马雄

自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases, ALD）是一组由异常自身免疫介导的肝胆损伤，根据其临床表现、生化、免疫学、影像学和组织病理学特点，可简单分为以肝炎为主型，即自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）和以胆系损害及胆汁淤积为主型，即原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）。此外，还有这三种疾病中任意两者之间的重叠综合征（overlap syndromes），主要以AIH-PBC重叠综合征多见。上述疾病均可表现为严重的肝脏病变，并可进展至肝硬化。一、自身免疫性肝病的诊断在病程早期，自身免疫性肝病临床症状并不明显，主要根据生化、免疫学、影像学和组织病理学特点并排除其他可能的病因而进行综合诊断。AIH以女性多见，欧美国家有儿童和中老年两个好发年龄，我国以中老年女性多见。临床特点为高丙种球蛋白血症、血清自身抗体和对免疫抑制治疗应答。AIH无特异性的症状、体征，常出现疲劳、食欲减退、恶心、腹痛、瘙痒及小关节疼痛等症状。体格检查常无异常，但也可有肝肿大、脾肿大、黄疸以及慢性肝炎的症状和体征。约10%的患者可表现为急性肝炎甚至暴发性肝炎，并可快速进展至肝硬化[1]。AIH患者常伴发其他肝外自身性免疫疾病如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、类风湿性关节炎及乳糜泻等。根据血清自身抗体谱把AIH分成2个血清学亚型[2]。I型AIH最为常见，约占全部AIH的60%～80％。抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）阳性或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征。II型AIH主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体I型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆I型抗体（LC-1）阳性为特征。AIH特征性的组织学改变是界面性肝炎，伴有淋巴浆细胞为主的致密淋巴细胞在汇管区及其周围或界面旁的浸润和肝细胞碎屑样坏死。同时，亦有嗜酸性粒细胞的存在。门脉系统的损害常不累及胆道系统。肝纤维化在AIH病程中一直存在，但是进展比较缓慢。偶尔，也会出现小叶中央的肝细胞损伤和炎症。血清转氨酶水平升高、界面性肝炎伴或不伴小叶性肝炎或中央－汇管区桥接样坏死以及存在自身抗体 (ANA, SMA, LKM-1和SLA等) 是AIH主要的诊断依据[3]。但这些并不足以排除其他原因引起的肝脏病变，如药物性肝炎、病毒性感染等，因为这些疾病也可产生相应的自身抗体。另外，如AIH合并慢性丙型肝炎，两种疾病各自的病理组织学变化都可变得不典型，所以需结合病史、生化和病毒学检测结果进行鉴别诊断。因此，确定性AIH的诊断需排除这些情况。国际自身免疫性肝炎小组基于多种特点建立了一项积分系统，但在临床工作中并不十分实用，需进一步修订和简化[4]。最近，Hennes等提出了一个AIH简化诊断标准（表1），其初衷是制定一个更适合日常临床工作的积分系统，从而区别于主要用于科研的前AIH诊断积分系统[5]。较之前而言后者在临床运用上更为简便，但在诊断AIH上是否能等价于甚至优于前者还未做进一步研究。ANA或SMA效价≥1：40和IgG水平高于正常上限者可各得1分；ANA或SMA效价≥1：80，或LKM-1效价≥1：40，或SLA/LP阳性以及IgG水平高于1.1倍正常上限者可各得2分。必须指出，多项自身抗体同时出现时最多得2分，简化诊断积分系统总分共8分。研究者将总分≥6分者定为AIH“可能”，≥7分者为“确诊”AIH。表1 自身免疫性肝炎简化诊断标准变量 标准 分值 备注 ANA或SMA ³1：40 1分 ANA或SMA或LKM-1或SLA ³1：80³1：40阳性 2分* 多项同时出现时最多2分； IgG >正常值上限>1.10 倍正常上限 1分2分 肝组织学 符合AIH典型AIH表现 1分2分 界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结被认为是特征性AIH组织学改变，3项同时存在时为典型AIH表现 排除病毒性肝炎 是 2分 ³6分：AIH可能 ³ 7分：确诊AIH PBC是一种慢性非化脓性肉芽肿性胆管炎，主要影响中等大小的肝内胆管，特别是肝内小叶间胆管。PBC以女性易患（超过90％），发病中位年龄为50岁。PBC的典型症状是疲劳和瘙痒。皮肤抓痕、黄疸以及肝脾增大等体征虽特异但较多见。其它的症状是右上腹痛、厌食等。瘙痒可出现在疾病过程中的任何时期，并且随着疾病的进展偶尔可能缓解。相反，黄疸通常是持续性的，同时也是判断预后最重要的指标。PBC其它的临床表现包括皮肤色素沉着、黄斑瘤。