范晓强

临床上常常遇到血小板减少的病人，有些人非常紧张，惶恐得感觉大祸临头有灭顶之灾；但也有遇到血小板很低的患者，自己完全不当回事，还要去干这干那，倒是把医生急得不轻。如果发现血小板减少，我们到底应该怎么办呢？发现血小板减少时，首先不要惊慌，因为血常规显示血小板减少并不意味着一定就是那些可怕的血液病；甚至有时候您手里的化验结果可能并不准确——临床上还存在假性血小板减少的可能；假性血小板减少症是指血液样本中血小板计数错误地显示低于实际水平，但实际上患者体内的血小板数量是正常的，包括采血技术不当、EDTA导致的假性血小板减少等，可以通过改善采血技术、改用其他抗凝剂如枸橼酸钠或肝素进行重新化验。在咱们长征医院检验科或者血液科检查室遇到血小板明显减少的患者，都会常规做一个血涂片验证核实；但偶而也遇到少数单位直接报了血小板减少的结果甚至请血液专科医生急会诊、最后发现是个假性血小板减少的情况。很多患者的血小板减少是药物引起的。最容易理解的是抗肿瘤药物：化疗药物是导致血小板减少的最常见原因之一，这些药物可能通过直接抑制骨髓中的巨核细胞，影响血小板的生成；其他除了传统的化疗药物（细胞毒药物），抗肿瘤靶向药、免疫药如PD-1单抗也可能出现诱发血小板减少的可能。某些抗生素，如利福平、利奈唑胺等也与血小板减少有较强的相关性。这些药物可能通过抑制造血干细胞向血小板分化的过程，或者通过免疫介导的机制导致血小板减少。肝素是一种常见的抗凝药物，它可以通过与血小板因子4结合形成新的抗原，引发免疫反应，导致血小板减少，肝素诱发的血小板减少有时还会合并血栓形成。抗癫痫药物如卡马西平、抗血小板药物如替罗非班、抗甲亢药物（甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等）、解热镇痛药对乙酰氨基酚、一些磺胺类药剂等，它们也可能与血小板减少有关。还有一些病毒甚至疫苗引起的；这个时候要想一想自己近期是否打过疫苗，或者近期有没有感冒发热等因素。这个咱们在武汉抗疫期间就遇到不少，后面也遇到过与打疫苗相关的血小板减少的患者。也有一些患者原来是存在风湿免疫病的，风湿免疫病活动也会继发血细胞包括血小板减少。很多年前刚刚到临床的时候，接诊过一位30多岁的女性，血小板只有1万多(10×109/L)，被科主任提问考虑都有哪些可能因素引起，当时居然对患者全部脱落的牙齿视而不见，还是经过主任的提醒才想起来，原来是一个干燥综合征（都出现“猖獗性龋齿”了还没有注意到）继发了EVANS综合征（免疫性溶血性贫血+血小板减少），用了激素丙球果然恢复了正常的指标。另外，以前咱们还是一个肝炎大国，很多人存在肝硬化脾大脾脏功能亢进，这部分患者往往也存在血小板减少的情况。好在经过这些年从小婴儿就开始的乙肝疫苗的注射，肝炎肝硬化的患者显著减少了。也遇到过血小板减少合并大细胞贫血的，这些患者不但血小板减少，往往合并血红蛋白和白细胞减少，红细胞的平均体积（MCV）一般＞110fl，让患者伸出舌头看看，很多患者舌头光滑无苔（“镜面舌”）、肥厚绛红（“酱牛肉舌”）；问问病史和饮食习惯，要么有全胃切除史、慢性胃炎史（胃壁细胞分泌的内因子缺乏、影响B12吸收），要么就是长期不吃肉（B12摄入少）、酗酒（B12吸收少），或者不吃新鲜蔬菜（（叶酸摄入少））；有的人还皮肤巩膜发黄，查血有胆红素升高、乳酸脱氢酶（LDH）升高；有的人还存在神经麻木的情况。多数人看上去都是一副得了大病的样子，甚至遇到好几个患者曾经给我说：已经做好命运最后宣判的准备啦，其实这些患者很快明确了诊断，并且经过有效治疗都恢复得很好！对了，还有生理性的血小板减少症。最典型的莫过于妊娠期由于血容量增加所致的相对性血液稀释、血小板破坏加速等原因造成的妊娠相关血小板减少症，这个时候血小板计数会轻度下降（降低约10%），如果经过医生检查没有其他病理因素、临床没有特殊不适表现的话，也完全不需要太过紧张。所以，虽然确实很多血小板减少可能由各类血液病、甚至是恶性血液病引起，譬如原发性免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血（AA）、白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）、淋巴瘤、骨髓瘤等等引起，但也不总是如此。