胡必杰

作者：苏 逸、金文婷、马玉燕审阅：胡必杰、潘 珏一、病史简介男性，17岁，浙江人，2017-07-19入我院感染病科。主诉：反复发热3周余现病史：3周前无明显诱因下出现发热，体温波动于37.6-38℃，无咽痛、咳嗽、咳痰、畏寒、盗汗等症状，就诊于当地卫生所，查血常规未见明显异常（未见报告），考虑“病毒性感冒”，予以对症处理后体温无明显下降。2017-7-3于当地市级医院就诊，查血常规WBC 5X10*9/L，N 24.5%，L 54.3%，Mo 19.3%，异形淋巴细胞10%，CRP 2mg/L, 肝肾功能正常，胸部X线未见明显异常，予以清热解毒药物对症处理。7-5 Tmax 达39℃，退热治疗，7-7起体温平。7-15 再次发热，Tmax>39℃，伴有颈部及咽喉部肿痛，当地颈部淋巴结彩超示双侧颈部淋巴结肿大。血常规：WBC 6.9X10*9/L，N 34.2，L56.7%，CRP 16mg/L，LDH 303 IU/L，ESR、PCT、咽拭子培养均正常。腹部及肾脏B超、心超未见异常。考虑化脓性扁桃体炎，合并病毒感染可能，予以奥司他韦75mg bid po+异帕米星0.4g qd，7-17起予以地塞米松3mg退热治疗后体温平，为进一步治疗入住我科。病程中，患者神志清，精神可，二便如常，胃纳差。既往史：否认生食史、禽畜类接触史、近期无外地旅游史、无蚊虫叮咬史。 二、入院检查及诊疗【体格检查】T 38.2℃  ，神志清，扁桃体II肿大，可见充血，未见脓点，双侧颈部（胸锁乳突肌后）均可及多个肿大淋巴结，最大约30*10mm，质韧，伴有轻度压痛，腋下及腹股沟未及肿大淋巴结，心肺未及明显杂音，腹软无压痛，肝脾未及明显肿大，双下肢不肿。【实验室检查】血常规：WBC 7.51*10^9/L，N% 38%，HB 137g/L，PLT 172*10^9/L，L  3*10^9/L，L% 40%，Mo 0.75*10^9/L，Mo% 10%，Eos 0*10^9/L，异形淋巴细胞12%。炎症标志物：PCT 0.06ng/ml，CRP 15.3mg/L，ESR 17mm/H；SF 143ng/ml生化：肝肾功能（-）（ALT/AST 26/22U/L），LDH 253U/L细胞免疫：B淋巴细胞CD19 6.2%，T淋巴细胞CD3 85.6%，Th淋巴细胞CD4 17.8%，Ts淋巴细胞CD8 59.3%，CD4/CD8 0.3 甲状腺功能：（-）T-SPOT 5/3，G试验 11.3 ，呼吸道病毒九联检（-），隐球菌荚膜抗原（-）自身抗体、免疫球蛋白、补体全套、肿瘤标志物均正常凝血功能：（-）【辅助检查】心电图：正常心电图心脏彩超：未见赘生物浅表淋巴结B超：双侧颈部数枚低回声区，右侧最大30*11mm，左侧最大30*12mm 三、临床分析病史特点：患者年轻男性，急性起病，表现为发热、咽痛、颈部淋巴结肿大，血常规提示淋巴细胞数增多及异形淋巴细胞，病因从以下几个方面考虑：1、感染性疾病：传染性单核细胞增多症：多发生于儿童或青少年，6岁以下儿童大多表现为隐性或轻型感染，15岁以上感染者则多呈明显症状。典型表现为发热、咽炎伴双侧颈部淋巴结肿大，部分患者可伴有皮疹或肝脾大，实验室检查提示异形淋巴细胞、肝酶升高等，可通过完善EB病毒抗体及核酸检测明确诊断。约10%传染性单核细胞增多症由其他病毒引起，主要是巨细胞病毒，可通过CMV抗体或核酸检测进行鉴别。链球菌感染：链球菌感染可导致咽喉痛，淋巴结压痛及发热，可并发咽后脓肿、扁桃体周围脓肿、急性风湿热等，血生化可表现为中性粒细胞增多，抗“O”升高等。结核、非结核分支杆菌或寄生虫（如弓形虫）感染：往往为亚急性或慢性病程，淋巴结为单个肿大或多个粘连，常为单侧，不伴有高热及咽痛等毒性症状，可通过完善T-SPOT、淋巴结活检（病理抗酸染色）明确诊断。2、非感染性疾病：淋巴瘤：发热伴淋巴结肿大，需考虑淋巴瘤的可能性，可行淋巴结活检明确诊断。药物引起的单核细胞增多样症状：抗癫痫药物（苯妥英或卡马西平）或抗生素（利福平或米诺环素）可引发伴有异形淋巴细胞的单核细胞增多样表现； 四、进一步检查、诊治过程和治疗反应07-19 考虑传染性单核细胞增多症可能大，予以退热治疗，未用抗菌及抗病毒药物。进行EBV和CMV等相关病毒检测。07-20 病毒检测结果回报：EBV IgM（+），EBV-IgG （-） ，EBV IgA（-），HIV(-) ，乙肝二对半（-）07-20 行介入超声下颈部淋巴结活检术。次日报告颈部淋巴结活检：未见肿瘤依据。07-21 EB病毒DNA：单个核细胞EBV-DNA：6.87*10^3，血浆EBV-DNA低于检出下限；CMV-DNA(-)。07-21 以后体温降至正常。07-24 复查血常规：WBC4.35*10^9/L，单核细胞 0.47*10^9/L，单核细胞百分比10.8%，淋巴细胞数2.4*10^9/L，淋巴细胞比例 54.9%， 未见异形淋巴细胞，ESR 5mm/H，CRP 1mg/L。予以出院。五、最后诊断与鉴别诊断最后诊断：传染性单核细胞增多症诊断依据：患者年轻男性，急性病程，表现为高热、咽痛、双侧颈部淋巴结肿大；起病时血常规提示淋巴细胞比例>50%，异型淋巴细胞百分比>10%；颈部淋巴结穿刺活检病理未见肿瘤证据。EB病毒抗体IgM: (+)阳性，单个核细胞EB病毒DNA阳性（6.87×10^3），其他病原学检测（CMV-DNA、T-SPOT、弓形虫抗体）均为阴性；入院后进入病程第4周，未予用药治疗，体温降至正常，颈部淋巴结也逐渐缩小，随访血常规未再见异型淋巴细胞，提示疾病有自限性，综合这些资料，传染性单核细胞增多症的诊断可以明确。 六、经验与体会传染性单核细胞增多症（ Infectious Mononucleosis, IM），主要是病毒感染引起的急性单核-巨噬细胞系统增生性疾病，常呈自限性。约90%病原体为EB病毒，10%为巨细胞病毒。EBV与口咽部上皮细胞接触，使病毒复制、释放EBV至口咽分泌物中，感染口咽部淋巴组织丰富区域的B细胞并通过B细胞将感染扩散至整个淋巴网状系统。唾液中EBV含量很高，IM主要通过直接或间接接触唾液感染，故有称为“接吻病”。儿童是IM的好发人群，有认为是被唾液污染的玩具引起感染传播。随着卫生意识和条件的改善，IM首发感染的年龄明显推迟。儿童的IM，通常是无症状的隐性感染，或者轻症感染。而青少年或成人的IM多有临床症状，典型临床表现包括发热、咽炎、浅表淋巴结肿大、乏力，淋巴结受累通常对称分布，更常累及颈后，通常在第1周达峰值，2-3周后逐渐消退。其他临床症状可有脾肿大（50%-60%，第三周开始回缩）、皮疹，6岁以下的儿童可以出现气道梗阻。部分临床症状较轻的患者可仅表现为发热、咽炎或扁桃体炎而无淋巴结肿大。IM最常见的实验室检查结果为淋巴细胞计数>4.5*10^9/L或比例>50%,异形淋巴细胞超过淋巴细胞总数10%。异形淋巴细胞在疾病第2周至第3周达高峰，可持续达2个月。80%患者可出现肝酶升高。EBV-IgM/IgG抗体在起病时即会出现，IgM在3个月后开始降低，IgG终身持续存在；血浆 EBV-DNA 在活动期感染时为阳性，恢复期和潜伏期为阴性，单个核EBV-DNA可在潜伏感染和活动感染后数月持续阳性，本例患者血浆EBV-DNA阴性，单个核EBV-DNA阳性，提示感染已进入恢复期。IM主要治疗方案为支持治疗，推荐使用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药缓解不适。研究显示，抗病毒药物和糖皮质激素对改善病情或缩短病程，均无明显效果。阿昔洛韦通过抑制EBV-DNA聚合酶而抑制EBV裂解，可短期抑制口腔排出病毒，但未发现显著的临床获益。不推荐将糖皮质激素治疗用于常规病例，但可考虑用其治疗EBV相关并发症（如气道梗阻、肝衰、严重溶贫或再障）。继发细菌感染者，则需使用抗菌药物。由于我国成人科室的医生，对IM普遍认知不足，所以误诊漏诊比较普遍。对于发热、咽痛、淋巴结肿大的患者，应考虑到IM的可能性，避免因发热未缓解而盲目升级抗生素。美国文献报告，没有感染过EBV的人群中，成人中IM的年发病率，高达千分之五。中山医院感染病科，过去3年共收治临床症状明显的IM确诊病例9例，均为青少年，反映本病在我国成人中并非罕见。本例病人发病过程比较典型，入院后即考虑到IM的可能性，因此仅予以退热治疗，未给予抗菌药物，后续体温很快降至正常。

诊断比治疗难———不要的和看不好的，都送来感染病科了中山医院感染病科规模不大，但病人多为其他地方“不要的”和“看不好的”。“感染病人，诊断比治疗难。兜了一大圈，排除所有问题，最后才考虑会不会是感染性疾病。”胡必杰说。一位新疆来的44 岁女病人笑着打招呼。她咳嗽气急几年，什么药都用了，效果都不好，肺部也有感染。有人建议做肺移植，结果经验丰富的医生给她出主意，“你先去上海看看胡必杰的门诊。”就这样，胡必杰把她从一条错误的路上拉了回来。“我来给你搞定。”根据经验，他判断病人可能是非结核分枝杆菌或诺卡菌感染。收进来做进一步检查，使用了先进二代基因测序技术，3 天后结果出来了，果然是诺卡菌感染。诺卡菌，国外有报道，国内很少见，认识它的医生少之又少。胡必杰凭着对胸部CT 的阅片能力和对微生物领域的精通，从蛛丝马迹里找到一个个线索，最后尘埃落定。有时，往往菌种鉴定结果还没出来，他只要看看片子就能说出结果，八九不离十。南方比北方强———气候潮湿，真菌多，医生也就见多识广26 岁的绍兴小伙子，因“肺炎”就诊，咳嗽气喘严重，当地医生建议手术。小伙子到了中山医院胸外科，接诊的医生一看，这病，归感染病科啊！很快就联系潘珏教授，把小伙子转走了。这名小伙子其实是过敏性支气管肺曲霉病，这种病在教科书上都没有介绍，很多医生不会诊断。而胡必杰20 多年前就诊断出了这样的病人，现在已经属于中山医院感染病科的“常见病”了。71 岁的浙江老先生，有血液系统疾病，在服用靶向抗肿瘤药物，因腹胀不适、体重下降数月，脑子反应迟钝，当地医院检查发现右下肺肿块、前列腺肿块，以为是绝症。住进中山医院，一系列检查很快查明是少见的全身多发性真菌感染，同时累及肺、脑和前列腺的隐球菌病，感染病科针对性地使用强有力的抗真菌治疗，病情很快得到控制。胡必杰开玩笑说，南方医生，比北方医生在真菌感染学领域或许更有优势。“道理很简单，南方气候潮湿，真菌多，医生也就见多识广呗！”胡必杰本身是呼吸科医生出身。2003 年后，国家要求大的综合性医院建立感染科，中山医院感染病科正是响应国家要求建立的。当了近20 年呼吸科医生的胡必杰领命担任这个新科室的主任，院领导为他想好了后路：“万一做不下去，回呼吸科还是教授。”说起感染病，很多人只联想到肝炎、艾滋、结核，感染科大夫全副武装跑来跑去，这是一种相当落伍的观念。胡必杰说，在感染病领域，传染性疾病只是一小部分，远不能代表感染学科。这些年来，没有传染性的各类细菌真菌感染，尤其是对抗生素耐药的病原菌，其发病率已显著增加。从“传染病”到“感染病”，一字之差，却是被包含与包含的关系。病原比敌人狡猾———为“只看到结果却猜不到原因”的病人找“元凶”在感染病科，你可能会遇到各种“只看到结果却猜不到原因”的病人。一名年轻女性，被突然窜出的流浪狗咬了一口，打完狂犬病疫苗，小腿创面始终不愈合，疼得不能走路，淋巴结也肿大。经人介绍来到胡必杰的门诊后，马上收治入院，一系列检查后明确，是脓肿分枝杆菌感染，需要多种药物结合使用来治疗。找到一种菌还不够，认真的胡必杰让她一边治疗一边继续做病原学检查。后来发现，她的伤口还有结核分枝杆菌感染。“估计这条流浪狗还有结核。这位病人有乙肝，抵抗力本来也比较差，所以容易爆发多种病原体引起的感染。”还有一位女性，摔了一跤，隔着牛仔裤的皮肤擦破，小小的伤口明明好转，后又带来翻江倒海的疼痛，关节红肿和积液，行走都困难，只能住院。她感染的这种菌叫社区获得性甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（CA-MRSA），许多人对此一无所知。一位老伯得了肺炎，病情重，抗生素治疗不起作用。在帮助老伯回忆的过程中，感染病科潘珏教授抓到一个细节，老伯曾在家中清洗空调，在管道里洗出了大量鸟粪。怀疑鸟粪就是“元凶”，一查，果然是鹦鹉热衣原体感染。首席记者左妍