晚期患者可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等肝硬化并发症的表现。由于肠腔内胆盐缺乏导致脂肪泻常见，脂肪泻也可能因为胰腺胰酶不足或PBC患者有时伴发的乳糜泻有关。由于严重的骨质疏松患者可能发生自发性骨折。抗线粒体抗体（AMA）阳性是PBC的血清学特点，可见于90%~95% 的患者，并且可在临床症状和肝功能异常出现前数年出现。血清生化检查显示胆汁淤积性变化，血清碱性磷酸酶（ALP）伴g-谷氨酰转肽酶（g-GT）升高（3～5倍）是PBC最常见的生化异常。AST和ALT轻度升高，显著升高的少见。组织病理学上表现为汇管区炎症，淋巴细胞围绕受损的胆管周围，并浸润至胆管基底膜和胆管上皮细胞间，而胆管上皮细胞呈空泡状变性。受损的胆管周围有上皮样组织细胞和多核巨细胞组成的肉芽肿，肉芽肿的特点为组织细胞胞质内有无数泡沫细胞，故又称脂质（黄色瘤样）肉芽肿。病变使汇管区扩大，淋巴细胞弥散溢入肝小叶内，形同碎屑样坏死。这种由于淋巴细胞破坏胆管基底膜后形成的含有增生胆管和肉芽肿的碎屑样坏死称为胆汁性碎屑样坏死，有别于自身免疫性肝炎的淋巴细胞性碎屑样坏死。胆汁淤积性肝功能改变、抗线粒体抗体（AMA）和/或AMA-M2型滴度大于1：40以及相应的组织病理学特点三者具备时，可作出“确定性”PBC的诊断，而具备其中任何两项者则为“可能性”诊断。95%的PBC患者IgM水平可增高，但少部分患者亦可正常[6]。PSC也是一种进展性胆汁淤积性肝病，流行率为130/1,000,000。与AIH和PBC不同，PSC主要影响男性，70％（40％～98％）的患者伴有炎症性肠病。PSC可导致肝内、肝外大胆管的破坏，引起胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化。在疾病的各个阶段，发生胆管癌的危险性升高。与PSC最相关的自身抗体是pANCA，存在于 85%以上的PSC病例，但也可能存在于5%以上的PBC患者和大多数AIH患者。PSC的诊断主要依赖独特的胆管影像学改变，表现为肝内外胆管受累。然而，影像学不能鉴别原发性和继发性硬化性胆管炎。而且，PSC病例中有5%仅影响小的肝内胆管。纤维性闭塞性胆管炎是PSC的组织学特征。然而，来自肝切除标本的证据表明，该病变大多数仅限于中等大小的胆管，常不存在于肝活检穿刺标本中[7]。18％的自身免疫性肝病患者具有不同于典型AIH、PBC和PSC综合征的特征。重叠综合征中报道较多的是PBC-AIH和PBC-PSC重叠。目前认为自身免疫性肝病重叠综合征可能有三种状态，即两种疾病同时存在；存在一种主要疾病，伴有另一种疾病的部分特征；随着诊断和治疗的改变，两种疾病连续发展。到目前为止，重叠综合征和变异综合征的确定标准尚未达成一致。二、自身免疫性肝病的治疗由于在自身免疫性肝病尚缺乏理想的动物模型，这给药物治疗的探索带来很大的困难。自身免疫性肝病治疗药物大多基于人类研究，进展较慢[8]。近年来在器官移植领域开发出的新型免疫抑制剂给AIH的治疗带来很大希望，而与代谢性核受体（如FXR、PPARs、LXR、PXR等）的研究将为胆汁淤积性肝病的治疗带来新的药物。AIH的治疗指证包括：①血清转氨酶水平高于正常上限10倍者；②血清转氨酶水平高于正常上限5倍，同时血清丙种球蛋白水平高于正常上限至少2倍者；③肝组织学检查示桥接坏死或多小叶坏死者；④不符合上述三项标准的患者应根据其临床判断进行个体化的治疗。⑤界面性肝炎且组织学检查不存在桥接坏死或多小叶坏死者不需要治疗。⑥有症状的AIH患者也需结合生化和组织学特点考虑进行免疫抑制治疗。药物的选择及其剂量应根据临床症状、血清转氨酶及血清丙种球蛋白/IgG升高的程度和组织学发现判定的病情严重程度和活动性，以及药物的可能副作用制定个体化的方案[9]。根据AASLD推荐，通常可在使用强的松（龙）的同时加用硫唑嘌呤以减少前者的用量以降低其副作用。一般使用联合方案（强的松龙 30 mg/d和硫唑嘌呤 50 mg/d）作为AIH的初始治疗。单独使用足量强的松（龙）（0.5-1.0mg/kg）也能改善临床症状、实验室和组织学指标，从而使AIH缓解。两种治疗方案的疗效相似。当然，考虑到需长期治疗，有些病人甚至需要终身治疗，联合使用硫唑嘌呤似乎更为明智。“缓解”的定义为：症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区肝炎）。应该指出，血清转氨酶水平正常并不一定代表肝组织学恢复正常。需严密观察强的松龙和硫唑嘌呤的毒副作用，特别是后者的骨髓抑制作用需紧急处理。最近，布地耐德和吗替麦考酚酯（MMF）分别作为强的松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。现有资料认为，布地耐德和强的松龙，MMF和硫唑嘌呤之间比较，对AIH的疗效相近，但布地耐德和MMF可避免相应药物的副作用，可作为不能耐受患者的替代治疗[8]。皮质类固醇激素的减量是长期渐进过程。强的松（龙）剂量较大时可每1-2周减5-10mg。