对于医生来说，仔细询问病史查体有助于做出正确的诊断；而对于咱们患者而言，一方面要及时就医，另一方面也不要过度焦虑紧张。保持镇静、及时就医、对症处理（譬如合并鼻腔出血，予以压迫止血）、避免风险（在明确病因开始治疗之前，应尽量避免可能导致出血的行为，如剧烈运动、使用可能导致出血的药物阿司匹林等、避免采用酒精擦身退热等）是在这一时刻的四个基本原则。敲黑板！敲黑板！敲黑板！突降血小板，个人建议有五点：1、发现血小板减少要保持镇静，但也一定要找医生看；要遵照医嘱执行。2、如果是首次发现血小板减少，数值低于70-60×109/L以下；建议当天就要看医生，最好是血液专科医生，注意是要面诊，不是电话咨询；不要因为任何因素（包括：懒人凡事喜欢拖、讳疾忌医心理、怕花时间怕花钱、怕拖累家人）拖到第二天；（当天和面诊是关键词！）3、如果是血小板低于30-20×109/L；必须当天看医生，完全遵照医生建议执行，除外上述建议外，特别提醒要注意安全。4、如果是血小板低于15-10×109/L；建议立即和家人电话联系，特别注意安全，到就近医院住院或留观。5、不论何种程度的血小板减少，如果合并有皮肤瘀斑、紫癜或者齿龈反复出血等情况，还是建议赶紧去医院看下比较放心。

得了白血病确实存在活着的可能性，但存活时间和生活质量取决于多种因素，包括白血病的类型、患者的年龄和健康状况、治疗方法以及治疗和监测的及时性等。白血病主要分为四种主要类型，这些类型基于细胞的成熟程度和它们起源的细胞类型：1）急性髓系白血病（AML）：AML是成人中最常见的急性白血病类型，它由骨髓中的髓系细胞（包括粒细胞、单核细胞和红细胞）的未成熟前体细胞异常增殖引起。2）急性淋巴细胞白血病（ALL）：这是一种快速进展的白血病，通常影响儿童和青少年，但也可以影响成年人。在ALL中，未成熟的淋巴细胞在骨髓中迅速增殖并积累，导致正常血细胞的产生受到抑制。3）慢性粒细胞性白血病（CML）：CML是一种慢性白血病，其特征是骨髓中异常的髓系细胞不断增殖。CML通常是由染色体异常（费城染色体）引起的，这种染色体形成的BCR/ABL融合基因产生的蛋白为组成性激活，也就是不需要外部刺激，源源不断的向细胞传递增殖信号，导致细胞无休止的生长分裂。 4）慢性淋巴细胞白血病（CLL）：CLL是一种进展缓慢的白血病，通常影响老年人。在这种类型中，成熟的淋巴细胞异常增多并在血液中积聚。不同类型的白血病在临床表现、治疗方法和预后方面有所不同。急性白血病通常需要紧急治疗，而慢性白血病可能不需要立即治疗，或者可能采用不同的治疗策略。每种类型的白血病结合患者年龄、疾病特点都有其特定的治疗方案，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或造血干细胞移植等。急性髓系白血病（AML）是一种严重的血液系统恶性疾病，但随着现代医学的进步，治疗手段的不断发展，患者的生存率有所提高。对于某些特定类型的AML，例如急性早幼粒细胞性白血病（M3型），由于我国发现维甲酸和亚砷酸可以特异性治疗这种类型的白血病，M3型患者的长期存活率超过了90%以上，是目前治疗效果最好的急性白血病类型。此外，对于其他类型的AML，如果年龄较轻、能够接受强化治疗的患者，通过化疗、靶向治疗、或造血干细胞移植等治疗手段，也有机会获得较好的治疗效果和生存期，具体还会受到患者的疾病风险分层、基因突变情况等多种因素的影响。例如，年龄＜60岁的患者长期生存率为35%－45%，而年龄≥60岁的患者长期生存率则较低。根据不同年龄段和治疗情况，急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的生存率会有所不同。对于儿童患者，ALL是最常见的癌症类型，但通过积极治疗，治愈机会很大。儿童ALL患者的治愈率可以达到80%以上。特别是对于2-7岁的儿童，如果病情属于低危型，仅仅通过化疗不做移植就有可能治愈。对于成年患者，ALL的治愈率相对低一些。成年ALL患者中，特别是对于45岁以上的成年患者，预后相对差一些，但即便如此，仍有部分患者能够通过造血干细胞移植等方式获得较好的治疗效果。双抗、抗体耦联药物和CAR-T细胞治疗的合理应用进一步改善了患者预后。