陈启仪

DOI: 10.3760/cma.j.cn. 441530-20210921-00377再论慢性便秘与肠脑菌群轴的关系陈启仪上海市第十人民医院结直肠病专科/同济大学消化系统疾病临床研究中心 200072[摘要]肠脑菌群轴在功能性胃肠疾病中的作用逐渐受到关注，根据罗马Ⅳ诊断标准，将功能性胃肠疾病归类于脑肠功能互动异常，该概念的提出对功能性胃肠疾病诊疗模式的改变具有重要意义。慢性便秘是最为常见的功能性胃肠疾病之一，其发病机制与肠道菌群失衡、肠神经系统及脑神经递质异常密切相关，且互为因果，恶性循环。因此，在慢性便秘的诊疗中，脑肠菌群轴的整合理念应该得到足够的重视，国内外对于脑肠菌群轴的临床应用较为局限，这可能是慢性便秘虽然发病率高，但临床疗效欠佳的因素之一。本文根据国内外研究进展和作者临床经验就肠脑菌群轴在慢性便秘的临床意义进行阐述。[关键词]慢性便秘；肠道菌群；脑肠轴基金项目：上海市科技创新行动计划（编号21Y11908300）；上海申康医院发展中心临床三年行动计划资助（编号: SHDC2020CR4026）； 慢性便秘在全球发病率为11%~20%，近期一项荟萃分析总结了45项横断面、 纳入275 260 例患者研究的数据，结果显示，全球患病率为10.1%（罗马 Ⅲ标准）[1]。慢性便秘病因复杂，涉及社会心理、饮食结构、药物、肠道菌群失调、黏膜免疫功能改变（低度肠道炎症、肠道通透性增加、免疫活化）、内脏高敏和胃肠动力异常等综合因素[2-3]；其中，脑肠功能互动异常因素尤为显著，腹部不适症状对精神神经系统的影响明显，慢性便秘患者的心理障碍发生率是普通人群的14倍，高达65%的患者存在不同程度的精神心理疾病[4]。而精神性疾病本身及药物所致的慢性便秘的发生率也较高。在临床治疗慢性便秘过程中较少关注精神心理问题，更少去鉴别两者间互为因果的关系。肠道菌群的失衡是慢性便秘的主要因素之一，近年来的研究发现，肠道菌群是脑肠轴的最重要的媒介，肠道菌群及其代谢产物影响肠和脑神经递质的释放，影响迷走神经的活性，而精神系统的异常又影响肠道功能，也影响肠道菌群，因此，对脑-肠-菌群同时调节，可能是慢性便秘诊疗新的重要方向。而在临床中，慢性便秘和精神心理问题很难得到同时解决，有临床医师认识的局限，也有患者求诊时的误区。本文首先结合文献阐述慢性便秘与肠脑菌群轴关系，再依据临床经验，分享以肠脑菌群轴为基础的慢性便秘的治疗策略，以期对临床有所裨益。一、慢性便秘与肠脑菌群轴关系的理论依据（一）慢性便秘与肠道菌群的变化近年来，肠道微生物群与便秘的关系逐渐证实，并明确肠道微生物群与功能性胃肠道疾病的病理生理学密切相关。Parthasarathy 等人发现厚壁菌门的属(乳酸球菌和粉刺菌)有利于促进结肠运输[5]。Vandeputte 等人报告了粪便分含量与肠道微生物群的丰富度和组成，肠型和细菌生长速度密切相关[6]。我们前期研究结果也显示，顽固性便秘粪便样本中双歧杆菌属、乳酸杆菌属明显低于正常人群，黏膜样本中双歧杆菌明显低于正常人群[7-8]。同时，我还研究了顽固性便秘黏膜菌群的改变，同样显示，顽固性便秘患者结肠黏膜菌群物种丰度和多样性指数均显著低于正常人群[9]。我们近期研究发现，便秘患者瘤胃球菌含量与疾病史呈正相关。同时，罗斯氏菌属与乙酸酯、丁酸酯的含量呈正相关[10]。（二）慢性便秘与肠道代谢产物的变化关系慢性便秘与饮食结构有很大的影响。研究发现，高果糖和高脂饮食改变小鼠肠道菌群结构和代谢组，引起肠道炎症，导致体重增加，引起便秘症状。揭示出肠道菌群及其代谢物的变化，肠道菌群失衡导致异常的代谢产物，导致肠动力功能的障碍，可能是高果糖和高脂饮食导致慢性肠道炎症和便秘的关键因素[11]。短链脂肪酸(scfas)是结肠内生的主要代谢产物之一，它为肠道菌群与宿主之间的相互作用提供了纽带。肠道细菌发酵未消化的碳水化合物而产生的粪便，也可以增强结肠液体和钠的吸收，从而加重便秘的症状。我们团队对30例重度慢性便秘患者检测粪便中短链脂肪酸及结肠标本中的G蛋白偶联受体43 (GPR43)和胆碱乙酰转移酶(Choline acetyltransferase，ChAT)发现，乙酸、丙酸、丁酸明显低于对照组，GPR43和ChAT蛋白的密度、平均密度及GPR43和ChAT基因的表达明显降低，且发现乙酰胆碱的含量均降低，并且与 Wexner 评分呈负相关[12]。（三）肠道菌群和代谢产物对精神系统的影响中枢和肠神经系统的生长、发育、活性及神经递质的释放均受肠道菌群的影响。肠道内的微生物能够调控人的生理和心理，人类诸多行为受肠道菌群的调控。动物和临床研究的结果均表明，肠道菌群的失衡是抑郁和焦虑、自闭症、多发性硬化症、阿尔兹海默症和帕金森症等的重要发病机制。而神经精神性疾病由于疾病本身及药物的双重作用，也可导致肠道菌群的失衡，从而形成恶性循环[13]。研究肠道菌群对神经系的影响最经典的模型为无菌动物模型。在一项研究中显示，无菌大鼠海马脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor ，BDNF)明显降低，大鼠表现为探究行为降低，而肠道给予移植正常大鼠菌粪便后，BDNF明显升高，其探究行为也增加[14]。应激状态可重塑肠道菌群的结构，动物实验已经证实，在应激状态下粪便乳酸杆菌的数量下降，焦虑的表现类型也可通过粪菌移植产生改变。给小鼠移植便秘患者（FMT-C）或健康个体的粪菌，FMT-C小鼠表现出便秘症状，表现为单位时间内排粪减少、肠道运动减弱。其肠道组织中，5-羟色胺转运体（SERT）的mRNA和蛋白水平显著升高，与体外Caco-2细胞实验结果一致，5-羟色胺水平显著降低，与肠道通过时间呈反比，FMT-C小鼠肠道菌群失调（厚壁菌门减少、拟杆菌门增加、Akk菌属增加等），肠道屏障功能受损；肠道菌群失调使肠道SERT表达增高，5-羟色胺水平降低，抑制肠道运动导致慢性便秘[15]。（四）精神系统对肠道菌群的影响有临床研究显示，抑郁症患者拟杆菌目和毛螺菌科均明显下降，同时，肠杆菌科和另枝菌属明显增加，Fecalibacterium含量降低[16]。最近研究发现，益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌可通过调节脑-肠-菌群轴而对情绪、焦虑、认知和抑郁有益[17-18] 。迷走神经的胆碱能抗炎途径参与抑制炎症和减少肠道通透性，从而可能调节微生物组成。应激时抑制迷走神经系统，对胃肠道和微生物群产生有害影响，从而参与胃肠道疾病的病理生理改变，如肠易激综合征和炎性肠病，这两种疾病都以肠道功能失调为特征。炎性肠病和肠易激综合征患者的迷走神经张力较低，可能因此进一步导致炎症发展。针对迷走神经系统的治疗，例如通过具有抗炎特性的迷走神经靶向刺激，有助于恢复菌-肠-脑轴的内稳态[19]。大脑可以控制神经元、免疫细胞和肠嗜铬细胞释放信号分子影响肠道菌群，也可以调节肠道的运动、酸碱度、黏蛋白和肠液的分泌，维持肠屏障功能和菌群微环境。大脑还可调控肠道通透性，使一些病原体穿过上皮细胞，激活肠黏膜免疫反应，影响肠道菌群的组成和功能。动物研究表明，部分社会应激因素对肠道黏液分泌、菌群组成及数量均有一定影响，大脑功能在调节脑-肠-菌轴信号中起着重要作用。（五）精神神经系统异常对胃肠动力的影响对脑肠轴的深入研究揭示了一个复杂的网络系统，它不仅确保了胃肠道稳态的适当维持，而且可能对情感、动机和更高的认知功能产生多种影响。这种双向网络包括中枢神经系统、自主神经系统、肠神经系统和下丘脑垂体肾上腺轴。自主神经系统连同交感神经和副交感神经，驱动来自肠腔并通过肠道、脊髓和迷走神经通路传输到中枢神经系统的传入信号，以及从中枢神经系统到肠壁的传出信号。下丘脑垂体肾上腺轴被认为是协调生物体对任何类型压力源的适应性反应的核心压力传出轴[20]。环境压力及升高的全身促炎细胞因子激活该系统，该系统通过从下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子，刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素，进而导致皮质醇从肾上腺释放。因此，神经和激素的通讯网络结合起来使大脑能够影响肠道功能效应细胞的活动，例如免疫细胞、上皮细胞、肠神经元、平滑肌细胞、Cajal 间质细胞和肠嗜铬细胞[21]。在焦虑和抑郁等精神性疾病，其通过复杂的网络系统，对消化道运动功能产生影响，因此，腹胀、便秘、腹泻在该类疾病中较为常见，同时诸多抗焦虑抑郁的药物本身又可抑制结肠动力功能。因此，便秘发生率在此类疾病中更高。二、以肠脑菌群轴为基础的慢性便秘的治疗策略（一）益生菌在慢性便秘中的治疗作用越来越多的动物和人体实验显示，益生菌可以改善便秘症状。肠道蠕动与免疫和神经系统功能、胆汁酸代谢和黏液分泌、肠道菌群和发酵等因素密切相关；任何因素失衡或紊乱都将引发慢性便秘。慢性便秘的成年人粪便中双歧杆菌和乳酸杆菌丰度显著降低，呼吸甲烷更高。特定益生菌通过促进肠道蠕动、调节肠道分泌而改善便秘症状。目前的研究证据以动物模型为主，未来应开展更多的人体实验，以研究特定菌株改善便秘的作用及其有效剂量和治疗时间[22]。最近的系统综述和荟萃分析还表明，给予108至3×1010菌落形成单位/天的特定益生菌和菌株，肠道传输时间减少了12 h，排粪次数增加了1.5次/周，并改善了一些与便秘相关的症状[23]。一篇纳入43项随机对照试验的荟萃分析研究益生元、益生菌和合生制剂对肠易激综合征和慢性特发性便秘的疗效，结果显示，益生菌对肠易激综合征、腹痛、腹胀和肠胃胀气有积极作用；而益生元和合生制剂对IBS的治疗数据较少。益生菌和合生制剂对慢性特发性便秘似乎有效，但数据有限，证据力度较弱；益生元对慢性特发性便秘的治疗数据较少。益生菌对肠易激综合征有疗效，但尚不知哪种菌株有效；需要更多研究来证实益生元、合生制剂对肠易激综合征的疗效及三者对慢性特发性便秘的疗效[24]。（二）益生菌对精神系统疾病的治疗作用益生菌在精神系统疾病中的应用得到认可和证实。国际上将可产生并递送神经活性物质（例如，γ-氨基丁酸、5羟色胺，可直接作用于脑-肠轴）的益生菌，定义为精神病益生菌（psychobiotics）[25]。研究证实，精神病益生菌可通过迷走神经、脊髓、神经内分泌系统起到抗抑郁及抗焦虑的作用。可能与益生菌的抗炎症及减少下丘脑-垂体-肾上腺轴活性相关。精神益生菌治疗指被摄入足够数量时，呈现精神健康益处的活细菌，能为与压力相关的焦虑和抑郁症提供新疗法。在临床前研究中，发现对行为、肠道通透性、神经活性有益处和减少促炎症与应激反应的菌株，并通过临床随机对照研究，确定特定菌株的益生菌功效[26]。在一篇纳入32项评估精神益生制剂（包括益生菌、益生元和合生制剂）对成人抑郁症状的效果的随机临床试验的Meta分析研究显示，7项研究认为精神益生制剂有显著的抗抑郁作用，部分益生菌株或有助于改善抑郁，如瑞士乳杆菌R0052+长双歧杆菌R0175、凝结芽孢杆菌MTCC5856、丁酸梭菌CBM588等[27]。（三）慢性便秘的心理治疗1.认知干预：慢性便秘往往容易被忽视，包括家属、亲戚和朋友，对慢性便秘危害的认知和重视程度不够，对患者所表现的痛苦难以理解，导致就医意愿不强而不能接受正规的治疗，同时，部分患者对疾病的认识不足，也会耽误病情的诊治。父母因素在儿童慢性便秘的病理生理和预后中有重要作用，神经质和存在抑郁症状的父母及父母的养育态度和培养行为与便秘严重程度相关；在这种情况下，基于家庭的认知干预也许有好处[28]。因此，家庭和社会对该类疾病应予以充分的认识和理解，营造宽松的氛围，增加患者面对疾病的信心，及时接受正规的治疗。2.行为干预：慢性便秘与行为存在密切的关系。水分摄入不足、饮食单一饮食、高脂饮食、过度摄入深加工食品习惯与便秘症状密切相关，尤其以在儿童便秘患者多见。克制排粪行为被认为是儿童便秘的最常见原因， 25%~35% 的患儿用力时排粪失败（或排粪障碍）是导致慢性便秘的重要原因。克制排粪行为可能由粪便坚硬或疼痛引发，会因肛裂史或如厕时的恐惧而加重。在 50% 的青少年和 40% 的成年人中，也存在抑制排粪冲动的习惯行为。青少年和成人有时会避免在学校和工作场所或不熟悉的地方使用洗手间，从而忽略了排粪的冲动。在老年人中，粪便潴留可能是由于对排粪冲动的意识下降，频繁的潴留最终会导致直肠扩张，直肠感觉下降，并最终导致感觉和排粪冲动受损。因此，随着时间的推移，反复抑制排粪的冲动可能最终导致排粪失调和慢传输性便秘等症状[29]。滥用药物在我国慢性便秘患者中也较为常见，往往在便秘早期即大量和长期使用刺激性泄剂，导致结肠黏膜、神经、平滑肌和肠道菌群平衡受损，最终发展为严重的慢性便秘。3.药物干预：慢性便秘与焦虑、抑郁密切相关，两者互为因果，恶性循环，如评估存在严重心理问题，需要正规治疗。一方面我国患者接受心理治疗的意愿不强，认知不够，排斥使用精神心理药物。另一方面是医师认识不足，如消化专业医师对心理认识的缺陷，不能给予合理的指导，而心理医师对胃肠道关注不够，在治疗心理疾患的时候，不能对胃肠道疾病进行干预，形成交叉专业的盲点。为了解决这一问题，我们团队配备一名全职的心理医师，为每一位患者及时给予心理评估，如存在心理问题，根据不同类型心理疾病，给予专业的心理宣教，98%的患者都能接受心理的治疗。及时给予行为和药物的干预，能够提高慢性便秘治疗的有效率。（四）菌群移植在脑肠菌群轴中的作用菌群移植在慢性便秘中的作用已经得到认可。我们团队是国际上最早开展菌群移植在慢性便秘中应用的，，被国际指南推荐作为慢性便秘安全有效的治疗方式[29-30]。目前通过菌群移植治疗便秘病例达到2 267例，有效率达到52.75%，，菌群移植可以改善肠道菌群平衡，促进结肠蠕动功能[31]。同时，我们发现，菌群移植在改善便秘的同时，可以明显改善精神症状，在移植8周后，抑郁症状的改善率为27.78%[32]。在国际上，有诸多关于菌群移植改善精神症状的报道，将抑郁症患者体内的肠道菌群移植到无菌动物体内，可以诱导受体动物具有抑郁症的行为[33]。相反，将健康人群的粪便移植至自闭症、帕金森病、焦虑症等患者，在改善肠道功能的同时，精神行为得到明显的改善[34]。我们近期一项研究数据显示，胃肠功能疾病患者容易伴随焦虑、抑郁和厌食心理疾病，同时存在营养不良和内分泌失调（我们胃肠疾病、精神障碍、营养不良和内分泌失调四联症定义为李氏四联症），经过菌群移植、营养支持和心理治疗后，四联症状消失，尤其是功能性胃肠疾病纠正后，另外三个症状可以得到明显的改善（数据未发表）。我们另外一项研究显示，肠易激综合征患者行菌群移植治疗，经过5年的长期随访研究发现，患者胃肠道症状改善的同时，其精神状态如疲劳指数得到明显的改善[35]。因此，菌群移植在胃肠道疾病合并精神症状的机体，具有双向调节作用，为慢性便秘合并精神心理症状的患者提供了整体治疗思路。三、小结脑肠菌群轴在慢性便秘中扮演重要角色，但目前病理生理机制尚不明确，临床医师对其重要性认识不足，因此，重视对脑肠菌群轴的认识和研究，对慢性便秘以及其他功能性胃肠疾病的诊治具有重要的意义。功能性胃肠疾病的治疗过程中，需要综合调节肠道菌群和心理干预等治疗方法。本研究团队根据长期诊治慢性功能性胃肠疾病的经验总结和基础研究的进展，提出“胃肠精神病学”的概念，该概念宗旨在于利用整合医学和交叉医学观念，提高脑肠菌群轴的理解和认识，进一步提高疑难复杂胃肠功能性疾病的疗效。