剂量至15 mg/d时，可每1-2周减量2.5mg直到维持剂量。典型的强的松（龙）维持剂量为5-10mg/d。对于采用联合疗法的患者，单用硫唑嘌呤作维持治疗也是可行的，这时强的松（龙）可每月减量2.5mg，直到完全撤掉。亦可加用UDCA 10mg/kg以减少强的松（龙）的用量直到缓解，甚至可在强的松（龙）完全撤掉后仍继续使用UDCA。建议在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少6个月，总疗程不少于2年[9]。免疫抑制治疗在PBC或PSC的治疗中没有明显疗效。而且，糖皮质激素治疗胆汁淤积性肝病时会加重患者的骨质疏松程度。研究表明，UDCA（13~15 mg/Kg体重）可显著改善PBC患者的肝脏生化参数，而且对PBC患者的远期生存期有明显益处，是PBC治疗的首选药物，也是唯一被美国食品和药品管理局（FDA）批准的药物。UDCA可显著降低PBC患者血清胆红素、ALP、转氨酶、胆固醇和IgM水平[6]。UDCA治疗PSC的疗效特别是对远期生存期的影响尚有一些争议。大剂量（20 mg/Kg体重甚至更高）UDCA可被胆汁淤积患者很好耐受，是否能进一步提高PBC和PSC的疗效值得开展多中心前瞻性对照研究[7]。对于胆汁淤积并发症（如皮肤瘙痒、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏）的处理也应高度重视，在原发疾病无法有效去除的情况下，这方面的治疗可以改善患者的生活质量甚至延长患者的生存时间。以下对于胆汁淤积并发症的治疗作一介绍。①瘙痒：消胆胺是首选药物。不能耐受消胆胺副作用或消胆胺治疗失败者，利福平应作为二线药物使用，但利福平的肝毒性限制了该药的广泛应用。在耐受病例可考虑鸦片类拮抗剂。无法控制的瘙痒是肝移植的指征。②骨质疏松：在首次诊断胆汁淤积性肝病时，以后每两年一次，应以进行骨矿物质密度测定。重视生活方式的健康宣教（如规律锻炼、戒烟）以及补充维生素D和钙。适当时推荐激素替代治疗，最好通过皮肤途径给药。如果骨质疏松被证实，建议以二磷酸盐进行治疗。③脂溶性维生素缺乏：在高胆红素血症患者中，脂溶性维生素替代治疗最好以脂溶性维生素的水溶形式来进行补充[6]。对自身免疫性肝病及其重叠综合征患者的治疗选择，需考虑该疾病中肝炎和胆汁淤积何者占主要地位，对于肝炎性成分显著者予以免疫抑制治疗，而对于胆汁淤积为主者给予UDCA治疗，两者同时存在时考虑联合治疗[10]。我们认为，无论是免疫抑制治疗还是UDCA治疗，均在疾病早期阶段疗效较明显。至肝硬化阶段，不仅疗效不明显，糖皮质激素的副作用也明显加重。因此，自身免疫性肝病的早期诊断和治疗是我们面临的重要课题。

自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis, AIH）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点[1]。在环境因素、免疫耐受失衡和遗传易感状态的共同作用下，机体出现T细胞介导的针对肝抗原的异常免疫攻击，进而导致肝内进行性炎症坏死和纤维化过程。nyiantai随着临床医生对AIH认识的加深，以及自身抗体检测和肝活检术的广泛开展，我国AIH患者的检出率已显著提高，使这类患者得到及时诊断。而适当的免疫抑制治疗治疗能使大部分AIH患者病情得到缓解，甚至能逆转肝纤维化，从而显著改善患者的预后和生活质量。目前亟需制定适合我国患者的诊断标准和治疗方案，以便进一步规范AIH的临床诊治。一、诊断AIH以以中老年女性发病者多见，而临床上所见的年轻女性患者病情一般较重，就诊时肝硬化的发生率较高。约50％的AIH患者起病隐匿，约30％的患者确诊时已出现肝硬化，甚至以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。部分AIH患者表现为急性发作，常伴有明显黄疸，组织学表现为明显炎症活动，同时伴有一定程度的纤维化，提示这类患者可能为慢性过程中急性加重，必须进行早期识别并及时治疗，以避免进展为亚急性肝功能衰竭。部分患者无明显症状，经常在对其他疾病（最常见的是并发内分泌或类风湿疾病）的检查过程中发现血清转氨酶活性升高。这些无症状患者倾向于病情较轻微，对免疫抑制剂治疗的应答更好。AIH可在妊娠期或产后首次发病，迅速诊断和及时治疗对避免胎儿危险非常重要。AIH患者常伴发其他肝外自身性免疫疾病，如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、Ⅰ型糖尿病、类风湿性关节炎、乳糜泻等[1]。虽然AIH多发于女性，但临床上仍可见到男性AIH患者，他们对免疫抑制治疗也具有很好的应答。AIH描述性诊断标准包括以下5个方面：①肝组织学：主要表现为中度或重度界面性肝炎、小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，不伴明显胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示不同病因的病变。