慢性粒细胞白血病（CML）是一种慢性骨髓增殖性疾病，其特点是白细胞数量异常增多。虽然CML是一种严重的疾病，但随着现代医学的发展，特别是靶向BCR/ABL融合基因的治疗药物的出现，患者的生存率和生活质量都有了显著提高。CML的治疗主要依赖于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，主要包括伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、氟马替尼、奥雷巴替尼等），这类药物能够有效抑制CML病理过程中的关键分子BCR/ABL融合蛋白，从而控制疾病进展。使用TKIs治疗的患者可以获得长期的稳定和生存，相当多的患者可以实现长期的深度分子缓解，这是一种非常接近于治愈的状态。目前愈来愈多的临床研究数据表明，TKI治疗获得持续的深度分子学反应（DMR）超过2年的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈，越来愈多的患者可以做到停药无复发生存。慢性淋巴细胞白血病（CLL）常见于中老年患者，其自然病史是高度可变的，一些患者在不接受治疗的情况下也可能存活较长时间。另外需要治疗的一些患者，在接受适当的治疗后，5年生存率可以达到90%，中位生存期可达10年。特别是近些年来，随着靶向治疗的应用，患者的生存期和生活质量得到了进一步显著改善。例如，使用Bruton酪氨酸激酶（Btk）抑制剂和Bcl-2抑制剂等一线治疗方案，可以显著提高患者的生存率。通过合理的治疗和监测，患者有很大的机会长期生存并维持较好的生活质量。综上所述，虽然白血病是一组严重的疾病，但随着医疗技术的进步，许多患者都有可能通过适当的治疗获得长期生存甚至临床治愈。重要的是，患者应该与医疗专业人员紧密合作，遵循治疗计划，并定期进行监测，以便及时调整治疗方案。

蛋白酶体抑制剂（proteasomeinhibitor,PI）是多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）治疗的基础性用药，作为第一个PI类药物，硼替佐米（Bortezomib）更是目前新诊断的绝大多数骨髓瘤患者的首选用药。但患者在接受硼替佐米治疗时，可能会出现周围神经病变（PeripheralNeuropathy,PN），表现为手脚麻木、感觉异常或疼痛。这种情况需要及时识别和妥善处理，以减轻患者的不适并优化治疗效果。以下是一些建议和措施：1、及时向医生反馈症状：患者和护理人员应该了解硼替佐米可能引起的神经病变，并在治疗过程中密切注意任何相关症状的变化。一旦出现麻木或其他神经病变症状，特别是如果出现麻痹性肠梗阻或尿潴留等严重情况，应立即停用相关药物，及时向医生反馈，以便医生根据患者的具体情况提供个性化的建议和治疗方案。2、使用辅助药物：有研究表明，给予B族维生素（特别是维生素B12）治疗可以改善由硼替佐米引起的周围神经病变。此外，使用神经营养药物如α-硫辛酸（AlphaLipoicAcid）也可能有助于减轻神经病变的症状。目前我们更多的是给予甲钴胺1片口服每日3粒预防硼替佐米引起的神经毒性。3、症状管理：患者可以采取一些措施来缓解神经麻木的症状，如进行物理治疗、穿戴压力袜或手套以减少神经压迫，以及采用适当的疼痛管理策略。药物方面可以给予普瑞巴林普或加巴喷丁，普瑞巴林推荐剂量为每次75mg每日2次；或每次50mg，每日3次。如果效果仍不满意，考虑加用曲马多缓释片0.1整粒按时口服，1次/12小时。4、调整治疗方案：如果患者在使用硼替佐米后出现周围神经病变，医生可能会调整治疗方案，包括调整给药途径、剂量、频度间隔、或者更换其他蛋白酶体抑制剂（譬如伊莎佐米、卡非佐米）或者其他联合方案。例如，可以考虑减少硼替佐米的剂量或延长给药间隔或者采用皮下注射给药的方式，以减轻神经病变的症状。在某些情况下，如果患者在标准剂量下出现严重的神经病变，医生可能会选择使用低剂量硼替佐米，因为研究发现低剂量硼替佐米在治疗老年多发性骨髓瘤患者时，其临床效果与标准剂量相当，但周围神经病、胃肠道反应等不良反应发生率明显降低。