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微卫星不稳定性给我带来的自信(晚期前列腺癌患者的希望)...
今天特意把这篇译文放到咱们网站,希望多数晚期的前列腺癌患者和家属可以从中获取到有用的信息。这篇文章由Ryan教授首发于Urotoday,他给我们讲述了一例mCRPC患者,经过多种常规治疗(阿比特龙、恩杂鲁胺和多西他赛)无效后,偶然发现患者前列腺癌组织中ATM和MSH2基因突变,从而开始应用Pembrolizumab治疗并逆袭的故事。所以对于mCRPC患者,即使尝试我们现有的治疗无效后,也不要放弃。目前的个体化治疗还能给我们带来希望。北京大学肿瘤医院泌尿外科张宁作者:Charles J. Ryan, MD在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)过程中,我们应当熟知错配修复。虽然我不经常提这些,但它关乎患者的生死,这并不是夸大其词。接下来,让我们讨论一下有关此领域的科研、临床及研究意义。首先,向大家介绍一个简要的病例。我负责的一位患者Arnold,男性,68岁,2011年行根治性前列腺切除术,术后病理结果提示:Gleason评分5+4,侵犯双侧精囊,淋巴血管浸润,外周神经侵犯,广泛的前列腺外周侵犯。一年后,患者接受了短程的ADT治疗联合挽救性放疗。然而,三年后,患者出现PSA升高,行氟化钠PET扫描(顺便说一句,我们现在不做这些了……)显示中度负荷的肿瘤转移。令人兴奋的是,根据最新公布的CHAARTED研究数据,我们建议此患者行ADT联合多西他赛化疗,患者欣然接受了该治疗方案。患者对此治疗方案的耐受性相当好,顺利完成了所有6个周期的治疗。但不到一年时间,患者PSA值又上升了。之后患者对阿比特龙和恩杂鲁胺的治疗也无效,基本上对这两种药物都存在抗药性。这所有的一切均发生在患者开始ADT治疗后的三年之内。此外,该患者也参与了一项治疗前列腺癌的新型药物临床试验,结果显示这种药物对该患者只产生了毒副作用,但他的PSA继续攀升。2016年初,我们对该患者行Guardant360游离DNA检测,结果显示存在PIK3CA突变和一些其它相对无关紧要的改变。依据该测试结果,患者参与了一项靶向药物的临床试验,结局也是治疗失败。他的PSA值仍不断升高(大约150 ng/dl),而且又出现了新的骨转移。2017年末,我们又将该患者的前列腺癌组织样本送检,结果提示肿瘤存在致病性的ATM和MSH2基因突变。当看到检测的结果,我兴奋地差点从椅子上摔下来。对,存在MSH突变!一个微卫星不稳定的患者!我立即联系患者让他来到我的办公室并进行了沟通,接下来的一周应用Pembrolizumab(派姆单抗,PDL-1抑制剂)进行治疗。我们在患者开始应用派姆单抗治疗前,记录了患者PSA的基线值(175 ng/dl)。治疗三周后,也就是第二个治疗周期开始,患者的PSA值降到了20 ng/dL,治疗的第四个周期,PSA值已降至无法检测出来。患者的疼痛消失,食欲改善,体重逐渐增加,而且在欧洲度过了圣诞节。上面讲述的病例是一个很好的故事。这种情况虽然很少,但并不是极其罕见。大约2%的前列腺癌患者存在此种突变,对于mCRPC患者或者像Arnold这种难治性前列腺癌患者人群,此种突变的比例也许会更高一点。我认为在过去治疗的患者中肯定有很多类似的病例,只是当时我们没有意识到这种高度的微卫星不稳定性,即使我们发现了,当时也不能提供有效的治疗药物。由于我对此患者的肿瘤组织进行了测序分析,该患者至今仍存活着。更重要的是,该患者也许还能继续活一年、两年…那么,让我们从生物学的角度来分析一下这到底是怎么回事?1. MSH2蛋白又称为错配修复(MMR)蛋白,由MSH2基因编码。MSH2分子最基本的功能是修复DNA(例如,进行错配修复)。MSH2基因突变是导致遗传性非息肉病性结肠癌(HNPCC,又称Lynch综合征)的病因。我们很早便熟知Lynch综合征,但多局限于结肠癌。2. ATM是另外一种DNA修复基因,也许由于该患者同时存在ATM和MSH2基因突变,从而某种程度上产生了此种治疗效果。如果该患者只存在ATM突变而无MSH2突变,我可能会应用目前正在进行临床试验的一种PARP抑制剂治疗。3. 微卫星不稳定性(MSI或高度MSI)是由于MSH2和MMR基因突变引起(也可能是由于MLH1基因突变引起)。微卫星是一种含2-4个核苷酸的短序列DNA,来源于受损的修复DNA(它们有时被称为STR -短串联重复序列)。你可以把细胞想象成电影剪辑室,微卫星(DNA片段)就像一个喝醉酒的剪辑师随意的将影片剪切成小片段散落一地,而不是拼接在一起。病理学家在十九世纪七十年代已认识到微卫星不稳定性的存在,而且可以通过多种方法如PCR和免疫组化进行检测分析。4. 所有这些错误切割的DNA片段是由肽(或小蛋白片段)随机产生的。5. 人体免疫系统会将这些蛋白片段视为“异己”,然后力图攻击产生这些蛋白片段的细胞。6. 然而,癌细胞通常具有免疫逃逸机制,其中之一是激活T细胞上的PD-1。7. 这就是研发相应治疗方法的思路来源。2017年5月,FDA批准Pembrolizumab (派姆单抗,PD-1抑制剂)用于已接受过治疗但仍出现肿瘤进展的患者,包括实体肿瘤不可切除或伴转移性高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。值得注意的是,这里并没有提到具体的癌症种类。这是FDA首次批准的一款不考虑器官特异性的药物,而且与PD-L1表达水平无关。这一切对我的患者Arnold来说很幸运。关于这个病例,我们仍然存在很多疑问。例如,很重要的一点,我们应该使用Pembrolizumab多长时间?《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)最近发表的一篇论文显示,在使用Pembrolizumab 6个月并达到完全缓解的黑色素瘤患者中,如果停止使用Pembrolizumab,在未来一年或更长时间内,90%的患者可能会保持完全缓解状态。因此,我认为这并不是夸大其词,对于这个病例,可以说这次的检测和治疗是生与死的区别,但对于一个肿瘤学专家,这背后意味着很多。参考文献:1. Le et al PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20 2. Research, Center for Drug Evaluation and."Approved Drugs - FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication".www.fda.gov. Retrieved 2017- 05-24. 3. Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, Joshua AM, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Joseph RW, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Kefford R, Hersey P, Zhang J, Anderson J, Diede SJ, Ebbinghaus S, Hodi FS. Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma.J ClinOncol. 2017 Dec 28:JCO2017756270摘自: https://www.urotoday.com/center-of-excellence/mcrpc-treatment/from-the-editor/101459-riding-high-on-msi-charles-ryan.html?utm_source=newsletter_6448&utm_medium=email&utm_campaign=prostate-cancer-tumors-with-defects-in-the-repair-of-dna-damage-genetic-evaluation-of-hereditary-prostate-cancer-and-patient-counseling北京大学泌尿外科研究所洪保安翻译北京大学肿瘤医院泌尿外科张宁校 当前浏览器不支持播放视频,建议使用火狐或者谷歌浏览器