②血清生化检查：血清转氨酶水平不同程度升高，而提示胆汁淤积的生化指标如血清碱性磷酸酶、总胆红素水平升高不明显。③血清免疫球蛋白：总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。④血清抗体：血清抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）或抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）滴度1：80以上；⑤排除其他致病因素，如HBV、HCV现症感染、药物或酒精性肝病，血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常[3]。根据血清自身抗体谱，AIH可分成2个血清学亚型[1]。Ⅰ型AIH最为常见，约占全部AIH的60%～80％。ANA、SMA、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征。Ⅱ型AIH主要发生于儿童，以LKM-1或抗肝细胞浆I型抗体（LC-1）阳性为特征。1999年国际AIH小组建立了一项AIH诊断积分系统以提高AIH诊断的精确度[3]。该系统通过衡量综合征的每种组分，可容纳相互矛盾的特征，避免了孤立的不一致特征所带来的误差。对包含983例患者的6项研究资料进行总结，计算出该积分系统对诊断AIH的敏感性为97%~100%，诊断准确性为89.8％。特别指出的是，除了有典型表现的AIH，该积分系统对于那些缺乏特征性表现者（如不存在高γ球蛋白血症或自身抗体）或存在不典型表现者（如出现抗线粒体抗体、胆汁淤积或不典型的肝组织学特征）亦有较高的敏感性。虽然上述积分系统对于诊断AIH有良好的敏感性和特异性，但它包括了13个主要临床组分，共29项计分等级，过于复杂使之难以在临床实践中全面推广。基于这个原因，最近IAIHG提出了一个AIH简化诊断标准（表1），其目的是制定一个更适合日常临床工作的积分系统。我们在405例有组织学依据的慢性肝病患者中对1999年积分系统和简化积分系统进行了比较，其中包括AIH患者127例、AIH-PBC重叠综合征5例、药物性肝病47例、非酒精性脂肪性肝炎36例、慢性乙型肝炎82例和慢性丙型肝炎30例。99年积分系统和简化积分系统均具有较高诊断敏感性（100%和90%）和特异性（93%和95%）。为解决国际标准中自身抗体滴度（如1:40, 1:80）和我国大多数医院所用的滴度（1:100, 1:320等）之间的差异，我们试图对简化标准的自身抗体部分进行修正，即ANA或SMA ³ 1:100时计1分，ANA或SMA³1:320时计2分。修正的简化积分系统的敏感性为83%，特异性为97%。因此，修正的简化标准可以用于我们的临床诊断，但简化标准对于自身免疫特征不典型的患者容易漏诊，所以我们建议在临床上可以先以简化标准进行打分，对不满足简化标准但仍高度拟是的患者再以99年积分系统进行打分，以进一步提高AIH的诊断敏感性。表1 简化自身免疫性肝炎诊断积分系统变量 标准 分值 备注 ANA或SMA ³1：40 1分 ANA或SMA或LKM-1或SLA ³1：80³1：40阳性 2分* *多项同时出现时最多2分； IgG >正常值上限>1.10 倍正常上限 1分2分 肝组织学 符合AIH典型AIH表现 1分2分 界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结被认为是特征性AIH组织学改变，3项同时存在时为典型AIH表现 排除病毒性肝炎 是 2分 ³6分：AIH可能³ 7分：确诊AIH 三、治疗AIH治疗目的是获得临床症状的缓解、改善生化指标和组织学炎症，并最终能在停药后持续维持缓解状态[5]。三项随机对照治疗试验证实，强的松单用或与硫唑嘌呤联用可显著缓解AIH患者症状、生化检查和组织学发现和生存期。1. 治疗指征和方案：AIH对免疫抑制治疗的应答良好，但免疫抑制治疗的不良反应较多，应严格掌握治疗指征（表2），尽量避免试验性治疗。总体而言，AIH患者肝内炎症越重越需接受免疫抑制治疗，也更能从免疫抑制治疗中受益。泼尼松（龙）单独或低剂量泼尼松（龙）与硫唑嘌呤联用可使严重AIH患者的症状缓解、改善实验室异常和组织学改变，提高生存率。18个月内65％的患者获得临床、生化和组织学缓解，疗程3年时的缓解率为80％。应答良好者20年的生存率为80％，与同一地区年龄、性别相匹配的正常人群相比无明显差异。相反，相同严重程度的AIH患者如不治疗，3年内死亡率为50%，10年则高达90％[2]。AIH缓解后复发较常见，50％～86％缓解期病例在药物撤除后复发。3％的患者出现治疗相关不良反应而不得不过早停药。9％的患者尽管接受标准治疗但病情仍恶化。13％的患者部分缓解。复发、药物毒性、治疗失败和不完全应答是目前AIH治疗的不足，因而必须继续寻找特异更高且疗效更好的治疗策略。成功治疗AIH有赖于恰当选择病例、选择适当的治疗方案、足够的疗程以及对不理想预后所进行的适当处理[6]。