健康报：上海中山医院感染病科，为什么诊治疑难复杂感染水平这么高？

 SIFIC感染官微作者：黄英男    审核：胡必杰供稿：复旦大学附属中山医院感染病科发热待查是什么？就是发烧了呗，感冒了吧？吃点退烧药，睡一觉就好了嘛！要是还没好就吃点消炎药，多喝点水。可能大部分人对于发热待查的理解都与此相似。实际上，发热待查（又称不明原因发热）的定义是：发热持续３周以上，口腔温度至少有３次量出来高于38.3℃（或至少3次体温在1天内波动大于1.2℃），在门诊或住院经过１周以上的系统、全面的检查但仍不能确诊的一组疾病。系统全面的检查应该至少包括三大常规，粪隐血试验、肝肾功能、电解质、血培养、胸部Ｘ线片和腹部Ｂ超。也就是说，发热一两天或三五天，不叫发热待查。真正的发热待查常常是诊而未决、治而未愈的，可以说是内科系统中最令人头痛的一大类疾病。发热待查病因种类繁多，主要包括感染性和非感染性两大类。感染性发热感染是发热最常见的原因，各种病原体感染均可能导致发热。根据患者情况、感染部位和病原体类型的不同，发热的温度、热型和伴随症状各异。在糖尿病、肿瘤患者中，因为自身免疫力的低下更容易感染；而在年老体弱的患者中，即使严重感染也可能仅导致低热。1、细菌感染细菌是最常见的病原体，可引起各个部位的感染，常见的有尿路感染、肺部感染、亚急性心内膜炎、腹腔/盆腔脓肿（如肝，阑尾旁、结肠旁等等）、皮肤软组织感染（如丹毒）、骨关节感染、化脓性脑膜炎，少见的有牙龈脓肿，感染性动脉瘤，植入物感染（人工瓣膜/血管/关节等）等等。常见的致病细菌有金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌等，除此之外还有一些不常见的细菌感染，如进食冰箱储存但未再加热熟透的食物，可能感染李斯特菌，可导致脑膜炎；被海产品刺破皮肤后可能感染创伤弧菌，不及时处理有可能导致截肢甚至危及生命；接触牛羊等家畜后发热，尤其是伴腰酸腰痛症状者，需考虑布氏菌感染导致的布病；接触野生动物、尤其是生病或死亡的野生动物、或被抓伤咬伤可能感染土拉弗朗西斯菌而导致兔热病。2、真菌感染如曲霉感染，常与打扫旷置已久的房间、接触霉变食物有关，吸入大量曲霉可导致肺曲霉菌病；隐球菌感染主要与接触鸽子鸽粪有关，可导致肺炎或脑膜炎；长期留置导尿管可能感染念珠菌、导致尿路感染；有美国中西部旅行或居住史的、发热伴肺炎的患者需留意球孢子菌感染。3、分枝杆菌感染主要指结核分枝杆菌感染，即结核病。最常见的为肺结核，而肺外结核也不少见，如肾结核、肠结核、腹腔结核、结核性淋巴结炎、结核性脑膜炎等；很多人以为结核病已经快要被消灭了，而实际上结核病人远比我们想象中常见得多。分枝杆菌中除结核分枝杆菌外，还有非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria, NTM)这一大家庭，其中包括十数种成员，是导致肺部、皮肤软组织等部位慢性感染的重要原因，也是整形术后慢性感染的重要病原体。4、病毒感染如甲流、乙流以及禽流感等，常在冬春季高发。2002的SARS(非典型肺炎)，2012的MERS(中东呼吸综合征)，以及近期的SARA-Cov-2所导致的新冠肺炎，就是典型的病毒感染。蜱虫叮咬可使人感染布尼亚病毒而导致出血热；人免疫缺陷病毒（HIV）感染后可攻击人的免疫细胞、导致一系列的感染进而发热。5、寄生虫感染接触未除虫的动物、进食未煮熟的食物和水等均可导致寄生虫感染。醉虾醉蟹，生鱼生肉都是潜在的致病源头。常见的感染人的寄生虫有肝吸虫、肺吸虫、旋毛虫、广州管圆线虫等。曾在热带旅行或居住、尤其是被蚊虫叮咬过的患者发热需想到疟原虫感染导致的疟疾，而有舌蝇叮咬史的发热伴头痛嗜睡等症状者需考虑锥虫感染导致的锥虫病；接触过流浪猫狗的患者需想到弓形虫感染；有蜱叮咬史者则需考虑巴贝虫这一不常见的原虫感染。6其他病原体感染包括支原体、衣原体、军团菌、立克次体、螺旋体、巴尔通体等。如军团菌可在空调的冷凝水及温水中大量繁殖，感染人类可导致发热和肺炎；猫抓伤或咬伤后可使人感染巴尔通体而导致猫抓病；各种啮齿动物、猪狗牛羊马等，无论是野生或家养，都可能感染钩端螺旋体并且在尿液中持续排泄，污染人的粘膜或伤口即可导致钩体病；灌木丛、草丛中的蜱虫叮咬裸露的皮肤，除了导致上述巴贝虫及布尼亚病毒感染之外，还可能使人感染立克次体导致落基山斑疹热，感染伯氏疏螺旋体导致莱姆病。非感染性发热1、血液系统疾病白血病、淋巴瘤、溶血性贫血等，常可引起发热，热型多种多样。2、结缔组织病也就是风湿性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮、干燥综合征等。3、肿瘤几乎所有的恶性肿瘤均可导致发热，甚至以发热起病而不伴原发部位不适。4、内分泌系统疾病亚急性甲状腺炎、甲亢、痛风性关节炎、肾上腺嗜铬细胞瘤常可引起发热。5、中枢性发热因中枢神经系统病变（如脑外伤、脑血管疾病等）引起体温调节中枢异常所产生的发热，体温峰值可很高，一般的解热镇痛药常常无效。6、药物热用药一段时间后出现的、因药物引起的发热，常伴有嗜酸性粒细胞升高。此类发热可与感染性发热并存，先出现感染性发热，经有效抗感染后体温下降，症状、体征及实验室检查好转后，若再次出现发热，需警惕药物热。7、无菌坏死组织吸收热可见于创伤后，如术后、血栓形成及其引起的脏器梗死、组织细胞大量坏死（如肿瘤坏死）等。发热待查病因复杂，需根据患者的详细病史、体格检查、实验室及辅助检查结果综合分析，抽丝剥茧层层递进，有时还需要诊断性治疗以辅助诊断。但从全世界的诊治经验来看，经过仔细排查，仍有20%～30% 的发热待查不能明确病因。有基于此，发热待查患者更应该去正规医院、合适的科室尽早诊断和规范治疗，以免贻误病情，也可避免辗转多处、重复检查。

作者：蔡思诗 金文婷 马玉燕审阅：胡必杰 潘珏一、病史简介男性，45岁，江西人，办公室职员，2020-01-15入住中山医院感染病科主诉：反复发热3月余，咳嗽咳痰1月余现病史： 患者2019年10月开始低热，体温波动在37.3-38℃，起初未重视，后逐渐升高，12月出现高热，Tmax 39.3℃，伴咳嗽、咳黄脓痰，无痰血。12-10 当地医院住院，12-12胸部CT：左肺下叶炎症、实变，左侧胸腔少许积液。次日血常规：WBC 6.5*10^9/L；hs-CRP 196mg/L，ESR 74mm/h；T-SPOT、血隐球菌荚膜抗原、G试验、GM试验、烟曲霉IgM及IgG抗体，均阴性，痰细菌及真菌培养阴性。12-10 开始莫西沙星+比阿培南抗感染。12-22 胸腹盆CT：左肺下叶实变及左侧胸腔积液较12-12增多；胃部分切除术后。12-18 电子胃镜：食管炎、残胃炎。活检病理：胃窦粘膜轻-中度慢性炎。12-24 支气管镜见支气管粘膜广泛充血伴较多黄色粘稠分泌物，考虑炎症性病变。抗感染治疗后发热有所好转，仍有咳嗽、咳黄痰，12-25 查血常规WBC 9.06*10^9/L，hs-CRP 52.9mg/L，12-28出院，停用抗感染。 2020-01-15 为进一步诊治，就诊于我院，收入感染病科。 发病以来，患者精神、饮食、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。既往史：糖尿病史10年，未使用降糖药或胰岛素治疗；2017年行缩胃绕肠术；有慢性胃炎、反流性食管炎；否认高血压、冠心病史。二、入院检查（2020-01-15）【体格检查】 T 36.6 ℃，P 90 次/分，R 20 次/分，BP 90 /58 mmHg 神清，皮肤巩膜无黄染，无皮疹，全身浅表淋巴结未及肿大。左下肺呼吸音略低，双肺未闻及啰音。心脏各瓣膜区无杂音，心率90bpm，律齐。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾未扪及。双下肢无水肿。【实验室检查】 血常规：WBC 9.64X10^9/L，N 79.8%，L 1.2X10^9/L，Hb 97g/L，PLT 378*10^9/L； 炎症标志物：hs-CRP 56.1mg/L，ESR 61mm/H，PCT 0.08ng/mL ； 肝肾功能及酶类：ALT/AST 20/19 U/L；Scr 61μmol/L，BUN 5.5mmol/L，LDH 101U/L，CK/CK-MB/CK-MM 36/14/22U/L； 糖化血红蛋白：6.6%，空腹血糖：5.7mmol/L ，餐后血糖：17.7mmol/L； 尿常规、粪常规及OB：（-）； 细胞免疫，CD4淋巴细胞 463/μL，余（-）；免疫球蛋白：IgA 5.79 IU/mL，其余（-）； 血清淀粉样蛋白A ：335mg/L； 肿瘤标志物、甲状腺功能、肝炎标志物（-）；自身抗体：ANA 1：100，其余（-）；类风湿因子 9 IU/mL； 补体：C3 0.96 g/L，C4 0.2 g/L，总补体 94.4 IU/mL； T-SPOT. A/B ：1/1，隐球菌荚膜抗原：（-），G试验：（-）； 血培养（双侧五瓶）：阴性； 痰细菌、真菌涂片及培养阴性，曲霉培养阴性，抗酸涂片阴性； 病毒：EBV-DNA(-) ， CMV-DNA(-)； 血气分析（不吸氧）：pH 7.44，PaO2 93mmHg，PaCO2 39mmHg，SpO2 98%。【辅助检查】 2020-01-17 心电图：正常。 三、临床分析    患者男性，45岁，亚急性病程，主要表现反复发热、咳嗽、咳黄脓痰，外院胸部CT见左下肺实变，喹诺酮类+碳青霉烯类抗感染后体温高峰有所下降，但咳嗽、咳黄痰缓解不明显。入我院后化验示血常规白分、hs-CRP、ESR升高。综合目前资料，诊断和鉴别诊断考虑如下： 吸入性肺炎：患者既往有慢性胃炎、反流性食管炎病史，2年前曾行缩胃绕肠术，缩胃术后胃食管反流存在加重的可能。有发热、咳嗽咳痰，炎症标志物升高，胸部CT见左下肺病灶位于左侧后坠部位，吸入性肺炎不能除外。吸入性肺炎常见病原体多为口腔正确菌群，包括厌氧菌，但外院曾予以碳青霉烯类治疗，肺内病灶有加重，似不太支持该诊断。 特殊病原体引起的肺炎：如隐球菌、曲霉菌、诺卡菌、甚至结核或非结核分枝杆菌感染引起，可以表现为病程较长，常规抗感染治疗效果不佳，病灶迁延，但本患者隐球菌荚膜抗原阴性，T-SPOT和G试验、GM试验阴性，血白分和CRP升高较显著，必要时可做经皮穿刺肺活检或经支气管镜肺活检，以明确诊断。 机化性肺炎：可表现为发热、咳嗽，CT上病灶表现多样，病灶可游走，该患者外院抗感染治疗后病灶进展，故需考虑该诊断可能，但机化性肺炎为排他性诊断，需排除其他疾病，入院后可行肺穿刺或支气管镜明确病理。 阻塞性肺炎：患者为中年男性，胸部CT示左下肺炎，当地医院喹诺酮类+碳青霉烯类抗感染后发热有所好转，但随访胸部CT左下肺病灶无吸收，需要考虑肿瘤或异物引起的阻塞性肺炎可能。但外院支气管镜检查，未发现下叶支气管阻塞表现，不支持本病，必要时可重复支气管镜检查。 四、进一步检查、诊治过程和治疗反应 01-16 PET/CT：1.考虑左下肺叶感染，建议排除合并肿瘤性病变；双肺小结节；纵膈及左侧少量胸腔积液；2. 残胃炎可能，建议内镜检查；盆腔积液。 01-17 CT引导经皮左下肺病灶穿刺活检。（1）肺组织涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌均阴性。（2）01-20 肺组织mNGS结果回报：阴性。（3）穿刺肺组织最终病理：机化性肺炎，伴多量淋巴细胞及散在中性粒细胞成分。 01-21 痰mNGS结果回报：检出极少量HSV病毒7型（种严格序列数：5条）。 01-21 肺穿刺病理提示机化性肺炎，且暂无感染病原体证据及肿瘤依据，予甲强龙40mg qd治疗，辅以护胃、补钙治疗，同时予哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h抗感染。 01-23 随访血常规WBC 8.82X10^9/L，N% 63.6%，hs-CRP 7.9mg/L，PCT 0.04ng/mL，ESR 49mm/H。 01-24 甲强龙减为30mg qd；01-24 肺组织（01-17采样）细菌培养结果：阴性。 01-27 随访血常规WBC 9.62X10^9/L，N% 62%，hs-CRP 22.6mg/L，PCT 0.03ng/mL，ESR 20mm/H。复查胸部CT左肺下叶病变较01-16片相仿。继续予甲强龙30mg qd+哌拉西林/他唑巴坦抗感染。 01-31 肺组织（01-17采样）真菌培养结果：阴性。随访血常规WBC 11.75X10^9/L，N 69.2%，hs-CRP 4.1mg/L，PCT 0.04ng/mL，ESR 31mm/H，哌拉西林/他唑巴坦改为头孢曲松2g qd。 02-03 复查胸部CT示左肺下叶病变较01-27片相仿。无发热，咳嗽、咳黄脓痰无明显缓解。 02-05 再次支气管镜检查：气管及左右各级支气管未见新生物，可见较多粘性分泌物，左下叶基底段粘膜肿胀，予左下叶分泌物吸引，并行生理盐水灌洗；左下叶后基底段活检，分别送组织病理、微生物检测。（1）BALF涂片找细菌：见少量革兰阳性菌；涂片找真菌、抗酸杆菌阴性；TBLB 肺组织找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性。（2）BALF 隐球菌荚膜抗原检测阴性。（3）02-07 肺组织mNGS：阴性；BALF送mNGS：检出少量粪肠球菌（种严格序列数：314条）。BALF细菌培养：肠球菌属1+。（4）02-10 肺组织病理：部分支气管粘膜上皮增生伴支气管平滑肌增生，部分肺泡间隔增宽，间质纤维组织增生伴淋巴细胞浸润，考虑炎症性病变。(5) 02-19 肺组织、BALF真菌培养：阴性。 02-10 突然发热38.8℃，咳嗽、咳黄痰加重，2-11随访血白分和炎症指标升高：WBC 10.28X10^9/L，N 75.8%， hs-CRP 133.8mg/L，ESR 21mm/H，PCT 0.19ng/ml ；改头孢曲松为可乐必妥0.5g qd抗感染，继续予甲强龙30mg qd抗炎。 02-11 复查胸部CT示左肺下叶病灶较02-03前片相仿。  患者痰液粘稠、痰中有可疑胃内容物，自诉反流性食管炎反复发作，发作时多伴有发热、咳嗽咳痰，要求其询问外院手术记录，2017年手术方式为缩胃绕肠术（ Laparoscopic loop duodeno-jejunal bypass with sleeve gastectomy，腹腔镜下十二指肠、空肠旁路手术，袖状胃切除术）。 02-11 消化科会诊，诊断：胃食管反流。建议加强抑酸治疗，加用莫沙必利、康复新液口服，避免过饱、甜食，睡前避免进食。 02-12 患者缩胃绕肠术术后反复有反流症状，考虑肺部病灶可能与手术后消化道瘘有关。行消化道碘水造影提示胃部分切除术后，食道、胃交界处左侧不规则造影剂影，局部瘘可能。普外科会诊，建议完善腹部CT检查了解原手术区情况。 02-13 腹盆腔CT平扫+增强：结合消化道造影及造影剂瘘位置，考虑缩胃术后吻合口缺损，膈肌显示不清，左下肺实变，结合02-12碘水造影，考虑局部瘘形成机会大。 02-13 普外科再次会诊：暂不考虑手术探查，建议胃肠减压，暂予禁食，补液对症处理。进一步完善胃镜。 02-14 行无痛胃镜：食管、胃交界处齿状线下方见一瘘口，大小0.8cm，可见少量脓性分泌物。超细镜由右侧鼻孔入至十二指肠近水平部，留置钢导丝，顺导丝置入空肠营养管一根。诊断：胃术后瘘，空肠营养管置入术后。 回顾外院2019-12-18胃镜图像，见食管、胃交界处可疑瘘口。 予禁食，经空肠营养管给予肠内营养，改为哌拉西林/他唑巴坦抗感染，考虑患者肺内病灶为食管、胃交界处-胸腔瘘，引起左下肺慢性炎症，左侧胸腔慢性炎症可能。激素予快速减量（02-14至02-16美卓乐16mg qd，02-17至02-19美卓乐8mg qd，02-20停激素）。 02-17 复查炎症标志物明显下降：血常规WBC 6.13X10^9/L，hs-CRP 8.2mg/L，PCT 0.05ng/mL，ESR 24mm/H。患者体温平，无反流，无咳嗽咳痰。 02-19 出院，出院后继续禁食、肠内营养。 【出院后随访】 02-26 痰分枝杆菌培养（01-17 留取标本）结果回报：阴性。 05-21 电话随访：患者出院后至今无发热，每日晨起后稍有咳嗽、咳少量白痰，咳嗽咳痰情况较前明显好转。03月底在当地医院检查消化道钡餐造影未见瘘，当地医院予拔除空肠营养管，开始正常饮食。患者自诉恢复良好，再无发热，体重较出院时增加5kg，拟择期至我院复查胸部CT。 五、最后诊断与诊断依据最后诊断： 左下肺慢性炎症、左侧胸腔慢性炎症 缩胃绕肠术后，食管、胃交界处-胸腔瘘 2型糖尿病诊断依据：    患者45岁男性，亚急性病程，表现为反复发热、咳嗽、咳黄脓痰，炎症标志物ESR、CRP明显升高。胸部CT示左肺下叶大片密度增高影，PEC/CT示左肺病灶糖代谢明显升高；CT引导下肺穿刺病理示机化性肺炎，未发现真菌和分支杆菌等特殊病原体；支气管镜见各级支气管较多粘性分泌物，左下叶基底段粘膜肿胀。TBLB病理报告为炎症性病变。予抗感染、糖皮质激素治疗均无好转。消化道碘水造影示食管、胃交界处左侧不规则造影剂影、局部瘘可能；胃镜见食管、胃交界处齿状线下方一大小0.8cm瘘口，伴少量脓性分泌物。予禁食、经空肠营养管肠内营养后，咳嗽咳痰症状明显缓解，复查钡餐造影未见瘘口。故考虑患者为缩胃绕肠术后食管胃交界处-胸腔瘘形成，合并瘘口内容反流不除外，引起左下肺慢性炎症、左侧胸腔慢性炎症。