医生也会注意提醒合并用药和饮食的问题，譬如葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关柑橘类水果[例如酸橙、柚子]）、克拉霉素、伏立康唑这类强效CYP3A4抑制剂可能增加硼替佐米的血药浓度，从而增加其副作用。5、生活方式调整和心理支持：患者可以尝试改变日常活动中可能加剧麻木的行为，如避免长时间保持同一姿势，定期进行轻度运动以促进血液循环。注意日常护理：患者应穿着宽松衣物和鞋袜，避免穿暴露脚趾或后跟的鞋子；使用剪刀等尖锐工具时要格外小心，必要时戴上手套；温水洗浴，避免接触过冷或过热的物品。调整生活习惯：多喝水，保证蔬菜、水果、粗粮的摄入；在家中尽量配备扶手以保持平衡，特别是在浴室等容易摔倒的地方。神经病变可能会导致焦虑和抑郁，心理支持和咨询可以帮助患者应对这些情绪问题。总之，对于出现神经麻木的多发性骨髓瘤患者，应及时与医生沟通，调整治疗方案，并采取适当的症状管理措施。同时，患者应积极参与自我管理，了解治疗过程中可能出现的副作用，并在必要时寻求专业帮助。

自体造血干细胞移植（ASCT）是多发性骨髓瘤（MM）治疗中的一项重要策略。近年来，随着对MM疾病机制的深入理解以及新药物的开发，ASCT在MM治疗中的地位和应用不断演变。本文旨在综述ASCT在MM治疗中的应用、患者选择、治疗时机以及与其他治疗方法的结合使用。首先，ASCT通过高剂量化疗或放疗摧毁患者体内的肿瘤细胞，随后将事先采集的造血干细胞回输至患者体内，以重建骨髓功能。这种方法能够有效地提高MM患者的缓解率和生存期。多项临床研究均证实了ASCT对于适合进行移植的MM患者的显著生存获益，特别是显著延长前期疾病控制时间，使得更多患者的生活质量得以改善，并获得更多进入后线治疗的机会。美国NCCN指南、国际骨髓瘤工作组IMWG指南和中国多发性骨髓瘤诊疗指南均推荐多发性骨髓瘤患者一线接受ASCT治疗。在患者选择方面，年龄和整体健康状况是决定是否进行ASCT的重要因素。传统上认为，年龄在65岁以下、没有严重合并症的患者更适合接受ASCT。然而，随着治疗手段的不断改进和对老年患者进行更为细致的评估，移植人群的年龄上限有所提高。国外接受ASCT的MM患者最高年龄超过80岁。我国指南建议在有经验的中心，65-70岁年龄的患者，只要身体状况允许，ASCT仍然是一种可行的治疗选择。目前长征医院血液病科以70岁为移植年龄上限，每年近百例多发性骨髓瘤患者接受自体造血干细胞移植，成功率100%。治疗时机也是影响ASCT效果的关键因素。一般而言，早期进行ASCT可以获得更好的治疗效果。研究表明，与延迟ASCT相比，早期ASCT能够显著改善患者的无进展生存期（PFS）。此外，对于高危患者，早期序贯ASCT的意义更为重要，特别是对于具有高风险细胞遗传学特征的患者，双次ASCT（tandem ASCT）被推荐作为一种有效的治疗策略；也就是半年内进行两次ASCT，期间不做其他特殊治疗。因此，在患者对初步治疗有良好反应后，应尽早安排ASCT。在移植后的巩固和维持治疗方面，目前的观点认为，ASCT后进行适当的巩固治疗和长期的维持治疗，可以进一步延长患者的PFS和OS。例如，使用来那度胺进行维持治疗已被证实能够显著延长患者的生存期。可见，ASCT在MM治疗中占据重要地位，尤其对于适合进行移植的患者。但这并不意味着所有患者必须接受ASCT治疗。目前研究证明，对于诱导治疗后MRD转阴的标危MM患者，晚期auto-HSCT也是可行的，但应告知计划行晚期 auto-HSCT的患者，可能有25％的患者在未来疾病复发时因各种原因无法实施auto-HSCT。特别需要提醒的是，即使暂时不做ASCT，也建议提前采集干细胞，因为目前常规使用的来那度胺等药物长期应用对于后续采干产生明显不利影响。另外，对于老年患者或有严重合并症的患者，ASCT的风险可能超过其潜在益处。对于这些患者，可能需要考虑其他治疗选项，如低剂量化疗、靶向治疗或免疫治疗。我们中心开展的不适合移植的老年患者一线接受CAR-T细胞治疗研究多次在国际顶级学术会议受邀做口头报告，近期被国际顶级学术期刊JAMA Oncology接收发表，期望后续造福更多患者。总之，即使在新药时代，ASCT仍然是MM治疗中的一个重要组成部分，尤其是在新诊断的患者中。然而，治疗方案的选择应基于患者的具体情况和医疗团队的建议。随着新药物的不断发展，未来的治疗策略可能会进一步整合ASCT和其他治疗方法，以实现个体化治疗并最大化患者的临床获益。

弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL）是临床最常见的非霍奇金淋巴瘤，60%左右的患者一线免疫化疗（如R-CHOP方案）后都可获得完全缓解和长期无病生存。多年来，R-CHOP一直是DLBCL的标准一线治疗，药物组成包括利妥昔单抗（Rituximab）、环磷酰胺（Cyclophosphamide）、多柔比星（Doxorubicin）、长春新碱（Vincristine）和强的松；科普文章讲得更多的也是R-CHOP方案。以至于有些患者感觉弥漫大B细胞淋巴瘤就是打一个R-CHOP方案，甚至偶尔有少数非专科医生也认为淋巴瘤很简单，CHOP可以砍掉（CHOP：英文释义：砍）一切。其实还真不是这么简单。所谓弥漫大B细胞淋巴瘤，其实包括很多亚型，如原发中枢神经系统（PCNSL）淋巴瘤、原发乳房DLBCL、原发睾丸DLBCL、原发纵隔DLBCL等等，平时不特别指出亚型的，也就是非特指型（not otherwise specified, NOS）。原发中枢神经系统淋巴瘤是指肿瘤细胞直接侵犯大脑、脊髓或眼等中枢神经系统部位的淋巴瘤。PCNSL通常表现为神经症状，如头痛、恶心、呕吐、视力问题或运动功能障碍。治疗PCNSL通常包括高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗方案，有时结合使用其他化疗药物和/或全脑放疗（WBRT）。原发乳房DLBCL其肿瘤细胞直接在乳房组织中发展，而不是从其他部位转移而来。这种类型的淋巴瘤可能表现为乳房肿块或疼痛，容易与乳腺癌混淆。治疗原发乳房DLBCL通常包括化疗、放疗和中枢预防。原发睾丸DLBCL原发睾丸DLBCL是另一种罕见的淋巴瘤亚型，其肿瘤细胞起始于睾丸。这种类型的淋巴瘤可能表现为睾丸肿大或疼痛。治疗原发睾丸DLBCL通常包括手术切除、化疗、放疗和中枢预防。除了这些特定亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤需要特殊的干预措施之外，即使对于所谓非特指型，目前也根据免疫组化及基因等进行了更细致的分型，其预后药物敏感性各不相同，也需要给与个体化的干预措施，譬如对于MCD亚型的患者，越来越多的证据提示加入BTK抑制剂可以显著改善预后，并且有必要做中枢预防。也有些患者年老体弱，可能需要采用smart start（聪明的开始）策略开始给予无化疗方案，待一般状况改善后再予以标准化疗；甚至全程需要无化疗方案。有些需要自体造血干细胞移植巩固；有些需要中枢预防；另外，副作用的防治包括乙肝复燃、卡肺预防、警惕消化道受侵时化疗所致的穿孔出血、肿瘤负荷过大治疗敏感患者出现肿瘤细胞溶解综合征等等，都有一些细节必须充分注意。综上，只知道DLBCL一线R-CHOP方案是不够的，治疗选择应基于患者的年龄、健康状况、疾病分期、分子生物学特征以及患者的个人偏好进行个体化决策。医生会根据这些因素综合考虑，选择最适合患者的治疗方案。因此，R-CHOP并不是治疗DLBCL的唯一方法，而是多种治疗选项中的一种。

弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL，NOS）是一种最常见的非霍奇金淋巴瘤，60%左右的患者一线免疫化疗（如R-CHOP方案）后都可获得长期无病生存。但治疗结束并不意味着万事大吉高枕无忧了，还需要进行规律的随访以监测疾病的缓解情况、及时发现复发或进展，并评估潜在的长期治疗相关并发症。以下是随访的一般指导原则：一、随访频率-治疗结束后的前2年：复发风险较高，建议每3-4个月进行一次随访。-治疗结束后的3-5年：如果病情稳定，随访频率可以逐渐减少至每年2次。-治疗结束后的5年后：如果病情稳定，随访频率可以逐渐减少至每年1次。二、随访项目- 临床检查：全面的体格检查，包括淋巴结触诊和心肺腹部检查。- 血液检查：血常规、肝肾功能电解质、乳酸脱氢酶（LDH）和β2微球蛋白等。-影像学检查：超声、CT或者MRI扫描，确实必要时做PET-CT，根据医生建议和病情需要进行。