十院结直肠病专科/肠道微生态中心近期接连救治多位疑难危重肠功能障碍患者，不仅帮助他们摆脱死神威胁，更显著提升了其生活质量。来自山东临沂和江苏东台两位患者的救治经历极具代表性，他们的新生见证了十院相关学科的快速崛起。来自山东临沂的女患者今年只有48岁，2016年底于北方某知名医院行“胃癌根治术”，先后接受了4次化疗、25次放疗，此后病情一度得到控制。然而放化疗在绞杀病灶的同时难免会影响肠功能，2018年6月25日，她遭遇了结肠穿孔伴小肠坏死，不得不切除大部小肠，剩余小肠仅有65厘米，术后又反复出现呕吐，多方求治给予肠内肠外营养支持治疗后症状仍无改善，每天引流消化液达3000毫升，长期静脉营养有引发了严重的肝功能损伤。医生推荐尝试肝肠联合移植，但面对巨额手术费用及严重手术风险，她和全家陷入了绝望。频发高热、黄疸、严重水电解质紊乱、重度营养不良……备受折磨的她抱着最后一线希望找到李宁主任。详细了解、评估病情后，肠道微生态中心团队制定了详细的治疗方案，在稳定患者内环境，改善肝肾功能和营养后成功实施了手术。术后患者恢复顺利，目前已摆脱肠外营养、基本恢复全量肠内营养。患者终于解决了五年来的吃饭问题，她无比感慨地说“终于能吃上一口馒头了！”江苏东台九旬老翁的救治经历更是惊心动魄——频发腹痛、腹胀，肛门排气排便减少6月余，确诊为回盲部肿瘤、肠梗阻。由于年事已高，基础身体状况较差，在罹患肠道肿瘤的同时还有营养不良、冠心病、心功能衰竭、肾功能不全、肺部感染、强制性脊柱炎……这样的情况要想手术显然面临巨大困难。李宁教授团队多次组织多学科团队讨论病情，全面评价风险、获益、功能、生活质量等，从术前的功能锻炼、到术后的综合管理，制定了个体化围手术期方案。经过术前悉心调理，李宁教授与陈启仪副主任操刀为患者实施了右半结肠肿瘤根治术。在精细化的围手术期管理下，老先生成功渡过手术后危重症期，恢复良好顺利出院。结直肠病专科/肠道微生态中心以我国胃肠外科著名专家李宁教授、秦环龙院长为学科带头人，建立了一支以青年医师为主的疑难复杂胃肠疾病治疗队伍。2017年6月，结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心成立，历经四年发展，团队由最初的1名住院医师、1名规培医师、2名护士、10张床位，发展至9名医师、2个病区、1个独立P2实验室、48张床位的临床中心。科室疑难复杂肠道疾病的诊疗量跃居国内前列，肠道微生态治疗病例开展业务量稳居上海第一，成为区域内和国内极具影响力和特色的肠功能障碍疾病诊治中心。目前科室收治的患者中外地患者占91.5%，所施行的手术82.35%为III-IV级手术。疑难复杂疾病的诊治符合DRGS支付模式的改革，科室CMI值稳步提升，由2019年0.98上升至2021年1.82分，其中III-IV级手术CMI达2.87，手术规模及疗效日趋成熟，在国内外同行中的影响力日渐增加。在上海这个医疗资源丰富，众多知名医院林立的国际化大都市，团队之所以能快速发展成为国内一流的专科，得益于六大方面的努力：一、青年医师的培养与团队的建立科室培养了一支平均年龄仅32岁的青年医生团队。李宁教授非常注重年轻医师的学术和临床技能的培养，每周2次的教学查房，将40年的临床经验毫无保留的传授给学生，遇到疑难疾病必定要展开讨论；遇到疑难手术必定要亲自上台教学；遇到并发症，必定要总结教训，讨论不足与改进措施；疫情前平均每月举行1次全国性的学习班，每个年青医师轮流讲课，提高医师的授课水平；秦环龙教授定期召开科室组会，为每一位医生设计科研方向，制定长期科研发展计划，鼓励年轻医师积极参加本领域国内外学术会议，争取大会发言，展示科室成果；重视团队凝聚力和幸福感的建设，无私帮助团队成员排解工作或者生活中遇到的难题，以各种形式关心慰问医护人员，激发出每一位医务人员的工作激情和动力。二、聚焦疑难复胃肠杂病，解决临床疑点和难点当前，各大医院的胃肠外科纷纷在肿瘤性疾病建功立业，但还有许多更为复杂的胃肠疾病尚未得到足够的关注。李宁教授长期致力于疑难复杂肠道疾病的临床治疗，作为“肠功能障碍的治疗”主要完成人获得2010年国家科技进步一等奖。2017年带领团队建立了上海市第一个“疑难肠功能障碍诊疗中心、肠梗阻治疗中心”，建立了包括肠功能衰竭、便秘/巨结肠、各类肠梗阻、放射性肠损伤、炎症性肠病、腹茧症及肠外瘘等重症复杂胃肠疾病的内外科综合治疗体系。率先在国内提出了针对肠功能障碍疾病的肠道微生态营养治疗理念，开辟了复杂肠道功能疾病诊疗的新模式，建立中国的指南和规范。提出炎症性肠病的五阶梯和放射性肠损伤、肠梗阻和肠瘘的四阶梯综合治疗策略。在国内外率先创建了慢性便秘、成人巨结肠的外科治疗体系，并被国际指南推荐。三、以技术为核心，创建疑难疾病的新治疗策略肠道疾病因为自身特殊性及诊疗水平的差异性，极易导致肠功能障碍发生，李宁教授基于临床经验，提出了肠道微生态营养系统性治疗理念，结合肠道菌群移植技术，复杂消化道营养通路建立，肠内及肠外营养支持，加速康复外科，损伤控制外科等技术，建立了从内科治疗到外科干预的综合治疗新模式。四、以特色病种为中心，组建多学科诊疗团队针对科室收治的大量复杂疑难手术病例，科室联合重症医学科、内镜中心、影像科、麻醉科及介入科等组建多学科诊疗团队。针对每一例疑难病例，建立个体化的治疗方案，使得众多疑难重症患者得到救治。五、创建一流的科研平台，促进临床快速发展目前本中心通过FMT（粪菌移植）治疗各类胃肠功能障碍性疾病及合并帕金森病、自闭症、老年痴呆、肿瘤免疫和代谢综合症等肠道外疾病累计7873例,移植次数达79286次,长期随访有效率达67%，为国内单中心例数最多、疗效最佳的FMT临床治疗中心。在国内率先建立符合FMT要求的P2实验室,创建中华标准菌群库和中国微生态诊疗联盟，建立菌液和胶囊制备标准化操作流程及质量控制体系。由本中心牵头申报的FMT临床应用率先获上海市医学会批准,并起草《上海市菌群移植技术管理规范》, 是上海市卫健委审批通过的上海市唯一“FMT培训和质控中心”。牵头制定了《菌群移植标准化的临床应用中国专家共识》和《菌群移植途径的选择与建立中国专家共识》等2部专家共识，所制定的“菌群移植供体筛选与管理中国专家共识”即将发表，并与国际FMT领军企业FINCH/ Open Biome公司签署FMT临床研究合作协议。并获批上海市肠道菌开发及肠菌移植工程中心和同济大学消化系统疾病临床研究中心。在这平台基础上，目前研究团队进行的“菌群移植治疗自闭症全国多中心随机双盲对照研究”、“菌群胶囊对帕金森氏病的影响”、“菌群移植在肿瘤免疫中的作用”、“肠道全菌谱（菌群联合小肠液）移植对自闭症的作用”等相关研究备受关注。近3年共获得“国家自然科学基金4项、上海申康中心重大疾病多中心临床研究项目1项，上海申康中心临床创新三年行动计划青年项目1项，上海市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项、上海市重大疾病多学科合作诊疗能力建设项目1项；以科室为主体单位获批上海市肠道菌开发及肠菌移植工程中心及同济大学消化系统临床研究中心。累计总经费（包括自筹）≥5000万元。发表论文30篇，申请专利17项。并实现一项专利转化200万元。研究成果《肠道微生态介导慢性共病的发生及干预策略》获得2018年上海医学科技奖一等奖；《肠道菌群疾病分类模型创建及菌群移植治疗的临床应用》获得2020年上海市科技进步一等奖。六、重视科室医学人文教育，营造医者仁心的氛围科室成立以来，重视医学人文教育，医护人员秉承“博学求精，厚德至善”的院训精神，恪守医德规范和廉洁行医相关规定，形成了“精业创新，团结仁爱”的团队文化，科室领导重视员工的工作与生活。打造科室文化展示区域，从各个方面展示科室发展历程、个人和集体荣誉、团队风采等，加强员工职业荣誉感。李宁教授重视员工精神气质和团队协作精神培养，从与患者第一次见面开始，要求医务人员应该在着装及语言交流中，让患者感到可信可亲。解答问题必须用患者听得懂的语言，尽量清晰明了。治疗方案应在充分告知病情和解释的基础上，由医患双方共同决策。周筛兰护士长每周定期组织专门的医患宣教会，拿出一下午时间，宣讲相关科普知识，增进患者健康意识，就患者关注的治疗过程的细节问题进行详细讲解，建立融洽的医患关系。科室建立至今，没有发生医疗纠纷和医疗欠费等不良事件。针对于大多数胃肠功能障碍患者存在的焦虑抑郁等心理疾病，科室强调不单要治疗生理上的疾病，心理上的创伤更需要关注。为了解决这一问题，科室专门设立心理专业组，全职引进心理医师为每一位有心理疾病患者进行个体化治疗。

缺乏特效药，老年人长期便秘又要如何医治？同济大学附属第十人民医院结直肠病专科副主任医师陈启仪 随着老龄化社会的到来，老年人的健康和生活质量问题日益为大家所关注。对于糖尿病、高血压、老年痴呆、慢阻肺、肿瘤性疾病等常见疾病的防治社会给予了足够的重视，但经常会忽略另外一个问题：消化系统疾病。进入老年以后，消化功能障碍的发生率非常高的，尤其是老年便秘。据统计，在上海老年便秘的发病率达到30%以上。经常有老年患者诉苦，因为每天排便排不出来，身心遭受极大的痛苦，严重影响晚年生活质量，甚至因为便秘危机生命。 长期便秘有哪些危害？很多老年人看见马桶就发愁和恐惧，坐在马桶上不知道怎么办。长时间便秘会给人体带来很大的伤害，甚至危及生命。首先，其危害多数表现在心脑血管方面。比如，因排便过度用力后，腹部和胸腔压力随之增高，容易导致冠脉痉挛、血压升高以及脑血管破裂。其次，容易导致结肠梗阻、肿瘤的发生。其三，容易导致神经精神系统疾病，如焦虑症、抑郁症，帕金森病、老年痴呆等神经精神性疾病。由于大脑和肠道之间有着密切的联系,可以相互影响，恶性循环，医学上称之为脑肠轴。严重的神经精神问题会加重便秘。其四，容易导致营养不良问题。由于长期便秘后会让人产生焦虑、浮躁等情绪，影响到正常食欲，从而导致蛋白质、纤维素等摄入量严重不足。营养不良的问题又会让骨骼肌、平滑肌等肌肉缺乏力量，并影响到结肠蠕动，从而进一步加重便秘，最后进入恶性循环。 治疗长期便秘有什么特效药吗？长期便秘极大的影响到老年人的生活质量，但至今都没有一个特效药物可以根治。目前医生能提供的只有泻药或动力药物，临床使用最多的是含有大黄、芦荟、芒硝、番泻叶、果导（酚酞）等强制性泻药成分，以及如普芦卡必利等结肠动力药物。强刺激性泻药均为激肠黏膜或肠平滑肌的神经末梢产生疗效，长期使用这些药物会导致肠道神经、平滑肌的变性，并产生耐药性以及其他的严重副作用，因此国家食品监督管理局发文明确禁止酚酞在临床使用。由于该类药物仅是治标，同时又有诸多的不良反应，因此很多患者长期服用药物之后就出现无药可用的困局。 临床上如何医治长期便秘？长期便秘属于肠道功能障碍性疾病，是个慢性疾病，再加上伴随长期的精神心理问题，以及老年患者本身并发的其他疾病，所以治疗便秘，我们制订了一个综合治疗策略，从内科、外科、营养、心理、微生态等各方面的全程进行干预和治疗。首先通过菌群移植来恢复结肠功能。研究发现，肠道的许多功能障碍性疾病都和肠道内环境有着密切关系。由于年龄的增长，老年人的人体生态系统会遭到破坏和弱化，比如肠道内菌群失衡以及代谢产物异常。那么，如果让肠道生态环境重新达到平衡，某种程度上就能维持或恢复整个肠道的运动功能、蠕动功能和分泌功能。所以在这个理论基础上，我们从2012年就开始做粪菌移植，把正常人的粪便菌群做成标准化的菌液和胶囊，然后移植到患者体内。当患者的肠道生态系统接近供体的水平时，那么部分患者的肠道功能就会得到一个修复，最终对长期便秘起到一个治疗的效果。其次，生物反馈治疗来改善肛门肌肉协调性。便秘主要分三种类型：结肠慢传输型（结肠蠕动慢）、出口梗阻型以及混合型。其中80%以上的便秘患者为混合型，既有结肠慢传输，又有出口梗阻。造成出口梗阻的主要原因是患者长期排便过度用力，导致盆底肌松弛、粘膜脱垂和痔疮，从而影响粪便的排出，而长期的出口梗阻又会抑制结肠蠕动。所以通过刺激和训练患者肛门肌肉的协调性就显得非常必要。因此，我们制定了菌群移植联合生物反馈治疗，即能恢复肠道蠕动功能，也能恢复肛门功能，对于出口梗阻型或者混合型便秘获益明显。第三，通过手术治疗来缩短排便路径。对于顽固性便秘，菌群移植和生物反馈治疗效果有限，那么只能采取手术治疗。在国际上由李宁教授所创建的“金陵术”治疗顽固性便秘获得良好疗效，但创伤较大，不适合老年人，所以在此基础上我们又做了数次的改进，通过切除惰性结肠大部分组织后和直肠进行缝合，缩短了排便路径。目前我们在上海已经开展了将近300例，有效率将近93%。由于该手术使用的是腹腔镜，有着创伤小、风险小、患者恢复快等忧点，因此一些80岁左右的高龄患者也能接受该手术。对于年龄更高的，又伴有其他疾病的老年患者，可以采取两种手术方式：一是在末端小肠上做一个造口，大便直接从小肠造口排出，二是在阑尾部位做一个插管至结肠，进行定期的顺行灌肠。两个手术的优势是创伤非常小，与一个阑尾手术差不多，安全性高，疗效确切，恢复快，对一些老年体弱的患者是一个非常好的选择。第四，通过心理医生来解决精神心理问题。由于慢性肠功能障碍性疾病往往伴随着精神心理的问题，因此我们配备了专业的心理医生，为患者进行精神心理干预和治疗。第五，通过营养专家来解决营养不良问题。在整个的治疗过程中，恢复患者的营养摄入，这是非常重要，否则会陷入一个恶性循环，影响整个治疗效果。因此，建立上述一个综合的治疗策略，对于患有严重便秘的老年患者是非常好的选择，切记不要盲目使用强刺激性泻药以及含有该类成分的药物，遇到严重便秘应寻求专业医师诊治和指导用药。