作者：张尧、金文婷、马玉燕审阅：胡必杰、潘 珏一、病史简介女性，22岁，上海人，2019-11-18收入中山医院感染病科主诉：反复发热伴咳嗽2月，再发3天。现病史：患者2月前无明显诱因出现咳嗽，干咳为主，偶有发热，Tmax 38℃，无寒战、皮疹、腹痛腹泻、恶心呕吐、头痛等不适，间断服用肺力咳治疗，咳嗽可缓解。10-11 再次发热，至我院就诊，查血WBC 8.53X10^9/L，N 66.2%，L 22.0%；胸片和肝胆胰脾肾彩超：未见明显异常。建议患者随访。10-23 发热较前加重，T 39.6℃，并出现口腔溃疡，至风湿科就诊，查hs-CRP 38.7mg/L，ESR 67mm/H，PCT 0.04ng/mL，ANA、ENA、ds-DNA、RF、抗CCP抗体（-）；转至呼吸科就诊，予莫西沙星0.4 qd抗感染、复方甲氧那明止咳治疗1周后，热退，咳嗽缓解；10-28 复查hs-CRP 14mg/L，ESR 52mm/H。11-04 停药4天后再次发热，T 38.5℃，伴干咳，无流涕、咽痛等不适，就诊于我院感染病科门诊，查WBC 10.25X10^9/L，N 74.3%，L 15.0%，hs-CRP 37.9mg/L，ESR 74mm/H，痰涂片找抗酸杆菌（-），痰细菌培养（-）。予左氧氟沙星0.5g qd口服治疗后体温转平。11-15 再次发热，T 38.3℃，傍晚为主，上午体温正常，仍有干咳，无明显盗汗，伴进食后脐周隐痛，休息后可自行缓解，无恶心呕吐腹泻等。为进一步诊治于11-18收入我科。病程中，患者精神尚可，胃纳差，二便正常，近3月体重下降5kg。既往史：体健。个人史：患者为儿科护士。否认结核病接触史，否认动物接触史，否认生食牛羊肉、生食海鲜史等。 二、入院检查（2019-11-18)【体格检查】T 37.8℃，P 100次/分，R 18次/分，BP 100/66mmHg，H 158cm，W 41kg。浅表淋巴结未及肿大，双肺未及干湿啰音；心律齐，各瓣膜未及杂音；腹软，无压痛，未及包块，肝脾肋下未及；双下肢不肿。【实验室检查】血常规：WBC 7.60X10^9/L，N 75.8%，L 16.0%，Hb114g/L，Plt 470X10^9/L；炎症标志物：hs-CRP 30.5mg/L，ESR 58mm/H，PCT 0.06ng/mL；肝肾功能：ALT/AST 7/10 U/L，sCr 66umol/L，ALB 41g/L，前白蛋白 148mg/L；尿常规和粪常规：正常；粪隐血（-）；甲状腺功能：正常；免疫球蛋白、细胞免疫检查：正常；肿瘤标志物：均正常；G试验：12.7 pg/mL；血隐球菌荚膜抗原、肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检：阴性；T-SPOT A/B：0/1EB病毒：IgA (+)阳性，IgM(－)；CMV抗体IgM：阴性；HIV抗体：阴性；CMV-DNA、EBV-DNA：低于检出下限；血培养：阴性。【辅助检查】超声心动图：未见瓣膜赘生物。PET-CT：回盲部及周围淋巴结炎性病变可能；盆腔少量积液。 三、临床分析病史特点：患者年轻护士，主要表现为反复发热伴咳嗽2月，曾有口腔溃疡，近期出现腹痛症状，2月内体重减轻5Kg，其他伴随症状不明显。既往体健，否认有结核和其他特殊传染病接触史。多次检查CRP和ESR升高，但血WBC和中性粒分类基本正常。胸部平片和腹部彩超未见明显异常。氟喹诺酮类抗感染治疗似乎有效，但停药后又出现发热。PET-CT两肺未见明显病灶，但回盲部有糖代谢增高、局部肠壁增厚。考虑发热为回盲部病变所导致，具体原因如下：1、感染性疾病：肠结核：肠结核可累及肠道的多个部位，最好发部位是回盲部，可能与肠内容物在此处停留时间较长且有丰富的淋巴组织有关。常有发热、乏力、盗汗、体重减轻等全身表现，以及右下腹痛、腹胀、慢性腹泻、恶心呕吐、便秘等肠道表现，以及腹水、淋巴结肿大和输卵管狭窄等邻近组织受累的表现。内镜下表现为环形溃疡、结节及回盲瓣破坏，活检病理表现为干酪样肉芽肿。患者反复发热，下午发热为主，伴脐周腹痛、消瘦，炎症标志物升高，氟喹诺酮类治疗似乎有效，停药后体温反复，需要考虑肠结核可能，但该患者T-SPOT阴性，肺内无明显结核病灶，则不支持结核诊断，可进一步行肠镜，回盲部粘膜活检行病理及微生物学检查以明确或排除本病诊断。值得一提，年轻女性，发热、干咳数月，需要考虑支气管内膜结核，但仔细阅PET-CT之胸部肺窗，见气管、主支气管和双侧叶段支气管黏膜光滑，因此内膜结核也可基本排除。伤寒：伤寒是由伤寒沙门菌和副伤寒沙门菌引起的肠道或全身感染性疾病，典型表现为寒战、高热、腹痛、腹泻，可能出现“玫瑰疹”、心动过缓或相对缓脉，可伴有肠出血、肠穿孔等严重并发症。患者仅有发热且持续时间较长，无明显寒战、皮疹，且血培养、粪隐血均阴性，非伤寒典型表现，必要时可进一步行骨髓培养、粪培养、肠镜检查等予以明确。2、非感染性疾病肿瘤性病变：该患者反复发热，PET-CT提示回盲部糖代谢增高，需警惕肠道肿瘤性病变，如淋巴瘤、腺癌、肉瘤等恶性肿瘤以及平滑肌瘤、脂肪瘤等良性肿瘤继发感染可能。该患者年轻女性，需特别排除淋巴瘤可能，可进一步行小肠增强CT、肠镜检查予以明确。炎症性肠病：克罗恩病、溃疡性结肠炎均可引起发热、回盲部病变，其中以克罗恩病更为常见，伴有腹痛、腹泻、便秘、便血、瘘道形成等肠道症状，并可出现口腔溃疡、皮肤结节性红斑、巩膜炎、关节炎等肠道外表现。具有典型的内镜下表现。该患者有发热、口腔溃疡、回盲部病变，需考虑克罗恩病可能，可进一步行肠镜检查、小肠增强CT予以明确。白塞病：患者年轻女性，需警惕风湿免疫疾病。白塞病的特征为复发性口腔阿弗他溃疡以及其他系统性表现，包括生殖器溃疡、眼部病变、胃肠道受累、皮损、血管病变等。胃肠道受累时，最常见于回肠末端、盲肠和升结肠，与炎症性肠病很难鉴别。患者目前除发热、口腔溃疡、腹痛、回盲部病变外，并无生殖器溃疡、皮损、血管病变等表现，本病可能性小。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应11-18 入院当天予以多西环素0.1gq12h po诊断性抗感染治疗。11-19 因反复发热的病程较长，伴随症状不突出，常规检查未找到明确病因，行PET-CT检查。11-22 行肠镜检查：结肠镜检查至盲肠，回盲瓣可见粘膜充血糜烂，并见大小不一的多发溃疡，表面有脓苔；进入末端回肠见淋巴滤泡增生，表面稍充血；余大肠无异常发现。肠镜诊断：回盲部病变，克罗恩病及淋巴瘤待排。 11-23 回盲部组织行细菌培养、涂片找抗酸杆菌：均阴性。11-25 病理报告：（回盲瓣）送检粘膜肠绒毛消失，隐窝变浅，局灶隐窝扭曲，部分粘膜糜烂，固有膜间质充血伴淋巴细胞、浆细胞及少量中性粒细胞浸润，粘膜肌层内可见小血管明显增生，神经节细胞增生，并可见多核巨细胞反应，非化脓性肉芽肿结节形成，考虑炎症性肠病，倾向克罗恩病，需密切结合肠镜所见。 11-25 消化科会诊：建议予美沙拉嗪1.0g tid治疗，行小肠增强CT、小肠镜、胃镜等评估病情。遵会诊意见予美沙拉嗪口服。并停用多西环素。11-26 胃镜检查：慢性胃炎（浅表型），未见溃疡性病变。11-27 小肠增强CT：回盲部及周围淋巴结炎性病变机会大，盆腔少量积液。11-27 请消化科刘红春教授会诊：追问病史，近几个月来偶有进食后脐周隐痛，无腹泻、呕吐等，可自行缓解，未在意故未就诊。结合病史、PET/CT、肠镜、病理结果考虑诊断为：克罗恩病 A2L3B1 活动期，建议加用泼尼松/硫唑嘌呤或类克（英夫利西单抗）治疗。11-28 患者及家属商量后表示暂时不考虑泼尼松/硫唑嘌呤用药，故继续予美沙拉嗪治疗。未再有发热，随访炎症标志物好转，嘱出院后至消化科进一步就诊。 出院后随访12-09 电话随访：患者体温平，无咳嗽、腹痛、腹泻等不适，继续服用美沙拉嗪治疗，消化科定期随访。 五、最后诊断与诊断依据最后诊断：克罗恩病 A2L3B1 活动期诊断依据：患者年轻女性，无基础疾病，反复发热2月，近期出现进食后腹痛，伴有体重下降，无畏寒寒战、盗汗、腹泻、血便等，查炎症标志物升高；PET-CT提示回盲部糖代谢增高，局部肠壁稍增厚；小肠增强CT：回盲部见局部肠壁明显增厚伴强化；肠镜检查见回盲瓣黏膜充血糜烂，并见大小不一的多发溃疡，表面有脓苔，末端回肠见淋巴滤泡增生；肠镜病理见非化脓性肉芽肿结节形成，考虑炎症性肠病，倾向克罗恩病，综合临床表现、影像学、内镜检查和组织病理学等结果，“克罗恩病”的诊断可以成立。根据克罗恩病的蒙特利尔分型，患者的年龄在17-40岁（A2）、病变部位在回结肠（L3）、疾病行为非狭窄非穿透（B1），为A2L3B1；根据简化CDAI评分，为活动期。 六、经验与体会尽管现代诊断技术和治疗水平不断提高，发热待查仍然是内科医生所面临的巨大挑战。引起经典型发热待查的原因有近200种，主要分为以下四类：感染性疾病、非感染性炎症性疾病（自身免疫性疾病、自身炎症性疾病）、肿瘤性疾病（血液系统恶性肿瘤、实体恶性肿瘤、良性肿瘤）、其他（药物热、亚甲炎、坏死性淋巴结炎等）。自身炎症性疾病中常见的疾病包括成人Still病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、嗜血细胞综合征等。克罗恩病是一种原因不明、慢性的、以胃肠道透壁性炎症为特征的疾病。文献报道，进入21世纪以来，炎症性肠病的发病率不断升高，特别是在东亚、南美、非洲等新兴的工业化国家，在中国台湾，克罗恩病的年度变化百分比增加了4%。克罗恩病的诊断缺乏金标准，需要结合临床表现、内镜、影像学和病理组织学进行综合分析并随访观察。其特征性的临床表现为乏力、发热、腹痛、腹泻和体重减轻，此外还有很多肠外表现，包括：关节炎或关节病、眼部受累、皮肤表现、原发性硬化性胆管炎、继发性淀粉样变性、动静脉血栓栓塞、肺部受累等。克罗恩病最常见的病变部位在回肠末段，特征性的内镜表现为非连续性病变、纵行溃疡和鹅卵石样外观。由于克罗恩病的临床症状复杂和多样化，诊断较困难、误诊率高，因此在临床上，对于反复发热的患者，即使腹部症状和体征不明显，也应考虑到该病的可能性。研究表明，PET-CT在缺乏特异性临床表现的发热待查患者中具有良好的诊断价值，有助于减少不必要的检查及缩短住院天数。PET-CT主要通过参与炎症反应的细胞的糖酵解活性来鉴别炎症和感染部位，对于无明确靶点的发热待查具有重要定位作用。该患者反复发热2月，伴随症状不突出，常规检查胸片、腹部彩超等未找到明确定位，故入院后及时行PET-CT，为进一步检查提供了线索，使得发热原因在短期内得以明确。 参考文献：[1] Unger M, Karanikas G, et al. Fever of unknown origin (FUO) revised. Wien Klin Wochenschr. 2016;128(21-22): 796-801.[2] Ng SC, Shi HY , et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies.Lancet.2018; 390(10114):2769-2778.[3] Giorgio Treglia. Diagnostic Performance of 18F-FDG PET/CT in Infectious and Inflammatory Diseases according to Published Meta-Analyses. Contrast Media & Molecular Imaging. 2019; 75:1-12.[4] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见. 中华炎性肠病杂志. 2018; 2(3): 173-190.

