择适当强度的药物、适当的剂量、适当的时间使用才能有效改善皮肤症状。 ③外用糖皮质激素的使用指导 对患者而言，外用药物更方便使用，但往往使用不当。在涂抹方式和涂抹量上都需要医师指导。我们可以用FTU（指尖单位：从食指到第⼀个关节，与1角硬币的面积相当）来掌握软膏/乳霜的涂抹剂量，⼀个 FTU 约为 0.5g，该剂量刚好可以治疗成年人两只手掌面积的皮疹。皮肤损伤-2 手足综合征手足综合征是皮肤相关不良反应的总称（如发红，肿胀，四肢和手掌等四肢出现明显不适和刺痛）。是氟尿嘧啶类药物，尤其是卡培他滨的毒副作用特征，在酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼和索拉菲尼中发生频率也较高。尽管皮肤症状不会直接威胁生命，但导致生活质量显着下降。掌握如何应对手足综合征，减少剂量或暂停抗癌药物的给药才能防止症状的恶化，得当的管理可以维持患者的生活质量，也不影响癌症治疗。 症状 手足综合症常发生于手掌、脚掌部位，皮肤出现角化增厚、硬结的现象。氟尿嘧啶制剂和激酶抑制剂的手足综合征具有不同的特征和不同的初始皮肤所见。两类药物导致的初始症状特征 ①氟尿嘧啶制剂手足综合征的初始症状 初期有麻木，刺痛的感觉，此时可能观察不到皮肤变化。早期常见糜烂性红肿（红斑）。再发展后可见皮肤表面变得更光泽，出现指纹消失的倾向，色素沉着，之后感觉疼痛。再进一步发展，出现角化过度，脱屑，龟裂，水泡，糜烂和溃疡。 ②酪氨酸激酶抑制剂（TKI）手足综合征的初始症状 相对氟尿嘧啶制剂的分散性症状，激酶抑制剂造成的手组综合征表现为局部化、过度角化的特征。它以发红，过度角化，感觉异常和疼痛症状开始，发展后变化为水疱。发生机制抗肿瘤药物引起手足综合征的机制尚不明确。目前推测，5-FU 的降解物质参与抑制皮肤基底细胞的增殖。瑞格菲尼和索拉菲尼的结构相似，属于此类。发症时间和过程大剂量使用氟尿嘧啶类制剂时更容易引发手足综合症，且症状更严重。出现 Grade3 以上副反应的，CapeOX方案的发生率为1.7-6.0％，卡培他滨单药方案的发生率为 13-17％。出现症状所需时间的中位数：Grade1为 57.0 天（9-225 天），Grade2 以上为 113.0 天（39-379 天）。在一项大肠癌的全球III期研究中，瑞格菲尼造成手足综合征的频率为 47％，Grade3 以上的占所有患者的17％。亚洲比欧美患者的发生频率更高，亚洲患者的发症率为 80%，Grade3 以上的占 27.7％。发症时间的中位数为15 天，发生最高等级副作用的时间中位数为22 天，多数出现在开始给药后的第1~2 个疗程内。与氟尿嘧啶类制剂引发的手足综合征对比，激酶抑制剂具有发症后快速恶化的特征。Grade 评级参考 CTCAE v4.0 的标准分级。将“明确的疼痛感觉”作为 Grade2 的分界点，2 级以上的须考虑抗癌药物减量或停药。预防目前尚无治疗手足综合症的规范方法，以预防为主。皮肤干燥会加剧手足综合征的角质层及表皮细胞肥大、过度角化。对皮肤的压迫，热量和摩擦等物理刺激也是危险因素。步行对足底造成的刺激更大，足底症状比手掌症状更容易出现。建议患者避免身体刺激，推荐患者在抗癌药物治疗前，使用具备角质软化作用的尿素或水杨酸软膏涂抹手掌、脚掌来保湿。每天分 2-3 次将软膏涂抹在手足，特别是干燥和变厚的皮肤区域。如果已经出现皮肤龟裂，再再尿素类软膏可能引起疼痛，此时推荐使用肝素或凡士林软膏。有证据表明B6对卡培他滨引起的手足综合征无效，对瑞格菲尼引起的是否有效还不明确。给药方法抗肿瘤药物的给药剂量调整、停药应以各药物的使用规范为基础。使用格菲尼治疗时，当出现 Grade1 的手足综合征，推荐继续给药，同时配合外用中强效激素软膏治疗。 Grade2 时继续抗癌治疗但减量给药，外用药物升级为强效激素软膏。按上述处理7 天症状没有改善的，须中断瑞格菲尼的治疗，直至其恢复到Grade1 或更低级别时才能重新给药，再给药考虑减量。出现影响日常生活的疼痛，即Grade3 症状后，停止瑞格菲尼给药并开始尿素和糖皮质激素软膏的支持治疗，以求改善症状。确认患者恢复⾄至Grade1 或更低级别后，方可重新启动瑞格菲尼给药，须减量。症状恢复后，外用糖皮质激素的给药也须随之调整至较低级别药品，杜绝继续使用强效糖皮质激素软膏。由于手掌和脚底吸收药物较差，建议一开始就使用中强效的激素软膏。口服镇痛解热剂或非类固醇抗炎药物（NSAIDs）可以有效缓解疼痛。氟尿嘧啶制剂引发手足综合征的处理同上，根据症状的评级情况调整抗癌药物。管理要点手脚的过分保暖，负重和摩擦可能会加剧症状，发症患者尽量保持手脚处于空闲、安静状态。手保护建议药物减量与治疗效果的关系 有临床试验显示，使用卡培他滨治疗发生副反应时，适当停药或减少剂量不影响治疗效果。因此，当患者感到剧烈疼痛时，请务必联系主治医师。

抗肿瘤药物引发不良反应，轻度不影响抗肿瘤治疗，中-重度的不良反应，可能要中断抗肿瘤治疗，还对患者的生活造成困扰，甚至导致不可逆的伤害。 我们为广大患者朋友提供《抗癌药物副作用对策》信息的目的，是希望患者及家属能过通过自我学习，在治疗前就了解药物可能带来的不良反应，能够有预期，有准备，更好地配合医疗机构的治疗。诊断和处方、处理请遵循医嘱。患者在非住院期间，尽早发现不良反应， 采取得当的措施，将获得更大的利益。 我们由衷的盼望每位接受药物治疗的患者长期生活质量高，抗肿瘤效果好。祝患者和陪伴的家属抗癌顺利！目录 基础知识免疫相关不良反应皮肤损伤末梢神经障碍恶心呕吐腹泻口腔炎症输液反应和过敏反应高血压低镁血症蛋白尿癌因性疲劳眼部症状药物渗漏导管感染      放疗副反应对策基础知识过去，不同国家在肿瘤治疗的临床试验中使用了不同的评估标准，1998 年医药品规则协调国际协会（ICH: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）建议使用共同的定义和评估标准，以促进各国临床试验的标准统一。当前，各国普遍采用CTCAE标准对临床试验药物副作用进行评估。 CTCAE是美国国家癌症研究所（NCI: National Cancer Institute）建立的不良反应（AE）通用术语标准。CTCAE v5.0为目前的最新版本（2019年3月）。该标准将不良反应分为5类。QOL 评估QOL是指生活质量。CTCAE 涉及的不良反应范围绝大多数为机体本身的，化学疗法使患者预后长期获益， 在没有姑息治疗维持下，单独使用化疗时更需要考虑患者的 QOL。欧美国家的临床试验规定必须使用EORTC（European Organisation for Research and Treatment of Cancer）制定的 QOL问卷对患者进行评估。PRO（Patient Reported Outcome）通过访谈，自填问卷和治疗日记等⼯具收集患者/实验对象的主观评估制度。是对患者症状、治疗满意度和依从性的结果性评估。 免疫相关不良反应业已证明，使用免疫检查点抑制剂（以下简称“ICI”）治疗可有效治疗多种肿瘤，例如恶性黑色素素瘤、肺癌、胃癌、肾癌、肝癌、肠癌、淋巴瘤等。ICI 的副作用与常规的细胞毒药物、分子靶向药物有很大的不同，可能发生于全身的任何器官或组织，例如皮肤，消化器官，呼吸器官，甲状腺和垂体等。目前认为这些副作用来自过度的自体免疫反应，这些不良反应统称为免疫相关不良反应（irAE）。irAEs 的发生频率相对较低，程度较轻，在谨慎的病程管理下可持续使用 ICI。然而，中-重度的 irAE 会影响器官功能，降低患者QOL，也可能致命。应早期发现 irAE，并采取适当的措施。出现 irAE 的原因 目前认为，ICI作用于控制免疫应答的 T 细胞，激活T 细胞对肿瘤细胞的免疫应答后抗癌有效，同时，当 T细胞对正常细胞作用后可能发生过度的自体免疫反应，出现irAE。 出现 irAE 的时间和经过 多数 irAE 出现在开始治疗后的 2 个月内，易发时间点并不明确。因为免疫反应可能延迟出现，随访检查除了治疗过程中有必要，ICI 给药结束后的半年内仍有必要。 irAE 整体管理要点 在使用ICI 之前，须确认患者状态：全身状态、呼吸状态、排便状态、食欲、疲劳感、自体免疫疾病既往史。为了更早发现 irAE，除了定期检查外，主动与医师交流症状，必要时遵医嘱追加检查，患者应充分了解 irAE 的自主症状。 各种 irAE 管理要点①输液反应［主要自主症状］发热、瘙痒、发疹、高血压、低血压、呼吸困难［管理要点］在给药中和给药后确认患者状态。给药次日可能发热。②皮肤障碍[主要自主症状］皮疹、出现水泡、红斑、糜烂、瘙痒等［Grade 评级］表 1［管理要点］针对 Grade 1 的皮疹，可考虑使用抗组胺药物或外用糖腺皮质激素治疗；或者减少接触刺激皮肤物质，避免日光照射。 ③腹泻、大肠炎［主要自主症状］持续腹痛、腹泻、便血、黑便 ［Grade 评级］表 2［管理要点］针对 Grade 1 的腹泻，监测指标异常，病情严重时及时就医。疑似 Grade2 症状时停⽌ ICI 给药，进行血液、CT、内窥镜检查。考虑开始实施糖皮质激素治疗。 ④肝功能损伤［主要自主症状］全身疲乏感、黄疸、恶心、呕吐、皮肤瘙痒 ［Grade 评级］表 3［管理要点］临床持续检查监测 AST、ALT、总胆红素、ALP、γ-GTP。Grade 1，推荐每周检查1-2 次。Grade 2 以上的考虑停止 ICI给药，且需药物治疗，严重时使用免疫抑制剂。⑤间质性肺炎［主要自主症状］呼吸急促、呼吸困难、干咳、胸痛、鸣喘、血痰［管理要点］持续监测自主症状、胸部影像等。当发现间质性肺炎时，即使 Grade 1 也需要停⽌ ICI 给药，停药后症状无改善的考虑使用糖皮质激素治疗。 ⑥甲状腺功能紊乱［主要自主症状］甲状腺功能低下：疲劳、浮肿、易寒、动作缓慢甲状腺功能亢进：多汗、体重下降、心率过速、手指震颤 ［Grade 评级］表 5［管理要点］甲减的检查所⻅：FT4 下降，TSH 升⾼；甲亢的检查所见：心率加速（房颤）。ICI 给药期间定期（每月 1 次）监测TSH、FT3、FT4，或自主症状和检查所见给药。合并有肾上腺功能不全的，特别是有疲劳感时， 除了监测甲状腺功能，还需考虑追加检查 ACTH、皮质醇。⑦肾上腺损伤［主要自主症状］疲乏、意识模糊、思考散乱、恶心、低血压 ［Grade 评级］表 6［管理要点］检查所见包括：低血压、低血糖、低钠血症、低钾血症、贫血、低胆固醇血症、嗜酸性粒细胞增加症。出现自主症状，常规检查异常时，需追加检查 ACTH、皮质醇。无症状者只需随访观察，出现症状时，须停止使用ICI，开始激素补充治疗，直至症状稳定方可考虑再给药。⑧Ⅰ型糖尿病 ［主要自主症状］高血糖症状：口渴、多饮、多尿、体重减少糖尿病酮症酸中毒：严重的疲乏感、恶心・呕吐 ［糖尿病的 Grade 评级］  ［管理要点］有自主症状，空腹血糖 126mg/dL 以上或随机血糖 200mg/dL 以上的患者需要注意。血糖值 300mg/dL 以上时怀疑Ⅰ型糖尿病，须治疗。急症Ⅰ型糖尿病有时 HbA1c 不升高，相关抗体呈阴性。 ⑨肾功能损伤［主要自主症状］浮肿、头痛、尿量减少、食欲不振 ［管理要点］临床持续观察血清肌酐。指标上升为标准范围1.5-2 倍时，评估irAE 之外的可能性，同时考虑停⽌ ICI。指标上升为标准范围 2~3 倍时，考虑开始糖皮质激素治疗。※注意其他 irAE（神经损伤、静脉血栓、脑炎、重症肌无力、心肌炎、血液毒性等）。