便秘是一类症状群。在临床实践中。重度便秘常需要医疗人员的指导和治疗。外科手术是内科治疗失败后的最后手段。手术治疗前．外科医师应该充分认识到不同便秘患者临床症状的多样性，其基础病理生理改变也各有不同．在实施可能是不可逆的外科手术治疗前。一定要慎重。详尽评估每位患者临床症状的严重程度及其基础生理异常．制定针对性的手术方案。以恢复正常的生理状态和所期望的功能。但临床实际中，达到这一目的有时非常困难。多数情况下，便秘的临床治疗都是经验性的。旨在减轻症状的严重程度．而非恢复正常的生理功能。临床便秘可分为结肠慢传输型便秘、出口梗阻型便秘和两者并存的混合型便秘。以女性多见。便秘主要还是一种功能性疾病．如不发生并发症，其本身不危及患者生命。便秘患者多在非手术治疗(泻剂、行为治疗、生物反馈治疗等)失败后才考虑外科治疗．而求助于手术治疗是为了提高生活质量 。因此．患者往往对手术效果要求很高．不但希望取得满意的手术治疗效果．有良好的排粪和控粪功能．同时要求避免各种并发症的发生．故顽固性便秘的手术治疗是外科医师的临床难题。由于治疗效果不满意或手术并发症而发生的医疗纠纷在国内屡见不鲜．究其原因往往并非手术操作技术失误．而多为术式选择不当。现结合我们的经验和技术创新．对目前临床上便秘外科治疗的各种术式选择进行评述。一、结肠切除术治疗便秘自1908年起．就有采用结肠切除或全结肠切除治疗便秘的文献报道。1984年后结肠切除术治疗便秘的适应证开始，限于确诊为慢传输型便秘的患者。其理论依据是残留较短的结肠可以减少结肠运输时间和直肠内成形粪便的量，使排粪容易。该术式的应用在20世纪90年代初期达到顶峰。但2l世纪以后．国内外的许多研究发现．该术式的远期疗效并不理想．虽然其仍是重要的便秘术式之一。但应用有所限制。当前普遍认为。只有对确诊为慢传输型便秘、严重影响生活质量且非手术治疗无法改善症状的病例．才可采用结肠切除手术。必须对手术的效果和并发症、尤其是该术式无法解决的腹痛、腹胀、躯体意象和心理障碍等问题向患者详细交待．以防止患者期望值过高。Gladman等[3]推荐的慢传输型便秘手术治疗时应考虑的因素和选择流程见图1。1999年的一篇荟萃分析系统地回顾了结肠切除术的疗效和并发症，共32项病例对照研究(病例数为12～106例不等)提供了该术式的疗效资料．患者总体满意率为86％：虽然没有随访时间对疗效总体直接效果的资料，但在随访时间点为两个或以上的研究中．手术疗效似乎随时间延长而逐渐下降，其中前瞻性研究的疗效优于回顾性研究。部分原因可能是前瞻性研究的病例选择更为严格[引。在进行的肛管直肠生理学和结肠运输实验的研究中．患者的满意率平均为89％．而未能完全进行这些生理学检查的研究中，平均满意率为80％：术后最常见的并发症是小肠梗阻。平均发生率为18％．相应的再手术率为14％；术后仍主诉腹痛的患者比例高达41％。有5％的患者需要永久性回肠造口．主要原因是术后肠道功能不佳，尤其是腹泻、排粪失禁或便秘症状复发等[制。1999年以后的一些研究结果与前述类似。尽管也有严格的病例选择标准．但长期效果从非常满意(超过80％的成功率)到一般(50％的成功率)不等。针对慢传输型便秘而设计的结肠切除术．结肠切除的范围并不是基于节段性结肠运输实验的结果。有限的结肠次全切除(盲肠直肠吻合或回肠乙状结肠吻合)的临床疗效通常低于标准的结肠次全切除(回肠直肠吻合)，而节段性结肠切除(结肠半切)的疗效更差。虽然回肠直肠吻合的结肠次全切除术疗效最好，但这一术式最初的适应证主要是结肠多发息肉、溃疡性结肠炎或克罗恩病而非便秘，但目前我们研究发现，行结肠次全切除-回肠乙状结肠吻合或结肠次全切除回肠-直肠吻合疗效也较高。手术并发症(如吻合口瘘)和后遗症如腹泻、排粪失禁的发生率较高．处理亦很困难。如果患者合并有出口梗阻(直肠前突、黏膜套叠等)，虽然粪便变稀，但仍有排粪困难。且里急后重症状会使生活 质量更加恶化。某些研究中心曾尝试用不透X线标志物或核素显像结肠运输实验结果来制定针对性的部分结肠切除术。以避免单一的回直肠吻合术．但整体研究结果令人失望。就术后并发症和功能恢复而言。各术式间并无差别。对于某些特定的患者，保守的手术切除可能是合理的选择．结肠切除术后再发便秘的病例．少部分患者后期进行结肠次全切除亦可能获得成功。二、经肛吻合器直肠切除术(stapled transanalrectal resection．STARR)治疗出口梗阻型便秘出口梗阻型便秘有多种类型．其中直肠前突和直肠套叠最为常见。各种传统手术方式包括经阴道、会阴、肛门或联合经腹手术，长期疗效不确切。且并发症发生率和术后复发率高。因而．没有一种术式具有显著优势而在临床能够长期被广泛应用。自20世纪80年代环状吻合器被发明后．利用环状吻合器治疗出口梗阻型便秘已成为临床热点。STARR术式是通过切除冗余的直肠组织以期达到改善直肠功能的目的。其机制尚不明确．可能是通过提高直肠的顺应性和感知能力而促进排粪。该术式的优点在于创伤小、易施行和术后疼痛轻．易被患者接受．甚至某些无明确直肠解剖异常的出口梗阻型排粪困难者也被施以该术式治疗．应警惕滥用的趋势。对于轻症或单纯直肠内脱垂的出口梗阻型排粪困难者。该术式的近期效果可能较好。但严重的出口梗阻型便秘的病理基础是盆底松弛．直肠黏膜脱垂可能仅是多种病理解剖改变之一．特别是合并有慢传输型便秘者。该术式疗效有限，复发率高。且很高比例的患者术后可能出现相当严重的并发症(如吻合口瘘、直肠狭窄等)，故对该术式的病例入选标准和远期疗效评判应有科学的界定。 三、混合型便秘的外科治疗慢传输型便秘的主导外科术式是结肠切除术．但对同时并存出口梗阻的慢传输型便秘．如果不处理直肠出口问题．手术疗效将大大降低。需要重视的是。临床上求助于外科医师的所谓难治性便秘．常属混合型重度便秘．即患者同时并存结肠慢传输和直肠出口梗阻两类病因。这也是单独为慢传输型便秘或单独为出口梗阻型便秘而设计的手术治疗效果欠佳的主要原因。有学者倾向于先纠正盆底并存的问题再进行结肠切除术．但出口梗阻型便秘与多种临床和生理紊乱有关，如会阴下降、直肠前突 和直肠内套叠等．其基础病理解剖改变是盆底失弛缓，目前尚缺乏明确有效的外科治疗手段。一项研究显示，盆底失弛缓的便秘患者，即使在术前接受了生物反馈治疗．结肠切除术后再发排粪困难的概率也高于其他患者，且术后满意度也低。也有一些研究尝试结肠切除术后行生物反馈治疗．但直肠感知迟钝可能是影响疗效的负面因素。四、对混合型便秘的认识和外科术式的创新在李宁教授带领下．我们于2000年开始了便秘外科治疗的临床研究．至今已手术治疗的3000多例顽固性便秘患者中。90.2％为混合型便。我们在病史调查和临床研究中发现．许多患者在便秘的早期可能仅是慢传输型或出口梗阻型。但随着病程的迁延，两种便秘类型可互为因果、恶性循环。如患者起初为慢传输型便秘．由于粪便干结、排粪时间延长、排粪时盆腔压力增加等因素。逐渐导致盆底失弛缓及各种直肠生理解剖异常改变：出口梗阻又延长排粪时间、加剧粪便干结、增加排粪时盆腔压力等。这种恶性循环往往因治疗不当(特别是滥用泻剂)而最终形成难治性混合型便秘。这些患者同时兼有结肠慢传输和出口梗阻两种病理生理改变．只是某些病例以结肠慢传输为主。某些病例以出口梗阻为主。而单独为慢传输型便秘或单独为出口梗阻型便秘而设计的手术对这些患者疗效均甚差。基于上述认识．我们对顽固性混合型便秘的外科治疗进行了技术创新．即施行结肠次全切除解除慢传输病因，同时行升结肠直肠(后壁)侧侧吻合．纠正盆底解剖和功能紊乱．从而解除了出口梗阻病因。我们将这一术式命名为“金陵手术”。至今已施行3000余例，经随访研究显示，该术式近、远期疗效均满意。本期《中华胃肠外科杂志》将介绍这一术式及其随访研究结果。五、腹腔镜手术在便秘外科治疗中的应用腹腔镜手术在其他结直肠外科领域已经得到广泛安全的应用。但在便秘外科治疗领域．只有少数且病例不多的腹腔镜结肠切除术治疗便秘的报道。一项回顾性研究比较了慢传输型便秘腹腔镜结肠切除和开腹结肠切除的差异。其中开腹手术17例．腹腔镜手术7例．腹腔镜组患者对术后切口外观更为满意，但手术时间延长(平均增加74 min)。并发症也增加．主要是腹腔镜结肠切除术后粘连性肠梗阻的发生率很高腹腔镜结肠次全切除时主要技术难题是肝曲和脾曲的游离．便秘患者往往结肠冗长扭曲和脾曲位置抬高，增加了腹腔镜手术的难度。我们所设计的金陵手术需游离结肠肝曲和脾曲．行结肠次全切除，同时需游离盆腔．行升结肠与直肠后壁的侧侧吻合。如果采用开腹技术则切创伤过大．而且过长的切口瘢痕也不适合功能性疾病外科手术的美观要求。腹腔镜手术存在病例数积累的技术发展曲线。我们于2007年成立了便秘外科治疗专业组。在完成100例腹腔镜金陵手术后．手术操作的时间与开腹手术就没有差别了。而大量生理盐水冲洗腹腔则是预防术后粘连性肠梗阻最有效的措施。 六、便秘并发巨结肠的手术少数顽固性便秘患者因部分结肠或盲肠的扩张而出现特发性巨结肠．这些病例均需要手术治疗，有时因病情严重而需要紧急手术或限期手术。特发性巨结肠的外科手术方案有多种．包括结肠切除手术、直肠和盆底手术及肠造口术。结肠次全切除术仅是针对扩张的结肠．使得到达直肠的粪便为稀便而利于排出。由于功能失调的直肠未作处理。远期效果较差，近期并发症亦多。结肠或回肠造效果较好．但永久性肠造口对生活质量的影响、尤其良性疾病患者通常难以接受．只能作为病情严重时的一期手术．待全身状况改善后仍应择期肠造还纳。有报道对便秘并发的特发性巨结肠行结直肠切除、回肠贮袋肛门吻合术，但统计文献仅22例，成功率73％。这种手术是为结肠息肉病或溃疡性结肠炎而设计．术后的腹泻等并发症为患者所能接受。而便秘外科治疗的目的是改善生活质量，不宜从一个极端走到另一个极端。我们创建的金陵术式．其直肠吻合方式的思路来自先天性巨结肠Dnhamel手术的启发．不需要广泛分离盆腔，保留了直肠前壁的压力感觉功能．新建的直肠升结肠吻合口有良好的贮粪功能，对此类患者尤为适宜。需要注意的是．并发巨结肠的便秘患者可能合并有小肠动力障碍．此类患者手术疗效差。术后远期主要问题是便秘再发和难以控制的腹泻。此外，合并小肠动力障碍者术后容易发生小肠梗阻，有文献报道其发生率可高达70％En，16l。对此类患者，一期回肠造口有助于明确诊断．永久性回肠造口可能是治疗选择之一。 七、肠造术在便秘外科治疗中的作用便秘的外科治疗术式包括肠造口术．其作用为：(1)作为确定性手术方式；(2)指导进一步治疗；(3) 其他手术治疗失败或出现并发症的挽救措施。当前并无循证医学的证据支持肠造口术在便秘患者的应用。作为确定性治疗措施．肠造口已被用于多种以便秘为特征的成人和儿童患者，包括脊髓损伤、巨结肠和出梗阻等。没有证据支持结肠或回肠造口的选择，但回肠造口术后并发症多，而结肠造口术后效果有时不甚理想。对分期手术患者。一期肠造口可以指导二期术式的选择．尤其是造12后患者腹痛、腹胀等症状无改善时，更需要慎密的检查和评价．便秘患者肠造12部位的选择与直肠癌等永久性肠造口有所不同．既要考虑术后肠造口易于护理．更要考虑排粪的通畅性。特别是分期手术的一期肠造。还要考虑确定性手术的肠造还纳，通常应选择在二期手术拟切除的肠段部位。 肠瘘(以直肠吻合瘘多见)是便秘外科手术最严重的并发症，虽然发生率很低．但一旦发生且处理不当，轻者可导致手术失败，重者可危及生命。尤其这是患者期望值很高的良性疾病的手术治疗．后果往往非常严重。在我们3000多例手术病例中。直肠吻合12瘘的发生率为3.1％．由于我们对肠瘘的防治有较丰富的经验．发生瘘的病例均顺利治愈．未遗留后遗症。如果手术医师在这方面的经验有限．一旦确诊直肠吻合口瘘。宜尽快施行近端回肠造口转流粪便．否则盆腔骶前的感染扩散可导致直肠吻合口挛缩狭窄．届时再施行回肠造口则可能是永久性的。将严重损害患者的生活质量。 八、顺行结肠灌洗技术1990年．Malone等报道了顺行结肠灌洗技术。我们很早即开展这项技术．只是可惜未能形成文献报道。该技术是通过阑尾残端插管入近端结肠．既往已行阑尾切除者也可以采用盲肠造口插管。术后用生理盐水(加或不加缓泻剂)进行肠道灌洗．促进远端结肠的有效排空。亦称可控性结肠输出道技术。其主要适应证是泻剂等保守治疗措施失败．且术前检查提示手术肯定无效或患者无法接受(如儿童)而不能实施根治性手术者。没有研究比较顺行结肠灌洗技术与其他治疗方式的优劣．但成人手术成功率低于儿童。虽然术后近期功能恢复较好．但远期并发症多，疗效逐渐丧失。故主要用于神经源性便秘的儿童病例，或因全身状况不能耐受根治性手术的成年患者的短期姑息治疗措施． 随着肛管直肠生理检测技术的进步．人们对便秘的基础病理生理机制的认识也不断深入．这有助于为便秘患者制定合适的治疗方案．避免不加选择的经验性治疗。便秘总体上是良性功能性疾病．应尽可能避免外科手术治疗。当患者因便秘的折磨而下决心承受外科手术的创伤和痛苦时．便秘多为病程长、病情重的混合型便秘。外科医师必须综合评价患者的病理改变、体格检查和生理学检查的结果而制定手术方案。切不可草率行事．特别是慎行肛管直肠手术。一旦肛管直肠的解剖改变而症状无缓解，再次的补救手术也很难施行了。目前，有关便秘外科治疗的研究多属证据级别较低和病例数较少的报道。各种术式之间也很难相互比较。虽然我们创建的金陵术式经过3000多例的随访研究显示其良好疗效．亦仍需更多的病例积累和更长时间的随访来证实疗效．以期为顽固性便秘的外科治疗提供一个有效的术式选择。