新冠病毒疫情后，发热超过1周，需要到医院检查的！

作者：蔡思诗 金文婷 马玉燕审阅：胡必杰 潘珏一、病史简介 男性，52岁，江苏人，2018-11-22入住中山医院感染病科 主诉：鼻塞伴鼻周肿胀1月余，发热、肺部病灶半月 现病史：  患者2018年10月初出现鼻塞、鼻周肿胀伴压痛，鼻塞进行性加重，通气困难；11-07至当地医院查鼻窦CT示双侧上颌窦、筛窦、蝶窦、右侧额窦炎症；予感冒灵口服，症状进行性加重。   2018-11-10开始间断发热，Tmax 39.5℃，稍咳嗽、少量白痰。11-14当地医院查血WBC 10×10^9/L，N 64.3%；胸部CT平扫：两肺散在炎症；予美洛西林舒巴坦+左氧氟沙星治疗，症状无改善。  2018-11-17复查胸部CT见双肺多发空腔病灶，较前明显进展。考虑肺部感染加重，11-18调整抗感染方案为泰能+卡泊芬净+伏立康唑，并予丙种球蛋白、胸腺肽治疗。期间进行G试验、GM试验、T-SPOT、痰涂片找抗酸杆菌均阴性；支气管镜检查示支气管粘膜急慢性炎症，管腔通畅，未活检。  仍发热，鼻塞、鼻周肿痛加重。2018-11-21复查胸部CT示两肺病灶较前略加重，11-21复查鼻窦CT也较11-07有所加重。当地医院五官科会诊，建议待“肺部感染”控制后行鼻窦手术治疗。为明确诊断和进一步治疗，2018-11-22收住中山医院感染病科。  追问病史，2018-09-29回淮安老家时曾至家中地下室搬运东西，地下室环境潮湿，有很多发霉的物品。 既往史： 1岁时患小儿麻痹症，留有面部左偏，言语、感觉及四肢肌力均正常。慢性鼻窦炎十余年，发作时多伴少量脓涕，无明显鼻塞。否认高血压、糖尿病、冠心病史。 二、入院检查（2018-11-22） 【体格检查】  T 38.5 ℃，P 110 次/分，R 24 次/分，BP 120 / 80 mmHg   神清，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大。面部左偏，鼻周轻度肿胀，皮肤不红，皮温正常，鼻部压痛（+）。双眼结膜轻度充血。双肺听诊呼吸音粗，未闻及啰音。心脏听诊无杂音，双下肢无水肿。 【实验室检查】 血常规：WBC 2.36X10^9/L，N 73.3%，Hb 123g/L，PLT 134*10^9/L；  炎症标记物：hs-CRP 20.6mg/L，ESR 7mm/H，PCT 0.19ng/ml；  肝肾功能：ALT/AST 12/60 U/L；Scr 70μmol/L，BUN 4.6mmol/L，LDH 1189U/L ；  细胞免疫：淋巴细胞总数 327.5cell/uL，CD4  43.2%，CD8 38.8%，CD4/CD8 1.1；  免疫球蛋白：IgE 1871 IU/mL，其余（-）；  铁蛋白>2000ng/mL；D-二聚体 4.07mg/L；  肿瘤标志物、甲状腺功能、自身抗体、补体：均阴性；  隐球菌荚膜抗原：（-）；T-spot A/B ：0/0；  病毒：CMV-DNA(-)；EBV抗体(-)；血浆EB病毒DNA 1.13×10^5；单个核细胞EB病毒DNA 9.13×10^6；  血气分析：pH 7.46，PaO2 79mmHg，PaCO2 30mmHg，SpO2 96%。 三、临床分析 患者男性，52岁，亚急性病程，主要表现为鼻塞、鼻周肿胀伴压痛，后出现高热和咳嗽咳痰，CT显示全组鼻窦炎症和双肺较广泛的小空洞病灶，CRP稍升高，ESR和PCT正常范围，先后使用左氧沙星、亚胺培南、卡泊芬净和伏立康唑等抗细菌、真菌治疗，病情仍无改善，复查胸部CT示病变持续进展。患者有慢性鼻窦炎十余年，本次病前有明显的霉变物品近距离接触史。综合目前资料，诊断和鉴别诊断考虑如下：  肺部感染：患者有咳嗽、发热，胸部CT示两肺广泛的小空洞病灶，需要考虑本病。根据影像学表现，结合患者起病前有霉变物质接触，考虑曲霉感染可能大。但患者G试验和GM试验均阴性，卡泊芬净和伏立康唑联合抗曲霉治疗无效，为不支持点。不排除其他病原体引起肺部感染的可能性，可行支气管镜下BAL和肺活检，以明确或排除诊断。  慢性鼻窦炎急性发作 毛霉菌病 淋巴瘤：患者病变累及全身多部位（鼻腔、鼻窦、肺），入院查血乳酸脱氢酶、铁蛋白明显升高，血常规白细胞进行性下降，尤其是全组鼻窦病变病程较长且严重、抗感染治疗无效，需要考虑结外淋巴瘤可能，可行鼻腔黏膜和肺组织活检以明确诊断。 四、进一步检查、诊治过程和治疗反应 11-22  重新阅读外院CT，除了鼻窦和肺部病灶，双侧肾上腺和脾脏有增大，建议行PET/CT。  11-24  病情严重，考虑淋巴瘤可能大，加用甲强龙40mg q12h。  11-26  行左侧颈部淋巴结粗针穿刺活检、骨髓穿刺+活检。  11-27 骨髓初步病理：镜下骨髓造血组织与脂肪组织比约占30%，造血组织三系细胞均可见到，造血组织中散在少数核深染细胞，正在行免疫组化检查以协助诊断。  糖皮质激素使用后患者发热明显缓解，考虑感染性疾病依据不足，11-26 停美罗培南、米诺环素，11-28甲强龙剂量减为30mg q12h。  11-28 颈部淋巴结病理正式报告：可见星空现象，结合免疫组化结果，考虑NK/T细胞淋巴瘤。骨髓病理正式报告：符合NK/T细胞淋巴瘤累及骨髓。 五、最后诊断与诊断依据 最后诊断： NK/T细胞淋巴瘤（鼻、肺、淋巴结、骨髓等多部位累及） 诊断依据： 患者52岁，男性，以鼻塞症状起病，后出现高热和肺内广泛的小空洞结节或气囊，血液检验示粒细胞减少，血LDH、铁蛋白明显升高，血浆和单个核细胞EBV DNA载量高，PEC/CT显示鼻窦、颈部淋巴结、肺、肾上腺等处糖代谢异常增高病灶，颈淋巴结穿刺和骨髓穿刺活检病理均显示NK/T细胞淋巴瘤，故考虑淋巴瘤诊断明确，结合PEC/CT，考虑淋巴瘤累及鼻、鼻窦、双肺、淋巴结、骨髓、心包、肝脏、胆总管、双侧肾上腺、双肾、胰腺、前列腺、精囊腺、双侧睾丸、阴茎、骨骼等部位。 六、经验与体会  NK/T细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤中的一种T细胞亚类，肿瘤细胞来源于NK细胞（nature killer cell）或NK样T细胞。结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma, ENKTL）进展快、病情凶险、治疗效果不佳、预后极差。ENKTL的累及部位中，较常见的为鼻腔/鼻咽、皮肤软组织、胃肠道、睾丸等，相对于病变局限于鼻腔/鼻咽部者，有鼻外累及的ENKTL进展更凶险。  鼻外ENKTL中，肺受累者很罕见，临床表现多有发热、咳嗽、咳痰；胸部影像学表现多样，可为多发结节、团块、空洞、渗出、实变、不张，亦可有胸腔积液。原发性肺NK/T细胞淋巴瘤（无其他部位受累）非常罕见，易被误诊为肺部感染而延误诊治；这类疾病预后极差，治疗方案包括肺部病灶切除、化疗、联合放化疗，但多数病人仍在短期内死亡（文献报道的病例中只有1个联合肺叶切除+放疗的病人存活，其余9例都死亡）。  NK/T细胞淋巴瘤的发病和EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染有密切联系。 该患者胸部CT以双上肺空洞结节或气囊病灶，似沿支气管分布，结合有霉变物质接触史，需考虑肺曲霉可能，但两联抗曲霉治疗后，仍有发热、肺部病灶进展，后续BALF、肺组织常规微生物涂片+培养和NGS均无曲霉证据，病理无肉芽肿性病灶、PAS及六胺银染色阴性，进一步排除曲霉可能性。  患者鼻部病变逐渐加重，在多种抗感染治疗无效，应及早进行有创检查，寻找微生物学或组织病理学证据。值得指出的是，本例PET/CT检查，对疾病的诊断线索辨别、全面评估病情、以及淋巴结活检有创检查的决策，也起到了关键作用，使病例在入院后较短时间内NK/T细胞淋巴瘤的诊断由疑似转为确诊。 

一、病史简介男性，56岁，江西人，农民，2018-08-30入住中山医院感染病科主诉：发热伴咳嗽咳痰1月，发现右臀部及右上臂肿块10天现病史： 2018-07-29 患者无明显诱因下发热，体温38℃，伴畏寒，无寒战，偶伴咳嗽，咳少量白色泡沫痰，于当地诊所肌注药物治疗2天（具体用药不详）后体温可下降至正常，但傍晚升高至37~37.5℃左右。 2018-08-10 右臀部隐痛，未发现局部红肿及灼热感。2018-08-15右臀部疼痛部位出现肿块，高于皮面，质偏硬，局部皮肤无破溃。 2018-08-16就诊外院胸部CT：两肺多发结节、团片影并部分空洞及钙化，结核可能性大。 2018-08-17 右上臂软组织肿块（约5*4cm），伴明显触痛，初始皮肤完整，无明显发红，无破溃，予局部“拔火罐”后出现水泡，破溃，局部见一脓点。当地诊所静滴“消炎药物”2天后无明显好转。 2018-08-20 入当地人民医院，查血常规WBC 10.89*10^9 /L，N 86.9%，CRP 40.95 mg/L，右上臂彩超（08-23）：右上臂皮下较低回声包块，其内可见丰富条状血流信号。住院期间体温37.5~38℃。右臀包块破溃，予局部切开引流，创面分泌物培养：诺卡菌属（3+），手术切口分泌物培养：诺卡菌属（3+），给予哌拉西林他唑巴坦钠+复方磺胺甲恶唑后，体温好转。既往史：患者1987年曾患“肾病综合征”，治疗4-5个月后好转。2018-01底出现眼睑及双下肢轻度水肿，当地医院考虑肾病综合征复发，予甲泼尼龙片40mg qd+雷公藤 20mg tid口服。50天后甲泼尼龙减量，为35mg qd+雷公藤 20mg tid口服，后每两周减量5mg，2018年7月份减量至“甲泼尼龙片10mg+雷公藤 20mg tid”维持；2018-08-17停药。1990年肺结核，抗结核治疗半年后好转。高血压6年，血压控制可。2018.1.23当地医院诊断“乔本甲状腺机能亢进”口服甲硫咪唑片7.5mg qd。 二、入院检查及诊疗【体格检查】T 36.7 ℃  R 20 次/分   P 82次/分  BP 129/93mm/Hg 右上臂软组织肿块（约5*4cm），皮肤完整，中央见一脓点，周围皮肤略发红。右臀肿块，约4*4cm，中央破溃，有脓液渗出，破溃处周围皮肤发红。全身浅表淋巴结无肿大，右上肺呼吸音稍低，腹软无压痛，双下肢不肿。 神经系统（-）。【实验室检查】【辅助检查】心脏彩超：未见瓣膜赘生物胸部CT：右上肺炎症，两肺多发结节片影伴部分空洞形成，胸降主动脉瘤可能，建议CTA腹部CT：右臀部皮下脓肿。三、临床分析病史特点：患者老年男性，肾病综合征长期服用激素，主要表现为发热，右上臂、右臀部脓肿病灶，肺部多发结节伴空洞形成、右上肺团片影且进展不快，实验室检查提示细胞免疫功能差，炎症标记物中PCT和CRP不高而ESR升高明显，臀部脓液培养报告为“诺卡菌属”，抗感染治疗（哌拉西林/他唑巴坦+复方SMZ）10天肺内病灶略吸收，但右上臂和右臀部病灶无好转，疾病诊断考虑如下： 诺卡菌感染：患者臀部化脓性病灶细菌培养为“诺卡菌”，手臂病灶与臀部形态相仿，亦可考虑为诺卡菌感染；肺部多部位病灶且短期内变化较缓慢，可以符合诺卡菌肺部感染特点。进一步检查可行头颅影像学和腰穿以明确有无病原体血行播散累及中枢，以及微生物检查包括体外药敏试验指导临床选择敏感的抗菌药物。 肺结核：该患者免疫力低下，T-SPOT升高明显，抗原A和抗原B分别为29和13，胸部CT示双肺多发小结节、空洞和团片影，位于结核好发部位，血沉达84mm/h ，虽然肺部病灶可以用诺卡菌感染来解释，但没有直接病理学或微生物证据，因此肺部病灶也不能除外结核之可能。 非结核分枝杆菌感染：患者免疫力低下，皮肤多发脓肿破溃，肺部多发结节伴空洞形成、右上肺团片影，某些非结核分枝杆菌如脓肿分枝杆菌，也可能有类似表现。本患者哌拉西林/他唑巴坦+复方SMZ抗感染治疗10天后，右上臂和右臀部病灶无好转，是否存在实验室病原体鉴定错误的可能性呢？因为，快速生长的分枝杆菌和诺卡菌，均可以数天内在普通血平板生长，后者弱抗酸染色阳性，检验人员经验不足可出现误判。可将外院分离菌株重复鉴定，以及再次采集皮肤脓肿和呼吸道标本进行微生物检查，以明确或排除本病诊断。 四、进一步检查、诊治过程和治疗反应 五、最后诊断与诊断依据最后诊断： 播散性诺卡菌感染（颅内、肺和皮肤软组织） 潜伏性结核感染 肾病综合征 甲亢ATD治疗后 主动脉瘤样扩张诊断依据：患者老年男性，肾病综合征长期服用激素，主要表现为发热，右上臂、右臀部脓肿病灶，肺部多发结节伴空洞形成、右上肺团片影且发展不快，MRI示颅内多发病灶。臀部脓液细菌培养为皮疽诺卡菌，臀部脓液、脑脊液NGS提示诺卡菌，使用抗诺卡菌治疗后右臀部、右上臂，肺部及中枢感染病灶均好转，炎症标记物ESR显著下降，故诊断明确。另脑脊液NGS有非结核分枝杆菌序列，因诺卡菌与分枝杆菌在基因序列中存在一部分共同序列，按一元论解释，本例暂不考虑合并NTM感染。该患者T-SPOT升高，可能与既往结核感染（即1990年曾患肺结核并接受抗结核治疗半年）有关。 六、经验与体会参考文献