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前段时间网上120万一针治愈肿瘤的CAR-T细胞疗法被炒得沸沸扬扬！效果确实好！但那是针对淋巴瘤的！CAR-T细胞疗法能否在其他肿瘤里再创奇迹呢？生物导弹是有现成的了，关键是要找到各种肿瘤的接收器（不同类型的肿瘤靶点不一样，所以合适的靶点很重要），很幸运，胃癌里找到了claudin 18.2这个新靶点，更喜人的是50%左右的胃癌患者具有Claudin 18.2（CLDN18.2）表达，因此，获益人群将会很庞大！（而且目前阶段可以申请免费检测这个新靶点）前期的效果和数据非常喜人！各大国际国内会议都有报道！我也亲眼见证了我的几个免费参加这类临床项目的患者高质量地存活到现在！希望能帮助到更多的人！ 50%-60%的胃癌患者具有Claudin 18.2（CLDN18.2）表达，因此，获益于Claudin 18.2抑制剂的患者人数庞大。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，表达仅限于胃粘膜，正常情况下并无暴露。在恶性转化过程中，腺癌结构丢失而使得抗体可以结合至CLDN18.2而通过抗体依赖细胞介导细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）作用导致肿瘤细胞死亡。Claudin 18.2靶向 CART治疗的研究现状!CAR-T疗法的治疗方式代表着当今最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术，是将T细胞从患者体内取出，并对该细胞进行遗传修饰，将其编程为可以攻击表达特定蛋白质肿瘤细胞的效应T细胞，然后回输注入患者体内以攻击癌细胞。2017年8月，诺华的CAR-T治疗产品Kymriah经美国FDA批准上市，用于治疗３-25岁成人及儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）。同年10月，凯特公司旗下另一款CAR-T产品Yescarta也获批上市，用于成人复发或难治性弥漫大性B细胞淋巴瘤的治疗。2020年12月的ASH年会，凯特公布了Yescarta®与Tecartus™（全球第三款CAR-T产品，2020年7月上市）的长期随访数据，其中，Yescarta治疗4年的总生存率达到了44%，中位生存期达到了25.8个月，CAR-T疗法的应用为患者带来了持久的缓解。CAR-T疗法先驱Carl June博士在腾讯WE大会上表示：“未来所有肿瘤都能被CAR-T疗法治愈，5年内所有血液肿瘤都可治愈。这并非豪言。CAR-T细胞免疫疗法的横空出世使广大肿瘤患者看到了希望，以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗将是未来5~10年全球生物制药行业最热门的领域。 1、CT041是科济生物研发的一款靶向Claudin18.2的CAR-T药物，2019ASCO公布了该疗法治疗晚期胃癌及胰腺癌的Ⅰ期临床数据。该试验入组了7名胃癌患者和5名胰腺癌患者，经CT041治疗后，1名胃癌患者出现完全缓解（CR），2名胃癌和1名胰腺癌患者部分缓解（PR），5名患者疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）达75%。2020年5月，CT041获得美国FDA批准开展治疗胃癌和胰腺癌的Ⅰ期临床试验。CT041于2020年获得美国FDA授予「孤儿药」认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌。科济药业还在中国启动了一项针对晚期（不可切除或转移性）胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的Ib/Ⅱ期临床试验，以及在美国启动了一项针对晚期（不可切除或转移性）胃癌或胰腺癌的Ib期临床试验。科济药业已在中国向国家药监局申请启动关键Ⅱ期临床试验所需的监管批准（期待中）。2、LCAR-C18S是南京传奇研发的一款靶向Claudin18.2的CAR-T药物。这个项目目前入组的患者，大多数进行了回访。回忆起第一个入组这个项目的患者，她是中年女性，胃癌晚期，多线治疗后，当时她的腹腔转移灶接近20cm，患者很坚定的选择入组南京传奇的Claudin18.2的CAR-T药物，很幸运的是，靶点检测阳性，患者进行了一系列的全身检查，检查符合要求后，进行了单采，患者2021年3月进行了细胞回输，回输后的一周内出现了发热等副作用，予以对症处理后，1周后出院，后期定期复查ct。患者目前和正常人一样生活。经过1年的时间，患者的肿瘤还在持续缩小。Claudin 18.2是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点。在高表达的人群，它甚至超过了HER-2。Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接最重要的一种蛋白质，其异构体CLDN18.2两种异构体仅在人胃上皮短寿细胞表面表达；比如在50%-80%的胃癌患者存在该靶点的表达。因此，CLDN18.2可以成为胃癌的有效靶标。福利来袭CLAUDIN 18.2 CART 临床入组入排标准：1. 受试者已充分了解参加本研究可能的风险与获益，并签署了知情同意书2. 年龄18-75岁（含18和75周岁）3. 经组织学证实的复发或转移性晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）4. 对肿瘤组织样品的免疫组化法检测为Claudin18.2阳性（不低于50%的组织上，染色度≥2级）（免疫组化在传奇实验室检测，每位受试者需1张HE染色+5张病理白片）5. 既往接受过胃全切除术/胃大部切除术，及美国国立综合癌症网络（NCCN 2019 V3）或中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO 2019）胃癌指南推荐的充分标准治疗，或研究者评估认为与之相当的标准治疗方案，治疗失败或不能耐受，若受试者HER2检测结果为阳性须曾经接受过曲妥珠单抗治疗或由研究者评估后不推荐使用曲妥珠单抗；· 标准治疗认定为须接受过至少2个完整治疗周期，除非对治疗方案的最佳缓解状况记录为PD；治疗失败定义为治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发或转移6. 根据既往病史资料或影像学检查结果有可评估的复发转移病灶7. ECOG 0-1分8. 预期生存期≥3个月9. 血常规符合以下标准：WBC≥2.5×109 /L；ANC≥1.5×109 /L；HGB≥9g/dL；PLT≥75×109 /L（实验室检查前7天内必须未接受过生长因子或输血支持）10.血生化检测符合以下标准：TBIL≤1.5倍ULN（肝转移受试者≤3倍ULN）；AST和ALT≤3.0倍ULN（肝转移受试者≤5倍ULN ）；血清肌酐≤1.5倍ULN，肌酐清除率>50 mL/min/1.73m2（依据Cockcroft-Gault公式）11. 凝血符合以下标准：INR<1.5倍ULN，PT、APTT<1.5倍ULN12.适龄女性血妊娠试验阴性；在完成研究治疗后，具有生育能力的受试者必须使用有效的避孕措施≥1年。注：更多详情可关注肿瘤科普公 众 号：邱立新医生。

曾经网上有流传饿死肿瘤的疗法，不少患者纷纷视若宝典，持续数日严格执行疗法菜单，从刻意减少饮食到拒绝吃肉，到最后咬牙坚持开始绝食，坚信能自愈的他们展现出难得一见的毅力......                 邱医生提醒大家这样绝食饿下去，遭殃的就只是自己！  判断肿瘤细胞能不能饿死          首先得了解它的生存机制肿瘤细胞营养来源主要是葡萄糖，通过无氧酵解的方式来提供能量，这与正常细胞的能量供给方式也不同。此外肿瘤细胞对于氨基酸、脂肪这些营养物质也存在异常代谢，呈现出掠夺式代谢，即使机体不吃不喝，它也有办法获取营养、消耗机体。因此，节食甚至绝食的话，饿坏的只能是病人自己，并且还会进一步摧毁人体自身的免疫力，可能会加重病情，将非常不利于后期的肿瘤治疗。有脑洞大的读者可能会提出另一个问题如果让肿瘤获取大量的营养，可以被“撑死”吗？现实生活中确实也有病人认为这种“自愈”说法大有道理，但其实这种做法是不可行的。把营养强加入血液内，长此以往极易引发其他的并发症状，造成病情进一步复杂化、恶化。在日常饮食中，患者能自己进食才是最好的，哪怕少吃多餐，以流食为主，也好过一味补液。大家也不需要对饮食营养问题过度紧张～日常生活中，一般情况下，肿瘤患者只要做到这两点，就能维持好身体状态啦。一是尽量避免不健康的饮食习惯，如避免饮酒、避免过度辛辣食物、避免暴饮暴食等；二是注意饮食上的多样化，在保证蛋白质摄入的前提下，应多食新鲜的瓜果蔬菜，补充维生素和膳食纤维。                                                                  对于特殊肿瘤患者的饮食推荐我们这边也列出了几点建议（1）恶心呕吐的患者：少量多餐，清淡饮食，细嚼慢咽，尽量进食易消化的食物。（2）咽部疼痛的患者：推荐流质食物，如肉汤、粥、水果等。每天用盐水漱口，注意口腔局部卫生。（3）腹泻的患者：尽量避免蔬菜、水果、全麦食品等高纤的食物，推荐补充足够水分，摄取优质蛋白质，如蛋白粉、牛奶等。（4）便秘的患者：推荐多进食蔬菜、水果、全麦食品等高纤的食物。（5）靶向药物治疗期间的患者：需要注意药物标明的饮食禁忌，如西柚（葡萄柚）是需要忌口的，西柚中含有的呋喃香豆素会影响部分口服靶向药物的代谢。                                                            对于患者营养的具体膳食指导还是建议咨询专业的营养科医师专业的营养科医师会根据患者营养不良的具体情况，是否存在基础疾病，以及患者有无消化系统症状，联合患者的饮食习惯和嗜好，开具量身定制的营养处方。肿瘤患者的营养误区比任何其他疾病都要多，其中最常见的误区是忌口、偏饮偏食、迷信素食、迷恋保健品，其后果只能是营养不良、生活质量下降、生存时间缩短。破除误区、传授科学营养知识、提出合理饮食、营养建议十分重要。当然，肿瘤患者的营养教育不仅仅是传授饮食、营养知识，更加重要的是学习如何改善营养状态，改变饮食行为，养成良好的饮食、营养习惯，从而让患者身体和精神都维持着良好的状态。在与肿瘤等疾病的抗争中，健康的身体和精神状态是斗争获胜的重要武器。能吃、能睡、保持开心，对肿瘤康复往往有意想不到的好效果。