目前已被临床医学指南及共识推荐用于治疗复发性或难治性艰难梭菌感染[1-4]，并逐渐推广应用于慢性便秘[5, 6]、腹泻[7, 8]、IBS[9, 10]和IBD[11-13]等肠道功能性和器质性疾病，以及神经精神系统（自闭症、焦虑和抑郁症、帕金森疾病）[14-17]、代谢系统[18, 19]和肿瘤免疫[20, 21]等疾病的治疗。FMT治疗对于传统治疗无效的，并与肠道菌群紊乱有密切关系的肠道内外疑难疾病是一个新的，有深远意义的治疗选择。本中心自2012年开展FMT治疗肠道内外性疾病，包括慢性便秘、IBD、CDI和非CDI性慢性腹泻、放射性肠损伤、肠易激综合征、假性肠梗阻等各类肠功能障碍性疾病以及神经精神（自闭症、帕金森疾病）、代谢和免疫等肠道外疾病[22-34]，至今共治疗3575例病例，移植60000余次（图1），积累了大量的经验。但国内外对FMT的实施尚未建立统一的标准方法，导致了各类研究中的临床疗效差异性较大[35, 36]，这必然影响医生和患者对FMT治疗的信心，阻碍FMT的发展。在中华医学会肠外肠内营养学分会，中国国际医疗保健促进交流会加速康复外科分会，中国微生态治疗创新联盟和上海预防医学会微生态专业委员会的倡议下，建立包括FMT服务与设施、多学科治疗团队、供体的筛选与管理流程和标准、菌液和胶囊的制备流程和标准、肠道准备流程和标准、患者的入选和排除标准、实施时机、治疗剂量、治疗疗程和周期、联合用药、治愈标准、随访制度与随访平台的建立和并发症的处理流程等13项FMT急需解决的菌群移植标准化方法学与临床应用专家共识。  一、问题提出与共识制定方法1该共识旨在基于循证医学证据为临床FMT提供标准化的方法学，本共识在中华医学会肠外肠内营养学分会，中国国际医疗保健促进交流会加速康复外科分会，中国微生态治疗创新联盟和上海预防医学会微生态专业委员会的倡议下组成26名FMT专家委员会。共识依据（1）专家委员会意见；（2）国内外数据库发表的文献，国内外FMT专家共识；（3）微生态联盟大数据的临床经验。由本中心起草初稿后，进行函审，同意率≥80％被视为已达成共识。如果未能达成共识，则该声明将被修订并重新表决一次，记录了未能达成共识的原因。初步达成13项标准和方法：（1）FMT诊疗服务与设施；（2）多学科治疗团队；（3）供体的筛选与管理流程；（4）菌液制备操作流程（SOP）；（5）肠道准备；（6）FMT实施时机；（7）病人入选与排除标准；（8）移植剂量；（9）移植疗程和周期；（10）治愈标准；（11）联合用药；（12）随访制度与随访平台的建立；（13）并发症的处理与预防。本共识依据的循证医学证据质量和推荐强度按照GRADE等级进行分级，证据质量分高、中、低、极低共4个级别，推荐强度分强烈推荐和一般性推荐共2个级别（表1）[37, 38]。二、结果1.诊疗服务与设施标准为了FMT的病人提供可靠，及时和公平的FMT治疗权益，保证FMT工作流程可追溯性，安全性和质量等，FMT治疗中心必须配备门诊、病房、内镜服务和生物安全2级的实验室[3][39, 40]。当需要重复FMT治疗时，FMT的治疗可在住院或门诊实施，研究认为，如病情稳定，菌液的输注可以在门诊实施[41, 42]。根据专家意见建立如下标准（1）建立FMT门诊和病房提供疾病评估、FMT移植与随访服务（1A）；（2）FMT中心应建立生物安全2级的实验室提供检测、制备菌液和胶囊、样本存储服务，并为联盟单位提供菌液和胶囊服务（1A）；（3）提供移植途径建立服务：内镜、透视或者盲插鼻肠管、灌肠等（1B）；（4）当需要重复FMT治疗时，首次FMT可在住院实施，但为了节约医疗资源，降低住院费用，后期的FMT可在门诊进行，但门诊治疗仍然存在一定的风险，因此，有条件的单位可开展FMT日间病房。FMT日间病房提供疾病诊断、评估、检验、肠镜检查，胶囊和菌液FMT治疗。对于病情稳定的轻中度患者，经FMT医师评估，可在日间病房治疗室内进行FMT治疗，观察4小时无副作用后即可出院（2C）。2. FMT团队标准FMT治疗中心必须建立专业化多学科的团队[3] 。包括胃肠病医师，感染科医师，检验科医师，微生物医师等。根据专家意见建立如下标准（1）胃肠病医师，感染科医师，检验科医师，微生物医师，护理等团队（1A）；（2）配备内镜医师和熟悉透视下或盲放鼻肠管医师（1B）；（3）FMT治疗中心需配备菌液和胶囊制备专业化技术操作团队，以及生物信息分析专业技术人员（1B）；（4）肠功能障碍性疾病患者往往伴有心理障碍，因此还配备心理医师团队进行心理干预（2C）。3.供体的筛选与管理标准目前国际公认非亲属标准供体与亲属供体均可为患者提供粪便，在有条件的情况下应优先使用标准供体[1, 3, 43]。现有文献中供体筛选条件差异较大[36]，现有供体筛选标准以欧美国家为主，但由于欧美国家人群与亚洲人群BMI、饮食结构、肠道菌群等均存在差异。因此结合相关指南及本中心治疗经[44]，建立从生理、心理、个人史、稳定性、持续性、限食耐受性6个维度的供体筛选标准。2015，Moayyedi等人首次提出超级供体的概念，并认为FMT的成功取决于供体[42]，目前尚无法预测FMT治疗前供体的临床疗效。因此有人建议，通过将多名供体的粪便混合在一起，可以提高疗效，从而限制患者仅接受无效粪便的可能性[45, 46]。标准化供体入选后，对其如何进行管理容易被忽略，供体与供体管理员间的信任、供体的依从性、供体的日常饮食、运动及健康状态均需要随访与监测，对提高FMT的疗效有较大的临床意义。根据专家委员会意见建立如下供体筛选与管理标准：3.1标准供体筛选标准（1）生理（1A）主要依赖科学测量与实验室检测完成。①年龄18-30周岁，体重指数（body mass index，BMI）18.5-23.9kg/m2；②血液学检测：血常规，肝肾功能、电解质、C反应蛋白正常，甲乙丙丁戊肝、HIV、梅毒、EB病毒、巨细胞病毒、线虫、阿米巴等病原检测阴性；③粪便检测：粪便常规检查正常，隐血实验阴性，艰难梭菌、弯曲菌、沙门氏菌、志贺菌、产志贺毒素大肠杆菌及虫卵、囊泡、寄生虫、孢子、诺如病毒、轮状病毒等病原学检测阴性，多重耐药基因（碳青霉烯类耐药的肠杆菌科（CRE），产广谱β-内酰胺酶菌（ESBL）和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌的）检测阴性；④血清单基因遗传性疾病阴性；⑤粪便新型冠状病毒（COVID-19）阴性。（2）心理（2B）主要依赖访谈与量表完成。①心理科医师或心理咨询师访谈认为目前心理状态良好；②抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）、焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)等评分正常。（3）个人史（1A）主要依赖访谈与问卷完成。①既往史：近2周未出现胃肠道不适，近3个月内未使用抗生素、抑酸剂、免疫抑制剂、化疗药等，无慢性疼痛症状，无消化系统手术史，无传染病史及传染病接触史，无过敏性疾病、自身免疫疾病、代谢性疾病、心脑血管疾病、神经系统或精神疾病史，无恶性肿瘤病史，未接受过生长激素、胰岛素、凝血因子等静脉注射；②个人史：作息规律，饮食健康，家庭和睦，无不良性交，无吸烟、饮酒、吸毒等嗜好，无药物成瘾，近6个月未接种过疫苗或参加药物试验，近6个月未接受纹身或出现皮肤破损，近6个月未接触过疫区和热带地区；③家族史：无胃肠道病变家族史，无恶性肿瘤家族史 ，无传染病家族史；④其他：非孕期，非月经期。（4）稳定性（2B）依赖生化检查及粪便微生物组测序完成。①每2个月复查以上条目，仍然符合上述要求；②每次捐赠的粪便均留样行16s rDNA测序，保证菌群组成及多样性稳定。（5）持续性（2B）建立档案与随访系统。供体应保证长期捐赠粪便，至少每周2次，每次不少于100g。（6）限食耐受性（2C）通过限食实验完成。部分患者存在食物过敏及食物不耐受（如鸡蛋、牛奶等），根据受体要求，对相应供体需在捐赠粪便前5天限制食物种类，如该供体不可耐受，则不可作为本次移植的捐赠者。3.2超级供体筛选标准（1）供体-患者疗效的数据模型，即回顾性统计供体治疗所对应的50例病人的有效率，将总体有效率≥75%的供体作为超级供体（2C）；（2）同时以60%有效率为临界点，分析了疗效率≥或＜60%组间的菌群及代谢产物特征，作为后续供体筛选的指标（2D）；（3）性格特征标准：性格特征与肠道菌群密切相关[47]，本中心采用中文版Bigfive性格特征模型，其包括外倾性(Extraversion)、宜人性(Agreeableness)、尽责性(Conscientiousness)、神经质性(Neuroticism)和开放性(Openness)5个维度对供体性格特征进行分析，回顾性分析发现24例有效率≥60%的供体性格特征为Extraversion和Openness两个维度均＞20分， Neuroticism＜15分，其他两个维度无差异。因此我们以此性格特征作为超级供体指标（2C）。3.3供体管理标准（1）供体的管理由FMT中心专职供体管理人员负责（2C）；（2）在开始筛选过程之前，候选捐赠者应签署书面知情同意书，每次捐献粪便时均需填写问卷表以评估健康状况的变化（2B）；（3）重复捐献粪便者，每8-12周需要重新体检[40] （1A）；（4）对每位供体建立档案与随访信息。供体管理人员需与供体定期保持沟通交流，并建立良好的信任关系，对供体的生活方式和饮食结构进行必要的管理和干预，及时纠正不良的生活方式和饮食结构，并根据随访结果及时剔除不合格供体（2C）；（5）供体至少每周捐献粪便2次，每次不少于100g，如捐献粪便＜100g，被认为是存在胃肠功能异常可能（2B）。4.菌液制备操作流程（SOP）标准粪便应在粪菌库的特定一次性容器中现场收集，在粪菌库外收集，应将收集的粪便迅速冷却至4°C，6小时内送至粪菌库，在粪便库中接受信息登记，粪便鉴定，称重，评估和处理[40, 48]。处理过程尽量保持在厌氧环境中。菌液制备后放置-80℃冰箱内保存，有效期为6个月[3]。在菌液的使用当天，需放置37℃水浴箱解冻，解冻后的菌液必须在6小时内使用完毕[1]。本中心根据专家意见建立如下标准（1）菌液应在捐献后6小时内，在厌氧环境下完成菌液制备（1A）；（2）菌液制备后放置-80℃冰箱内保存，有效期为6个月（1A）；（3）每个供体捐献的粪便除了制备菌液和常规筛查检测以外，必须留一份2ml的菌液保存至少6个月，一旦出现异常具有可追溯性（1C）；（4）菌液必须注明供体信息代码，捐献日期，生产和出厂日期，有效期，剂量，存储温度等（2C）。5.肠道准备标准和方法（图4）受体患者内肠道菌群可影响FMT的疗效。受体粪便中梭杆菌属的存在与FMT失败相关[18]。受体肠道内微生物可通过创造生态位点和/或资源竞争形成了对供体微生物种群产生 “定殖屏障”。因此，移植前使用抗生素预处理可以使定殖于肠道内的细菌释放空间，使得移植菌更容易定殖于肠道内，并与致病菌产生竞争作用[35]。肠道准备不足是FMT失败的独立预测因素[49]。目前大部分的研究均在抗生素使用后、FMT移植前进行抗生素的清洁肠道（洗脱），FMT专家共识建议在FMT前使用泻药清洁肠道，可去除可能影响移植微生物定殖的残留抗生素，以及去除艰难梭菌毒素和孢子[50-52]。根据专家意见建立如下标准和方法（1）移植前3天常规经肠道给予万古霉素（0.5g，2/日）作为主要的FMT前的抗生素预处理（1A）；（2）特殊类型如IBS患者，可使用利福昔明，真菌感染则使用抗真菌药物等肠道去污方案（2B）；（3）复杂肠道感染，应根据培养结果选择敏感抗生素（2B）；（5）如合并病毒感染应给予抗病毒治疗方案（2C）；（6）移植前24小时常规给予聚乙二醇（通常为2 L）清洁肠道（1A）。6.FMT治疗时机标准FMT治疗时机尚无定论，在复发性CDI的治疗中，建议首选抗生素（万古霉素和/或非达霉素）治疗10天无效后再选择FMT的治疗[48, 53-55]。虽然FMT治疗各类疾病表现出较好的临床效果，但其机理及长期疗效并不明确，因此FMT不作为初始治疗的首选，应在传统已经证实有效的治疗无效的情况下选择[3]。专家组建议（1）复发性CDI首选万古霉素、甲硝唑和非达霉素治疗，经治疗10-14天无效时选择FMT治疗（1A）；（2）其他疾病包括慢性便秘、功能性肠病（IBS、功能性腹胀和腹痛）、IBD、肝性脑病、代谢综合征、自闭症、帕金森和抑郁症等经传统有效的治疗手段治疗无效后或者目前尚无有效的治疗手段或者高复发率的疾病可尽早选择FMT治疗，如慢性便秘经益生菌、益生元、泻药和结肠动力药物治疗，IBD患者经肠内营养、激素和生物制剂治疗治疗，肠易激综合征经益生菌、益生元和降低肠道高敏感药物等无效的患者（2C）。7.FMT治疗剂量标准单次粪便的使用量因研究存在较大差异，30-60g/次均有报道[56, 57]，目前大多数研究使用50g粪便/次[58]。然而，最近显示，即使30 g的粪便也可达到良好疗效[59, 60]。但是，同一疾病不同受体或者不同疾病间受体肠道菌群差异较大，供体间肠道菌群差异也较大，单一使用粪便重量来衡量不够精准，目前主要以16sRNA来检测供体和受体间肠道菌群丰度和多样性，该方法并不能鉴别细菌的活性，忽略必须移植活菌方可产生治疗作用，因此以每次移植的活菌数量作为标准更精准，且移植的活菌量还需个体化。专家组建议（1）移植以活菌量作为治疗剂量标准，每次移植的活菌量需≥2.5*1012CFU（2C）；（2）成人移植粪便量需≥30g/每次，儿童以1g/kg体重计算（2C）。