表2 AIH的治疗指征 绝对指征 相对指征 无指征 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常上限10倍 症状（疲劳、关节疼痛、黄疸） 无症状和轻度界面性肝炎或汇管区肝炎 血清AST>正常上限5倍，且g-球蛋白或IgG>正常上限2倍 血清AST和（或）g-IgG水平低于绝对指征 非活动性肝硬化 桥接样坏死或多小叶坏死 界面性肝炎 失代偿期非活动性肝硬化 症状严重 骨质疏松、情绪欠稳定、高血压、糖尿病、血细胞减少（白细胞计数³2.5´109/L或血小板计数³50´109/L） 压缩性骨折、精神异常、脆性糖尿病、顽固性高血压、强的松或硫唑嘌呤无法耐受者 治疗方案包括泼尼松（龙）单剂治疗和泼尼松/硫唑嘌呤联合治疗两种，这两种方案具有相似的疗效，但单剂泼尼松和联合治疗的糖皮质激素相关副作用发生率分别为44%和10%，因而联合治疗一般被推荐为首选方案。虽然进展期肝硬化可影响泼尼松转化为泼尼松龙的过程，但一般不足以影响泼尼松的临床疗效。单剂治疗适用于严重血细胞减少者、短期试验性治疗、妊娠或短期内准备妊娠者、肿瘤患者或已知的完全型巯基嘌呤甲基转移酶缺陷的患者。而联合治疗适用于预计疗程6个月以上者、激素副作用危险性增加者如绝经后妇女、情绪不稳定者、骨质疏松、脆性糖尿病、顽固性高血压或肥胖患者。初始治疗应持续至病情缓解（症状消失、血清转氨酶≤正常值上限2倍和肝组织学无或仅有轻微炎症活动）。治疗失败或出现不能耐受的药物不良反应时须中断治疗。泼尼松（龙）的减量是长期的渐进过程。单剂泼尼松（龙）（起始剂量40~60 mg/d）治疗时每周可减量10 mg，在4周内减至至20 mg/d，然后每周减量2.5~5 mg直至维持剂量。通常情况下，泼尼松（龙）维持剂量为10 mg/d，也可渐降至5~7.5 mg/d或10 mg隔日顿服。联合治疗时，泼尼松（龙）（起始剂量30 mg/d）每周可减量5~10 mg直至15 mg/d，然后每周减量2.5 mg直至维持剂量，这些患者也可单用硫唑嘌呤作为维持治疗[6]。临床工作中需结合患者具体情况实施个体化治疗，对应答良好者可按序减量，对应答不完全者，可在某一剂量时适当延长治疗时间，血清转氨酶水平明显下降（前次水平的一半以下）后再减量。在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少6个月，总疗程至少2年，但究竟应持续多久目前尚无共识。2. 疗效判定和处理：缓解定义为症状完全消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区炎症）。应注意的是血清转氨酶水平正常并不一定代表肝组织学恢复正常，一般相隔6个月以上。治疗效果的评价可根据以下几点：①血清转氨酶和胆红素水平下降，提示病变活动度减轻；②根据凝血酶原时间和血清白蛋白判断蛋白质合成，从而提示肝功能改善情况；③血清丙种球蛋白/IgG明显下降，提示过强的免疫应答受到抑制。血清自身抗体水平与疾病活动性并不密切相关，不可作为监测活动性的标记。④肝活检仍是判断疗效的标准方法，然而，目前尚无多久该行一次肝活检的共识。界面性肝炎强烈预示停药后复发。肝组织学正常的患者中多达80%患者能最终撤药，而有持续存在汇管区炎症或界面性肝炎的患者则小于50%[7]。停药后若血清转氨酶水平升高至正常上限3倍以上，应认为有复发。复发大多在免疫抑制剂停药后15~20个月内发生，特别是初始活检示肝硬化者更易复发。AIH患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平以监测其复发情况。复发患者应给予初始诱导剂量的药物，直至临床达到缓解才可考虑减量。复发超过一次的成人患者应采用泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗、低剂量泼尼松（龙）或单独使用硫唑嘌呤进行长期维持治疗。尽管对免疫抑制治疗的依从性良好，仍有约10%的患者临床和实验室指标可发生恶化。AIH治疗失败是指肝组织学病变活动、进展或恶化，从而导致肝硬化和死亡或需行肝移植术。目前尚未确定初始治疗失败或不完全效应者的最佳治疗方案。使用高于标准治疗剂量的药物来治疗此类患者，可使多达70%的患者在2年内达到临床缓解。美国肝脏疾病研究学会（AASLD）指南推荐泼尼松（龙）（60 mg/d）单一疗法或泼尼松（龙）（30 mg/d）和硫唑嘌呤（50 mg/d）联合疗法，至少持续1个月，临床改善后泼尼松（龙）每月减低10 mg，，逐渐减少泼尼松剂量直至达常规维持剂量[7]。上述治疗方案中，泼尼松龙治疗剂量较大且用药时间较长，应格外注意不良反应的发生，应注重胃黏膜保护和补钙治疗。对于中-重度食管胃底静脉曲张特别是有红色征者应慎用泼尼松（龙），以避免消化道出血的发生。最近，布地奈德和吗替麦考酚酯（MMF）分别作为泼尼松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。现有资料认为，布地奈德与泼尼松龙、MMF与硫唑嘌呤对AIH的疗效相近，但布地奈德和MMF可避免相应药物的不良反应，可作为不能耐受者的替代治疗[8]。最近，美国肝病研究学会更新了自身免疫性肝炎的临床诊治指南[9]，对AIH的临床诊治有较大的指导价值。我国亟需建立适合国人的诊治标准，以便更好地指导日常工作并有利于开展临床研究。另外，由于目前治疗方案均为非特异性免疫抑制治疗，因此，迫切需要开发更为特异、高效而副作用少的治疗药物或方案，以进一步提高疗效，改善AIH患者的生活质量。