1747年5月20日，苏格兰海军军医JamesLind进行了著名的坏血病临床试验，开创了临床试验的先河。为纪念这一历史性事件，欧洲临床研究基础网络(ECRIN)联合美国和加拿大，提议将每年的5月20日定为国际临床试验日。在2005年，世界卫生组织在布鲁塞尔举行了第一个国际临床试验日，此后每年举办活动以引起公众重视临床研究的方法和挑战。 21世纪开始，中国抗肿瘤新药临床试验进入了一个全新的时代。在国家政策指引和激励下，社会各界广泛参与，中国抗肿瘤新药研发快速发展，从仿制向原始创新转变。根据NMPA药物临床试验登记与公示平台的数据显示，2013年1月1日至2021年2月3日，中国共开展了2079项肿瘤临床试验，比较常见的肿瘤均有临床试验开展，按照瘤种划分，临床试验数量NSCLC位列第1、淋巴瘤位列第2。这其中有些药物已经上市，为中国恶性肿瘤患者提供了越来越多的治疗选择，改善了患者预后，增加了治疗药物可及性。 目前的所有临床药物上市之前，往往要经过临床试验的验证。不过，很多受试者都会关心药物临床试验的风险问题。那么，临床试验是什么意思？药物临床试验受试者安全吗？临床试验是不是就是拿患者作为试验的小白鼠呢？临床试验是不是副作用很多？临床试验会不会耽误病情的治疗呢？今天，给大家科普一下什么是临床试验。让更多患者及家属了解临床试验的意义，作为患者，到底能从临床试验里有哪些获益？ 临床试验漫画篇 白连夜 临床试验进行时 邱立新医生 各位朋友大家晚上好： 我是来自复旦大学附属肿瘤医院的邱立新医生。今天跟大家聊一下肿瘤治疗早点做好全盘规划的重要性。 我以晚期胃癌为例讲讲如何给患者实施全程管理和全盘规划，患者花最少的钱而取得最好的疗效。如果一开始发现胃癌晚期就全盘规划好，一线/二线/三线/多线/多多线都能找到最合适的项目。最先进的药物都能用个遍。认识到抗癌治疗尤其是晚期肿瘤治疗是持久战，活得长和活得舒服最重要，而不是只顾眼前，一顿猛烈或胡乱治疗后把后面的路都堵死。例如一开始就使用紫杉醇类，而不是使用效果比较好且最便宜和副作用小的奥沙利铂和氟尿嘧啶类的药物，后面很多很好的免费的临床项目就没有机会参加了。 胃癌临床研究项目大全 有患者或者家属会问，才加这些项目，是否必须去上海呢？答案是否定的。 我们利用大数据帮患者安排离家最近的医院。现在很多当地的地级市都是临床试验合作中心。当然，北上广的项目和用药医院是最多的。也就是说不同的项目用药医院不一样的，不同阶段适合的项目也不一样的，如果有初步合适和愿意参加的患者，可随时联系我，我定尽全力帮患者选择最好最合适的且离家最近的临床项目，并做好免费的且保质保量的全程管理服务。 当然，并不是所有的患者都适合参加临床试验，因为参加临床也有一定的门槛。 下面概括一下一些临床试验通用的基本条件 1）临床试验不能中途插入。比如患者目前正在使用某个治疗方案，如：某个化疗方案、放疗、某种靶向药物、某种免疫治疗药物/某种内分泌治疗等进行中的，这个时候是不可以半途插入的，必须等目前这套方案失效或者不能耐受目前的治疗，需要更换下一套方案时才可以参加。如果一发现晚期肿瘤，什么都没开始抗癌治疗，全盘规划好，合适的项目就最多最好了。 2）患者的体能要求，ECOG评分0-1分； 3）查血结果需要符合如下标准： 血常规：血红蛋白HB≥90g/L，中性粒细胞计数NC≥1.5×109/L，血小板计数PLT≥90×109/L。 肝功能：ALT≤2.5×ULN，AST≤2.5×ULN，TBIL≤1.5×ULN（肝转移患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN，TBIL≤3×ULN）。 肾功能：肌酐≤1.5×ULN，或当肌酐>1.5×ULN时，内生肌酐清除率>50ml/min。 凝血功能：INR≤1.5×ULN，APTT≤1.5×ULN； 4）如果患者有乙肝，要求HBVDNA<500IU/mL；（具体以研究中心实验室检测下限值为准） 5）根据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准至少有一个可测量病灶（病灶最长直径至少为10mm或单个淋巴结短径须≥15mm），一般I期项目也可接受有可评估病灶的患者； 6）患者有细胞学或者组织学确诊的病理结果； 7）患者不能有严重的、无法控制的伴随疾病，包括活动性感染、心血管疾病（纽约心脏病协会NYHA分级定义的Ⅲ级或Ⅳ级心衰、Ⅱ度以上心脏传导阻滞、过去3个月内发生心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛、3个月内发生脑梗塞等）或肺部疾病间质性肺炎等。 除上述胃癌外，我们还有肺癌、肝癌、乳腺癌、大肠癌等所有肿瘤相关的在研临床研究，更多详情可关注肿瘤科普公 众 号：邱立新医生。

肺癌脑转移症状有哪些？肺癌脑转移早期的一些临床表现：少数患者可出现嗜睡或者对外界的人或物不感兴趣等非特异性的症状，很容易被忽视。常见的四大症状如下：1）头痛（50%），多为剧烈疼痛，常在清晨发作，也有的患者表现为在睡眠中被痛醒，但是起床活动后头痛可缓解或消失，伴随恶心、呕吐；2）局灶性肌无力或感觉异常（20-40%）当肺癌脑转移瘤位于脑半球中部的顶叶时，由于该部位专管感觉，因此常出现单侧肢体痛、温、震动、形体识别觉减退或消失。3）认知障碍，4）癫痫发作。邱医生通过今天的文章，分享5种不同治疗方案给病人带来希望，期待未来会有更多的方案。一、靶向治疗药物1、奥希替尼作为第三代EGFR靶向药物，不仅能高效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，也可以一线使用使肺癌晚期患者中位PFS(无疾病进展生存期)显著延长。发表在《Journal of Thoracic Oncology》的一篇文献展示了奥希替尼对EGFR突变阳性的软脑膜转移非小细胞肺癌患者的显著疗效：无论T790M突变状态如何，患者的OS(总生存期)均得到改善。简介：奥西替尼是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效穿透血脑屏障。当前的研究探讨了与未使用奥西替尼治疗的患者相比，使用奥西替尼治疗的患者是否可改善EGFR突变的NSCLC伴软脑膜转移（LM）的患者的总生存期（OS）。方法：从2008年10月至2019年10月，根据奥西替尼治疗和T790M突变状态，回顾性分析EGFR突变的NSCLC和经细胞学检查证实为脑膜转移的患者的OS。 OS被定义为从LM诊断到死亡的时间。结果：在检测的197例患者中，有88例检测到T790M突变。试验中将患者分为两组，有110例患者接受了奥希替尼治疗，剩余241例患者未接受奥希替尼的治疗。对于纳入分析的351名软脑膜转移患者，中位OS（mOS）为8.1个月（95％置信区间[CI] 7.2–9.0）。但未知T790M突变状态的患者OS较低，仅6.5个月。   接受奥希替尼治疗的患者（110例）的中位OS为17.0个月，未接受奥希替尼治疗的患者（241例）的中位OS为5.5个月，总生存时间相差了3倍，进一步显示了奥希替尼治疗NSCLC软脑膜转移的显著疗效！2、塞瑞替尼、阿来替尼治疗脑转都有效ASCEND-7研究探索了塞瑞替尼在ALK阳性有症状或进展期脑转移及脑膜转移非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效和安全性。ASCEND-7研究是专门针对ALK阳性的有症状或进展期的脑转移和/或脑膜转移患者的研究，其整体的疗效在30%～60%。对于既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗（组1）的患者，客观缓解率（ORR）为35.7%；对于未接受过脑放疗，但经克唑替尼治疗后（组2）的患者，ORR为30.0%；接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗（组3）的患者，ORR为50.0%；未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（组4）的患者，ORR为59.1%。整体而言ASCEND-7研究取得非常好的结果。此外对于脑膜转移的患者，其ORR也达到20%左右。ALEX 研究试验时间为2016年8月至2017年5月。阿来替尼的临床试验有187名ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者参与。在所有肺癌中，非小细胞肺癌约占80%，约75%的患者发现时已处于中晚期。中晚期患者的5年生存率并不高。经手术治疗的2期和3期非小细胞肺癌患者的5年生存率分别是40~50%和25~30%。至于4期患者的平均5年生存率只有2%。但阿来替尼给了这些患者更多希望。187名患者按2：1的原则分组，一组接受阿来替尼治疗，另一组则接受克唑替尼治疗。中位随访16.2个月，阿来替尼的有效率是91%，而克唑替尼的有效率是77%。另外，和克唑替尼相比，接受阿来替尼治疗的患者出现脑转移的风险下降了86%。合并脑转移的患者中，阿来替尼组的有效率是77%，而克唑替尼组的有效率是22%。二. 免疫治疗药物1、2019年，FDA批准Pembrolizumab单药用于一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 患者，尤其是PD-L1 高表达人群。2、2018年8月， FDA批准nivolumab与培美曲塞和铂类化疗联用，在无EGFR 和 ALK基因变异的患者中，一线治疗转移性非鳞状NSCLC。2018 年10月，FDA批准nivolumab联合标准化疗一线治疗鳞状 NSCLC。非常有代表性的改变指南的临床试验如下：免疫治疗nivolumab （O药）用于非小细胞肺癌的二线治疗CheckMate 017和CheckMate 057是非小细胞肺癌（NSCLC）大样本患者（n = 854）中的长期疗效与安全性的评估，这两个研究用五年的时间去评估免疫治疗对比化疗的一个分析。CheckMate 017和CheckMate 057分别为nivolumab（O药）对照多西他赛治疗晚期二线鳞癌和非鳞癌的III期临床研究，NSCLC患者随机分为nivolumab（3mg/kg,每2周）或多西他赛（75mg/m2，每3周），直至病情进展或不可耐受毒性而停药。主要的研究终点是总生存期（OS）,次要研究终点是客观缓解率（ORR）,无进展生存时间（PFS）、安全性等。结果，CheckMate 017和CheckMate 057的患者数据共进行了最少5年的随访。鳞癌和非鳞癌亚组的汇总分析表明，nivolumab存在持续的OS获益，5年总生存时间（OS）为13.4%，多西他赛组为2.6%。