8.FMT治疗疗程和重复治疗周期标准（图4）目前移植次数和移植周期无统一标准，在FMT大部分的研究中均使用单次移植[54, 56]，对初始FMT无反应的患者进行重复FMT，可获得较高的成功率，即使是对首次FMT反应不佳的患者也是如此[54, 55, 61, 62]。无论是第一次治疗失败或者复发的患者，第二次FMT的成功率似乎很高，因此对部分FMT无效的CDI患者可在24–72小时内重复治疗[63-65]。对于伪膜性结肠炎FMT治疗失败的患者，每3天重复一次FMT，可获得成功治疗[55]。早期，和重复的FMT治疗可以提高CDI的疗效（70-100%）[66-69]。CDI疾病病因相对单一，单次的FMT治疗或者次数较少的重复治疗可获得较高的有效率，但对于在宿主-微生物组相互作用更复杂的疾病中，可能需要更为有规律的疗程和更长的治疗周期[45]，如对UC的两项临床研究发现，连续8周的FMT治疗可获得较高的临床缓解，因此建议进行FMT次数的强化治疗[11, 45]。有研究显示，增加移植剂量和次数可增加疗效[57]。但严格筛选供体的粪便为有限的资源，在确保疗效的前提下，尽量减少粪便资源和医疗资源的浪费，即对于不同的疾病，需要形成科学合理的治疗疗程和周期。根据专家组意见及本中心的临床经验建议（1）每天1次，连续治疗6天的菌液治疗作为1标准治疗疗程，除不宜或不能耐受肠镜或者鼻肠管患者，标准治疗均以菌液为主，如改善则连续6天的胶囊治疗作为巩固治疗，每个疗程间均间隔4周（1C）；（2）CDI患者1标准治疗疗程，有效则巩固治疗1疗程（2B）；（3）慢性便秘：2个标准治疗疗程，改善则给予2疗程巩固治疗（2C）；（3）肠易激综合征：2标准治疗疗程，如改善给予2疗程巩固治疗（2C）；（4）克罗恩病和溃疡性：4标准治疗疗程，如改善则给予4疗程巩固治疗（2C）；（5）自闭症：2疗程胶囊治疗，如改善则4疗程胶囊巩固治疗（2C）；（6）出现如下情况，应再增加1标准疗程：①.并发的疾病或者使用的药物明显影响肠道菌群；②.病程每增加5年；③.年龄≥65岁（2D）。9.联合用药标准（图4）联合用药目前无相关研究，主要集中在本中心。FMT联合果胶较FMT组，便秘治疗有效率明显提高[70-72]。FMT联合果胶较单纯FMT治疗，UC患者临床缓解率更高[31]。FMT联合肠内营养治疗重度腹泻合并营养不良的患者也获得良好的疗效[34]。根据专家组意见及本中心的临床经验建议（1）FMT全程使用益生菌+益生元（1C）；（2）合并中重度肠功能障碍或营养不良则需联合肠内营养（2C）；（3）联合治疗并存疾病如肠-脑轴异常（焦虑、抑郁、帕金森等）；肠-内分泌与代谢系统；肠-肾脏轴；肠-肺轴等与肠道相关的肠道外疾病（1C）。10.FMT病人入选和排除标准（图2）：目前临床指南及共识推荐FMT治疗复发性或难治性艰难梭菌感染[1-3]，除此之外，FMT在消化系统的疾病如炎症性肠病、肠易激综合征、功能性便秘、肝性脑病等，以及神经精神系统疾病如自闭、焦虑、抑郁症和帕金森疾病，代谢性疾病如糖尿病、肥胖症、脂肪肝和高脂血症，免疫性系统性疾病如肿瘤免疫、过敏性疾病以及慢性疲劳综合征等病种均显示出一定的临床疗效[5, 11, 14, 19]。目前，对FMT的适应症介于过度宽泛和过度严格的矛盾之中，部分学者过度夸大FMT的作用，而另一部分学者对FMT表现消极心态，这两者均可阻碍FMT的科学发展。10.1入选标准（图2）根据专家意见建立如下入选标准（1）明确与肠道菌群紊乱有关的肠道内疾病：肠功能障碍性疾病、肠道感染性疾病、肠道免疫性疾病等（1C）；（2）明确与肠道疾病或者肠道菌群紊乱有关的肠道外疾病如便秘合并帕金森，便秘或者腹泻合并自闭症、便秘或腹泻合并过敏性皮炎（2C）；（3）患者需充分理解FMT治疗过程及机理，并签署知情同意书（2C）；10.2排除标准根据专家意见建立如下排除标准：（1）严重免疫抑制者（中性粒细胞<1500/mm3,淋巴细胞<500/mm3）（1B）；（2）肠粘膜严重破坏者（1C）；（3）未能明确肠黏膜损伤病因者（2C）；（4）当前诊断为暴发性结肠炎/中毒性巨结肠者（1C）；（5）因存在严重腹泻、显著纤维性肠腔狭窄、严重消化道出血、高流量肠瘘等原因无法耐受50%热卡需求的肠内营养者（1C）；（6）合并严重系统性感染，符合SIRS诊断标准者（1B）；（7）合并肠外器官感染，必须使用广谱抗生素干预者（2C）；（8）合并严重营养不良（BMI<15），严重低蛋白血症者（白蛋白低于25g/L）（2C）；（9）先天或获得性免疫缺陷病患者（1B）；（10）近期接受高风险免疫抑制/细胞毒性药物治疗者：例如利妥昔单抗、阿霉素或中高剂量类固醇激素(20mg/d泼尼松或更高剂量)持续应用4周以上（1B）；（11）怀孕或哺乳期女性（1A）。11.FMT临床治愈或缓解标准FMT治愈、改善或无效尚无统一的标准，同一疾病不同人或者不同疾病其治愈和改善的时间也不一致。FMT治疗CDI临床治愈/缓解的时间在3到5天[73]，甚至6个月[74]不等。共识性FMT治愈或缓解CDI的标准为“以消除症状为主要指标；在FMT治疗后8周内症状消失作为次要终点[41]。由于CDI毒性检测存在假阴性或者阳性，因此不作为FMT治疗疗效的标准，主要还是以症状为主[75]。其他疾病FMT治疗疗效评价未见报道。根据专家意见制定如下治愈和缓解标准：（1）复发性CDI（1B）：治疗后8周临床症状持续完全缓解（成型粪便<3次/天）和CD毒素阴性，受体菌群多样性恢复至供体菌群多样性50%以上；（2）慢性便秘（2C）：治疗后8周，完全自主排便次数超过3次/周和肠道菌群多样性恢复至供体50%以上治愈，排便次数较治疗前改善≥50%，但未达到治愈标准人员为有效；（3）克罗恩病（2C）：治疗后12周临床症状缓解，且菌群多样性恢复至供体菌群多样性50%以上。①缓解：CDAI<150分作为临床缓解的标准；②有效：CDAI下降≥100分；（4）溃疡性结肠炎（1C）：治疗后12周临床症状缓解，且菌群多样性恢复至供体菌群多样性50%以上：①缓解：MAYO 0分（临床症状消失，结肠镜复查见黏膜大致正常或无活动性炎症反应）；②有效：MAYO≤2分，其中内镜子项目≤1分（临床症状基本消失，结肠镜复查见黏膜轻度炎症反应）；（5）肠易激综合征（1C）：连续3个月未出现与排便频率、排便形式相关的腹痛或不适症状，且菌群多样性恢复至供体菌群多样性50%以上为治愈，满足下列任一条即为显效：①治疗开始后连续1周未出现腹痛或不适；②IBS-C患者排硬或块状大便＜25%同时稀或水样大便＜25%，IBS-D患者排稀或水样便＜25%同时硬或块状大便＜25%，IBS-M患者排硬或块状大便＜25%同时稀或水样便＜25%；（6）自闭症（2C）：治疗第12周ABC评分<31分且CGI-I评分1分，菌群多样性恢复至供体菌群多样性50%以上为治疗显效，治疗第12周ABC评分<67分且CGI-I评分1-2分或5个ABC子量表中至少2个较基线有50%或更大的下降，而其他子量表均未出现10%或更大的上升为治疗有效。12.随访制度与随访平台建立由于FMT还有诸多的未知领域，其长期疗效，并发症等都需要关注，因此，长期科学的随访是有必要的。随访方式包括门诊复查，电话和网络问卷等模式。FMT的随访时间从60天至8年不等[73, 76]。一些专家共识推荐，FMT后至少为期8周的随访，以充分评估疗效和潜在不良事件[3]。根据专家意见建立如下标准和方法 （1）配备专职随访人员（2C）；（2）建立网络化随访平台，门诊和电话随访作为补充方式，根据不同疾病，建立不同随访内容，包括疗效，并发症等（1C）；（3）随访周期：分为短期3月内和长期1年内的随访，FMT治疗后随访4、8、12、24和48周5个时间点（2C）。13.并发症处理流程和标准（图3）FMT主要的并发症为消化道症状如恶心呕吐，腹痛腹胀，腹泻，消化道外症状主要为发热，极少部分肺部感染等[54, 58, 77-80]，除2019年报道2例病例导致严重的多重耐药菌感染，其中1例死亡外，并未见严重并发症发生，大部分症状均为自限性[3, 81]。根据专家意见建立如下标准和方法（1）建立不良事件上报制度（2C）；（2）执行严格的入选和排除标准，FMT治疗前评估并发症风险（1C）：①误吸风险，如高龄、卧床、贲门关闭不全等高风险者禁用鼻肠管途径，给予口服胶囊或结肠镜FMT途径，②肠源性感染风险，如全身免疫力及肠粘膜屏障功能严重受损应禁用FMT治疗（1C）；（3）头晕、恶心、胃肠道不适主诉等症状轻患者观察症状即可（1C）；（4）中度症状对症处理：腹泻口服止泻剂，发热给予口服非甾体类退热药，腹痛给予解痉，恶心呕吐给予胃复安等，不能缓解暂停FMT治疗（2D）；（5）由鼻肠管途径导致的咽喉部疼痛、恶心、呕吐症状严重，对症处理不能缓解，拔除鼻肠管，改为口服胶囊、结肠镜或灌肠移植途径（2D）；（6）严重症状，暂停或终止FMT治疗，对症处理，腹泻≥10次，口服止泻药、补液、维持内稳态，T≥39℃，排除肠源性感染（2D）；（7）怀疑肠源性感染症状时，立即终止FMT治疗,检测供体和受体粪便致病菌，留取血培养检查，给予抗感染治疗、补液等治疗（1C）；（8）极重度症状，如并发生命体征异常，立即终止FMT治疗，同时针对靶器官治疗（1C）。 本共识参与讨论和函审专家名单（按姓氏汉语拼音首字母顺序）：王欣 浙江省农业科学院微生物研究所；兰平 中山大学第六附属医院；田宏亮 同济大学附属第十人民医院；任建林 厦门大学中山医院；刘杰 华山医院；张发明 南京医科大学第二附属医院；汪志明 东部战区总医院；李宁 同济大学附属第十人民医院；陈烨 南方医院；陈启仪 同济大学附属第十人民医院；周永健 广州市第一人民医院；郑鹏远 郑州大学第五附属医院；姜泊 清华长庚医院；贺佳 海军军医大学；姜军 东部战区总医院；侯冷晨 上海申康医院发展中心；袁杰利 大连医科大学；聂勇战 中国人民解放军空军军医大学附属西京医院；秦环龙 同济大学附属第十人民医院；曹清 上海儿童医学中心；龚剑锋 东部战区总医院；曾强 解放军总医院第一医学中心；董秀山 山西白求恩医院；魏艳玲 陆军军医大学附属大坪医院。执笔：陈启仪 田宏亮 秦环龙 李宁学术顾问黎介寿院士 东部战区总医院；杨胜利院士 中国科学院上海生物工程中心

    慢性便秘往往伴有热卡和膳食纤维摄入不足，导致营养不良的发生，营养不良是慢性便秘的独立危险因素[1, 2]。诸多研究报道，营养不良与肠系膜上动脉压迫综合征（superior mesenteric artery compression syndrome, SMAS）的发生互为因果、恶性循环[3-5]。我们前期研究显示，慢性便秘继发SMAS的发病率约为2.67%，营养不良和结肠慢传输是继发SMAS的独立危险因素。如果对这种互为因果、恶性循环的关系认识不足，则治疗效果欠佳，冒然行手术治疗更可能带来灾难性后果。在长期对慢性便秘和营养不良的诊疗工作中，李宁教授发现了这一错综复杂的关系，并进行了简明总结，包括：（1）临床症状：此类患者具有慢性便秘、营养不良以及上消化道梗阻（呕吐、进食困难）的三联症状；（2）解剖学表现：表现为横结肠下垂、脾曲升高和肠系膜上动脉压迫的异常三联征；（3）治疗：此类患者需要给予营养支持改善全身营养状况，取胸膝位改善横结肠下垂导致的结肠中动脉牵拉肠系膜上动脉继而压迫十二指肠，以及菌群移植为主的肠道微生态治疗改善便秘的三联治疗，从而治疗慢性便秘继发的肠系膜上动脉压迫综合征。该症状和解剖三联我们将其命名为“李氏三联征”，并归纳总结出关键的三联治疗策略，希望将有助于临床医生认识此类疾病的诊断和治疗，减少漏诊和误诊率，提高疗效。本文总结按李氏三联征概念指导诊断和治疗的78例病例资料，报告如下。 资料与方法一、研究对象病例纳入标准：（1）符合罗马Ⅲ~Ⅳ便秘诊断标准；（2）症状、体征符合上消化道梗阻；（3） 上消化道造影检查显示十二指肠梗阻（笔杆征）和（或）血管成像检查显示肠系膜上动脉与腹主动脉夹角<18°。病例排除标准：（1）有精神疾病史（包括中-重度抑郁症）；（2）消化道肿瘤和炎性肠病等肠道器质性病变；（3）胃肠道手术史；（4）先天性肠旋转不良；（5）近3个月服用抗生素；（6）不能耐受鼻肠管或PEG/J管。根据上述标准，前瞻性纳入2014年6月至2018年11月期间，同济大学附属第十人民医院和东部战区总医院（原解放军南京总医院）收治的78例慢性便秘继发SMAS患者，其中男性23例，女性55例。年龄（43.3±14.7）岁，便秘（86.35±53.56）月，出现进食后呕吐（SMAS症状）（10.8±6.9）个月。所有患者均行上消化道和结肠造影、肠系膜上动脉血管成像和营养指标测定检查。本研究经医院伦理委员会批准（2015NZKY-020），获得患者知情同意。二、临床症状的诊断与评估标准1.慢性便秘：症状符合罗马Ⅲ或者罗马Ⅳ诊断标准[6, 7]。评估方法包括：结肠慢传输实验（72 h标记物残留＞80%为阳性）和（或）球囊逼出实验（球囊排出时间＞5 min为阳性）。2.营养不良：体质指数＜18.5 kg/m2和（或）营养风险筛查评分（Nutrition Risk Screening, NSR）2002 ≥3分。3.上消化道梗阻：反复出现进食后呕吐或腹痛腹胀，平卧位加重，俯卧位时症状减轻，行消化道造影检查和肠系膜上动脉CTA检查明确（详见“解剖的诊断与评估标准”部分）。三、解剖的诊断与评估标准所有患者在治疗前行上消化道造影、结肠造影和肠系膜上动脉成像，并测量肠系膜上动脉与腹主动脉间夹角。恢复正常进食、拔除鼻肠管或PEG/J管前再重复上述检查。各评估标准如下。1.横结肠下垂：结肠造影提示横结肠低于髂前上棘。2.脾曲升高：结肠造影提示结肠肝曲与脾曲相距3个椎体。3.肠系膜上动脉压迫：（1）上消化道造影：十二指肠降段和水平段扩张，部分患者出现胃潴留，十二指肠水平段可见笔杆征；（2）测量肠系膜上动脉与腹主动脉间的夹角，夹角≤15°为肠系膜上动脉压迫，但应结合症状和消化道造影检查综合判断，有部分患者夹角＞15°，但存在明显的症状和笔杆征，仍可判断为肠系膜上动脉压迫。四、治疗方法1.