胆汁淤积是指胆汁流的形成和排泌障碍，可由肝细胞或胆管上皮的胆汁分泌障碍或胆汁流的阻断所致。区分这两种胆汁淤积对于治疗有一定指导意义，因为主要用于促进胆汁分泌的药物并不适用于胆管阻塞的病例。但无论何种原因引起的胆汁淤积均可导致胆汁酸等毒性物质的潴留，引起肝细胞损伤和胆汁淤积性肝病。肝内胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、妊娠期胆汁淤积、全胃肠外营养导致的胆汁淤积和药物诱导性胆汁淤积等。遗传性疾病如囊性纤维化和进展性家族性肝内胆汁淤积临床相对较为少见。一、原发性胆汁性肝硬化PBC是一种慢性非化脓性肉芽肿性胆管炎，主要影响中等大小的肝内胆管，特别是肝内小叶间胆管。本病以女性易患（超过90％），发病中位年龄为50岁。疲劳和瘙痒分别见于85%和70%的PBC患者。大多数病例可通过升高的碱性磷酸酶（ALP）和血清抗线粒体抗体（AMA）阳性诊断，而抗线粒体2型抗体（AMA-M2）阳性更有诊断价值。除AMA外，ANA同样是一个重要抗体，在PBC患者中的阳性率为50%，尤其当AMA阴性时可作为其诊断的一个重要指标。近来，越来越多学者认为ANA与PBC严重程度相关，可成为判断预后的指标。PBC中ANA的常见荧光模式为多核点型、核周型和抗着丝粒型。胆汁淤积性肝功能改变、抗线粒体抗体（AMA）和/或AMA-M2型滴度大于1：40以及相应的组织病理学特点三者具备时，可作出“确定性”PBC的诊断，而具备其中任何两项者则为“可能性”诊断。95%的PBC患者IgM水平可增高，但少部分患者亦可正常。熊去氧胆酸（UDCA，13-15 mg/Kg体重）可显著改善PBC患者的肝脏生化参数包括胆红素水平，而胆红素水平是PBC患者的重要预后指标之一。多项研究证实UDCA可显著改善肝脏组织学。UDCA能否改善PBC患者的远期生存率尚有争议。PBC患者的病程、治疗剂量和疗程等方面的差异可能是造成研究之间差异的主要原因。一般来说，病程越短的患者（如I、II期患者）对UDCA应答越好，而对UDCA完全应答者生存期与当地健康人的预期寿命无显著差异。因此，早期发现和治疗PBC病例显得格外重要[1]。作为自身免疫性肝病的一种特殊类型，PBC患者联合应用糖皮质激素可能有益，但强的松的长期应用受到多种副作用的限制。布地耐德具有与糖皮质激素受体亲和力高、在肝脏内首过效应明显等特点，对骨质疏松、糖尿病和高血压病等影响较小。数项探索性研究表明，布地耐德（6-9 mg/d）联合UDCA治疗可进一步改善PBC患者的生化学和组织学改变，但需进一步开展大型随机对照试验证实上述发现[2]。二、原发性硬化性胆管炎PSC也是一种进展性胆汁淤积性肝病,以肝内和肝外进展性纤维闭塞性胆管炎为特点。PSC主要影响男性，70％（40％～98％）的患者伴有炎症性肠病。PSC可导致肝内、肝外大胆管的破坏，引起胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化。在疾病的各个阶段，发生胆管癌的危险性升高。与PSC最相关的自身抗体是pANCA，存在于 85%以上的PSC病例，但也可能存在于5%以上的PBC患者和大多数自身免疫性肝炎患者。最近又有学者发现63％PSC患者存在针对胆管上皮细胞的自身抗体，该抗体介导CD44和IL-6的表达与生成。CD44是一种广泛参与病理生理过程的粘附分子，抑制CD44的表达及其功能可能是PSC的一个新的治疗方法。PSC的诊断主要依赖独特的胆管影像学改变，表现为肝内外胆管受累。然而，MRCP和ERCP均不能鉴别原发性和继发性硬化性胆管炎。而且，PSC病例中有5%仅影响小的肝内胆管。纤维性闭塞性胆管炎（Fibrous obliterative cholangitis）是PSC的组织学特征。然而，来自肝切除标本的证据表明，该病变大多数仅限于中等大小的胆管，常不存在于肝活检穿刺标本中[8]。标准剂量（13-15 mg/kg/d）的UDCA对PSC患者的血清生化学有一定改善作用，但对患者组织学进展和预后无显著改善作用。大剂量（25-30 mg/kg/d）的UDCA可被胆汁淤积患者很好耐受，多项研究显示大剂量UDCA可延长PSC患者的预期寿命。对于胆管严重狭窄的PSC患者进行内镜下气囊扩张可显著改善PSC患者的临床症状和生活质量[3]。对于胆汁淤积并发症（如皮肤瘙痒、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏）的处理也应高度重视。严重瘙痒时消胆胺是首选药物。不能耐受消胆胺副作用或消胆胺治疗失败者，利福平应作为二线药物使用。