(nivolumab组的5年生存率是多西他赛组的5倍)。结论，对nivolumab（O药）存在客观应答的患者中有32.2%在五年时仍持续应答，而对多西他赛应答的患者在五年时持续应答的比例则为0%。接受nivolumab（O药）治疗的患者保持应答的中位时间为 19.9个月，而多西他赛组仅为5.6个月。FDA在2105年已经批准批准nivolumab（O药）用于非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗。免疫治疗Pembrolizumab （K药）用于非小细胞肺癌的一线治疗KEYNOTE-024研究入组了305例既往未经治疗的非小细胞肺癌患者，入选标准：1）PD-L1 TPS≥50%，2）无EGFR或ALK突变，3）无脑转移的患者。一组为154例NSCLC患者使用帕博利珠单抗组（200mg q3w）使用两年，另一组为151例NSCLC患者含铂两药方案化疗4-6个周期，肿瘤进展后使用帕博利珠单抗（200mg q3w），合起来共使用两年。结果：三年的随访结果显示，帕博利珠单抗组的总生存时间（OS）为26.3个月，化疗组的总生存时间（OS）为14.2个月。3年的OS率，帕博利珠单抗组为43.7%，化疗组为24.9%。安全性方面，免疫治疗组较化疗组的安全性更优，3～5级治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率，免疫治疗组和化疗组分别为31%和53%。总结   在PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗上，免疫治疗优于化疗。KEYNOTE-042研究入组了1274例既往未经治疗的非小细胞肺癌患者，入选标准：1）PD-L1 TPS≥1%，2）无EGFR或ALK突变，3）无脑转移的患者。一组为637例NSCLC患者使用帕博利珠单抗组（200mg q3w）最多治疗35个周期，另一组为637例NSCLC患者卡铂联合紫杉醇或培美曲塞两药方案化疗最多 化疗6个周期。（分配接受培美曲塞化疗的非鳞NSCLC患者可以选择接受培美曲塞单药维持治疗）。 结果 用药2年患者的统计分析显示：在 PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的生存期具有显著差异，总生存时间（OS）分别为20.0个月和12.2个月; PD-L1 TPS≥20%的患者，两组OS仍具有显著差异，总生存时间（OS）分别为17.7个月和13.0个月;此外，在PD-L1 TPS≥1%的患者，两组差异仍具有统计学意义，总生存时间（OS）分别为16.7 个月和12.1个月。PFS分析显示，在PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的无进展生存时间（PFS）分别为7.1个月和6.4个月;在TPS≥20%的患者中，两组的无进展生存时间（PFS）分别为6.2个月和6.6个月;在TPS≥1%的患者中，两组的无进展生存时间（PFS）分别为5.4个月和6.5个月。安全性分析，帕博利珠单抗组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件(AE)发生率分别为63%和90%。3级或以上的AE发生率分别为18%和41%;最常见的AE对比，帕博利珠单抗组为甲状腺功能减低(11%)，化疗组为贫血(37%)。总结: 1. 免疫治疗对比化疗在PD-L1 TPS≥1%的患者中具有更好的疗效和更低的毒副反应；2. 这项研究，首次纳入了中国人群，使得研究的结果能够更适用于中国患者；3. 分析不同亚组的结果发现，随着PD－L1表达的增加，单药帕博利珠单抗的疗效也越来越好。确定了K药单药在PD-L1阳性患者的价值——TPS ≥50%，单药明显优于化疗；PD-L1 TPS在1%~49%的，可以和化疗平起平坐，这也是改变临床实践的研究。三. 抗血管生成药安罗替尼是新型多靶点小分子TKI药物，不同于大家传统印象当中的“替尼”，他无需基因检测。主要作用的靶点有VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 。作用机制可以分为两条信号通路，一是通过阻断调控血管新生的VEGF-VEGFR、PDGF-PDGFR、FGF-FGFR信号通路，抑制肿瘤诱导血管新生的过程，切断了肿瘤的“营养通道”，从而达到“饿死”肿瘤的目的；二是直接作用于肿瘤细胞表面的c-Kit，达到直接抑制肿瘤生长的目的。双管齐下，因而疗效更强。目前适应症：1. 本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。2、本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。四、打破肺癌脑转移难题，让癌细胞无处可藏近年来放射治疗技术的进步和分子靶向治疗的迅速发展为晚期肺癌脑转移患者提供了更多的治疗手段，在一定程度上提高了肺癌脑转移患者的生存期及生活质量。总体来说，对于无症状脑转移患者，可先行全身治疗；对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过3个，可采用以下治疗方案：1、手术切除脑转移瘤，2、SRT，3、SRT联合WBRT，如脑转移瘤数目多于3个，可行WBRT或SRT. 若患者颅高压症状明显、脑室扩张、脱水剂无法缓解高颅压症状及无梗阻性脑积水证据时，推荐行脑室外引流或脑室-腹腔分流。五、鞘内注射化疗药物对于全身治疗无效的脑膜转移患者，可考虑鞘注化疗药物，可供选择的鞘注化疗药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。但这仅限于最后选择！更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

免疫检查点抑制剂(ICI)，特别是程序性死亡配体1 (PD-L1)和受体(PD-1)抑制剂，是单药治疗或联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线患者的新标准，对于后续含铂双药化疗进展后的治疗，也有许多药物也被批准用。比如Nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab等目前都已被批准用于晚期NSCLC。但是，相信很多人都认为PD-1和PD-L1抑制剂作用机制都是类似的，所以如果PD-1耐药了，再用PD-L1是不会有什么效果的。事实真是如此吗？近期的多篇文章，改变了我的看法。其中最新的是今年8月BMJ上的一篇文章，报告了一位晚期NSCLC患者，他在接受了铂双药化疗和nivolumab单药治疗进展后，再用atezolizumab达到了完全缓解的状态。接下来就和邱医生一起来看一下吧。病史回顾患者：76岁，男性既往史：有吸烟史，每年约50包主诉：因3个月前进行性左髋疼痛入院入院后检查：左髋MRI示左骨髋臼6.1&times;5.6&times;7.5 cm的软组织病变；髋臼软组织肿块活检显示，腺癌分化程度较差；高通量测序显示无驱动基因突变；肿瘤突变负荷高（23.16mut/Mb）；免疫组织化学法检测PD-L1表达为0%；PET-CT检查显示，左肺高代谢肿块，大小为4.3&times;3.5 cm，伴弥漫淋巴结转移，同时具有多发骨转移；脑部MRI显示无中枢神经系统受累；ECOG评分1分。诊断：非小细胞肺癌（腺癌），IV期（伴有弥漫性淋巴结转移、多发骨转移）基因突变阴性治疗经过一线治疗：姑息性放疗+含铂双药化疗仅4周期就出现疾病进展患者首先接受了胸椎和左髂骨转移灶的姑息性放疗，剂量是20Gy。同时于2016年8月开始了卡铂和培美曲塞治疗，在4周期化疗结束后CT显示疾病进展，出现了新的骨转移和肺转移病灶。二线治疗：免疫治疗（PD1单抗）最佳疗效评价PR，但PFS不足9个月在一线治疗失败之后，患者从2016年11月更换方案，开始采用免疫治疗。具体为：PD1单抗纳武利尤单抗O药，3mg/kg，每隔一周的治疗。治疗3个月后复查PET-CT扫描显肿瘤缩小，疗效评价PR。第17周期时复查影像显示左上叶肺部肿块大小从2.3&times;1.9cm增加到3.3&times;2.4cm，21周期时增加到3.9&times;3.2cm。临床判定患者出现疾病进展，PD1单抗出现耐药。现在应该怎么办？三线治疗：免疫治疗（PD-L1单抗）最佳疗效评价CR，起效迅速由于前线已经经历了放疗、化疗、免疫治疗等治疗手段，患者的身体状态较差，后续的治疗该何去何从？综合考量之下，医生出于假设，PDL1单抗能够与CD80结合克服PD1单抗的想法，于2017年8月为其更换了PDL1单抗阿替利珠单抗治疗。结果确实出人意料，在使用6个月后复查CT提示病灶完全消失，已经达到完全缓解。截至文章发表时，该患者已接受35周期的阿替利珠单抗（atezolizumab）治疗，未发生任何与免疫相关的不良事件，并持续完全缓解。要知道，即使在初治患者人群要达到CR（完全缓解）这样的状态都是比较难得的，对于这样一位经历了两线治疗的患者而言，更是难度升级。而且，我们往往把PD1单抗和PDL1单抗视为同一种药物，如果PD1耐药了，通常不会再使用PD-L1。但是，近期越来越多的研究数据和案例报道，都在给我们提示：PD1单抗和PD-L1单抗并不是同一种药物，如果PD-1耐药了，还可以大胆尝试PD-L1。二者的使用，并不存在冲突。那这其中的原理又是什么呢？在前文的这个案例中，作者在文章的讨论部分也进行了相关的理论阐述：PD-L1抑制剂阻止PD-L1与其受体PD-1和CD80的结合。虽然CD80通常被认为是一种共刺激受体，但它也可能充当效应T细胞和记忆T细胞的负调节剂。而CD-80的过表达被认为是对PD-1抑制剂产生抗性的机制之一。由此可见，PD1单抗和PD-L1单抗虽然只有一字之差，但是从分子机制来看，两者作用的靶点却是完全不同的。PD-1、PD-L1区别PD-1的全称是程序性死亡受体1（programmed death 1），PD-1广泛表达于免疫细胞，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配体为PD-L1，PD-L1主要表达于肿瘤细胞表面。配体PD-L1和受体PD-1结合后，在肿瘤微环境中抑制T细胞活化的免疫应答。为了躲避T细胞等免疫系统的追踪，肿瘤细胞很“聪明”，通过大量表达PD-L1实现免疫逃逸。PD-1还有一个配体，叫做PD-L2（即B7-DC），主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。PD-L2这个配体虽然亲和力比PD-L1高，但其在肿瘤免疫中的作用要次要得多，而和炎症、自身免疫性疾病等关系更密切。