- 内镜检查：对于有消化道受累的患者，可能需要定期进行胃镜或结肠镜检查。- 心脏功能评估：对于接受蒽环类药物治疗的患者，建议定期进行心脏功能评估，包括心脏体检、心脏血液指标、心电图、心脏超声等。三、注意事项- 个体化随访计划：根据患者的年龄、健康状况、疾病分期和治疗反应等因素制定个性化的随访计划，譬如有乙肝背景的患者还特别需要注意肝脏功能、肝癌的发生风险等。- 症状监测：患者应学会识别复发的早期迹象，如无痛性淋巴结肿大、发热、体重下降等，并在出现这些症状时及时就医。- 生活方式调整：保持健康的生活方式，包括均衡饮食、适量运动、戒烟限酒、保持良好的心理状态等。- 疫苗接种：由于化疗可能影响免疫系统，患者应在医生指导下进行必要的疫苗接种，以预防感染。- 长期并发症监测：注意监测与治疗相关的长期并发症，如心血管疾病、第二肿瘤等。总之，DLBCL患者在接受一线免疫化疗后的随访是一个综合性的过程，需要患者与医疗团队紧密合作，以确保及时发现和处理可能出现的问题，确保咱们的胜利果实得到巩固。

贫血是一个很常见的临床综合征，很多疾病都是由贫血发病的。实际上，也有很多人一直存在不同程度的贫血，但由于各种原因未能得到有效诊疗。最近想写一点有关血液病和肿瘤的科普文章，正好手边有几个典型的贫血病例，那就从贫血开始写起吧。第一个病例：缺铁性贫血的原因原来是肠癌。有一位来自江西的中老年男性患者，前几年儿子得了急性白血病在当地治疗效果不佳过世，患者自己也发现贫血，在当地治疗接近一年，反反复复，久治不愈，以为自己也得了白血病，紧张得要命，辗转来到上海。上海医生仔细询问了病史，复习了既往化验检查结果，发现就是一个很典型的小细胞低色素性贫血，铁代谢和骨髓化验都提示是缺铁，但这位患者长期口服补铁的效果不佳，这是为什么呢？仅仅是因为没有坚持补铁吗？是因为铁吸收有问题吗？结合患者中上腹部隐痛不适、自诉偶有黑便、化验结果显示肿瘤标志物CEA、CA199高，动员患者做了无痛胃肠镜，结果发现是一个横结肠癌。所幸分期还比较早，手术根治后贫血也得到了治愈。第二个例子：一位长期素食者的贫血。一天接到内科S主任的会诊申请，说有一位患者多年贫血，但是治疗效果不佳，血色素只有五十几（g/L），最近还有皮肤巩膜黄染，血小板也低，走路也走不动，看上去蛮重的，搞不清什么原因，请我去看一眼。我过去看了下，患者一伸舌头，我心里面就有了底；问问老太太的饮食习惯，老太太打开了话匣子，说相信什么教义，教主在法国之类的；这个不是要点，要点就在于这个教义要求不吃荤，作为虔诚的教徒，她已经26年没有吃过一口肉了。大细胞贫血、合并血小板减少、胆红素高，患者酱牛肉舌，26年不吃肉，估计B12缺乏的可能性大。一查果然B12严重缺乏，嘱患者定期补充B12，3个月后随访复查，血色素、血小板、黄疸都已恢复正常，患者走路也正常了。第三个例子：全胃切除后的营养性贫血。又有一天，接到某个医院外科主任的电话，说有一位老患者，十多年前在他这里因胃癌做过全胃切除，这么多年没有复发，效果还挺好。但最近患者来找他，说人非常乏力，皮肤巩膜也发黄，家里人以为肿瘤复发了，来医院复查，增强CT、胃肠镜都做了一遍，也没发现其他什么问题，但不知道为什么就是贫血很重、还有黄疸。我回复他，全胃切除的患者很容易缺乏B12和铁剂，把这几个查一查，如果低的话，先补一补看看，如果不行再说。几个月后见了面问起来，果然如此，经过补铁和维生素B12，患者已经完全恢复正常了。顺便说一句，现在外科主任们都很忙，开完刀后有些注意细节交代得可能不那么到位，有的患者和家属也以为开完刀就万事大吉了，或者肿瘤患者辅助化疗结束后也就OK了。其实，很多患者胃大部切除或者全胃切除术后都可能存在营养缺乏问题，特别是维生素B12和缺铁的问题，需要定期补充；另外，胃大部切除后即使10年不复发，后面也还是要求坚持做胃镜复查，因为胃大部切除的患者还可能出现远期并发症，其中一个就叫残胃癌。今天就先讲这三个例子，希望大家对常见的贫血有一个大概的认识。贫血有很多临床表现，不一一赘述，最简单的就是验血的时候血常规里面的血红蛋白指标低（当然这个其实依据不同年龄、性别、所在地域海拔等，参考值并不相同），贫血根据原因可以分为红细胞生成减少、丢失（失血）和破坏过多（溶血）等三类原因，而其中的缺铁性贫血是最常见的一类原因。