在耐受病例可考虑鸦片类拮抗剂。无法控制的瘙痒是肝移植的指征。在首次诊断PBC和每两年一次，应以进行骨矿物质密度测定以明确有无骨质疏松的存在。应重视生活方式的健康宣教（如规律锻炼、戒烟）以及补充维生素D和钙剂。适当时推荐雌激素替代治疗，最好通过皮肤途径给药。如果骨质疏松被证实，建议以二磷酸盐进行治疗。在高胆红素血症患者中，脂溶性维生素替代治疗最好以脂溶性维生素的水溶形式来进行补充。在原发疾病无法有效去除的情况下，上述方面的治疗可以改善患者的生活质量甚至延长患者的生存时间[4]。三、妊娠期肝内胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）是妊娠中后期（6-9个月后）出现的胆汁淤积性肝病，以孕妇出现瘙痒、血清转氨酶和胆红素水平轻中度升高为特征，胆汁淤积一般在分娩后2-3周消退。ICP孕妇出现早产及死胎的危险性增加。在一项随机对照前瞻性研究中，78例ICP患者被随机分为UDCA组（750 mg/d）、腺苷蛋氨酸组（1000 mg/d静脉滴注）和联合治疗组。UDCA和腺苷蛋氨酸（SAME）治疗均可显著缓解瘙痒，但联合治疗对瘙痒并无进一步改善作用[5]。另一项研究显示， 24例ICP患者经UDCA治疗后，瘙痒、黄疸和血清肝功能检查均有所改善，更重要的是死胎显著减少。UDCA组孕妇的婴儿均在足月期或接近足月期出生，而安慰剂组7个婴儿中有5个在36周前出生，并且其中一个是死胎。UDCA对孕妇及婴儿无明显毒副作用。因此，UDCA治疗ICP是安全的，可减轻瘙痒、改善生化指标并有减少死胎的可能性。四、全胃肠外营养相关胆汁淤积长期全胃肠外营养（TPN）可诱发多种肝胆疾病，从轻微的肝功能异常到需要肝移植术的终末期肝病均可发生。未成年患者及有炎症性肠病的成人，尤其是以前有广泛小肠切除的病人，经常发生胆汁淤积。TPN导致胆汁淤积的机制尚不明确，可能与毒性胆汁酸的形成增加、肠道菌群移位及TPN的热卡量和成分有关。UDCA可迅速并持续改善长期TPN引起的严重黄疸患者高胆红素血症。在7例与TPN有关的肝病儿童中，用UDCA（30mg/kg/d）治疗后，在4～8周内胆汁淤积的生化指标恢复正常，慢性肝病的指征消失（如黄疸和超声检查的肝脾肿大）。SAME作为谷胱甘肽前体，是大多数转甲基反应的甲基提供者，在多种肝损模型中可防止谷胱甘肽耗竭和线粒体损伤。研究表明，SAME可增加胆汁流、降低肝细胞脂肪变性、改善TPN患者的血清生化学改变[6]。五、药物所致的胆汁淤积药物既可引起肝细胞损伤，也可导致胆汁淤积。药物性胆汁淤积的典型病程与肝细胞性药物性肝损在典型病程上有所区别。停用相关药物后，胆汁淤积可继续加重，有时病程可长至30-60天，甚至180天，其后再逐渐缓解。偶见胆汁淤积持续存在，产生成人胆管消失综合征，并进展为继发性胆汁性肝硬化。UDCA可减轻药物导致的胆汁淤积，尤其是药物导致的胆管缺失综合征患者的症状，并且改善其预后。需要对照实验的数据，以确证UDCA对药物导致的肝脏病理改变的有益作用[7]。参考文献：1. Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 31:1005-1013.2. Silveira MG, Lindor KD. Treatment of primary biliary cirrhosis: therapy with choleretic and immunosuppressive agents. Clin Liver Dis. 2008;12:425-43.3. LaRusso NF, Shneider BL, Black D, et al. Primary sclerosing cholangitis: summary of a workshop. Hepatology 2006; 44: 746-764.4. Ishibashi H, Komori A, Shimoda S, and Gershwin ME. Guidelines for therapy of autoimmune liver disease. Semin Liver Dis 2007;27:214-226.5. Binder T, Salaj P, Zima T, et al. Randomized prospective comparative study of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Perinat Med 2006;34:383-391.6. Guglielmi FW, Regano N, Mazzuoli S, et al. Cholestasis induced by total parenteral nutrition. Clin Liver Dis 2008,12:97-110.7. Paumgartner G and Pusl T. Medical treatment of cholestatic liver disease. Clin Liver Dis 2008;12: 53-80.