探案：癌症患者抗PD-1治疗后高热，病因罕见，疗效意外！2018-09-05【SIFIC感染官微】作者：王青青金文婷马玉燕审阅：胡必杰潘珏 一、病史简介男性，45岁，浙江人，2018-8-8入中山医院感染病科主诉：发现鼻咽癌伴淋巴结转移2月，肿瘤免疫治疗后6天，发热3天现病史：1  2018年6月发现颈部淋巴结肿大，彩超示较大者约38*18mm；7-13行淋巴结穿刺活检，病理示低分化鳞癌。7-28鼻咽镜见鼻咽部隆起物，活检病理为“少量非角化性癌”。7-30PET-CT报告鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移。2  8-2至香港某医院就诊，接受免疫检查点抑制剂，即抗PD-1治疗，采用pembrolizumab（派姆单抗，商品名：keytruda，健痊得），100mg静脉点滴。08-04行鼻咽增强MRI提示颈部淋巴结较前缩小。自觉颈部淋巴结也明显缩小。3  08-06 出现畏寒、发热，Tmax 38.9℃，自服退热药物后，体温仍维持在38.5℃左右，伴全身肌肉酸痛、右膝关节疼痛、臀部皮疹瘙痒，无咳嗽、咳痰、咯血，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻，无尿急、尿痛，无胸闷气急、胸痛心悸等不适。4  08-07至我院急诊，查血：WBC 9.71*10^9/L，N 83.1%，CRP 72.5mg/L，ALT/AST 97/56U/L，予以头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗，之后出现头部及前胸部皮疹，考虑药物过敏，停用莫西沙星后上述部位皮疹逐渐好转。5  2018-08-08监测体温高峰无下降，Tmax 39.2℃，为进一步诊治，收入我科。既往史：高血压史10年余，目前氯沙坦钾片50mg qd治疗，血压控制在110/90mmHg。股癣20年，近4天该处皮疹加重伴瘙痒。否认糖尿病病史。 二、入院检查（2018-08-08） 三、临床分析病史特点：患者中年男性，发现鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移2月。接受抗PD-1的肿瘤免疫治疗（派姆单抗100mg静脉点滴）后4天，出现高热伴肌肉关节痛。入院查血炎症指标升高（CRP 194.2mg/L；ESR 45mm/H；PCT 0.58ng/mL），血培养阴性；胸部CT显示，与5天前比较，双下肺新增散在斑片纤维病灶；血气分析为低氧血症（PaO267mmHg）。心电图示肢体导联及胸导联ST-T改变，较治疗前心电图加重，提示新出现的心肌损伤；心超示左室壁增厚；头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗2天效果不佳。病情和诊断考虑如下：1  免疫相关不良反应（irAE）：这是肿瘤免疫治疗独特的副作用，与传统肿瘤化疗、靶向治疗不同，抗PD-1药物是调动人体自身的免疫功能，在强化抗肿瘤效应的同时，可能会引起免疫相关的不良反应，文献报道容易受到损伤的部位包括皮肤、肌肉骨骼、肠道，可出现皮疹、腹泻、发热等不适。肺部累及多表现为间质性肺炎，心脏累及少，文献报告发病急，死亡率高。也有腺体（甲状腺和脑垂体等）和神经系统累及报告。本例抗PD-1治疗后4天出现发热，实验室和辅助检查显示肺部间质改变、以及心肌损伤表现，首先考虑免疫相关不良反应，心肺累及。与文献报告相比，本例出现时间似乎过于快速，因为通常是给药1周甚至更长时间才出现的。2  病毒性心肌炎：本病好发于儿童和40岁以下的成年人，柯萨奇B组病毒最常见，多数患者发病前有上呼吸道感染、腹泻等病毒感染，3周内出现心脏表现，可有胸闷、心悸等不适，伴心肌损害（心电图ST-T变化，血清cTNT、CK-MB升高等），炎症指标升高。本例患者短期内出现高热、乏力、心肌损害表现和炎症标志物升高，虽无胸闷胸痛、心功能不全表现，仍需考虑该病。可进一步查柯萨奇病毒抗体、肠道病毒RNA、动态随访心电图及心肌损伤标志物、肌酶等协助诊断。3  感染性肺炎：患者高热、乏力，虽然无咳嗽咳痰和气急表现，但CT示新增肺部散在斑片和纤维病灶，血氧分压下降，炎症标记物尤其是PCT升高，除了irAE肺累及（间质性肺炎）外，感染性肺炎也需要考虑。进一步检查可以做相关的微生物检测，也可进行诊断性治疗，根据治疗反应进行鉴别。 四、进一步检查、诊治过程和治疗反应五、最后诊断与诊断依据最后诊断：1  抗PD-1免疫治疗相关不良反应：
○免疫相关性心肌炎
○免疫相关性间质性肺炎2  鼻咽癌伴口咽、颈部及纵膈淋巴结转移诊断依据：患者中年男性，鼻咽癌伴多处淋巴结转移，接受抗PD-1肿瘤免疫治疗。4天后出现高热、炎症指标升高，胸部CT示两下肺炎症病灶伴氧分压下降；心脏标志物、心电图、心超及增强MRI均提示心肌损伤表现，血培养、血二代测序等检查未发现病原体；结合心电图、心脏影像学检查，可符合心肌炎诊断。虽心肌病毒柯萨奇B组病毒IgM/IgG阳性，但临床症状及起病过程不符。甲泼尼龙治疗后体温平，炎症标志物及心肌损伤标志物迅速下降，心电图T波恢复，心超、心脏增强MRI均提示心肌水肿明显缓解，胸部CT病灶也较快吸收。综合这些表现和治疗反应，本例考虑肿瘤免疫治疗相关不良反应诊断明确，合并感染的可能性也不大。 六、经验与体会 

作者：马玉燕、金文婷审阅：胡必杰、潘 珏一、病史简介女性，65岁，内蒙古人，定居江西，2018-07-16入中山医院感染病科主诉：发热1月余。现病史： 1月前于动物园游玩归来后出现发热，Tmax 38.5℃，伴寒战、咽痛、乏力明显，无咳嗽咳痰、尿频尿急、腹痛腹泻、关节疼痛等。自诉当地医院查白细胞及中性粒细胞百分比升高（未见报告），予头孢类（具体种类及剂量不详）抗感染2天无好转；体温高峰较前上升，Tmax 40.3℃，伴寒战，就诊南昌某三甲医院，胸部CT示双肺炎症，予左氧氟沙星抗感染3天，体温高峰降至38.5℃左右，继续左氧氟沙星抗感染3天，体温高峰未进一步下降。 2018-06-30 当地医院住院，复查血常规 WBC 13.58X10^9/L，N 89%，CRP 199mg/L，ESR 98mm/H；尿常规WBC +/-，RBC +++，细菌362个/ul；血培养、降钙素原、肥达试验、EBV/CMV/HSV抗体、G试验、GM试验、抗结核抗体、T-SPOT、甲状腺功能、肿瘤标志物均阴性。尿培养：ESBL阳性大肠埃希菌，对阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南敏感，头孢噻肟、厄他培南中介，对氨苄西林舒巴坦、氨苄西林、氨曲南、头孢唑林、头孢呋肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、环丙沙星、庆大霉素均耐药。腹盆CT平扫未见异常，甲状腺超声：双侧甲状腺结节，双侧腮腺及颌下腺未见异常，双侧颈前区未见异常淋巴结。心超未见异常。喉镜示软腭溃疡。改用莫西沙星抗感染2天，比阿培南抗感染12天，体温高峰仍波动于38.5℃左右。为明确发热原因收入我科。 自发病以来，神清，精神差，纳差，大小便正常，近一月体重下降约2.5kg。既往史及个人史：高血压病史10余年，目前服用安内真降压治疗中，血压控制可。否认糖尿病、冠心病病史。40年前行阑尾切除术。二、入院检查（2018-06-21)【体格检查】 T：40.5℃　P：120次/分　R：20次/分　BP：131/75mmHg  神志清，精神可，全身无皮疹，浅表淋巴结未及，肝脾未及肿大，心肺腹无殊，双足背轻度凹陷性水肿。【实验室检查】 血常规：WBC 12.48X10^9/L，N 91.5%，Hb 120g/L，Plt  265X10^9/L； 炎症标志物：ESR 39mm/H，hs-CRP 191.3mg/L，PCT 0.60ng/mL；SF＞2000ng/mL 生化：ALT/AST 79/128U/L，AKP/r-GT 115/89U/L，LDH 706U/L，Alb 31g/L，Cr 84umol/L，Na 133mmol/L, K 4.0mmol/L, 随机血糖 5.3mmol/L； 凝血功能：PT 12.7s，APTT 30.8s，D-Dimer 33.7mg/L； 尿常规：比重 1.015，pH 5.5，WBC -，RBC -，蛋白 ±； 血气分析（不吸氧）：PH 7.57，PaO2 58mmHg，PaCO2 25mmHg，SpO2 94%； T-spot 0/0；G试验、呼吸道病原体九联检、血隐球菌荚膜抗原、CMV-IgG/IgM、EBV-IgM/IgA、EBV-DNA均阴性 细胞免疫：CD4 457 cells/uL,CD8 267 cells/uL,CD4/CD8 1.7 自身抗体、免疫球蛋白、补体全套均正常； 肿瘤标志物：基本正常。 三、临床分析病史特点：患者老年女性，急性起病，动物园游玩后出现症状，主要表现为发热，Tmax40.3℃，伴寒战，乏力，间歇性肢体肿胀，无咳嗽咳痰、尿频尿急、腹痛腹泻、关节疼痛等其他伴随症状。病程达1月余。外院胸部CT提示双肺炎症，尿培养示产ESBL大肠杆菌，多种抗感染药物效果不佳，发热病因考虑如下：1、感染性疾病： 社区获得性肺炎：外院胸部CT提示双肺炎症，考虑CAP可能，但仔细阅读2018-06-28CT片，炎症病灶少，不好解释此患者长时间高热的原因。而且患者呼吸道症状不明显，氟喹诺酮类和碳青霉烯类治疗后，症状无改善。可复查胸部CT了解肺部病灶的变化，以及进行T-SPOT、隐球菌抗原等检查，进一步排除特殊病原体引起肺炎的可能性。 尿源性败血症：老年女性，外院尿WBC阳性，尿培养为产ESBL的大肠杆菌，入院查PCT升高，考虑尿路感染包括尿源性血流感染可能。外院抗感染效果不佳，需考虑复杂尿路感染甚至肾周脓肿等可能，可完善血培养、尿培养、尿常规、腹盆影像学或CTU明确泌尿系感染。 虫媒感染：主要有恙虫、蜱虫叮咬引起的感染，病原体包括立克次体、螺旋体、无形体、病毒、原虫等。对恙虫病认知较早，由恙虫病东方体引起，可表现为发热、皮疹、局部焦痂、淋巴结肿大、外周血异型淋巴细胞、肝损等。蜱虫叮咬引发的感染，疾病谱可能更广，包括近年来新认识的人粒细胞无形体病、新型布尼亚病毒病。患者夏季发病，起病前有动物园游玩史，可疑虫咬伤，入院检查提示高热伴肝损、D-D明显升高，常规抗感染效果不佳，虽无典型皮疹焦痂，仍需考虑虫媒感染引起的发热。可进行立克次体等相关病原体检测。 其他感染：患者老年女性，病程较长，发热1月余，伴随症状不突出，常规抗感染效果不佳，需考虑定位不明显的感染性发热比如伤寒、肺外结核等；另外患者来自于内蒙古，长期发热需考虑布鲁菌病感染等可能，入院后可完善血培养、布氏杆菌抗体等检查进一步除外。2、非感染性疾病： 血液系统疾病或实体肿瘤：长时间发热，伴随症状不突出，多种抗感染效果不佳，需考虑肿瘤性病变尤其是血液系统肿瘤如淋巴瘤可能，可进行骨穿甚至PET-CT等检查。 结缔组织疾病：患者老年女性，发热1月余，抗感染效果不佳，需考虑结缔组织疾病可能，但患者无关节痛、口腔溃疡等，外院自身抗体均正常，考虑目前依据不足。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应 7-16 外送立克次体抗体；查布氏杆菌抗体及核酸；当晚高热40.3℃，抽血培养。 7-17 考虑虫媒感染可能，予米诺环素100mg q12h po（首剂200mg st）抗感染；考虑外院尿培养为产ESBL大肠杆菌、PCT升高，不除外尿源性脓毒症，进行尿常规+尿培养的同时，并加用亚胺培南西司他丁1g q12h抗感染； 7-17 因D-Dimer明显升高，下肢少许水肿，PaO2 58mmHg，予低分子肝素抗凝；进行血栓证据检查:（1）肺动脉CTA：两肺动脉未见明确栓塞征象。两肺散在少许炎症，纵膈淋巴结增大，两侧少许胸腔积液；（2）下肢静脉超声：血流通畅； 7-18 体温降至正常，一般情况较入院时好转。心超：未见明确赘生物；腹盆增强CT：轻度脂肪肝，左侧肾上腺轻度增生；右下腹肠系膜稍大淋巴结。复查血气分析：PaO2 78mmHg。 7-19 复查血炎症标志物CRP、ESR、白细胞较前明显下降，但PCT上升至0.81ng/L，铁蛋白仍>2000ng/L，尿常规WBC-，肝功能略好转，D-二聚体明显下降，血气分析：PaO2 95mmHg。 7-20 外送布氏杆菌抗体及核酸检测：阴性。患者持续出现上腹不适，无呕吐，考虑亚胺培南药物导致胃肠道反应可能大，改美罗培南1g q12h抗感染。 7-21 血培养（双侧5瓶）、尿培养回报均阴性。 7-23 复查血炎症标志物CRP、ESR、WBC、PCT均降至正常，考虑尿源性感染证据不足，发热、炎症指标、足背部水肿均好转，予以停用美罗培南。 7-24 外送立克次体抗体回报：恙虫病东方体抗体IgM阳性，IgG阴性，斑疹伤寒立克次体抗体、斑点热立克次体抗体、伯氏立克次体抗体、五日热立克次体抗体均阴性。 7-24 教授查房再次追问病史，诉发病前动物园游玩时间2小时左右，有左侧内踝虫子（可能为蚊子，但没有看到）叮咬史，当时有瘙痒伴风团样皮疹，局部高出皮面，次日即好转，病程中出现间歇性下肢、手臂肿胀，否认蜱虫或其他明显的虫体叮咬及皮疹，否认皮肤结痂等。 7-25 体温平、炎症标志物基本正常，血气分析、凝血功能好转，停抗感染治疗，予出院。体温变化治疗后反应五、最后诊断与诊断依据最后诊断：恙虫病诊断依据：老年女性，夏季户外游玩后出现高热、寒战、乏力伴肝损，白细胞、CRP、PCT、铁蛋白明显升高，凝血功能异常，多种抗感染药物治疗效果不佳，米诺环素效果明显，用药第二天起体温迅速转平，炎症标志物一周后下降基本正常，结合恙虫病东方体抗体IgM阳性，故本例恙虫病诊断可以明确。此例患者多次胸部CT提示双肺多发斑片影，伴明显低氧血症（PaO2 58mmHg），肺动脉CTA未见明确栓塞，米诺环素治疗后氧分压短期内快速上升，考虑本次肺炎可能是恙虫病肺部受累的表现。外院尿常规白细胞轻度升高，入院后复查尿常规和尿培养均阴性，腹盆增强CT未见肾周渗出或脓肿灶等，结合使用米诺环素后体温迅速转平，考虑尿源性脓毒症依据不足。