PD-1抗体会特异的和免疫细胞表面的PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1和/或PD-L2和结合，释放被抑制的肿瘤特异的T细胞杀伤能力。比如我们熟悉的nivolumab和pembrolizumab都是属于PD-1抗体。其他免疫检查点抑制剂，诸如durvalumab、atezolizumab、avelumab则属于PD-L1抗体，只阻断了PD-L1和PD-1的结合，而对PD-L2和PD-1的结合没有影响。另外，和PD-1单抗不同，PD-L1单抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。对于前文提到的这位患者而言，结合分子机制来看，PD1单抗出现耐药后换用PDL1单抗仍然取得了CR（完全缓解）这样惊人的疗效，也许就能够说得通了。并且，这位患者并不是第一位PD1单抗出现耐药后换用PD-L1单抗还获益的患者，早先就有一例个案报道是发表在Clinical Lung Cancer的一个真实案例：一例79岁女性局部晚期肺鳞癌患者，PD-L1阳性（30%），TP53突变。一线接受序贯放化疗进展后，先是使用了PD-1单抗O药，并没有明显缓解，只是持续稳定在缓慢的无症状性疾病进展中。一年后，进展加速时，更换了PD-L1单抗T药，达到了PR（部分缓解），未出现任何3-4级毒性。（图像A、B）为给予PD-L1单抗之前；（图像C、D）为给予PD-L1治疗5个月之后；左侧显示肿瘤块，右侧图显示对侧肺部病变。肿瘤体积由75&times;52毫米缩小到57&times;40毫米，空洞结节由17&times;14毫米缩小到13&times;9毫米。虽然，目前相关的作用机制仍不甚明确，但是有这么多的文章以及个案报道，足以证明在PD-1耐药之后，相比于直接做化疗而言，采用PD-L1治疗是一个上上之选。那么，PD-1单抗和PD-L1单抗的差别就仅此而已吗？不是的。在不良反应方面，二者也是有一定的区别：相对而言PD-L1单抗更低毒。PD-1单抗可同时阻断肿瘤上的PD-L1和PD-L1双位点与PD-1结合，而PD-L1单抗只单阻断PD-L1与PD-1结合，保留了巨噬细胞的PD-L2，可有效地避免间质性肺炎（打破PD-L2功能可导致RGMb异常激活，引起肺炎）等副作用的发生。①一项META分析纳入了2000-2016年23个免疫单药的肺癌研究。从这些研究中，分析得出免疫相关性不良反应（irAEs）方面，PD-1单抗有更高发生率的趋势，（16% vs 11%，P=0.07）。另外，间质性肺炎（pneumonitis）的发生率，使用PD-1单抗的患者要高于PD-L1单抗治疗，分别为4% vs 2%（P=0.01）。②另一个研究分析了免疫单药在2010-2016年19个肺癌免疫单药实验。结果显示，PD-1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PD-L1单抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。PD-1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PD-L1单抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。当然，以上两项都是回顾性的分析，得出的结果与真实世界仍存在一定的差距，所以仅供参考。但我们始终都应怀抱希望，回到今天的题目，对于一个无基因突变的患者，PD-1抗体耐药之后大概率就只能做化疗了，但是现在他们又多了一个新的选择，或许PD-L1抗体能够带给他们不一样的生存获益。著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能够起效。从这个角度讲，PD-1单抗耐药之后替换成PD-L1抗体不失为一个选择，只是目前机制不够明确罢了。我相信，这些复杂的机制迟早有一天都会被大家彻底厘清，到时肿瘤患者的生存时间必定会再上一个大的台阶。声明：图片来源网络，侵删更多文章点击这里肿瘤指标升高了怎么办？出现耐药怎么办？肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤患者如何才能实现长期生存？EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗不良反应处理策略非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

由王光利执导，宋茜、郑恺、卢靖姗、张佳宁、李纯领衔主演的都市情感剧《他其实没有那么爱你》正在爱奇艺热播。该剧主要讲述了四位三十岁左右的女性，在她们人生最美好的年龄，在上海寻求自身的成长，寻求爱情和友情、自我和独立的故事。卢靖姗在剧中饰演健身房老板Karen，凭借颜值高、能力强、三观正深受大家的喜爱。当Karen得知母亲玛利亚和小姨一样，也患上三阴性乳腺癌时，一贯坚强的她难过哽咽，默默蜷缩忍泪，在母亲声明想放弃治疗后，Karen更是陷入崩溃。当Karen得知自己的基因检测结果没逃过家族的厄运，也存在BRCA1基因突变时，毅然决定行双侧乳腺的预防性切除。卢靖姗将肿瘤患者家属的脆弱表现得真实感人。Q1:三阴性乳腺癌真的那样可怕吗？三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER),孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER-2)均为阴性的乳腺癌。该类人群是乳腺癌中最少见的类型，大概只占10%，但也是最让人头痛的一类。一方面，激素受体或HER2都是阴性，因此，内分泌治疗和HER2靶向治疗基本无效，一般只能靠化疗药物，效果不理想。另一方面，它具有特殊的生物学行为和临床病理特征,发展迅速，容易转移和复发。40岁以下的乳腺癌患者只占患者总数的5%，但由于这类患者里三阴性比例最高，因此整体复发率比40岁以上患者要高。因此，三阴性乳癌患者及家属会有更多恐慌。乳腺癌整体治疗效果在实体瘤领域是不错的，随着对三阴性乳腺癌研究的不断推进，现在三阴性乳腺癌患者可选择的药物种类日益增多，很多三阴性乳腺癌患者也能够获得长期生存。因此，三阴性乳腺癌患者没有必要恐慌，更不能像剧中Karen母亲玛利亚那样轻易放弃治疗。用平和的心态看待自己的疾病，心怀希望，积极乐观的配合医生治疗。Q2:剧中医生提到的激素治疗是什么？有小伙伴会奇怪，为何医生会建议三阴性乳腺癌的患者用激素治疗？当玛利亚确诊三阴性乳腺癌后，因为她的亲妹妹也是这种疾病，她深知抗肿瘤治疗需要付出的艰辛和痛苦，因此，最开始，爱美乐观的她一度想放弃治疗。在得到Karen和闺蜜们的友情劝导后，她慢慢转变观念，积极配合医生治疗。剧中医生所提到的激素治疗，并不是指临床上常见的激素受体阳性乳腺癌患者所选择的激素治疗，如抗雌激素药物他莫昔芬（三苯氧胺）、 甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑和非甾体类芳香化酶抑制剂依西美坦等。国外研究已证实，10%-35%的三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体。有关抗雄激素受体抑制剂比卡鲁胺、恩杂鲁胺等临床研究正在进行中。II期临床研究评估了雄激素阻断剂比卡鲁胺用于AR阳性转移性TNBC的疗效。在ER和PR阴性的424例乳腺癌中，AR阳性患者比例为12%（定义为>10%的核染阳性），单药比卡鲁胺治疗后的，6个月的临床缓解率为19%。有关比卡鲁胺的III期临床研究正在进行中。NCT01889238II期临床研究的为了评估恩杂鲁胺在雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌患者中的有效性及安全性。入组118例患者，进行恩杂鲁胺单药治疗，78例可评估。ITT组中位PFS为 2.9个月，可评估组患者为3.3 个月；中位OS，ITT组为12.7 个月，可评估组17.6个月。该研究确立了恩杂鲁胺在AR阳性TNBC治疗中的作用。Q3:遗传性乳腺癌家属应该怎么办？当看到Karen的基因检测提示乳腺癌易感基因BRCA1基因突变，毅然决定行双侧乳腺的预防性切除时，对她的果敢和睿智点赞。但并不是所有具有这个基因突变的女性都需要选择切除手术。来自北京大学肿瘤医院统计2017年中国家族性乳腺癌人群发生BRCA1和BRCA2突变率分别是5.9% (4/68) or 2.8% (2/71)，而在大样本409例乳腺癌BRCA1/2总突变率是10.6% 。来自中国香港的数据，451例中国乳腺癌BRCA1/2恶性突变率为15.3%。而在BRCA1突变人群, 在40岁以前诊断家族性乳腺癌的发病率为25%。当然，存在BRCA1基因突变的人群并不一定都会得乳腺癌。基因测序终究是个概率性的问题，在家族成员已确诊乳腺癌并且基因检测确实存在BRCA基因突变，那危险性会大大增加。因此，这部分人群需依据个人的情况选择干预方法。众所周知，国际巨星朱莉的选择是切除了双侧乳腺。当然，做不做切乳术，能不能做，最后下决定的应该是医生和患者本身，从患者最大获益出发。朱莉做了她自己的选择，不论将来研究结果如何，我们都相信她不会后悔自己的选择。但是，对于很多年轻的乳腺癌易感基因BRCA1基因突变的女性来说，依旧需要思考哪一种方式是对自己最好的，适合的干预方法才是最好的选择。　　 都市情感剧《他其实没有那么爱你》还在如火如荼的热播中，祝福在如花的年代打拼的年轻女性们，事业爱情都丰收。也祝福三三阴性乳腺癌患者及家属一切顺利，在精准医学指导下靶向和免疫治疗已成为大势所趋，相信三阴性乳腺癌患者的明天会更好，预后会有明显的改善！更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