1.什么是自身免疫性肝病？自身免疫性肝病是一种由于机体的免疫系统攻击自身的肝脏成分而造成的慢性肝胆损伤。通常情况下，免疫系统是机体的护卫队，帮助机体抵抗和清除外来物。当免疫系统紊乱或肝脏组织成分出现异常时，免疫系统便误将自身肝脏组织当成了外来物，出现“自己人打自己人”的情况。根据攻击的组织成分不同，自身免疫性肝病可分为以肝细胞损伤为主型，即自身免疫性肝炎（AIH）,和以肝内胆管损伤为主型，即原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。此外，这三种疾病中任意两者同时出现则为重叠综合征，主要以AIH-PBC重叠综合征多见。2. 自身免疫性肝病如何诊断？诊断自身免疫性肝病首先需排除肝炎病毒感染及酒精、药物等因素造成的肝损伤。其次，需结合临床表现、肝脏生化检查、自身抗体及免疫球蛋白检测、影像学检查和肝脏组织病理表现进行综合分析后才能得出诊断。明确疾病究竟属于自身免疫性肝病中的哪一种类型对于正确选择治疗药物十分重要。3. AIH如何治疗？AIH的标准治疗以糖皮质激素(泼尼松龙)为主，激素剂量循个体化原则。由于AIH具有易反复发作的特点，治疗疗程一般需持续3年以上。为减少复发及避免糖皮质激素的副作用，可在病情缓解后使用硫唑嘌呤维持治疗。4. PBC如何治疗？PBC的标准治疗以熊去氧胆酸为主，治疗剂量需达13-15mg/kg/天。由于PBC为慢性疾病，患者需长期服用足量熊去氧胆酸维持治疗。此外，PBC患者易合并骨质疏松，应常规补充维生素D及钙剂。5. AIH-PBC重叠综合征如何治疗？AIH-PBC重叠综合征因同时存在肝细胞损伤和胆汁淤积，需使用糖皮质激素和熊去氧胆酸联合治疗。6. 自身免疫性肝病的预后如何？自身免疫性肝病经正规治疗后可获得明显改善。早期患者、对治疗应答良好的AIH患者生存期与正常人无差别。随着检验技术的发展和临床医师经验的累积，大部分PBC患者明确诊断时并未发展至肝硬化。PBC患者早期、长期足量治疗可维持疾病稳定，因此“原发性胆汁性肝硬化”这一名称并不代表已有肝硬化表现。7. 糖皮质激素治疗有何副作用？大量长期使用糖皮质激素可引起血压、血糖升高，骨质疏松，消化道出血等副作用。但治疗自身免疫性肝病时使用的激素剂量较小，仅少数患者会出现以上副反应。在激素治疗时注意监测血压、血糖，保护胃黏膜，同时辅以维生素D、钙剂及抑酸剂可减少以上副作用发生。8. 什么是肝活检术？肝活体组织学检查是一种能直接了解组织的病理变化，做出较精确诊断的检验方法，是公认的“金标准”，其诊断价值远远高于血液生化、影像学检查的诊断价值。肝活检术对于血液生化表现不典型的自身免疫性肝病的诊断尤为重要，可发现纤维化或早期代偿期肝硬化，对于判断疾病的治疗疗程和预后也有着不可替代的作用。9. 自身免疫性肝病是否传染？自身免疫性肝病是一种自身免疫性疾病，并非由肝炎病毒感染造成，因此不会传染。10.自身免疫性肝病患者饮食上需注意些什么？自身免疫性肝病患者不宜进食高脂肪饮食，比如肥肉、动物内脏等，不吃成分不明的补药、土方等，少吃香菇芹菜等，宜食高蛋白食物如鱼虾瘦肉和新鲜水果蔬菜。