作者：姚雨濛、马玉燕、金文婷审阅：胡必杰、潘珏一、病史简介男性，71岁，上海人，2018-06-20入住感染病科主诉：发热伴腹痛40余天现病史： 患者于2018-05-07无明显诱因下出现中上腹胀痛，未予重视。次日出现高热伴寒战、大汗、恶心不适，Tmax39.5℃， 无呕吐、黑便等。至附近诊所输液4日（具体不详）后腹痛略好转，体温热峰有所下降。 2018-05-19因中上腹痛未完全缓解，就诊于急诊外科，查血常规：WBC 15.15X10^9/L，N 78.9%，HB 150g/L；肝功能：ALT/AST 64/39U/L，ALP/GGT 148/219U/L；淀粉酶 63U/L；CRP>90.0mg/L；PCT 0.7ng/ml；腹盆平扫CT：肝胃间隙占位，伴积气、条形致密影（异物？），周围少许渗出。考虑暂无手术指征，予头孢唑肟+左奥硝唑治疗。 次日（05-20）转回某中心医院继续抗感染治疗，患者仍发热，考虑肝内异物刺入伴脓肿形成可能。2018-05-24于全麻下行腹腔镜探查：术中探查见胃窦与左肝粘连紧密，缓慢钝性分开后见左肝肿块突起约直径3cm。切开见乳白色脓液渗出，吸尽脓液后，见一长约3cm弯形鱼骨，予夹取鱼骨。胃窦部充血水肿明显，未行穿孔修补。术中予肝脓肿内置双套管（管①）从剑突下腹壁戳孔引出。术中及术后均未行血液和脓液微生物检测，脓腔每日予生理盐水3000ml24小时连续冲洗。 术后当地医院予头孢唑肟抗感染，患者腹痛较前明显好转，但仍有发热，Tmax38.0℃，2018-06-12复查血液指标，WBC9.98X10^9/L, CRP34.5mg/L。因持续发热，为进一步诊治至我院感染病科就诊，2018-06-20收住入院。 追问病史，患者起病前1日即2018-05-06于家中进食甲鱼，因长期佩戴半口活动义齿，进食时上颚被基板覆盖，故未察觉误吞食鱼骨。既往史及个人史：高血压病数年，口服复方卡托普利治疗，血压控制正常。 二、入院检查（2018-06-20）体格检查：T 39.3℃辅助检查：腹部增强CT：肝左叶见团片状肿块影，约7.9×7.1cm，密度不均，内见气体影及液平。三、临床分析患者老年男性，急性起病，表现为发热伴腹痛，查白细胞、血沉、C反应蛋白、降钙素原均明显升高，起病后两周，外院行腹腔镜探查+肝脓肿切开引流术，肝脓肿内发现异物（甲鱼“牙签骨”）予钳取去除，所以“异物致胃穿孔继发肝脓肿”诊断可以明确。术后予头孢唑肟治疗，虽症状及部分炎症标记物有所好转，但术后近1月仍有持续发热，需考虑以下情况： 抗感染未能有效覆盖的病原体所致：患者腹部CT提示肝内脓肿体积较术前反而增大，其内气体影增多，需考虑术后头孢唑肟未能覆盖的病原体所致肝脓肿。文献报道涉及胃穿孔导致肝脓肿的病原体研究罕见。正常胃腔内除了幽门螺杆菌以外，细菌浓度极低。老年人、制酸剂治疗等患者，尤其是胃液pH升高时，胃腔内微生物检出菌种和菌量，可以显著升高，包括口腔菌群、肠道革兰阴性菌和真菌等。本例外院术中及术后均无相关微生物检查结果，所使用抗菌药物仅为头孢唑肟，不能覆盖感染病原体的可能性很大。应尽量进行病原体检查，包括血培养、脓液微生物涂片及培养等，以帮助临床选择敏感的抗菌药物。 外科术后肝脏及腹腔脓液未充分引流：患者术后近一月反复发热，病程较长，但一般情况尚可，入院时复查腹部CT，虽然留置引流管但脓腔内未见导管，考虑置管位置不适当导致脓肿未能充分引流，从而影响治疗效果。可考虑重新置管。 胃窦部穿孔未予修补致腹膜炎：患者术中因胃窦充血水肿明显，未予穿孔修补，入我院前已恢复正常饮食，需考虑消化道穿孔未愈合并发腹膜炎所致，但患者一般情况尚可，腹部查体无压痛或反跳痛，腹部CT未见腹腔游离气体改变，故此种可能性小。 术后院内感染：包括医院内肺炎、导管相关血流感染等，但患者入院后胸部CT未见明显肺部浸润病灶，也未留置深静脉导管和导尿管，故基本可以除外。 四、进一步检查、诊治过程和治疗反应。。。。。。五、最后诊断与诊断依据最后诊断：异物致胃穿孔继发肝脓肿（星座链球菌及厌氧菌混合感染） 六、经验与体会 误食异物的情况在生活中常有发生，好发于婴幼儿、高龄老人、进食过快者、佩戴义齿者、酗酒以及精神异常者，加强看护是防止发生的关键。根据患者年龄不同，造成消化道穿孔的异物类型有所不同，鱼骨、鸡骨、牙签等多见于成年人，而坚果、果壳多见于儿童患者。多数情况下（80%-90%），异物在1周内通过消化道排出，但在少数患者中，尖锐的异物可造成消化道穿孔、肠梗阻、窦道形成，甚至造成肝脓肿、脾脏破裂等罕见但严重并发症。穿孔可发生于胃肠道的任何部位，但多见于回盲部及直乙结肠交界部等成角部位。 根据文献报导，吞食异物者中仅有少数能感知或回忆起误食异物，病史采集十分困难；而发生消化道穿孔后临床表现各不相同，部分以急腹症起病，但多数为非特异性的腹盆腔慢性炎症，是造成误诊、漏诊的原因之一。本例患者由于佩戴义齿基板干扰了口腔感受反馈未能察觉误食，所吞食甲鱼骨尖锐一端在胃部蠕动作用下刺破胃壁并刺入临近的肝左叶形成脓肿，而由于胃壁较厚，且很有可能邻近网膜及周围组织对穿孔部位逐渐包裹、封闭，使得临床表现更为隐匿。 有研究发现，对于儿童消化道异物的诊断，超声及腹部X线摄片的敏感性低，小肠穿孔后膈下游离气体不常见。而CT检查对于发现如骨头等线性、钙化密度异物的灵敏度、特异度较高，对于进一步评估异物所在部位、指导手术治疗具有价值。 发病机制上，消化道异物继发肝脓肿可由异物经上消化道直接刺入肝脏形成，多见于肝左叶，病原体主要为口咽部正常菌群，如链球菌属和口腔厌氧菌群，正如此例患者；或由于异物刺破肠道（小肠末端常见）后细菌经血流播散至肝脏形成脓肿，此时主要病原体为肠道菌群。 异物所致消化道穿孔的治疗，首先需要内镜或外科手术干预取出异物，并根据穿孔部位大小，行穿孔部位消化道修补术或行切除+消化道吻合术。对于继发肝脓肿者，治疗原则为充分引流脓液基础上，根据微生物学结果联合有效抗感染治疗。 感染性疾病诊疗思维中最关键要素之一是对病原体进行评估，此例患者住院1月始终未行脓液微生物涂片或培养，高热时未行血培养，且经验性治疗未覆盖厌氧菌，也是导致治疗无针对性、治疗效果不佳的重要原因。此例患者收住我科后，对脓液行涂片+培养仅提示星座链球菌，感染病原体高通量二代基因测序（mNGS）提示同时存在多种口腔厌氧菌，mNGS既证实了临床医师对混合感染的判断，也补充了传统微生物学方法的不足。

发热待查是什么？就是发烧了呗，感冒了吧？吃点退烧药，睡一觉就好了嘛！要是还没好就吃点消炎药，多喝点水。可能大部分人对于发热待查的理解都与此相似。实际上，发热待查的定义是：发热2周（门诊诊治）或1周（住院诊），最高体温≥37.5℃，未明确诊断者。也就是说，发热一两天、两三天就好了，不叫发热待查。真正的发热待查常常是诊而未决、治而未愈的，可以说是内科系统中最令人头痛的一大类疾病。发热待查病因种类繁多，主要包括感染性和非感染性两大类。感染性发热1细菌感染细菌是最常见的感染病原体，可引起各个部位的感染，如尿路感染、肺部感染、皮肤软组织感染、骨关节感染、中枢神经系统感染等。外界细菌入侵、机体内部菌群移位、机体内原本不占优势的定植菌在特定条件下大量繁殖，都可能导致细菌感染。2真菌感染如曲霉感染，常与打扫旷置已久的房间、接触霉变食物有关，主要导致肺部感染；隐球菌感染主要与接触鸽粪有关，可导致肺部及中枢神经系统感染。3病毒感染如禽流感、病毒性肺炎等，常在冬春季高发。4分枝杆菌感染主要指结核分枝杆菌感染，即结核病。最常见的为肺结核，也有肠结核、腹腔结核、结核性淋巴结炎、结核性脑膜炎等。5寄生虫感染接触未除虫的动物、进食未煮熟的食物等可导致寄生虫在体内生长、发育、繁殖、移行，常见的有肝吸虫、肺吸虫、弓形虫、蛔虫等。6其他病原体感染包括支原体、衣原体、军团菌、立克次体、螺旋体等。如军团菌可在空调及温水中大量繁殖，被蜱虫叮咬可能感染立克次体。非感染性发热1血液系统疾病白血病、淋巴瘤、溶血性贫血等，常可引起发热，热型多样。2结缔组织病也就是风湿性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮、干燥综合征等。3肿瘤几乎所有常见的恶性肿瘤均可出现不明原因发热。4内分泌系统疾病亚急性甲状腺炎、甲亢、痛风性关节炎、肾上腺嗜铬细胞瘤常可引起发热。5中枢性发热因中枢神经系统病变（如脑外伤、脑血管疾病等）引起体温调节中枢异常所产生的发热，体温峰值可很高，一般的解热镇痛药常常无效。7药物热用药一段时间后出现的、因药物引起的发热，常伴有嗜酸性粒细胞升高。此类发热可与感染性发热并存，先出现感染性发热，经有效抗感染后体温下降，症状、体征及实验室检查好转后，若再次出现发热，需警惕药物热。8无菌坏死组织吸收热可见于创伤后，如术后、血栓形成及其引起的脏器梗死、组织细胞大量坏死（如肿瘤坏死）等。发热待查病因复杂，需根据患者的详细病史、体格检查、实验室及辅助检查结果综合分析，有时还需要诊断性治疗以辅助诊断。但从全世界的诊治经验来看，经过仔细排查，仍有20% ～ 30% 的发热不能明确病因。即便如此，发热待查患者还是应及早去正规医院、合适的科室进行规范诊断和治疗，以免贻误病情，也可避免辗转多处、重复检查。

2017年7月开始把中山医院感染病科收治的部分疑难病例在“SIFIC感染官微”发布，每周一例。这些病例都犹如福尔摩斯探案般复杂悬疑，通过寻找蛛丝马迹，抽丝剥茧辨真伪，最终拨开云雾锁定元凶，故将栏目命名为“中山感染探案系列”。栏目推出后便得到我国很多同行专家的好评。在大家的鼓励和支持下，今天我们把SIFIC感染官微发布的32个病例，整理成册。入选病例绝大多数为感染性疾病，少部分为疑似感染的非感染疾病，亦有感染与非感染疾病并存者。感染案例中以细菌真菌为主，尤其是特殊病原体如非结核分枝杆菌、隐球菌、曲霉菌、诺卡菌、放线菌等。诊断过程通常以探查病原体为主线，积极采集相应的微生物标本进行涂片和培养；部分采用了非培养技术如基因二代测序技术，提高了病原体检出率，并发现了传统微生物检验技术难以检出的病原体如巴尔通体、斯莱克菌，或者明显缩短病原体检出时间；不少病例还通过组织病理学获得了最终病原学诊断。我们希望本书通过图文并茂的案例，对住院医生、感染病科医生、呼吸科医生、感控医生、以及微生物检验医师和抗菌药物专业的临床药师，能有所启发；更希望本书能激发医务人员对感染性疾病的兴趣、提高对病原微生物的认识和思辨能力，为提升我国的细菌真菌感染的诊治能力和抗菌药物的应用能力做出贡献。