铁是合成血红蛋白不可或缺的成份，如果缺铁到一定程度，“巧媳妇难做无米之炊”，红细胞就不能有效合成血红蛋白，红细胞体积就会变小、显微镜下看到的红细胞颜色也会变淡，医生叫这种贫血“小细胞低色素性贫血”（当然还有其他疾病如地中海贫血也表现为小细胞低色素性贫血，主要是因为基因异常不能合成正常的血红蛋白），反映到血常规里面就是MCV（红细胞平均体积）、MCH（平均红细胞血红蛋白含量）、MCHC（平均红细胞血红蛋白浓度）减低，查铁代谢会发现血清铁减少、铁蛋白（反应储存铁，也就是人体“仓库”中的铁储备含量）减少；如果做骨髓的铁染色，也会发现细胞内铁和细胞外铁的缺乏（缺铁性贫血大多数其实不需要做骨髓穿刺）。临床上最常见的原因包括女性月经过多（譬如少女青春期功血、更年期女性月经不调）、痔疮不愈反复滴血，但个人认为对于生活在这个年代的成人而言，尤其要警惕消化道肿瘤的风险，特别是有消化道症状的患者、有一级亲属罹患恶性消化道肿瘤的患者或者那些反复补铁效果不佳的患者，甚或同时合并CEA、CA199、CA724等肿瘤指标升高的患者。这些人尤其要提高警惕，建议做胃肠镜排查。缺铁性贫血的诊断和治疗最重要的就是对病因的寻找和干预，绝大多数情况下仅仅治疗贫血本身是不够的，找到缺铁的根本原因并且给予针对性干预，这个才是“治本”。在临床上特别需要提醒的就是补铁期间不要饮用浓茶（茶中的鞣酸和铁结合，影响铁的吸收；临床工作中也遇到过长期饮用浓茶所致铁吸收不良、出现缺铁性贫血的患者）；植物铁（譬如菠菜中的铁）吸收不佳、不能依赖补充植物铁的所谓食补；补铁的时间要足够长，不单单要补够目前的铁，还要补够“仓库”中的铁（一般3-6个月）；特别是要寻找和明确缺铁原因才能有效“治本”。除了上面这个小细胞低色素的贫血，临床上也会遇到大细胞贫血，其中一个原因就是叶酸或维生素B12的缺乏。叶酸和维生素B12都是细胞合成DNA所必需的，如果缺少叶酸和/或维生素B12，造成细胞核的发育迟滞于细胞浆，结果细胞即使长的很大了也不能分裂，变成一个大的幼稚细胞，医生称这种叫巨幼细胞性贫血；不但影响到红细胞，还可能影响到髓系和巨核系，也就是影响到白细胞和血小板，造成红细胞、白细胞和血小板三系的减少。未成熟的红细胞在骨髓内破坏，出现所谓原位溶血，临床就可能表现出皮肤巩膜黄染的情况。B12的来源主要是肉类食品，长期素食又不注意补充B12，就可能出现上面那个老太太的情况。因为B12还是合成神经鞘磷脂所必需，所以有些由于B12缺乏造成的贫血患者可能还伴有麻木等神经传导异常的表现。B12需要和胃壁细胞的内因子结合后运输到回肠末端才能吸收，所以如果胃壁细胞不能分泌内因子（譬如胃切除、部分胃病）或者回盲部有疾病，也有可能造成维生素B12缺乏的问题。酗酒也会影响维生素B12的吸收，临床上遇到过双下肢麻木、走起路来感觉腾云驾雾的患者，因为贫血就诊，从大细胞贫血入手、经过仔细病情梳理考虑长期酗酒导致巨幼细胞性贫血合并神经功能障碍的。除了不吃肉的，也有蔬菜吃的太少缺少叶酸造成贫血的。叶酸这种水溶性维生素在体内储备的不多，人体自身又不能合成，如果长期不吃蔬菜，或者蔬菜烹调方法不当，或者服用抗叶酸药物等原因，都可能造成叶酸缺乏并导致巨幼细胞性贫血。这个治疗起来见效还是很快的。需要提醒的是，补充叶酸的药物是规格偏大的也就是5mg/片的，一般5-10mg 口服，每天三次；有些人采用孕妇吃的叶酸片或者多元维生素补充，在治疗叶酸缺乏所致的巨幼贫上剂量是不够的；另外，如果合并维生素B12缺乏，仅仅补充叶酸可能造成神经症状的加重；还有就是补充原料过程中造血功能恢复，造血旺盛，细胞外的钾内流到细胞内被利用，期间可能出现低血钾，所以需要监测电解质并及时干预。这些都需要引起重视。应该说明的是，引起贫血的原因多种多样，有比较常见和容易治疗的，譬如上面列举的缺铁性贫血，也有一些带有地方和遗传特点的，如地中海贫血（单基因遗传病、世界范围内主要见于地中海沿岸国家和东南亚各国，我国主要见于长江以南地区，特别是两广和海南三省），蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症中一种比较严重的临床类型，临床表现为进食蚕豆等食品和药物后出现急性溶血的情况：贫血乏力、面色苍黄、腰痛、尿呈酱油色，发病呈“南高北低”趋势，两广、海南、台湾、云贵等地多见）等等，也有一些贫血是另外一些血液病的表现，譬如各类血液系统肿瘤（如骨髓增生异常综合征）、再生障碍性贫血等，也有一些是其他疾病的伴随表现，如慢性病性贫血、肾性贫血等。我们上面提到的三个例子只是比较典型的常见病例。在临床上遇到贫血的情况，一定要找专科医生进行诊治，并且尽量明确贫血的原因，针对病因给予的处理才是最终解决问题的根本办法。固然有些贫血确实比较难治，但对于绝大多数贫血患者而言，如果明确了原因，给予合适的治疗，绝大多数人都会有一个很好的结果。