营养支持治疗：入院后行上消化道和结肠造影检查后放置鼻肠管（床旁盲插或者X线下）至空肠上段，如不能耐受鼻肠管则内镜下放置PEG/J管。鼻肠管放置后行小肠造影检查，明确小肠和结肠无梗阻及器质性病变后行肠内营养支持治疗，热卡25~30 kcal/kg。继发有动力性肠梗阻的患者，首先给予禁食、补液、维持内稳态、胃肠减压、生长抑素抑制消化液分泌、灌肠及肠外营养支持等治疗，重复行小肠造影检查评估肠道是否恢复通畅，一旦恢复通畅，则行肠内营养支持治疗。全肠内营养耐受良好后，可嘱少量多次进食，如恢复进食耐受良好，则逐渐减少肠内营养剂量，直至停用并拔除鼻肠管。2. 胸膝位辅助治疗：治疗期间指导患者胸膝位，每天至少3次，每次15~20 min，以改善横结肠下垂导致的结肠中动脉牵拉肠系膜上动脉、继而压迫十二指肠。3. 菌群移植治疗[8, 9]：便秘的治疗主要给予菌群移植为主的综合治疗。方法如下：首先制作标准化菌液，前3 d为患者肠道准备，后经鼻肠管连续6 d注入标准化菌液，菌群移植期间给予肠内营养、益生菌（双歧杆菌活菌胶囊）、益生元（果胶），48 h未排粪者给与灌肠、普卢卡比利、乳果糖等处理，菌群移植重复治疗2~4次。部分病例同时辅以直肠生物反馈治疗。五、观察指标和随访[10]前瞻性录入患者基本信息，记录治疗前的症状体征、上消化道和结肠造影、肠系膜上动脉血管成像、营养指标（总蛋白、白蛋白、前白蛋白、纤维蛋白）、每周自主排粪次数、胃肠生活质量评分（gastrointestinal quality of life index，GIQLI）、Wexner排便评分。最后一次治疗后1、3、6和12个月随访上述指标，行手术治疗患者不再纳入随访。六、 统计学处理使用SPSS 20.0软件进行数据分析，计数资料用例（百分率）表示，计量数据用x±s表示，治疗前后各时间点比较采用单因素方差分析和配对 t 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。结  果一、基本情况1.临床三联症状：治疗前，全组患者均存在严重便秘症状，每周自主排粪的次数为1.0±0.8次， GIQLI评分为52.7±8.5分，Wexner排便评分为19.1±2.4分；均存在明显的营养不良表现，体质指数为17.9±1.8 kg/m2，白蛋白32.1±5.1 g/L，前白蛋白163.2±53.7 mg/L，均明显低于正常水平。所有患者均存在上消化道梗阻表现，包括呕吐、腹痛和腹胀，进食后加重，俯卧位减轻。2.解剖学三联表现：所有患者治疗前均出现肠系膜上动脉压迫征象，上消化道造影显示，十二指肠降段和水平段扩张，第三段出现笔杆征，见图1A。结肠造影显示，均存在明显的脾曲升高，横结肠坠入盆腔，见图2A。肠系膜上动脉与腹主动脉夹角平均为17.4±3.8°，见图3A。二、治疗三联情况本组69例（88.5%）经非手术治疗治愈，9例因症状无法改善行手术治疗，1例因SMAS无缓解但便秘改善，仅行空肠-十二指肠侧侧吻合术；8例患者因便秘症状无改善但SMAS症状缓解，而行金陵术（结肠次全切除联合升结肠直肠侧侧吻合术）。9例患者手术治疗后症状均得到明显缓解，恢复顺利。65例置鼻肠管行肠内营养，4例因不能耐受鼻肠管行PEG/J管，经鼻肠管或者PEG/J管行肠内营养治疗（72.6±41.5）d。所有患者均严格执行每日3次，15~20 min的胸膝位，直至肠系膜上动脉压迫和便秘症状改善。平均行菌群移植次数为（2.9±1.2）次。二、治疗后的三联改变（一）临床三联症状的改变随访12个月，第1、3、6和12个月随访率分别为87%（60例）、73.91%（51例）、65.22%（45例）和59.42%（41例）。患者每周自主排便的次数为经治疗1个月后增加至（3.2±1.3）次，3个月、6个月和12个月后分别增加至（4.8±1.8）次、（5.3±1.3）次和（5±1.6）次。GIQLI由治疗前的（52.7±8.5）分，3个月后增加至（71.6±8.7），12个月后增加至（93.2±7.5）分。Wexner排便评分由治疗前的（19.1±2.4）分，3个月后下降至（11.5±2.7）分，12个月后下降至（6.2±2）分，见表1。给予肠内营养支持治疗1个月后，体质指数、总蛋白、白蛋白、前白蛋白和纤维蛋白原均逐渐升高，其中白蛋白和前白蛋白明显高于治疗前（P<0.05）。经12个月随访结果显示体质指数、总蛋白、白蛋白、前白蛋白和纤维蛋白原均明显高于治疗前（P<0.01）。见表2。同时，68例患者呕吐症状消失，5例患者存在间断性腹痛和腹胀不适，但与进食无关，且症状较前减轻，其余患者腹痛和腹胀症状均消失。（二）解剖学三联表现的改变经治疗后再次行造影检查结果显示仅2例仍有笔杆征表现，但无明显的十二指肠扩张表现，见图1B和1C；其余患者十二指肠均未见笔杆征表现。横结肠下垂、脾曲升高有好转，见图2B和2C。拔除鼻肠管时，肠系膜上动脉与腹主动脉夹角从治疗前（17.4±3.8）°增加至（37.8±5.8）°（t=-22.26.82，P<0.01），见图3B。 讨   论    慢性便秘是临床常见病和多发病，据统计我国慢性便秘患病率高达15.3%[11]。慢性便秘可导致一系列的生理和心理改变，常伴发其他疾病，在慢性便秘治疗时不能忽略其并存或继发性疾病。SMAS是指肠系膜上动脉与腹主动脉间夹角过小，导致夹角内十二指肠第三段受压，继发引起十二指肠近端梗阻[12]。我们前期研究发现，慢性便秘是肠系膜上动脉压迫综合征的独立危险因素，慢性便秘继发SMAS的发病率约2.67%，营养不良和结肠慢传输也是继发SMAS的独立危险因素[13, 14]。由于其他症状掩盖，特别是这类患者常有胃下垂的影像学表现，易被误诊误治，如果遗漏任一诊断而施行手术治疗，将带来灾难性后果。在长期对慢性便秘和营养不良的诊疗工作中，李宁教授发现，慢性便秘、营养不良、上消化道梗阻（频发呕吐、进食困难）三者常同时并存，且互为因果，恶性循环。患者从解剖学上可表现为横结肠下垂、脾曲升高和肠系膜上动脉压迫的三联征。这类患者需给予营养支持治疗改善全身营养状况、胸膝位改善横结肠下垂和肠系膜上动脉压迫、同时给予菌群移植为主的肠道微生态治疗便秘的三联治疗，可同时改善慢性便秘、营养不良和SMAS。该症状三联、解剖三联和治疗三联由李宁教授首次发现和总结，为便于诊断和治疗，将其命名为李氏三联征。便秘导致腹胀、腹痛、焦虑或抑郁等症状引起食欲减低，进而产生营养不良。一项研究表明，10.8%的慢性便秘患者出现体质量下降，35.1%的便秘患者出现体脂下降[2]。长期的营养不良、全身体脂降低可导致肠系膜上动脉与腹主动脉间夹角的脂肪垫减少，引起夹角变小[4]。对于胃旁路减肥手术后体质量迅速下降而引发SMAS的病例，亦考虑其与肠系膜上动脉夹角内脂肪垫缩小有关[15, 16]。我们前期研究显示，慢性便秘患者体质指数＜18 kg/m2时，可增加SMAS的风险[14]。一旦发生SMAS，则可出现上消化道梗阻症状如频发呕吐、进食困难等，进一步影响营养摄入，加重营养不良，同时水和膳食纤维也摄入不足，导致和加剧肠道菌群紊乱、结肠黏膜和平滑肌受损进而加重便秘。因此慢性便秘、营养不良、上消化道梗阻三联症状相互影响，恶性循环。本研究中78例患者均存在上述三联症状，其中便秘发生的时间为86.35±53.56个月，每周自主排粪次数为（1.0±0.8）次，Wexner排粪评分为19.1±2.4分。出现SMAS症状的时间为10.8±5.5个月。相关营养指标显示，体质指数为17.9±1.8kg/m2，前白蛋白为163.2±53.7mg/L，白蛋白为32.1±5.1g/L均明显低于正常水平。这些数据表明，患者同时存在慢性便秘、营养不良和上消化道梗阻三联症状。结肠中动脉在胰头下缘起于肠系膜上动脉的凹侧，随即进入横结肠系膜，向右前方分为左、右二支[17]。便秘患者常出现横结肠下垂坠入盆腔的解剖学异常表现，下垂的横结肠将牵拉结肠中动脉，进而牵拉肠系膜上动脉，导致肠系膜上动脉的张力增加，进而导致腹主动脉与肠系膜上动脉间夹角缩小。横结肠下垂又可引起结肠脾曲的相对抬高，往往与结肠肝曲相距3~7个椎体。横结肠坠入盆腔和脾曲升高，可导致结肠内粪便推动困难，加重便秘程度。同时粪便淤积在横结肠内，由于重力的作用，导致横结肠进一步下垂，便秘进一步加重，肠系膜上动脉张力进一步增加、夹角进一步缩小，SMAS的症状进一步加重，营养状况愈加恶化。便秘、营养不良、上消化道梗阻的症状三联征又与横结肠下垂、脾曲升高和肠系膜上动脉压迫的解剖三联征之间互为因果，恶性循环。本研究中的78例均具有上述症状和解剖三联征表现。    患者根据症状三联征和解剖三联征即可明确诊断，确诊后需同时治疗便秘、营养不良和SMAS。SMAS首选经空肠的肠内营养支持为主的保守治疗，保守治疗无效时方选择手术治疗。有研究统计，需要手术治疗的SMAS已经从1970年的70%下降至2006年的14%[12]。本中心SMAS的治疗首选经鼻肠管行肠内营养支持治疗，不能耐受鼻肠管的患者行PEG/J建立肠内营养通路。全身营养状况改善后，肠系膜上动脉夹角脂肪垫增加，可使其夹角增大，减轻压迫症状[3]。对于横结肠下垂导致对肠系膜上动脉的牵拉压迫，我们指导患者取胸膝位抬高横结肠，减轻其对肠系膜上动脉的牵拉作用。本研究48例患者中，给予鼻肠管或PEG/J管行肠内营养支持治疗（72.6±41.5）个月、配合胸膝位治疗，仅1例患者因SMAS症状无法改善而行手术治疗。针对慢性便秘的治疗，本中心在国内外首先采用菌群移植为主的微生态治疗，并取得良好疗效。迄今为止，本中心已治疗2863余例，50000余次，有效率可达70%，明显优于其他保守治疗措施[8, 9, 18, 19]。在胸膝位改善横结肠下垂的基础上，本研究78例病例中，69例经菌群移植为主的肠道微生态治疗后症状缓解，12个月后，每周自主排粪的次数由（1.0±0.8）次至增加至（5±1.6），GIQLI由（52.7±8.5）分增加至（93.2±7.5）分，Wexner排便评分（19.1±2.4）分下降（6.2±2）分。仅8例患者因便秘症状无法缓解而行手术治疗。给予营养支持、胸膝位和菌群移植为主的肠道微生态治疗的三联治疗，可同时纠正症状三联和解剖三联的异常，进行形成良性循环而同时治疗慢性便秘、营养不良和SMAS。以往此类患者如需手术治疗，需要同时治疗慢性便秘和SMAS，如遗漏任何一并存症，手术疗效欠佳的可能性大大增加。但如两者同时行手术治疗，则手术创伤和风险增大。本研究中78例患者中，69例经肠内营养支持、胸膝位和菌群移植治疗后，症状明显改善；9例因症状改善不明显行手术治疗。此9例患者虽然经保守治疗仍不能完全缓解，但其中一项并存症均得到缓解（8例缓解了SMAS，1例缓解了便秘症状），使得手术治疗仅仅需解决便秘或者SMAS一个病症，降低手术难度和风险。78例的诊断和治疗结果显示，李宁教授提出的症状三联和解剖三联对慢性便秘继发SMAS患者的诊断提出明确的概念，避免误诊和漏诊。而营养支持、胸膝位和菌群移植的三联治疗可同时治疗慢性便秘、营养不良和SMAS，即使症状无法同时缓解，其中一个症状缓解、营养改善，后续的手术治疗也将变得更为简单、安全和有效。因此，李氏三联征的发现和提出，将为慢性便秘继发SMAS的临床诊断和治疗提供新的理念。

慢性腹泻是常见的胃肠道疾病，在西方国家，慢性腹泻的发生率为4%～5%，老年人可增加至7%～14%。慢性腹泻是由各种原因导致肠道菌群失调所致，其中，抗生素和PPI的滥用已成为肠道菌群失调的重要原因。中国抗生素使用量在全世界排名第一，70%的住院病人和20%的非住院病人均在使用抗生素。此外，一项纳入23项研究共30万人的荟萃分析发现，使用PPI可使患艰难梭状芽孢杆菌感染性腹泻（Clostridium difficile-Associated Diarrhea, CDAD）的风险率增加65%。同时，化疗药物和免疫抑制药物的应用逐年增加，这些药物均可导致肠道菌群紊乱。因此，慢性腹泻的发生率逐渐增加，临床中重度顽固性腹泻的病人亦日趋增多。虽然抗生素治疗仍为诸多慢性腹泻病人的一线治疗方案，但抗生素治疗可进一步加重肠道菌群紊乱和增加耐药菌。菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）即将健康人粪便中的功能菌群，通过一定方式移植到病人肠道内，调节肠道菌群失衡，重建具有正常功能的肠道微生态系统。截止2018男12月，本中心已经通过FMT成功治疗各类肠道疾病2010例，其中FMT治疗腹泻最为有效。本研究前瞻性观察FMT联合肠内营养治疗对慢性重度腹泻和营养不良的治疗效果，报告如下。1 资料与方法1.1一般资料  前瞻性收集2014年06月至2018年10月同济大学附属第十人民医院结直肠病专科和东部战区总医院普通外科的重度腹泻伴有重度营养不良的病人。85例病人符合纳入标准，其中11例病人拒绝行菌群移植治疗，2例病人因肿瘤复发，1例因肺部感染终止治疗，最终71例纳入本研究。1.2 入选标准和排除标准  病例纳入标准：（1）年龄18～80周岁；（2）符合慢性腹泻的诊断标准，且每日排便次数≥6次；（3）伴有重度营养不良，BMI≤16，营养不良出现于腹泻之后；（4）经抗生素、各类止泻剂、益生菌和益生元等治疗症状无缓解或症状反复病人。排除标准：（1）重度抑郁、焦虑等精神障碍性疾病；（2）消化道出血、短肠综合征、放射性肠损伤、假性肠梗阻和炎性肠病等消化道器质性病变；（3）肿瘤复发或转移；（4）存在全身感染性疾病；（5）不能耐受或者接受鼻肠管或经皮胃造瘘/空肠造瘘（PEG/J）管；（6）存在危及生命的全身并存症。1.3 营养支持治疗  入院后放置鼻肠管（床旁盲插或X线下）后行全消化道造影检查，如不能耐受鼻肠管则内镜下放置PEG/J管，。造影检查明确无梗阻和消化道器质性病变后行肠内营养支持治疗1000～2000 kcal/d。合并有脱水症状的病人，首先给与禁食、补液、维持内稳态、生长抑素抑制消化液分泌、纠正低蛋白血症及肠外营养支持治疗等处理，后逐渐恢复肠内营养支持治疗。