图片来源 | Pexels“云琪医生，您好！自从上次化疗出院后，睡眠一直不好，凌晨醒来就睡不着了，越着急越睡不着，不停的数羊也睡不着，您说该怎么办？”这样的情景，相信不少肿瘤科医生都会遇见。有研究在癌症患者中睡眠障碍的发病率高达近70%，是普通人群的4-5倍。长时间的睡眠障碍可能给癌症患者带来二重伤害，如：机体免疫力下降，对各种疾病的抵抗力减弱；记忆力减退,影响工作和生活，导致工作效率低，还会使人变得焦虑、容易发脾气；增加其他疾病发生率，可能导致高血压、冠心病、糖尿病等多种疾病发生。如何有效协助癌症患者远离睡眠障碍，云琪医生建议首当其冲应该找到失眠的原因。临床常见癌症患者失眠的原因可能有以下3种：与心理相关的原因癌症患者在确诊后，都会有一定程度的焦虑和恐慌，他们会担心治疗的效果好不好，能不能继续工作,治疗的花销会有多少,都会影响患者的睡眠。越担心越无法入睡，越睡不好心里会更加的焦虑，形成一种恶性循环。与疾病相关的原因癌症患者的一些临床症状可能会引起失眠，如：肺部肿瘤患者可能伴有咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状；消化道肿瘤患者可能伴有恶心、呕吐等胃肠道症状；骨转移患者的持续疼痛症状在夜间更明显；脑转移患者可能伴有头痛、恶心等症状均可能导致患者睡眠障碍。另外，在抗肿瘤治疗期间也会出现一些不良反应，如手术后的疼痛、术后不适等；化疗可能导致恶心、呕吐等胃肠道反应、粒细胞减少性发热；抗肿瘤药物引起的疼痛等等，这些不适感也会影响患者的睡眠质量。与所处环境相关患者治疗时间较长，需要长期住院或反复住院，因而住院环境很大程度影响患者睡眠质量。如病房的空间、噪音、灯光、气味等，可能使患者不适应，也会影响患者睡眠质量。云琪医生为大家分享一些有助于睡眠的小妙招，希望能对癌症患者有一定的帮助：第一招：积极参加集体活动    无论是线上的患者，还是线下的患者教育会，集体活动可以缓解患者一部分心理压力，对睡眠有一定的作用。活动中邀请不同临床专业的医生参与，分享肿瘤治疗领域的最新进展，为患者带来医学知识的科普，增加她们的信心和希望。还可以邀请心理科、康复科的医生参与，鼓励患者积极分享内心的苦恼，专业团队老师给于安慰疏导、分析启发，协助患者从疾病的痛苦、焦虑中解脱出来，摆脱不良心理因素的影响，有助于癌症患者缓解压力。第二招：积极治疗不良反应无论是癌症带来的身体不适，还是抗肿瘤治疗引起的不适，都需要及时和经管医生沟通，积极应对，缓解症状。治疗期间出现消化道症状严重的患者，积极对症处理，加强止吐处理，补充电解质，注意均衡饮食。因肿瘤治疗导致粒细胞减少性发热的癌症患者，应积极监测血常规，及时应用升白药物，必要时需要住院治疗。持续性疼痛的癌症患者，积极和医生联系，在医生的指导下定时、定量合理使用止疼药，减轻疼痛。第三招：有效调整作息时间制定一套适合自己的生活时间单，尽量保持每天在同一时间睡觉和起床。白天可以适当做一些力所能力的工作或家务，减少白天睡眠时间，白天睡眠时间最好控制在30分钟以内。试着每天做一些运动，如简单的散步、伸展运动，瑜伽或使用轻重量的力量锻炼等。睡前尽量远离电子设备，如手机、平板电脑等。可以读一些让人放松的杂志或书籍，或听一些舒缓的音乐。如果无法入睡，可暂时离开卧室，尝试一下正念冥想，让大脑平静下来。第四招：改善生活环境家中卧室睡眠时保持黑暗、凉爽和安静，遮光窗帘、遮光罩或其他织物可以遮挡周围的光线，帮助入睡。有些癌症患者对背景噪音很敏感，可以通过双层隔音窗户减少周围的噪音，也可以在家中播放舒缓的钢琴曲等。第五招：正确使用安眠类药物在医生的指导下，选择适合自己的安眠的药物。在服药过程中，应细心观察是否有睡意,中途有无觉醒,次晨觉醒有无困倦等情况,及时向医生反馈并细心调整。中医药也被越来越多的应用于改善睡眠质量上，中医药治疗原则为养心、调肝、安神，如酸枣仁汤等方剂治疗。针刺方法对于治疗失眠也有一定的疗效，如内关穴、阴陵泉、三阴交等穴位对调节睡眠也有一定的效果。第六招：家居安眠疗法放松疗法：充分的放松能够实现入睡并提高睡眠质量，如：静坐、打坐、站桩、慢走都是有效的放松方法。足浴疗法：热水泡脚可以改善睡眠，泡脚时间最好选择在睡觉前半个钟，还可以添加治疗失眠的中药。食补疗法：饮食上可食用富含血清素的食物，血清素除了控制我们的睡眠，还控制着我们的情绪和食欲。富含血清素的食物：香蕉、全麦面包，鱼类等。声音疗法：白噪声、催眠曲之类的声音有助于患者缓解压力，让心情平静下来，例如：下雨声音、溪水的声音等。   如您有睡眠方面的问题需要帮助，请联系云琪医生，我们会为您答疑解惑，助您安心、舒心入眠！更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

图片来源 | Pexels自从2004年吉非替尼上市，肺癌靶向治疗发展至今已经16年。在这十几年间，肺癌靶向药物发展迅速，为众多的肺癌病人获得生活质量提高和生存期的延长。相比较传统抗癌治疗，靶向治疗可以说具有里程碑式的意义。靶向治疗所谓靶向治疗，就必须要有“靶”。靶向治疗的这个“靶”指的是一些明确的致癌位点。这些位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。相应的靶向药物进入体内后会特异性的与对应的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡。靶向治疗针对的是细胞分子水平上，所以又被称为“生物导弹”。“钻石突变”肺癌靶向治疗中针对靶点EGFR的药物最多，共有三代6种药物。而亚裔人群EGFR突变率较高，不吸烟女性肺腺癌突变率能达到50－60%，所以，我国肺腺癌病人有较大的概率能从靶向EGFR的药物中获益。在众多的肺癌靶点中，有一个基因突变被称为“钻石突变”，这个基因就是ALK基因。ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，EML4全称是棘皮动物微管相关蛋白样4。EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK。2007年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，这种基因重排，可以促使肺癌发生和进展。在所有的非小细胞肺癌中，大约有3－5%的患者存在ALK基因重排阳性，看似比例很低。事实上，在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者的ALK表达率可达25%-30%，约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的非小细胞肺癌患者会出现 EML4-ALK 突变。病理类型为含印戒细胞的粘液型或腺泡癌中，ALK融合发生率更高，达到46.2%。EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。更值得一提的是，针对ALK的靶向药副作用不大，而且有效率都很高，某种程度上来说能够把肺癌变成慢性病，故ALK基因重排被称为“钻石突变”。今天详细讲一下针对ALK基因重排的靶向药物。一代克唑替尼（crizotinib）在许多欠发达国家，克唑替尼仍是ALK+NSCLC患者的唯一一线治疗方案。中国CSCO指南把阿来替尼和克唑替尼均作为I级推荐。PROFILE1014研究证实一线克唑替尼治疗的疗效明显优于标准含铂化疗，中位PFS分别为10.9个月和7.0个月，ORR显著提高，分别为74%和45%。针对亚裔人群的研究PROFILE1029研究也达到了主要研究终点。二代色瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中约有一半在12个月内进展，最常见的耐药突变是ALK L1196M和G1269A突变，可克服此类耐药突变的FDA批准的第二代ALK TKI有色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼。色瑞替尼III期临床研究ASCEND-4证实了色瑞替尼在未经治疗的ALK+NSCLC患者中的疗效。研究显示，色瑞替尼组中PFS 16.6个月，化疗组8.1个月。色瑞替尼减少了45%的进展和死亡的风险。通过亚组分析发现：色瑞替尼对非脑转移的患者的效果更好，PFS高达26.3个月，对于脑转移的患者的效果也不错，颅内有效率高达46.3% VS21.2%(化疗)，PFS是10.7个月 VS 6.7个月(化疗)。阿来替尼阿来替尼于2014年在日本率先上市。在全球多中心随机对照III期ALEX临床研究中，对于初诊的ALK基因融合患者，与克唑替尼相比，使用阿来替尼的有效率达到92%，显著延长患者无病生存时间高达34.8个月，阿来替尼疾病进展风险下降53%。对于出现脑转移的患者，颅内应答率达到61%。针对亚洲人群的ALESIA研究显示，阿来替尼降低进展风险78%，降低脑转移发生风险86%，颅内客观缓解率达94.1%，显著优于克唑替尼。2017年FDA批准阿来替尼作为ALK阳性患者的一线用药。由于阿来替尼出色的表现，已经成为2020年NCCN指南和CSCO指南中的一线首选1类推荐药物。布加替尼布加替尼，研发代号：AP26113，有的参加临床试验的患者会习惯用这个代号来称呼这个药。布加替尼于2017年FDA批准上市。来自III期多中心、随机对照的ALTA-1L研究结果显示，与克唑替尼相比，布加替尼一线治疗ALK阳性NSCLC显示出强大的整体疗效和颅内疗效。布加替尼针对克唑替尼耐药的肺癌患者，有效率55%，控制率86%。布加替尼能把患者的中位无进展生存期延长13.9个月，是当前唯一一款能把服用克唑替尼的患者PFS延长超过一年的靶向药。布加替尼在治疗ALK脑转患者上，有效率达到了78%，布加替尼有个显著特点是同时具备针对EGFR和ALK两个靶点。通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，能有效的针对C797S顺式突变或C797S/T790M/del19三重突变导致的奥希替尼耐药后续治疗，患者不再面临奥希替尼耐药后无药可吃的局面，所以布加替尼也被称为EGFR第四代抑制剂。三代Lorlatinib（劳拉替尼）三代ALK抑制剂劳拉替尼于2018年上市，针对不同类型的ALK+患者，一线使用有效率最高达90%，颅内有效率为75%；更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用劳拉替尼，有效率为69%。对于上述ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。劳拉替尼将是最后的保底药物，对其他ALK抑制剂耐药仍有效。最新的2020年NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗药物推荐。更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