在各类恶性疾病中，淋巴瘤总体治疗效果相对较好，很多患者可长期存活，甚至不少患者得到治愈，寿命与同性别同年龄总体人群无明显差别。应该说，这很大程度上得益于医学技术的进步、新药的普及，但也与患者的配合密不可分。下面以BTK抑制剂泽布替尼、伊布替尼为例，简单说下对患者而言应该注意哪些事项。1.要学会对烟酒说不。酒精会诱导机体VEGF的生成，而这种细胞因子与各类恶性肿瘤的转移侵袭密切相关。烟除外含有致癌物，使得原本就不是很稳定的基因组更加不稳定、增加后续罹患第二恶性肿瘤的风险之外，还对肺功能造成损伤。虽然平时自我感觉良好，但在肺炎、贫血等并发症的情况下就会储备不足、捉襟见肘。2.要对部分美食说不。如果治疗初期肿瘤负荷比较大，肿瘤细胞溶解产生尿酸比较多，这个时候对于香菇、鱼虾等高尿酸食物应暂时控制；整个化疗过程中，减少可能引起“上火”的食物，譬如一些煎炸食品；如果是服用泽布替尼、伊布替尼这类通过CYP3A4肝药酶代谢的药物，则警惕不要吃葡萄柚、西柚等食物，这类水果中含有的呋喃香豆素能强烈抑制CYP3A4,增加泽布、伊布等药物的血药浓度，导致毒副作用增加。3.要对某些合并用药说不。淋巴瘤患者多为老年患者，可能同时合并多种疾病，需要服用多种药物，在药物选择时要特别注意它们之间的相互作用。如上所述，泽布、伊布都通过肝药酶CYP3A4代谢，有些药物会抑制或诱导这类肝药酶的活性，从而导致毒副反应增加，或药效不足。具体见下表。另外，BTK抑制剂还有增加出血的风险，所以在合并使用抗血小板药、抗凝药的时候也要谨慎，对于某些不容易控制和监测的抗凝药物，如华法令，则要说不。

BTK抑制剂是目前淋巴瘤治疗非常重要的一类靶向药物，在慢淋/小淋、套淋、华氏巨球等惰性淋巴瘤、甚至在部分弥漫大B、原发中枢等侵袭性淋巴瘤也有很好的疗效。目前国内上市的主要有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼，国外上市的还有阿卡替尼。这类药物总体上比较安全，但因为大多数患者需要长期服药，药物本身存在脱靶可能，还需要注意相关副作用的防治。首先是房颤，伊布的房颤发生率较另外两个略高。要加强监测。若发生房颤建议予以治疗，不要使用胺碘酮，可使用倍他洛克类药物；如果需要抗凝，给予直接口服抗凝剂，不要使用华法令。如果房颤无法控制，应考虑停药。第二个是高血压，伊布替尼治疗的患者中38%报告了≥3级高血压，另外两个高血压发生率相对低一些。应加强监测，出现高血压优选ACEI或者ARB类药物降血压，不建议用氨氯地平类降压药。一旦停用BTK抑制剂，可能需要调整降压药的剂量。中性粒细胞减少在泽布相对更常见一些，但感染与伊布差不多。如果中性粒细胞小于0.5×109/L并且大于10天，或者出现中性粒小于1.0×109/L但伴有发热或者感染，需要暂停BTK抑制剂。BTK抑制剂使用期间是否需要预防性使用抗感染药物，存在一定争议，指南/共识没有明确指出。但个人认为，对于高龄、合并糖尿病、体能状态不好的患者，在应用BTK抑制剂最初3-6个月可以考虑预防性应用抗感染药物，包括卡氏肺囊虫的预防。如果IgG低于4-5g/L，还要定期补充丙球。血小板减少和出血的风险：如果血小板减少到小于25×109/L或者低于50×109/L但伴有出血，需要暂停BTK抑制剂。如果需要抗凝治疗，倾向于使用直接口服抗凝药；如果需要手术，建议根据手术类型、出血风险等，在手术前后暂停给药3-7天。肌肉骨骼疼痛：30%以上的患者服用伊布替尼后出现骨骼肌肉疼痛，原则上不要服用布洛芬等药物止痛，部分患者可自行缓解。如果难以耐受，也可更换为其他BTK抑制剂，多数耐受较好。