作者：王萌冉、金文婷、马玉燕审阅：胡必杰、潘 珏一、病史简介女性，25岁，安徽人，2016-12-30入中山医院感染病科主诉：反复咯血半年余。现病史：2016-07-15 患者无诱因出现咯血，为鲜红色伴暗红色血块，量不多约20ml，无发热、咳黄痰、胸痛、盗汗等不适。当地医院抗感染治疗后好转。之后多次咯血，每次量不多约10-20ml。2016-08-29 再次咯血，当地胸部CT示“两下肺斑片状密度增高影，边缘模糊，伴局部实变表现，右下肺明显，纵隔淋巴结不大”。诊断肺炎予抗感染和对症处理后好转。2016-10-06 又出现少量咯血，胸部CT示“两肺下叶磨玻璃影，考虑炎症或肺泡出血，左肺上叶下舌段少许慢性炎症”。予头孢噻肟抗感染治疗1周余，复查CT示两肺炎症基本吸收。2016-11-10 无明显诱因下再次咯血，至市级医院查血常规、出凝血正常，ESR不高，胸部CT报告“左肺上叶舌段及下叶前基底段感染灶”；TORCH（包括风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体和单纯疱疹病毒）、G试验、结核抗体、痰结核DNA检测、痰涂片找抗酸杆菌、T-Spot，均阴性。11-22行支气管镜未见异常，于左下叶支气管筛检未找到癌细胞，未行TBLB活检。2016-12-17 又出现咯血，而且咯血量较前增加，约50ml。胸部CT示“右肺下叶斑片状高密度影，边界模糊”。12-27就诊我院门诊查血小板、出凝血正常，ESR:12mm/H，T-SPOT A/B：0/0；G试验：125.3；血隐球菌荚膜抗原(-)。12-28介入科行支气管动脉造影：左支气管动脉较细，分支清晰，未见明显血管畸形及造影剂渗出；右支气管动脉未显影。发病以来，无牙龈出血、皮肤瘀斑、黑便、月经过多等不适，无发热、盗汗、乏力、体重下降等。为明确肺炎和咯血原因，12-30收入我院感染病科。既往史及个人史：家庭主妇，否认结核及接触史，否认生食石蟹、蝲蛄，或食用醉虾醉蟹史。否认发霉物质接触史。家里养狗一只，但较少直接接触。7年前因“关节强直”于安徽医科大学附属医院行“下颌骨矫形术”。二、入院化验及检查（2016-12-30)体格检查：T 37℃， P 72bpm， R 20次/分， BP 113/86mmHg；全身皮肤无瘀点瘀斑，双肺呼吸音清，未及明显啰音实验室检查：血常规：Hb 136g/L；WBC 8.47X10^9/L；N 83.1%；EOS 0.6%；Plt 325X10^9/L出凝血功能：PT 11.2s；INR 1.02；D二聚体 0.21mg/L炎症标志物：hsCRP 0.6mg/L；ESR 5mm/H；PCT <0.02ng/mL肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检、G试验：（-）血隐球菌荚膜抗原：（-）痰涂片找抗酸杆菌：（-）ANA、ANCA、抗GBM抗体、自身抗体、补体：（-）生化：ALT/AST 7/13U/L；Alb 49g/L；Cr 55μmol/l心肌标志物：cTNT <0.003ng/ml；pro-BNP 20.5pg/mlCA 125：42U/ml，余肿瘤标志物：（-）动脉血气(不吸氧)：pH 7.50；Pa02 113.0mmHg；PaCO2 29.0mmHg辅助检查：12-30心电图：窦性心动过缓（HR=58）；12-31心超：主动脉窦部稍增宽，左室射血分数70%；肺动脉压力正常；12-31腹盆增强CT：未见异常；12-30胸部CT：两肺下叶及左肺上叶舌段见少许条索及斑片影；考虑两肺少许慢性炎症。三、临床分析病史特点：青年女性，反复咯血，无明显伴随症状，无全身毒性、消耗症状，一般情况良好，多次查血常规、出凝血、炎症标志物未见异常，痰涂片找抗酸杆菌阴性，两次T-spot阴性。仔细阅读和比较胸部CT，病灶反复出现在相同部位，表现为两下肺为主斑片、磨玻璃、实变影，咯血停止后病灶明显吸收，支气管镜检查及支气管动脉造影未见明显异常。咯血和肺部病灶影的加重与好转，似乎与外院抗感染治疗无关联，可能病变原因考虑如下：肺部子宫内膜异位症：患者育龄期女性，反复咯血，约每月发作一次，无明显伴随症状，一般情况良好，反复双下肺病灶，部位相对固定，咯血停止后CT证实病灶可吸收，且CT无支扩、树芽征、新月征等征象，支气管镜无殊，支气管动脉造影未见血管畸形，故考虑肺部子宫内膜异位症可能大。需仔细询问患者有无痛经、流产史尤其是刮宫史、月经史，明确月经周期与咯血是否相关联，如再有咯血，可送病理查找有无脱落的子宫内膜细胞等进一步明确。支气管扩张：是反复咯血常见的原因之一，可伴反复发热、脓痰，CT上典型的可见柱状或囊状支气管扩张。患者无发热、咳痰等症状，CT上未见明确支气管扩张，不支持本病诊断。肺感染性疾病：以反复咯血为主要表现的慢性肺部感染，常见原因包括肺结核、肺真菌病、肺寄生虫病等，常伴咳嗽咳痰、发热盗汗，炎症标记物升高等表现，本例无毒性症状，咳嗽咳痰不明显，外周血嗜酸性粒细胞不高，CT示病灶吸收后反复出现，炎症标志物不高、两次T-spot均阴性，故暂不考虑此诊断。风湿性疾病肺累及：如ANCA相关性血管炎、Goodpasture综合症等，患者青年女性，需考虑风湿性疾病可能，但患者无发热、关节痛、水肿等多系统受累证据，起病半年病灶反复，入院查自身抗体均阴性，故本病不像。其他：如遗传性毛细血管扩张、动静脉畸形、肺小血管瘤等少见疾病也可致反复咯血。患者病变处支气管动脉造影未见血管畸形等病变，故暂不考虑。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应追问病史：13岁月经初潮，周期欠规律，4-6d/21-35d，偶有痛经，末次月经 2016-12-16；G4P2，2012-4、2015-4分别顺产1女1子；2012-9、2015-11分别人工流产及刮宫1次。本次为刮宫后6月出现咯血。咯血约每月1次，与月经关系密切，多于行经后出现（如下表）。初期的几次咯血，因为时间较久远，患者不能准确回忆具体时间。能明确回忆出相关时间的第5-7次咯血，行经时间、咯血时间、胸部CT拍摄时间和病变情况，见附图。2016-12-30 遵妇科会诊建议查性激素水平。结果如下（行经后第14天）： LH 15.3mIU/ml；FSH 7.1mIU/ml；PRL:326.2mIU/L；雌二醇:279.4pmol/L；孕酮:1.0nmol/L；睾酮:1.1nmol/L；hcG:<0.1mIU/ml2016-12-30 入院未再咯血，故未能留取咯血标本送检。2017-01-03 经阴道妇科超声示：子宫双附件未见占位，内膜厚度（双层）5mm，盆腔积液（-）。2017-01-05 结合病史、咯血特点、影像学特点及变化情况，考虑肺子宫内膜异位症诊断较明确。应患者要求，准予出院。嘱如再咯血建议送病理科查找脱落内膜细胞。建议去妇产科门诊，可按子宫内膜异位症诊断性治疗。出院后治疗随访2017-01-25 患者月经来潮，2017-01-29再次出现咯血，至当地省级医院急诊对症治疗后咯血停止。因当时春节放假，咯血标本未能送病理科检查。2017-02 按照子宫内膜异位症，当地妇科建议规律服用避孕药（优思明：屈螺酮炔雌醇片，每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg；每日1次，每次1片，自月经周期第1天开始服药，服用21天后停药1周）。服药后患者月经周期规律，4-5/28-30，且未再出现咯血。2017-11-01随访胸部CT示两下肺磨玻璃影较前消失呈慢性炎症改变，未见新发磨玻璃影及斑片样病灶。五、最后诊断与诊断依据最后诊断：肺部子宫内膜异位症诊断依据：患者青年育龄期女性，反复咯血，约每月1次，每次咯血与月经来潮关系密切，多出现于行经后，既往痛经、人流刮宫史；一般情况可，无明显伴随症状，无全身毒性消耗症状，多次血常规、出凝血正常，炎症标志物不升高，多次CT示双下肺渗出、磨玻璃影，部位相对固定，咯血停止后短期随访病灶快速吸收，且无树芽征、新月征、支气管扩张等表现；支气管镜及支气管动脉造影未见明确血管畸形；予以避孕药规律口服后未再咯血，病灶吸收且无新发磨玻璃影，故肺部子宫内膜异位症诊断成立。六、经验与体会肺部子宫内膜异位症(pulmonary endometriosis，PEM)为胸腔子宫内膜异位症（thoracic endometriosis syndrome，TES）的一种类型，是极其罕见的盆腔外子宫内膜异位，好发于育龄期女性，且多有人工流产史，主要表现为与月经周期相关的反复咯血。此类疾病发病率低、确诊困难，临床医生对该疾病认识不足，常易导致漏诊、误诊。PEM的影像学表现有一定特点。经期咯血时CT上可表现为渗出影、磨玻璃影、结节病灶、薄壁空洞甚至肺大泡；行经结束咯血停止后病灶可快速吸收；如此反复，随月经周期性变化。该患者反复同一部位出现渗出、磨玻璃、实变影，且随月经周期性变化，比较典型。该患者因咯血胸部CT显示双肺多发斑片、磨玻璃及实变影，外院长时间误诊为社区获得性肺炎，反复予抗感染治疗效果不佳。此时需拓展鉴别诊断思路，尤其应考虑酷似肺炎的非感染性疾病，包括“类肺炎”的可能性。“类肺炎”常见病因包括风湿性疾病（如SLE、RA）肺累及、肺泡蛋白沉积症、肺炎型肺腺癌等，肺部子宫内膜异位症为非常罕见的病因，临床易长期误诊导致不必要的抗生素使用及创伤性检查。PEM确诊有赖于组织病理在病灶中检出子宫内膜腺体和间质；但临床实际工作中很少有病理诊断，多是基于患者病史、影像等的排他性诊断。详细询问病史，仔细梳理症状、影像学变化与月经的时间关系，可对诊断PEM提供重要证据。中山医院感染病科开科两年多以来，通过仔细的病史询问及影像学变化比较诊断了3例表现为反复咯血的肺子宫内膜异位症患者，本患者为第2例。PEM的治疗应根据病变的部位、症状、严重程度及患者的生育要求等因素综合考虑，可多学科协作（MDT）制定治疗方案。常用方法包括药物治疗和手术治疗。促性腺激素释放激素（GnRH）类似物是PEM首选药物，但副反应大，且停药后症状易反复，也可选择口服避孕药。幸运地是该患者使用避孕药后咯血停止、病灶吸收，疗效佳，暂不考虑手术处理。

作者：李冰、马玉燕、金文婷审阅：胡必杰、潘珏一、病史简介男性，52岁，浙江人，2017-07-19入中山医院感染病科主诉：反复咳嗽、咳痰、咯血2年。现病史：2015年7月出现咳嗽咳痰，痰白色，Tmax 37.7℃，查WBC 9.9*10^9/L，N 69%，CRP 137mg/L，胸部CT见右肺下叶感染灶，予阿莫西林+左氧氟沙星治疗10天症状好转。2015年12月咯血1次，量约5ml，呈暗红色，无发热，未予特殊处理。之后常有咳嗽咳白痰，未予重视。2017年6月再次咯血，每天数口，为鲜红色，无发热、呼吸困难和胸痛。胸部CT示右下肺后基底段支气管扩张伴黏液栓形成可能，左侧胸膜增厚。当地医院予止血治疗后未再咯血。2017年7月初，患者仍有咳嗽咳少量白痰，无咯血、发热，来我院门诊，随访胸部CT见右肺后基底段支气管腔阻塞，病灶较外院稍进展。为进一步诊治，收住感染病科。既往史及个人史：否认高血压、糖尿病。2017年3月因冠心病冠脉置入支架1枚，后规律口服阿司匹林100mg qd（因咯血于2017-7-18起停用）和氯吡格雷75mg qd。吸烟20余年，平均1包/天，否认饮酒。否认呛咳史、生食史及禽类接触史。二、入院检查及诊疗（2017-7-19)体格检查：T 37℃，P 72bpm，R 20次/分，BP 113/86mmHg双肺呼吸音清，未及明显啰音实验室检查：血常规：Hb 108g/L；WBC 4.69X10^9/L；N 58.5%；L 1.3%；E 5.5%炎症标志物：CRP 7.3mg/L；ESR 42mm/H；PCT 0.04ng/mL肺炎支原体抗体、呼吸道病原九联检、G试验：（-）T-SPOT A/B：2/4；血隐球菌荚膜抗原：（-）痰涂片+普通细菌培养*1次：（-）免疫球蛋白：IgE 60 IU/mL；IgG 15.9g/L；IgG4 1.2g/L自身抗体:ANA 1:100，余均阴性肿瘤标志物：均正常生化：ALT/AST 11/15U/L；Alb 41g/L；Cr 93μmol/l血气分析（不吸氧）：pH 7.42；Pa02 81.0mmHg；PaCO2 40.0mmHg辅助检查：心电图：窦性心动过缓（HR=58）心超：主动脉窦部稍增宽，左室射血分数70%腹盆增强CT：未见异常三、临床分析病史特点：患者中年男性，慢性病程，主要表现为反复咳嗽、咳白痰及少量咯血。2年前起病时胸部CT见右肺下叶实变影，抗感染治疗有效，但之后症状仍有反复，迁延不愈，随访影像示右下叶后基底段支气管管腔阻塞可能，诊断和鉴别诊断考虑如下：支气管肺癌：患者中年男性，有长期吸烟史，慢性咳嗽咳痰且反复咯血，胸部CT提示支气管腔内病变，支气管肺癌首先考虑。但病程2年，右下病灶进展不明显，入院查肿瘤标志物阴性，为不支持点，可行气管镜检查及病理组织学明确病变性质。过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）：患者咳嗽咳痰迁延不愈，CT提示见可疑痰栓，ABPA需要考虑，但患者外周血嗜酸性粒细胞比例及IgE水平正常，门诊与住院查痰真菌培养均阴性，且胸部CT未见到ABPA典型的“指套征”或向心性支气管扩张。肺曲霉感染：对于长时间反复少量痰血，胸部CT表现的不规则肺结节，需要考虑肺曲霉感染可能，确诊则有赖于肺活检标本的组织病理检查。临床上有不少病例是手术切除的病理检查才得以确诊。肺或支气管结核：反复咳嗽咯血，支气管腔可疑狭窄或阻塞，肺结核甚至支气管内膜结核也需要考虑。但患者仅起病时有低热，后未再发热，亦无乏力消瘦及盗汗等结核中毒症状，入院查痰涂片抗酸染色及T-SPOT均为阴性，而且病程两年CT上未见纤维索条和斑点增殖病灶，为不支持点，进一步明确或排除本病，则有赖于气管镜检查下的组织病理和微生物检验。支气管异物：异物吸入亦可造成支气管管腔阻塞而引起反复阻塞性肺炎，迁延不愈，反复追问患者否认病前有醉酒及呛咳史，CT上未见支气管腔内高密度骨性异物影，支气管镜检查可明确诊断。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应第一次入院（2017.7.19-7.27）7-20 胸部CT显示右支气管腔内病变可能，肿瘤不能除外，需要进行支气管镜检查。心内科会诊考虑冠脉支架植入后仅4月，停用氯吡格雷后出现支架内血栓风险大，不建议停用。与家属及患者沟通，支气管镜检查必要性和未停抗血小板药物下支气管镜活检的风险，家属表示接受支气管镜检查但不做组织活检。7-21 支气管镜检查：右下叶后基底段管腔内见肉芽组织增生伴粘膜糜烂坏死，未行活检。局部支气管肺泡灌洗，BALs送微生物学检查。余支气管管腔通畅。7-22 予左氧氟沙星0.6g ivgtt qd。7-25 BALs二代测序结果：检测到多种厌氧菌，未发现特殊病原微生物。BALs常规检验：细菌、真菌涂片及培养（-），涂片找抗酸杆菌（-）。7-27 咳嗽咳痰稍好转，炎症指标下降（CRP 7.3→2.8mg/L，ESR42→24mm/h），遂出院。带药：口服左氧氟沙星0.4g qd*6d。并嘱密切随访胸部CT。第二次入院（2017.10.23-11.8）10-23因仍有咳嗽咳痰，要求支气管镜检查和活检，以明确右下支气管腔内病灶性质而再次入住我院感染病科。患者诉上次出院后曾有少量咯血1次。胸部CT见右肺后基底段病灶较前稍好转。10-25心内科会诊，可停氯吡格雷，改低分子肝素4100IU qd皮下注射。10-30停低分子肝素。10-31行第二次支气管镜：右下叶后基底段支气管开口处可见一新生物，完全堵塞管腔，于该处行活检并刷检。余管腔通畅。灌洗液、组织、咳出物细菌、真菌涂片+培养均阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，分枝杆菌培养均阴性（12-13回报）；灌洗液外送基因二代测序检查未见明确致病微生物。11-1患者支气管镜术后无明显咯血，恢复氯吡格雷口服。11-1支气管镜刷检脱落细胞检查未见恶性肿瘤细胞；病理提示浆细胞为主的炎性病变，与病理科医生联系，考虑肿瘤性、肉芽肿性病变依据不足，IgG4相关疾病不能除外，建议查血清IgG4。11-3复测血清IgG4 1.1g/L，正常。11-8反复检测未见致病微生物，抗感染治疗后炎症标志物正常，活检提示炎症性病变，但考虑活检部位表浅，仍不除外肿瘤性病变可能，予出院随访，必要时外科手术明确病灶性质。第三次入院（2017.12.15-12.21）12-15入我院胸外科。术前PET/CT示右肺下叶内侧基底段见沿支气管走行软组织密度影，最大SUV值约3.4；右肺下叶内侧基底段及后基底段支气管扩张伴后基底段膨胀不全。12-18行胸腔镜下右肺下叶切除术，术中探查：胸腔无积液及结节，取部分手术标本送微生物培养及基因二代测序；病理提示支气管异物（植物组织，疑似辣椒）。12-21术后恢复顺利出院。五、最后诊断与诊断依据最后诊断：右下肺支气管异物（辣椒可能）伴炎症冠状动脉粥样硬化性心脏病（PCI术后）诊断依据：患者中年男性，病程2年，主要表现为反复咳嗽、咳白痰及少量咯血，发热不明显。胸部CT示右下叶后基底段病灶，最初病灶较大呈炎症渗出和实变，之后表现为右下叶后基底段支气管腔阻塞伴周围不规则结节影。第一次支气管镜检查，见内基底段支气管腔内肉芽组织增生伴粘膜糜烂坏死；3个月后再次支气管镜检查，显示管腔完全被新生物堵塞。但局部活检提示为“浆细胞为主的炎性病变，肿瘤证据不足”。之后行胸腔镜下右肺下叶切除术，病理证实支气管内有异物组织（疑似辣椒），未见肿瘤依据。据此，“气道异物伴炎症”诊断可建立。切除的病变组织培养出龋齿放线菌以及mNGS检出多种厌氧菌，可考虑局部阻塞后导致的继发感染，为口腔菌群引起的混合感染。六、经验与体会气道异物没有及时发现和取出，继而引起阻塞性肺炎，通常认为是少见现象。但我院感染病科在过去半年内，在疑难肺炎中竟然发现3例气道异物，此值得引起重视，在疑难复杂的肺炎中，气道异物也需要经常考虑的一项原因，尤其对于老年人。    气道异物多为碎骨、豆子、果核等，本例异物疑似辣椒，临床甚为罕见。由于此异物密度低，多次胸部CT检查，均未能发现。文献报道，气道异物的胸部影像学经常缺乏特异性表现，能于管腔中直接发现异物的比例仅25%左右，当胸部CT肺窗发现管腔狭窄时需对比纵隔窗观察管腔内有无异常密度影。另一方面，若未发现管腔异常，但有局部阻塞性肺炎、肺气肿、肺不张或支气管管扩张等表现，也需要警惕是否为气道异物的间接征象，但仅凭此，无法与支气管肿瘤相鉴别。支气管镜检查对气道异物的确诊和治疗有着重要价值，通过支气管镜可直接观察管腔，对性质不明的管腔内肿物活检，若明确气道异物也可在支气管镜直视下取出。但对于滞留时间较长的异物，周围粘膜形成大量肉芽组织，对明确诊断或镜下摘取，显得十分困难。对少数疑难病例，可能需要外科手术干预。异物可与口腔分泌物同时吸入，异物表面携带的微生物和口腔菌群进入气道后可继发肺部感染。本例患者肺组织匀浆中培养出的龋齿放线菌和mNGS检出的多种口腔厌氧菌，提示气道异物继发的肺部感染，抗感染治疗药物选择，通常需覆盖口腔菌群。