在临床上，有一种经常困扰肿瘤医师和患者的症状：贫血，它不如白细胞、血小板来也匆匆，去也匆匆，却经常贯穿了患者的整个病程。这不，今天在门诊，就有患者李大爷拿着他的血常规过来就诊，很着急地想要知道为什么会这样？应该怎么办？在我为李大爷做完解答后，我把在院的二十几个患者的血常规都调出来一看，发现合并贫血的患者居然占到了一半以上，于是我在病房发起了一个关于贫血问题的征集，让专业的乔医生来答疑解惑，居然史无前例地受到了所有病友们的支持。陈大爷最先找到我，他总是最支持我的工作：医师，我有问题，什么是贫血啊？会有什么症状呢？乔医生：陈大爷，您这个问题问的非常好！通俗来讲，贫血就是说你身上的红细胞不够用了，我们一般通过血常规检查就可以发现了，有轻度、中度、重度、极重度之分（详见表一），症状常见的就是头晕、乏力、胸闷、心悸、失眠、食欲下降、手脚冰凉等。也有些并没有明显症状。王大妈一听，马上拉住我：乔医生，我就有这些症状，原来我贫血了，可是我怎么会得贫血呢，跟我的病有关系吗？乔医生：有关系的，肿瘤本来就是消耗性疾病，而且很多肿瘤本身就会引起贫血，比如像你是胃癌患者，就最常见了，你做了胃切除术后，会引起消化吸收障碍，如维生素B12缺乏、铁缺乏。还有出血引起的失血性贫血、肾功能损伤引起的红细胞生成不足、骨髓侵犯和放化疗引起的骨髓抑制等。另外，当排除了常见原因引起的贫血后，要考虑肿瘤相关炎性因子（肿瘤坏死因子、白介素-1、γ干扰素）大量释放引起的贫血。林大哥是刚确诊的癌症患者，他特别在意他的治疗效果：乔医生，那贫血会不会对我的病和治疗有影响啊？乔医生：会有影响的，贫血会使身体缺氧加重，肿瘤细胞一缺氧，就变性了，有些新的血管再生，肿瘤就会复发和进展了，同时会使机体对放疗和化疗的敏感性和耐受性下降，影响治疗效果和预后。另外，贫血会使身体血液输送的营养变少，加重营养不良，这时候患者的免疫力就更低了，生活质量会受影响，很容易被肿瘤击垮。但是，今天乔医生不是来吓唬大家的，是来告诉大家怎么解决问题的。首先：药物治疗1、促红细胞生成素，使用方法为：150 U/kg 或 10000 U 每周 3 次，或 36000 U 每周 1 次，皮下注射，1 个疗程 4～6 周。优点是：耐受性好，能减少患者的输血要求。缺点是：起效慢，一般要在用药后 2～4 周才会起效，只有大约 2/3 的患者有效，且有血栓形成风险。2、铁剂补充：口服铁剂，如硫酸亚铁、蛋白琥珀酸亚铁；肠道外铁剂，如蔗糖铁，低分子右旋糖酐铁。3、叶酸和维生素B12补充：叶酸5-10mg 口服tid，维生素B12 0.5-1g 肌注 qw。第二，输血治疗：当血红蛋白<60 g/L或临床上急需纠正缺氧状态时才可考虑输血。输血虽然起效快，但也会带来一些风险，如过敏，感染，免疫抑制，充血性心衰，铁过载等。 第三、食物补充：   适合大部分的肿瘤患者，热量、猪肝、牛肉、蛤蜊、猪血、黑芝麻、黑木耳、黑豆、红枣、黑枣、桑葚、樱桃、葡萄、番石榴、菜西兰花、菠菜、黄色青椒、南瓜、绿色青椒等另外餐后尽量避开茶、咖啡，少吃大蒜。第四，医学营养治疗   它跟普通的膳食营养不同，既是对膳食不足的补充，也是疾病治疗的一部分。医学营养治疗可以为血红蛋白的合成提供原料，还能改善肿瘤患者的炎症反应，修复肿瘤治疗过程中对造血微环境的损伤，动员更多的造血干细胞来造血。最后，我还想说，贫血对肿瘤患者预后和生存期来说是有着直接影响的，所以，我们要重视它，也要正视它，在抗癌的路上，我们将一路陪伴！更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

BRAF基因在所有人体肿瘤中突变率大约为8%，但是不同肿瘤之间的差别也很大。多见于毛细胞白血病（100%）、黑色素瘤（50%）、甲状腺乳头状癌（45%）、结直肠癌(约10%)和非小细胞肺癌(约10%)等瘤种。目前发现的BRAF突变超过40种，其中80%以上的突变形式为V600E突变。BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆确认的，该基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF与CRAF和ARAF具有较高的同源性，在恶性肿瘤形成、发展过程中发挥重要作用。BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶，在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAF基因突变主要位于CR3激酶结构域的第11外显子及第15外显子，其中BRAF最常见突变形式为第15外显子的第1,799位核苷酸上T突变为A，导致其编码的缬氨酸变为谷氨酸，即BRAF V600E突变。这一突变可使BRAF蛋白持续激活，提高BRAF活性约500倍，激活后的BRAF成为能够不依赖于上游RAS激酶的单体，导致ERK持续激活。持续激活的ERK蛋白不断进入到细胞核内部，不断地激活下游的各种蛋白，启动下游的各种基因的转录，导致了细胞的无限增殖和分裂。靶向BRAF的药物按照分子量、作用方式、给药方式的不同，可以分为大分子靶向药物和小分子靶向药物。小分子化合物可以通过与ATP竞争突变BRAF上的激酶活性位点，从而抑制突变BRAF的激酶活性。威罗菲尼和达拉菲尼都是小分子BRAF靶向药物。小分子靶向药物用过一段时间后易产生耐药问题。可能与上游通路中NRAS的突变活化，同基因家族基因CRAF的过表达，BRAF V600E蛋白的过表达，下游通路中MEK或者ERK基因突变活化或过表达，其他信号通路的影响(PI3K通路的突变活化)。按照作用靶点的不同，BRAF抑制剂又可以分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E（单靶点）抑制剂两类。多靶点激酶抑制剂：对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应症较广，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。BRAF V600E（单靶点）抑制剂：对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，这类抑制剂目前主要获批用于治疗黑色素瘤，如维罗菲尼(Vemurafenib，维莫非尼)、达拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等免费用药01 “RX208”是一种新颖的、高活性的BRAF V600E突变选择性抑制剂，能有效地阻断BRAF V600E突变细胞中RAF /MEK/ERK信号通路，从而抑制BRAF V600E突变肿瘤的生长。临床上拟用于治疗BRAF V600E突变、不可手术切除或转移性的恶性晚期实体瘤。该药物已获得国家食品药品监督管理总局批准进行临床研究（批件号：2018L02616），试验药物属于1类抗肿瘤新药。02“RX208在晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的I期临床研究”已通过上海市东方医院伦理委员会审查，符合临床试验伦理标准，目前正在该院肿瘤科开展临床试验。03 适应症人群本研究计划招募约60例具有BRAF V600E突变的晚期恶性实体瘤患者。04 参加本项研究的主要条件1）. 自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划；2）. 组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体肿瘤，经标准治疗失败，无标准治疗方案或现阶段不适用标准治疗；3）. 年龄≥18岁，性别不限；4）. 肿瘤BRAF V600E突变检测为阳性；5）. 根据RECIST1.1版实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学（CT、MRI）可测量病灶（剂量递增有可评估病灶即可），要求最长径≥10 mm（若为淋巴结，则要求短轴≥15 mm）（脑转移病灶不作为唯一可测量病灶）；6）. 预期生存期大于3个月；7）. ECOG体力状态评分为0或1；8）. 患者在筛选时满足实验室检查要求。9）. 正在哺乳期或妊娠期的女性禁止参加。更多文章点击这里肿瘤指标升高了怎么办？出现耐药怎么办？肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤患者如何才能实现长期生存？EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗不良反应处理策略非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

图片来源 | Pexels虽说2020年7月16日-8月24日，是农历的三伏天，但是7月很长的一段时间长三角地区一直沉迷在“梅雨”天气里，似乎并不像三伏天。只有最近几天才突然艳阳高照、气温升高，这才慢慢的有了一点夏天的感觉。可是随着酷热天气的来临，很多肿瘤患者都隐隐的担忧：听说夏季肿瘤最容易复发！这可怎么办？有人说：这是谣言，夏季肿瘤不容易复发！别被骗了！邱医生想说：这并不是谣言，据统计，夏季肿瘤转移复发率高达38%-47%！大家夏季一定要做好防暑工作，谨防肿瘤复发。这样高的复发几率背后到底是什么原因呢？肿瘤患者应该注意些什么、做些什么才能够安然度过炎炎夏日呢？别急，邱医生来给您支支招。夏季肿瘤复发几率升高的原因：1.基础代谢率改变简单来说，夏季以后，随着气温的升高，人体为了适应这个季节，基础代谢率也会升高。但是，当基础代谢率升高了以后，细胞代谢就会变得比较旺盛，之前得过肿瘤的患者若是出现体内肿瘤细胞没有完全清除干净的情况，在高基础代谢下，癌细胞也会变得比较活跃，这样就比较容易引起复发了。2.免疫力低下到了夏季以后，人体的免疫力也会有所下降，这就给肿瘤有了可乘之机。原来，夏天时人体为适应炎热的气候，会通过大量出汗以调节体温，随着大量汗液的流出，人体的能量也随着消耗。中医认为“气随汗泄”即阳气随着汗液流失，所以要“养阳”。而现代医学理论已经证实肿瘤的发生、发展与人体的免疫功能低下有关，特别是经过放、化疗治疗的肿瘤患者，人体的免疫功能遭受很大的损伤。夏季如果不注意调养，人体气血虚弱，更是容易出现复发和转移。3.情绪影响夏季随着气温升高，我们免不了的总是心烦气躁，一丁点儿鸡毛蒜皮的小事都有可能引起大家血压飙升、破口大骂，更别说肿瘤患者了。肿瘤患者本身可能就是一直“忧心忡忡”的状态，碰到一些不顺利的事情，肯定就更是严重，情绪波动极大，容易动气。但是这样大的情绪波动是不利于病情的，从医学上说情绪是能够很大程度上影响人的身体状态的。而人在夏季会比别的季节更容易激动、更加心烦意乱，如果不好好管理情绪，会大大增加肿瘤复发的几率。4.饮食习惯改变到了夏季以后大部分人的饮食习惯会有所改变，普通人天气一热，都有可能不太想吃饭，更何况是肿瘤患者。本身肿瘤患者受到疾病本身以及各项治疗的影响，胃口就比正常人要差一些，天气一炎热起来，食欲可能更是直线下降。但是人体每天需要的营养物质是基本固定的，加上夏季人会大量出汗，消耗量也大，如果不及时补充相关营养物质，身体就会逐渐衰弱，给疾病可乘之机。5.睡眠不佳夏季的烦恼不仅仅是前面提到的这些，除了高温，还有蚊虫的困扰，这些都有可能引起睡眠问题。如果温度太高，难以入睡，或者好不容易睡着之后，还有可能再次被热醒，要想再次快速入睡就比较困难。另外，夏天的蚊虫也是百折不挠，不管你家住几楼，他们总能翻山越岭找到你。在你熟睡之后，“轻轻地亲吻”你的脸颊、胳膊、小腿，身上只要是暴露在外的地方，都有可能会受到他们的光顾，再留下奇痒无比的大包。此外，他们还会噪音攻击，在你的耳边徘徊不止，一遍遍重复，不舍离去，只有你一掌把他们拍死，才能够有机会入眠。等你搞定了这些蚊虫，离天亮也就不远了。