全肠内营养耐受良好后，根据排便情况，可嘱少量多次进食，如进食耐受良好，则逐渐减少肠内营养剂量，直至停用并拔除鼻肠管。1.4 慢性腹泻的微生态治疗  菌群移植治疗方法如下：首先制作标准化菌液，前3 d为病人肠道准备阶段，每日鼻饲或PEG/J管输注万古霉素治疗（500 mg，1 日 2次，持续3 d，如为艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）或者肠道金黄色葡萄球菌感染病人，则持续7 d），再经鼻肠管或PEG/J管连续6 d（1/日）注入标准化的菌液，每次通过鼻肠管或PEG/J管给予注入100ml菌液。粪菌移植期间给予肠内营养、益生菌（枯草杆菌活菌胶囊）、益生元（果胶）。根据症状体征，可重复2～3疗程菌群移植治疗，每疗程间隔4周，巩固阶段可给予连续6d口服粪菌胶囊1～2疗程，每次4粒胶囊（2/日），每疗程胶囊间隔也为4周[9, 10]。同一病人的菌液和胶囊均由同一供体，每疗程均由200g粪便制作而成，复发病人重复上述治疗，2次移植无效病人更换供体。1.5观察指标和随访  前瞻性录入病人基本信息，根据病史记录腹泻的病因，记录治疗前后的症状体征、排便次数、Bristol粪便评分、营养指标（BMI、总蛋白、白蛋白、纤维蛋白原、前白蛋白）、并发症等。住院期间观察并发症的发生。菌群移植最后一疗程治疗结束并拔除鼻肠管或PEG/J管恢复经口饮食后1、3和6个月门诊或随访。治愈标准为无需任何药物，排便次数1～2次/d，且Bristol粪便评分≤5分。缓解标准为：排便次数≥3次，但较治疗前有减少，且与治疗前差异有统计学意义，或者排便次数≥3次，但Bristol粪便评分较治疗前明显降低，且差异有统计学意义。1.6. 统计学处理  使用SPSS20.0软件进行数据分析，计数资料用率表示，正态分布计量数据用均数±标准差表示，非正态分布以“中位数（范围）”形式表示，治疗前后各时间点比较采用单因素方差分析和配对 t 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。2.结果2.1 基本资料  71例病人中男性40例，女性31例。平均年龄58.4±19.3岁，其中18～＜40岁7例（9.9%），40～＜60岁22例（31%），60～80岁42例（59.2%））。患腹泻时间221.9±34. 9 d，每日腹泻次数为8.3±2.2，BMI为15.3±1.3。移植方式为68例经鼻肠管，3例因不能耐受鼻肠管，经PEG/J管输注。71例病人按病因分为抗生素相关性腹泻18例，CDI15例；非CDI肠道感染性腹泻18例(25.4%)，胃肠道术后9例；化疗相关性腹泻8例；质子泵抑制剂（PPI）相关性腹泻6例；免疫抑制相关性腹泻6例，其中肾移植4例，肝移植和骨髓移植各1例；肠易激综合征腹泻型（IBS-D）4例；功能性腹泻3例(4.23%)；食物中毒和食物过敏各1例。平均菌群移植次数3，肠内营养支持治疗时间为36（11-63） d。通过门诊问卷形式随访病人症状体征、排便次数、Bristol粪便评分，1个月后随访71例（100%），3个月后随访70例（98.6%），1例因心肌梗塞死亡而失访，6个月后随访68例（95.8%），2例拒绝问卷调查而失访。通过门诊随访营养指标，1个月后随访64例（90.1%），失访7例（9.8%），3个月后随访53例（74.7%），失访18例（25.4%），6个月后随访41例（57.8%），失访30例（42.2%），除1例因死亡外，其他均因各种原因拒绝行血液学检查而失访。2.2 FMT联合肠内营养治疗对腹泻的影响  经治疗后1、3和6个月随访，FMT联合肠内营养治疗重度腹泻伴重度营养不良病人，治疗腹泻的有效率为95.8%，其中治愈53例，缓解15例,无效3例，复发6例。排便次数和Bristol粪便评分在治疗后1、3、6个月后均较治疗前减少，比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。详见表1。6例复发的病人，3例为CDI，2例为非CDI抗生素相关腹泻，1例为免疫抑制剂相关腹泻，给予继续原供体1～2疗程移植或者更换供体移植后腹泻症状改善。3例无效病人中，2例为CDI，1例为非CDI抗生素相关腹泻，给予万古霉素和/或甲硝唑治疗后症状改善。1例死亡病例为治疗结束后2个月后因心肌梗塞而死亡，与FMT治疗无关。2.3 FMT联合肠内营养治疗对营养状况的影响  经治疗后1、3和6个月随访，FMT联合肠内营养治疗重度腹泻伴重度营养不良病人，BMI、总蛋白、白蛋白、纤维蛋白原、前白蛋白治疗后1、3和6个月与治疗前比较均增加，差异有统计学意义（P均＜0.05）详见表1。  注：与治疗前相比，1)P<0.05，2)P<0.012.4 FMT联合肠内营养治疗并发症的发生与处理  治疗过程中，腹痛和腹胀分别发生7例，发热6例（），呕吐4例，腹泻加重2例，在治疗早期，可能出现如发热、腹痛腹胀、恶心呕吐、甚至腹泻加重的情况。首先明确此类症状是由肠内营养还是FMT所致，发热病人给予对症处理并暂停1～2 d治疗，待症状好转或者消失后再行治疗，上述症状经对症处理后均好转或者消失，无严重不良事件的发生。3 讨论目前对于肠道菌群失衡所致的腹泻的主要治疗手段仍是抗生素，但抗生素治疗是一把双刃剑，它可能带来更为严重的耐药菌和耐药基因的产生，导致肠道菌群进一步失调而加剧腹泻，如CDI的万古霉素治疗后，产生耐药菌和耐药基因，导致CDI的有效性降低，复发率增加。FMT即将健康人粪便中的功能菌群，通过一定方式移植到病人肠道内，调节肠道菌群失衡，重建具有正常功能的肠道微生态系统，从而治疗肠道内及肠道外相关疾病。2013年N Engl J Med杂志首次发表针对复发性CDI（RCDI）病人的FMT的RCT研究，结果显示通过鼻十二指肠途径进行FMT治疗效果显著优于万古霉素（81％ vs 31％）。另一项随机对照研究研究表明， FMT的临床治愈率达到90％，而万古霉素仅为26％。JAMA的一项随机对照研究显示，通过口服胶囊和结肠镜菌群移植的方式治疗RCDI，经12周随访，其有效率高达96.2%。我国FMT治疗CDI尚未得到关注，我们团队在国内首次报道了FMT治疗CDI的临床研究，经过平均7.6个月的随访结果显示，83.3%的病人得到治愈。本团队在国内首次报道菌群移植成功治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染所致的重度腹泻病例[15]。本团队近期研究结果显示，FMT治疗腹泻3个月治愈率高达87.8%。本研究，给予菌群移植治疗后腹泻的有效率高达95.78%，其中治愈53例（74.7%），缓解15例（21.1%），仅3例（4.2%）无效，复发6例(8. 5%)。排便次数由治疗前8.3±2.2次减少至6个月后的1.85±0.64次。Bristol粪便评分由治疗前6.6±0.3分，减少至6个月后的4.3±0.8分。少部分患者在移植早期可出现轻度的胃肠道症状，经对症处理后症状均可消失。这表明，FMT对顽固性的腹泻治疗安全有效。菌群移植目前主要用于CDI所致的腹泻，CDI以外的腹泻研究较少，本研究发现，菌群移植对非CDI感染性腹泻，如PPI、胃肠道手术后、化疗后、免疫抑制药物、食物过敏及食物中毒后所致的腹泻均有较好的疗效。目前也有研究显示，FMT治疗免疫力低下患者顽固性腹泻、腹泻型IBS及肾移植后腹泻等均取得良好疗效长期的慢性腹泻，必然导致肠道消化、吸收、分泌和动力功能障碍，从而导致营养不良的发生。本研究中，治疗前病人BMI仅为15.3±1.3，总蛋白为48.6±4.7g/L，白蛋白为22.4±1.7 g/L，纤维蛋白原为1.6±0.4 g/L，前白蛋白为82±18.6mg/L，均显著低于正常水平。营养不良导致全身低蛋白血症，肠粘膜组织水肿，进一步加重消化、吸收和运动功能障碍。而营养不良又可导致或加剧肠道菌群失调，营养不良的人群弯曲杆菌和螺杆菌分别增加35和12倍。营养不良的儿童，菌群多样性明显下降的同时，肠道中放线菌如克雷伯菌属和埃希氏杆菌属分别增加174和9倍。肠道菌群失调又可导致血液中必需氨基酸和非必需氨基酸水平降低等机体代谢紊乱综合征。因此，肠道菌群失衡与营养不良互为因果，恶性循环。因此，必须同时纠正腹泻和营养不良。联合FMT与（肠内）营养支持治疗是本组病例可能是获得良好疗效的关键。FMT可通过纠正肠道菌群紊乱，增加肠道短链脂肪酸的含量，改善胰岛素抵抗。FMT可增加厌食症病人热卡摄入，增加体重。且FMT可快速增加CDI病人的体重，改善CDI机体对营养支持的不应性。因此，本研究中，通过FMT来纠正肠道菌群紊乱，在治疗腹泻的同时，也能纠正代谢紊乱。此时联合给予肠内营养，由于病人腹泻改善，肠内营养耐受性增加，可快速达到目标热卡，同时病人对营养的利用率增加。本研究结果显示，FMT联合肠内营养支持治疗后，经6个月随访显示，病人的BMI、总蛋白、白蛋白、纤维蛋白原和前白蛋白均明显高于治疗前，且恢复至正常水平。FMT的移植途径包括口服胶囊，上消化道途径如鼻肠管、PEJ管、空肠造瘘管及十二指肠镜等，下消化道途径如结肠镜和灌肠等途径[26]，目前何种途径移植存在一定争议，各种途径均存在优劣，主要根据各单位的技术条件和疾病所需选择，本研究中，因患者均需要连续多次移植，且需要鼻饲肠内营养，因此主要通过上鼻肠管和PEJ管，而不宜通过结肠镜移植。在进行菌群移植治疗前，原则上需要给予聚乙二醇行肠道准备，但本组病例由于是重度腹泻病人，因此考虑聚乙二醇加剧腹泻，导致脱水，因此未给予。欧洲菌群移植治疗指南中指出，经上消化道途径在移植前可考虑给予PPI，避免胃酸对移植菌的破坏作用，但也需要考虑PPI可导致的肠道失衡[26]，因此，移植期间是否给予PPI仍存在争议，而在本组病例中，由于部分患者是由于PPI所致的腹泻，且腹泻患者本身肠蠕动均增加，因此不宜使用PPI。本研究也存在一定的缺陷，首先本研究为前瞻性自身前后对照研究，并未设计随机对照研究，同时样本量也未经计算，因此，存在一定的统计学偏倚。同时腹泻病人肠道菌群与健康人群有何差别未进行分析，且FMT治疗前后，未检测肠道菌群及代谢产物，FMT治疗后，是否肠道菌群及代谢产物发生改变，以及FMT是通过改变肠道菌群及代谢产物而改善腹泻和营养状况无直接证据。本研究结果显示，FMT联合肠内营养支持治疗，可明显减少病人的腹泻次数，改善粪便性状，同时纠正全身营养不良，终止菌群紊乱和营养不良这一恶性循环，从而提高疗效。FMT治疗还具有副作用小、安全性高的优势。本研究结论将为临床腹泻伴重度营养不良病人的治疗提供新的理念和选择。但FMT联合肠内营养通过何种机制、何种菌群改善腹泻症状还需要进一步的研究。

目的 探讨围手术期肠道微生态治疗对于顽固性功能性便秘患者术后并发症发生率及胃肠道功能的影响。方法 前瞻性纳入 ２０１4—２０１5 年间确诊顽固性功能性便秘并行金陵术治疗的 １９８ 例患者， 根据围手术期处理方式的不同， 非随机分为常规治疗组（１００ 例， 术前常规肠道准备，术后如存在腹泻、腹胀等胃肠道症状时给予益生菌和益生元治疗）和微生态治疗组（９８ 例，除围手术期常规处理外，术前 ２ 周开始口服益生菌和益生元，并行肠内营养；术后待恢复排排粪后再继续予以益生菌和益生元）。 记录两组患者术后并发症发生情况；于术后１、３、６ 和 １２ 月进行术后胃肠生活质量评分（GIＱＬI）和 Wｅｘｎｅｒ 便秘评分，并记录腹泻和腹胀发生情况。 结果 微生态治疗组与常规治疗组患者性别、年龄、病程、症状以及手术方式和手术时间等基线资料的比较，差异无统计学意义（均 Ｐ ＞ ０．０5）。 微生态治疗组和常规治疗组术后总并发症发生率分别为 ２7．６％（２7 ／ ９８）和 ３7．０％（３7 ／ １００），差异无统计学意义（Ｐ ＝ ０．１55）；但微生态治疗组小肠炎发生率明显低于常规治疗组［２．０％（２ ／ ９８）比 ９．０％（９ ／ １００）， Ｐ ＝ ０．０３4］，术后住院时间也明显缩短［（7．２ ± ３．１） ｄ 比（９．８ ± ３．６） ｄ， Ｐ ＝ ０．０4０］。 术后 １ 月，微生态治疗组患者腹泻和腹胀发生率均显著低于常规治疗组 ［腹泻：３０．９％（２９ ／ ９4）比 4６．９％（45 ／ ９６）， Ｐ ＝ ０．０２4；腹胀：44．7％（4２ ／ ９4）比６０．4％（5８ ／ ９６），Ｐ ＝ ０．０３０］，GIＱＬI 明显高于常规治疗组（5２．３６ 比 4３．55）（Ｐ ＝ ０．０２６）。 术后 １２ 月时，两组患者腹泻、腹胀发生率均明显降低 ［腹泻：３．4％（３ ／ ８９）比 ３．３％（３ ／ ９０），Ｐ ＝ ０．９８９；腹胀：６．7％（６ ／ ８９）比 5．６％（5 ／ ９０）， Ｐ ＝ ０．74２］，两组差异无统计学意义（Ｐ ＞ ０．０5）。 GIＱＬI 和 Wｅｘｎｅｒ 便秘评分均逐渐改善，两组间差异无统计学意义（均 Ｐ ＞ ０．０5）。 结论 围手术期肠道微生态治疗可明显降低顽固性功能性便秘患者术后小肠炎发生率，缩短术后住院时间，并减轻术后早期腹胀及腹泻症状，改善术后早期的生活质量。 顽固性功能性便秘是临床常见病， 在亚太地区其发生率约为 ８．75％，在西方国家约为 ２7％，严重影响患者的身心健康［１-３］。 顽固性功能性便秘患者经饮食和生活规律调节、内科、生物反馈及骶神经刺激等治疗无效后需接受手术治疗。 由于患者术前存在长期的肠道功能紊乱，如肠道菌群失衡、肠道代谢产物紊乱和全消化道动力障碍等， 而术后肠道功能紊乱将进一步加重， 如术后小肠细菌和真菌过度繁殖、 致死性小肠炎和严重腹泻腹胀等， 从而会增加术后并发症发生率及严重影响胃肠功能的恢复［4-６］。因此，围手术期肠道微生态治疗对顽固性功能性便秘患者至关重要。 本研究通过前瞻性非随机对照研究， 观察围手术期肠道微生态治疗对顽固性便秘患者术后并发症发生率及胃肠功能的影响。 资料与方法一、 研究对象与分组前瞻性纳入 ２０１4—２０１5 年间拟行金陵术治疗的顽固性便秘患者，术前均行 结肠运输试验、排粪造影和直肠肛管测验检查。 