作者：马玉燕、金文婷审阅：胡必杰、潘 珏一、病史简介女性，79岁，浙江人，2017-9-5入我科主诉：发热伴咳嗽咳痰4天。现病史：2017-9-2无诱因出现发热，Tmax 38.8℃，无畏寒、寒战，偶有咳嗽咳白痰，伴头晕乏力，伴腹泻，每天2-3次，呈黄色稀便。无盗汗、气促胸痛、咯血、呕吐腹痛、皮疹、关节肿痛等。当地医院查WBC 7.0*10^9/L，N% 72.9%，Hb 104g/L；hsCRP 26.6mg/L，PCT正常，G试验阴性，血K+ 2.9mmol/L；痰涂片找抗酸杆菌*1次阴性，痰细菌、真菌涂片+培养无殊；胸部CT：“两肺支气管病变伴局部支气管扩张、两肺多发感染灶”；尿隐血1+，尿蛋白±；腹部彩超：肝囊肿；胆囊息肉；心超：EF 77%，主动脉瓣钙化伴轻中度反流；三尖瓣轻度反流伴轻度肺动脉高压。予头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染，患者仍有发热，Tmax 38.5℃左右，考虑CAP（社区获得性肺炎）但曲霉感染不除外，为明确肺部病灶原因于2017-9-5入我科。自发病来精神食眠可，小便如常，大便如前所述，体重无明显变化。既往史：高血压10余年，不规则口服络活喜降压，血压控制在155/70mm/Hg左右。无糖尿病、冠心病、肝炎、结核等病史。否认药物过敏史。二、入院检查及诊疗（2017-9-5)体格检查：T 36.6℃，P 78次/分， R 20次/分，BP 155/77mmHg；双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音实验室检查：血气（不吸氧）：pH 7.49，PaC02 36mmHg，PaO2 64mmHg血常规：WBC 7.9*10^9/L，N% 71.1%，Hb 109g/L炎症标志物：hsCRP 58.1mg/L，ESR 83mm/H，PCT 0.08ng/ml呼九联、肺炎支原体抗体、血隐球菌荚膜抗原、G实验均阴性血电解质：Na+/K+/Cl-，分别135/4/101mmol/L肿瘤标志物：正常范围细胞免疫：CD4/CD8 1.2，CD4 585cells/ul，CD8 509cells/ul尿常规：蛋白-，WBC-,RBC-血培养*1次：阴性辅助检查：胸部CT：双肺多发病灶，较外院略进展。心超：无殊三、临床分析病史特点：老年女性，急性起病，发热伴咳嗽咳白痰，无咯血、胸痛，起病初有腹泻，白细胞不高，炎症标志物轻中度升高，CT示双肺多叶段病灶，团块、斑点状病灶为主，部分可疑晕征，外院头孢哌酮舒巴坦+左氧沙星抗感染效果不佳，仍有发热，入院胸部CT（间隔4天）示病灶较前稍进展。肺部病灶原因考虑如下：感染性疾病：肺曲霉感染：老年女性，急性起病，双肺多发团块病灶，部分周围可见晕征，外院抗感染方案已覆盖不典型病原体等，但仍效果不佳，需要考虑肺曲霉感染。但间隔4天复查CT，病灶未出现空洞，而且左下肺背段表现为多发斑点影，似为不支持点。可做痰真菌涂片+培养、血液“曲霉三联检”，尤其是气管镜检查行支气管肺泡灌洗（BAL）及经支气管肺活检（TBLB）以明确诊断。肺部非结核分枝杆菌（PNTM）感染：通常认为NTM感染发生于免疫力低下、或存在支气管扩张等结构性肺病的患者。近年来越来越多的研究表明，无上述两种基础疾病者，也可出现NTM感染。中老年女性多见，常表现为双肺多发斑点、斑片样病灶，典型的呈现薄壁空洞，多数临床症状较轻，炎症标志物升高不明显，病程进展较缓慢。但国外也有报道少数患者症状明显、发展较快。本例CT表现为双肺多发病灶，除团块病灶外，左下肺可见多发斑点病灶，需考虑NTM感染可能，确诊则有赖于微生物学和组织病理学检查。肺结核：发热伴咳嗽起病，CT提示病灶右上肺为主，左下肺背段可见斑点样增殖灶，病灶具有一定的多形态性，常规抗感染治疗效果不佳，入院查血沉升高，虽然外院痰找抗酸杆菌一次阴性，但仍需警惕结核可能。进一步检查可做T-SPOT、痰找抗酸杆菌和结核培养、甚至支气管镜检查肺活检。普通社区获得性肺炎（CAP）：主要为肺炎链球菌、以及不典型病原体（支原体、衣原体或军团菌）引起的肺炎。患者夏末发病，急性起病，病初除发热、咳嗽外，有腹泻、低钾血症，且外院白细胞不高，炎症标志物升高不明显，需考虑不典型病原体尤其是军团菌感染可能，但外院头孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星抗感染4天无好转，为不支持点。可做痰培养、尿军团菌抗原检测等相关检查以明确或排除诊断。病毒性肺炎：包括腺病毒、呼吸道合胞病毒、禽流感病毒等，广义说，也属于CAP。病毒性肺炎通常进展较快，从本例的胸部CT表现和间隔4天的随访CT变化，本例不像病毒性肺炎。非感染性疾病：老年女性，发热伴咳嗽起病，无黄痰，伴尿蛋白±，外院广谱抗感染无效，随访CT示病灶较前有进展，需警惕少见疾病如ANCA相关性血管炎肺累及等。可做自身抗体、补体、24小时尿蛋白等检查以明确或排除诊断。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应9-6 予以伏立康唑 0.2g q12h +左氧氟沙星0.6g qd抗感染；9-6 结果回报：T-SPOT：0/0；曲霉三联检阴性；ANA、ANCA均阴性，补体正常9-6 支气管镜检查：气管：管腔内见较多脓性粘稠分泌物，予吸除，管腔通畅，粘膜光滑，隆突锐利左侧支气管：各支气管管腔内见较多脓性粘稠分泌物，予吸除，管腔通畅，各叶段粘膜肿胀，略粗糙，未见新生物。 右侧支气管：右上叶各支气管管腔内见较多脓性分泌物，粘膜肿胀，余各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。于右上叶行灌洗，右上叶后段行TBLB肺活检。9-7 支气管镜检查涂片：1）BAL：抗酸杆菌1+；2）术后咳出物：抗酸杆菌1+。9-8 支气管镜检查病理：慢性炎症改变；六胺银（-），PAS（-），抗酸（-），弱抗酸（-）。9-8 综合检查结果，考虑NTM可能大，停伏立康唑。保留左氧氟沙星，并加用利奈唑胺0.6g q12h+亚胺培南1g q8h 抗感染治疗（9-15因恶心明显改比阿培南 0.6g q12h）兼顾NTM和其他细菌感染。9-10 4天前采集的支气管肺泡灌洗BAL，二代测序（NGS）检验结果：提示为“鸟分枝杆菌”。9-12 加克拉霉素0.5g q12h抗NTM。体温转平，咳嗽咳痰较前好转。CRP、ESR较前逐渐下降。9-15 起痰、肺组织分枝杆菌培养陆续报阳。9-21 随访血红蛋白明显下降(Hb 109→81g/L)，暂停利奈唑胺。9-26 出院。复查Hb稳定，给药方案：克拉霉素0.5g q12h+利奈唑胺0.3g q12h+左氧氟沙星0.4g qd 口服治疗，嘱密切随访血常规。治疗后反应胸部影像学出院后随访：10-05 口服左氧氟沙星胃肠不适明显改莫西沙星0.4g qd，同时联用克拉霉素+利奈唑胺口服。10-12 当地随访血红蛋白再次明显下降86g/L并出现血小板下降93*10^9/L，暂停利奈唑胺。仅使用克拉霉素+莫西沙星治疗。12-26 随访胸部CT右肺病灶较前略吸收，但左肺病灶较前有进展。五、最后诊断与诊断依据最后诊断：肺部鸟胞分枝杆菌感染诊断依据：老年女性，急性起病，发热伴咳嗽咳白痰，白细胞不高，炎症标志物轻中度升高，CT示双肺多叶段多发团块、斑点状病灶，多次痰找抗酸杆菌阳性，但T-Spot 0/0，应高度怀疑肺NTM感染可能。支气管肺泡灌洗做基因二代测序（NGS）检测提示为“鸟型分枝杆菌”，肺组织和多次痰培养培养为NTM生长，菌种鉴定为“胞内分枝杆菌”，联合抗NTM治疗后体温平，炎症标志物较前下降，肺内病灶较前吸收，因此肺部NTM感染诊断明确。由于实验室常规检测，不能有效区分鸟型分枝杆菌与胞内分枝杆菌，故本例感染的病原体，可称为鸟胞分枝杆菌复合群。六、经验与体会近年来，随着人口老龄化、免疫抑制人群增多、以及实验室技术改进、临床认识增加等因素，NTM病的发病率和患病率呈增加趋势。在一些发达国家甚至可能超过结核病。流行病学调查数据和我科的临床病例诊治情况看，PNTM在我国可能被大量漏诊和严重低估，要尽量避免因厚涂片找抗酸杆菌阳性而被误诊为肺结核。临床上应加强对PNTM的学习及认识。PNTM多见于老年女性、存在支扩和COPD等慢性结构性肺部疾病患者中，但临床表现差异较大，轻者仅为体检发现无明显临床症状，炎症标志物不高，胸部CT示病灶进展缓慢。严重者呼吸道症状及发热等全身表现明显，甚至可以导致死亡。本例为老年女性，无结构性肺病基础，急性起病，毒性症状明显，炎症标志物升高，胸部CT进展较快，临床医生需警惕此类重症表现的PNTM，以尽早进行针对性治疗，降低病死率。PNTM胸部CT影像学多表现为多发结节、斑片、实变影、树芽征、磨玻璃影、支气管扩张、空洞（尤其是薄壁空调）、纤维条索影、胸膜增厚等，并且常常多种形态病灶合并存在，此类患者尤其是常规抗感染无效时，需要考虑PNTM可能性。对临床疑似病例，反复留取痰标本送抗酸菌检查+分枝杆菌培养至关重要，必要时雾化导痰、支气管镜检查或经皮肺活检，灌洗液和肺组织送微生物及组织病理检查。除快速生长的NTM外，慢生长NTM获阳性培养时间很长，不能满足临床早期诊治的需要。“抗酸杆菌阳性+T-SPOT阴性”或基因检测（包括NGS），是可选择的NTM快速诊断技术，上海中山医院感染病科近2年，共诊治PNTM约60例，积累了不少成功经验。PNTM的治疗挑战并不亚于诊断。我国NTM菌种鉴定和体外药敏试验（包括受试药物品种选择）现状，显然不能满足临床需求。迫使临床上经验性治疗NTM仍为主要手段。文献资料及我科的治疗经验发现，利奈唑胺对PNTM治疗效果好，尤其是对病情严重或耐药NTM，应用价值高，但本药长时间应用骨髓抑制等副作用也较明显，且价格昂贵，使其通常难以完成全程抗NTM治疗。我们认为使用利奈唑胺时，应综合权衡其治疗获益与可能的副反应。对于部分毒性症状严重的患者，急性期可选择使用利奈唑胺，甚至可联合碳青霉烯类药物，以期能快速杀菌，降低死亡风险。