一夜无梦的好睡眠，实在是奢望。日复一日的睡眠不佳，会导致心烦意乱，还会导致身体虚弱，也是导致肿瘤复发的一大原因。条条项项综合起来，夏季对肿瘤患者的确是不太友好，那有什么办法可以让肿瘤患者们安然度夏呢？以下几点请大家认真看看：1.夏季肿瘤患者如何应对高温高温会导致基础代谢率升高、会引起情绪烦躁、会引起食欲下降，还会引起睡眠不佳，综合来看，高温是肿瘤患者要应对的第一大难题，如何解决？首先是注意防暑降温不得不说，空调是夏季的最佳拍档。不管室外太阳多么的毒辣，只要在室内空调一开，立马就像是处于凉风习习的秋天，凉爽又舒适。所以，夏季防暑降温寻求空调的帮助显然是一个不错的选择，大家千万不要害怕费电哦，现在的空调都是非常节能的，即使是开一整天，也消耗不了多少电量。不过，大家在使用空调时也要特别注意以下几点：1）室内外温差不要过大，最好保持在内外相差５℃；2）空调出风口不要直直对着身体吹；3）严防空调病，最多连续使用８小时后就必须进行通风；4）避免频繁出入房间，忽冷忽热；5）空调也需要定期“洗个澡”，洗去藏匿其中的灰尘、病菌。（建议寻求专业人士帮助，不建议自行清洗）其次是注意室外活动时间夏季室外温度明显高于室内，所以大家在夏季需要尽量减少室外活动，尤其是在温度最高的中午。但这也不是让大家一直待在室内，适量的室外活动是更加有利于身体健康的。不过需要大家严格控制室外活动时间，不要在室外待过长的时间。同时在时间的选择上也要注意，一天当中早、中、晚的温差还是挺大的，建议最好是在早上出门适度活动，其次是在晚上，中午需要避免。可以选在上午10点前和下午5点以后进行。另外，如果运动后有出汗，不要立即洗澡，建议先休息30分钟，等汗消了再洗澡，水温以36~39℃为宜。2.夏季肿瘤患者如何调控情绪情绪的调控不管是在哪个季节都是要注意的，但是夏季可能难度会更大一些。夏季温度升高，人容易烦躁，也更加易燃易爆炸。作为肿瘤患者，太大的情绪波动是不好的。所以，需要我们学会自我调节，邱医生在这里给大家一些小妙招：1）遇事不争，随它去吧；2）烦躁的时候深呼吸，很多事情，冷静下来再想，就不值得生气了；3）学会倾诉，有很多患者心里会有一些苦闷的情绪，无法排解，压抑的时间一长，反而会“忧思成疾”；4）适度的发泄，当人们感觉到强烈的愤怒和悲伤的时候，表达出来会更容易释放和缓解这些情绪；5）转移注意力，当遇到不顺心的事情时，可以试试想些其他令人开心的事，转移自身注意力，也就不会生气了；6）丰富自己的日常生活，当一个人没什么事情可干的时候，就容易胡思乱想，可以试试适当的做些家务或者出去见见朋友，丰富自己的生活，坏情绪也就自然地远离你了。3.夏季肿瘤患者如何吃夏季出汗多，体内丢失的水分多，脾胃消化功能较差，所以多进稀食是夏季饮食养生的重要方法。如早、晚进餐时多食粥，午餐时喝汤，这样既能生津止渴、清凉解暑，又能补养身体。还有在煮粥时加些荷叶，称荷叶粥，味道清香，粥中略有苦味，可健脾开胃，同时有消解暑热、养胃清肠、生津止渴的作用。在煮粥时加些绿豆或单用绿豆煮汤，有消暑止渴、清热解毒、生津利尿等作用。夏季的营养消耗较大，应注意补充一些营养物质：1）补充足够的优质蛋白，如瘦肉、蛋、奶和豆类等；2）补充维生素，如多吃些新鲜果蔬如西红柿、青椒、冬瓜、西瓜、甜瓜、桃、李等；3）注重补充水和无机盐，特别是注意补充钾，如豆类或豆制品、香菇、水果、蔬菜等都是钾的很好来源；4）多吃清热利湿的食物，如西瓜、苦瓜、桃、草莓、西红柿、黄瓜、绿豆等都有较好的消暑作用；5）饮食清淡，是指低盐、低脂、低糖、低胆固醇和低刺激等饮食宜经常食用；不要过食冷饮。注意补充水分，解暑的饮料以茶水为最佳，特别是绿茶，有消暑解渴、清热泻火的作用。饮水要注意 4 点：1）每日饮水 1500 ～ 2000毫升，随时饮用，不要等口渴时再饮；2）不要贪凉，不要过食冷饮；3）大渴时不宜饮水过多，以免胃部不适；4）餐前及进餐时不宜饮水，以免冲淡胃液，影响消化。4.夏季肿瘤患者如何保证睡眠夏季睡眠不足是困扰大家的一大难题，肿瘤患者如何才能保证充足的睡眠呢？养成一个良好的作息习惯调整好自己的生物钟，这对于睡眠是非常重要的。生活中那些坚持早睡早起的人，通常不怎么会被失眠困扰，因为他们的身体已经习惯了这个作息时间，到了晚上一定的时间就困了，便自然入睡。做好充分的睡前准备工作调整好卧室的灯光，不宜太亮，临睡前可以先关掉大灯，仅留一盏小灯或者是台灯；把房间温度调整到适合的自己的温度，可以使用电风扇，也可以使用空调，但是最好定时关，不要整夜空调；提前驱蚊，可以使用轻柔无毒的电蚊香，或者是其他驱蚊产品，也可以用蚊帐，先下手为强，防止蚊虫干扰睡眠；睡前还可以提前一点先洗个热水澡，再听一听舒缓的音乐，或者是看一会儿书，不宜看电视或者是情绪激动。适当午睡夏季中午容易犯困，大家也不要强撑着不去睡觉，适度的午睡有助于回复精神状态。不过，需要控制一下午睡的时间，午睡时间控制在30分钟左右为宜。如果午睡时间过长，可能会导致晚上睡眠时间减少或者是睡不着。另外，不要吃过饭立马午睡，最好先等一等，不要带着“饱胀感”入睡；午睡时也要注意尽量在床上平躺休息，肚子盖个盖个薄毯，以免着凉；午睡之后不要立即起身，缓慢起身后可以轻微活动，再喝一杯温水。图片来源 | Pexels总的来说，夏季对于肿瘤患者的身心来说，都是一个很大的考验。在这样的季节里，大家都要努力做到心平气和，务必凡事往好处想，这样也可以给自己省去很多不必要的烦恼，还可以防止肿瘤趁虚而入。平时注意调节情绪、注意防暑降温、注意睡眠质量，再按照医嘱要求定期复查，安稳度夏，妥妥滴！更多文章点击这里肿瘤指标升高了怎么办？出现耐药怎么办？肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤患者如何才能实现长期生存？EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗不良反应处理策略非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

肺癌靶向药问世已经十几年的历史，这十几年间，靶向药拯救了无数肺癌患者，让这些病人得到生活质量的提高，获得生存时间的延长。大家都知道，肺腺癌发生率远高于鳞癌，而亚裔腺癌患者EGFR突变率很高，达到50-60%，针对EGFR的靶向药还被称为“上帝送给亚洲人的礼物”。迄今为止，针对EGFR突变的小分子TKI类靶向药共有三代六种。或许很多人并不知道，并非所有的EGFR突变都是有用的突变，都适合口服这些药物。有一类EGFR突变目前很令人头疼，那就是EGFR第20号外显子插入突变，简称EGFR 20 ins，约占EGFR突变的4-12％。与经典EGFR突变（19del和21L858R突变）相比，EGFR 20 ins的肺癌患者，无进展生存期整整少12个月。目前已发现的 EGFR 20 ins有122种，研究发现p.A763＿Y76insFQEA 突变仍对EGFR-TKI 有效，除此以外的突变类型对 EGFR-TKI 几乎无应答。有突变却无推荐的靶向药物，EGFR 20 ins的患者的治疗很是棘手。目前临床上针对这类突变患者的治疗方式包括：1.化疗  针对EGFR 20ins晚期肺癌的病人，通常选择培美曲塞联合铂类，二线选择紫杉类联合铂类，化疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗也是常用方案，并且贝伐单抗联合化疗的PFS较单纯化疗明显更长。2020年05月，来自中国医学科学院的专家团队在Lung Cancer杂志发布了一项我国EGFR 20插入突变最大的真实世界研究数据，回顾分析了大量相关患者的治疗方案及实际结局。结论是，目前获批的几款靶向药，比如阿法替尼，奥希替尼等对这类突变患者的疗效不如化疗。2.奥西替尼 一代TKI对EGFR20ins几乎无效，而三代TKI在临床研究中显示出一定疗效。2020年ASCO 报道了一项奥希替尼加量治疗 EGFR 20 ins 的 II 期研究，20 名患者接受奥希替尼 160 mg qd 治疗，ORR 为 25%，SD 患者为 60%，中位 PFS 9.7 个月。虽然与经典EGFR突变的18.9个月的PFS相比相差甚远，但也不失为一种选择。3.阿法替尼  阿法替尼为第二代不可逆结合的EGFR-TKI，可抑制 EGFR 20 和 HER2 突变，有研究显示，阿法替尼治疗 EGFR 20 ins 的客观缓解率为7.4%，效果比较差。有研究显示，对于20外显子插入突变，西妥昔单抗或阿法替尼单独治疗对肿瘤无明显抑制作用; 然而，阿法替尼联合西妥昔单抗治疗对肿瘤生长有一定抑制作用，且无明显的体质量减轻和皮疹。4.波齐替尼  波齐替尼是是韩美药品研发的pan-HER酪氨酸酶抑制剂。有临床前试验表明波齐替尼对EGFR20ins的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。今年 ASCO 上公布了研究数据，研究未达到预设终点，客观缓解率（ORR）为14.8% ，疾病稳定（SD）为53.9%；疾病控制率（DCR）为68.7%；总的来说，65%的患者肿瘤出现缩小。中位持续反应时间（DoR）为7.4个月；中位无进展生存期（PFS）为4.2个月；脑转移患者 VS 无脑转移患者的ORR为8.3% VS 15.5%。反应主要发生于 20 外显子 M766 到 D770 残基的插入突变患者（18.2%），而且药物反应持续时间较长。5.TAK788（Mobocertinib）2020年4月27日，美国FDA授予了TAK-788突破性药物资格（BTD），用于接受含铂化疗期间或之后病情进展、EGFR 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。是基于一项I/II期研究，在队列扩展研究中，28例可供评估的EGFR 20外显子插入突变经治NSCLC患者，ORR为43%（n=12/28），中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。无论既往是否接受过TKI或免疫治疗，TAK-788都可以展现出疗效。最终确定的2期标准剂量（同时也是最大耐受剂量）为160mg每天一次，口服。6.AmivantamabAmivantamab是由强生开发，是一款EGFR和MET双特异性抗体，设计机制并不特别针对EGFRExon20。不过在代号CHRYSALIS（NCT02609776）的临床I期研究中，39名EGFR Exon20患者获得36%的ORR和8.3个月的中位PFS。FDA因此授予Amivantamab突破性疗法称号。EGFR突变有几十种亚型，大部分患者属于经典型突变，是对靶向药敏感的幸运儿，而EGFR20ins这类罕见突变的患者就没有那么幸运了。未来，随着新药的辈出 EGFR 20ins突变或许不再是“千古难题”了。更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