病例纳入标准（金陵术适应证）：（１）符合罗马Ⅲ便秘诊断标准；（２）便秘类型为混合型便秘，同时存在慢传输型便秘和出口梗阻性排粪障碍；（３） 病程 ６年以上且 Wｅｘｎｅｒ 便秘评分＞１5 分， 系严重影响生活质量的重度便秘；（4）经内科、中医中药、生物反馈及骶神经刺激治疗无效；（5）术前检查证实存在结肠和盆底结构或功能病理变化；（６）继发性巨结肠和反复粪石性结肠梗阻。病例排除标准：（１）有精神疾病史（包括中-重度抑郁症）；（２）糖尿病、甲状腺功能减退等全身性疾病；（３）消化道肿瘤和炎性肠病等消化道器质性病变；（4）有直肠低位吻合手术史。２１０ 例患者符合上述入选标准，排除拒绝加入研究、拒绝接受手术或未遵医嘱的 １２ 例患者，最终１９８ 例入组研究。 １００ 例行常规围手术期治疗（常规治疗组），其中男性 ２３ 例，女性 77 例，年龄（4２．２ ±２０．３）岁。９８ 例予以围手术期微生态治疗（微生态治疗组），其中男性 ２5 例，女性 7３ 例，年龄（4３．６ ±２１．６）岁。 本研究经医院伦理委员会批准施行，所有入组病例均签署知情同意书。二、 围手术期处理措施常规治疗组患者术前常规肠道准备，术后如存在腹泻、腹胀等胃肠道症状时给予益生菌（双歧杆菌活菌胶囊 ０．4２ ｇ，每日 ３ 次）和益生元（果胶 ８ ｇ，每日 ３ 次）。微生态治疗组除术前常规肠道准备外，术前 ２ 周开始口服上述剂量的益生菌（如 ２ 周前已口服益生菌患者，则增加 １ 倍剂量）和益生元，并口服安素（4００ ｇ，每日 １ 次）进行肠内营养；术后待恢复排气排粪后再继续予以益生菌和益生元。术前肠道微生态治疗期间，需保持粪便通畅，即术前 ２ 周口服泻剂（选择患者平时最有效的泻剂），同时给予口服普卢卡必利（２ ｍｇ，每日 １ 次），如仍不能排粪，则给予温生理盐水灌肠。两组患者术后均给予鼻饲肠内营养（百普力），直至恢复全量经口进食后拔出鼻肠管。三、 术后并发症及胃肠道功能的评估通过建立顽固性便秘患者数字化登记平台系统，前瞻性录入患者基本信息及术后随访资料。 记录手术情况、术后住院天数及术后并发症等围手术期资料，术后并发症包括手术部位感染、吻合口出血（＞ ２００ ｍｌ）、腹腔出血（需手术治疗）、吻合口瘘、肺部感染、小肠梗阻和小肠炎等。术后 １ 月和 ３ 月门诊随访，６ 月和 １２ 月电话或门诊随访。 鉴于顽固性便秘外科治疗的最终目的是改善患者不适症状和提高生活质量，采用以下 ３ 项指标评估手术效果： （１）胃肠生活质量评分（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎｄｅｘ， GIＱＬI）：０ ～ １44 分，分值越低，症状越重；（２）Wｅｘｎｅｒ 便秘评分： ０ ～ ３０分，分值越低，症状越轻；（３）腹胀和腹泻发生率。 四、 统计学方法采用 SPSS ２０．０ 软件进行数据分析， 计量指标以 ｘ±ｓ 表示，组间差异比较使用独立样本 t 检验。计数资料以率表示，组间比较采用 χ２ 或 Ｆｉｓｈｅｒ 精确概率法检验。 Ｐ ＜ ０．０5 表示差异有统计学意义。 结 果一、 基线资料的比较微生态治疗和常规治疗两组患者性别、 年龄、病程、症状等基线资料的比较，差异无统计学意义，见表 １。二、 术中及术后情况比较两组患者手术方式和手术时间的差异均无统计学意义，但微生态治疗组术后住院时间较常规治疗组明显缩短（Ｐ ＝ ０．０4０）。 两组术后总并发症发生率的差异无统计学意义（Ｐ ＞ ０．０5），但微生态治疗组小肠炎发生率明显低于常规治疗组（Ｐ ＝ ０．０３4）。见表 １。三、 术后胃肠功能比较微生态治疗组术后 １、３、６ 和 １２ 月随访率分别为 ９5．９％、９4．９％、９１．８％和 ９０．８％，常规治疗组分别为 ９６．０％、９4．０％、９２．０％和 ９０．０％。 术后 １ 月，两组患者 GIＱＬI 均明显低于术前，但常规治疗组较微生态治疗组降低更为明显，两组间差异有统计学意义（Ｐ ＝ ０．０２６）；此后两组 GIＱＬI 均逐渐改善，两组间差异无统计学意义（Ｐ ＞ ０．０5），见表 ２。 两组患者术后 Wｅｘｎｅｒ 便秘评分均明显低于术前，并持续改善，两组差异无统计学意义（Ｐ ＞ ０．０5），见表 ２。 术后 １月，微生态治疗组患者腹泻和腹胀发生率均显著低于常规治疗组，此后，两组患者腹泻和腹胀发生率均逐渐下降，两组间差异无统计学意义，见表 ３。 讨 论研究表明， 便秘患者肠道菌群结构存在异常，慢性便秘患者较健康人群粪样中双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属、梭菌属及链球菌属等优势菌群数量显著下降，肠杆菌属、大肠埃希杆菌（埃希杆菌属）、金黄葡萄球菌（葡萄球菌属）及真菌等潜在致病菌数量显著升高，且这一趋势与便秘的严重度相关［２］。 我们前期研究结果也显示，顽固性便秘患者粪便样本中双歧杆菌属和乳酸杆菌属明显低于正常人群， 黏膜样本中双歧杆菌明显低于正常人群［7-８］。同时我们还发现，顽固性便秘患者结肠黏膜菌群物种丰富度和多样性指数均显著低于正常人群［３］。顽固性便秘患者肠道细菌代谢产物也存在明显变化，我们一项研究结果显示，顽固性便秘患者肠道短链脂肪酸及胆汁酸的含量明显降低，且与便秘程度呈现正相关［９］。 顽固性便秘患者往往继发粪石性肠梗阻、巨结肠和结肠扭转等，由于长期慢性结肠不全性梗阻，这类患者肠道微生态的紊乱可能更为显著。 顽固性功能性便秘相关手术创伤较大，可进一步损害肠道菌群及其代谢产物的平衡，导致肠道免疫屏障的破坏。 我们前期研究发现，顽固性功能性便秘患者术后致死性肠炎的发生率较高，一旦发生， 肠道微生态治疗是最为有效的方法之一；基于此我们提出，顽固性功能性便秘患者金陵术围手术期肠道预康复（pｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ）治疗，主要通过术前肠道微生态调节以期降低顽固性功能性便秘 患者的手术并发症，改善术后消化道症状，提高其长期疗效［１０］。本研究结果显示，围手术期给予肠道微生态治疗，可明显降低顽固性功能性便秘患者术后小肠炎发生率，缩短术后住院时间，减轻术后腹胀和腹泻症状，改善术后早期生活质量。有研究表明，顽固性功能性便秘行结肠全切除后，６5％的患者出现小肠细菌和真菌的过度繁殖［１１］。口服益生菌能明显改善顽固性便秘患者的临床症状，益生菌可改变结肠内的代谢环境，改变生理活性物质浓度，促进结肠的动力和分泌功能［１２-１３］。 研究发现，术前给予益生菌后， 胃肠道手术后感染并发症的发生率明显降低（２３％比 5３％，Ｐ ＝ ０．０２）［１4］。本中心在国内首次将果胶用于治疗顽固性便秘。果胶是一种可溶性膳食纤维，是一种重要的益生元，可在结肠内酵解为短链脂肪酸，刺激双歧杆菌和乳酸杆菌等肠道益生菌的生长［９，１5］。 我们既往研究发现，果胶可降低梭菌数量、增加乳酸杆菌和双歧杆菌的数量［１６］。由于慢性便秘患者往往存在全消化道功能的障碍，同时容易并发粪石性肠梗阻、继发性巨结肠、结肠扭转等结肠慢性梗阻，从而影响进食及肠道功能，导致顽固性便秘患者出现不同程度的营养不良等代谢综合征。我们对顽固性便秘并发巨结肠患者的一项研究显示， 术前尽可能地恢复肠道功能，行肠内营养支持治疗，可显著降低围手术期并发症的发生率［１7］。综上，顽固性功能性便秘患者肠道存在明显微 生态紊乱，在围手术期给予益生菌、果胶和肠内营养，调节肠道微生态，可明显降低小肠炎的发生率，减轻术后腹胀及腹泻症状， 改善术后早期生活质量。该研究结果可能为顽固性便秘及结直肠相关疾病围手术期肠道微生态失衡的治疗提供一定的理论依据。 但肠道微生态错综复杂，如何判断肠道微生态失衡、如何重建肠道微生态仍是诸多学者探索的焦点。本中心近期开展的围手术期给予粪菌胶囊对术后肠道菌群失衡重建的前瞻性对照研究，以期为顽固性便秘患者及其他肠道菌群失衡患者围手术期提供更为安全、有效的治疗方式。

慢性假性肠梗阻（Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction, CIPO）是一种罕见但严重的肠道运动障碍性疾病，其特征是在无机械性肠梗阻情况下肠运动功能受到损害。CIPO可能由于原发性和继发性因素损害肠神经系统（神经病变），平滑肌（肌病）和/或Cajal间质细胞（间质病）所致。CIPO易漏诊和误诊， 治疗极其困难，它基于营养支持，药物和外科治疗。目前肠道微生态在CIPO中的发生、发展及治疗中的作用日益受到关注，可能成为CIPO新的治疗方法。本文结合国内外进展及本中心的相关经验，对CIPO的病理生理、诊断、传统及新的治疗理念进行系统阐述。慢性假性肠梗阻（CIPO）是指因神经系统（神经病变），平滑肌（肌病）和/或Cajal间质细胞（间质病）病变引起的肠梗阻症状和体征，但无机械性梗阻证据和影像学特征的综合征。CIPO是胃肠道功能障碍最严重的疾病，最终可导致肠功能衰竭。按照病因分类可分为原发性CIPO 及继发性CIPO，相比于继发性CIPO，原发性CIPO 更为罕见。CIPO发病率较低，CIPO可能出现在任何年龄段，在美国，每年约有100名婴儿患有先天性CIPO。在日本进行的全国流行病学调查估计，儿童CIPO的患病率为百万分之3.7，所有年龄段患病率均为每百万人口8-10人 。由于CIPO的漏诊或者误诊率高，真正的患病率可能远高于现有数据。CIPO可原发性或继发于脑-肠轴以及全身性疾病的任何水平上，从症状发作到CIPO明确诊断平均延迟时间为8年。CIPO预后普遍较差，死亡率高。CIPO的诊断主要基于临床表现和腹部平片的特征。需要影像学（计算机断层扫描和肠磁共振），胃肠道传输试验，消化道测压，内镜，实验室检查，代谢筛查，神经系统评估，遗传学检查和组织病理学分析等。目前CIPO仍未得到充分诊断，且除了支持治疗，有效的治疗手段欠缺，治疗主要是为了维持足够的营养和电解质平衡并增强胃肠道运动功能，采取多学科、整合医学理念进行长期的治疗和管理。手术应该慎重，包括肠造口术[1]。本文结合国内外进展及本中心的相关经验，旨在简要概述CIPO的病理生理、诊断、传统及新的治疗理念进行系统阐述。一、CIPO的分类和病理生理CIPO可分为原发性和继发性。原发性CIPO指没有明确的病因，平滑肌细胞的破坏（肌病），Cajal的间质细胞的破坏（间质病变），固有的肠道神经和/或外在的自主神经（神经病变）可以单独或一起起作用（神经间质病或神经肌病），从而引起CIPO的严重运动障碍和相关症状。CIPO患者的胃肠道环形肌层中缺乏α肌动蛋白，随后研究发现，24％的CIPO患者α肌动蛋白缺乏，这被认为是肌病性CIPO的潜在生物标志物[7]。神经病变被认为是导致CIPO失调最常见的原因之一，多种疾病可能导致神经炎性病变（如自身免疫性疾病、副肿瘤综合征等），神经系统疾病和感染，这些因素导致广泛的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润神经肌肉结合区域，破坏肠神经系统（ENS）内的信号传导[8]。神经变性可能是由内源性和/或外源性损伤引起的，部分由非炎性反应介导的ENS受损，其病因包括线粒体功能障碍[9]，自由基形成导致神经元丢失，放射线暴露和糖尿病等均可导致神经变性[8]。继发性CIPO可能是由于全身病理生理改变而引起，在老年患者中更常见。CIPO的继发性原因包括内分泌失调如糖尿病，甲状腺功能低下或甲状旁腺功能低下，结缔组织病如Ehlers-Danlos综合征，系统性硬化症，副肿瘤综合征，自身免疫性疾病乳糜泻，药物性如阿片类药物，恰加斯氏病和肠道感染后并发症，导致胃肠道成纤维细胞增殖增加而平滑肌减少。轻链蛋白和β2-微球蛋白样淀粉样蛋白沿胃肠道固有肌的淀粉样变性斑块形成（主要在小肠内）导致CIPO的发生。淀粉样蛋白A蛋白沉积在胃肠道肠系膜神经丛内，导致神经元的破坏。遗传性骨骼肌疾病如强直性肌营养不良，杜兴氏肌营养不良症和眼睑咽肌营养不良，同时也导致了胃肠道的平滑肌萎缩。此外，继发性CIPO可能由中枢或肠神经系统ENS的内在病变引起，例如脑血管事件。还存在一些家族性CIPO，其可以是常染色体显性，常染色体隐性和伴X染色体等遗传性疾病。二、临床表现CIPO的临床表现因病因和受累的消化道区域不同，可有不同的病症和体征。因此，需要全面的病史和检查来评估CIPO中存在的复杂临床特征。从广义上讲，临床特征可分为直接，间接或并发症形式出现。直接症状类似肠道梗阻，其中临床特征可能反映胃肠道受累的位置和程度。最常见的症状和体征是腹胀和腹胀相关的腹痛（在急性发作期间尤其严重）。上消化道受累可能引起反复的不全性梗阻表现，突发剧烈的疼痛，持续腹胀，恶心呕吐和营养不良；而消化道远端病变可能导致弥漫性腹痛，腹胀和便秘。食管受累通常与进行性全身性硬化症有关，可能引起胃食管反流，吞咽困难和/或食欲不振的症状。相对较轻的症状可不受重视，但病程进行性恶化，直至数年后才能明确诊断。间接症状（肠外表现）可能与CIPO共存。间接症状可以提供导致继发性CIPO的潜在系统性疾病的证据。例如膀胱功能障碍经常与肌病性CIPO并发，一些线粒体疾病的CIPO患者可能表现出神经系统异常，例如周围神经病变伴轻度至中度感觉减退，本体感受性共济失调，进行性眼外肌麻痹伴上睑下垂和听力减退等。因此在诊断过程中，除了重视胃肠道本身外，还需要关注肠道外的表现，对病因学的诊断更有帮助。三、诊断由于CIPO的起病隐匿和间歇性出现非特异性症状，临床医师对病情的认识不足以及诊断过程的含糊不清，因此经常本漏诊和误诊，在进行全面的临床评估之后，需要进一步的检查以诊断CIPO。目前，尚无特异性的指标可明确诊断CIPO。CIPO诊断的主要原则包括：（1）确认是否存在机械性梗阻；（2）确定继发性CIPO的原因；（3）确定疾病的特征和存在的并发症。需要采用包括放射学，内窥镜检查，实验室检查，胃肠道测压和组织学分析等方法。1.放射学检查放射学检查是CIPO的首选检查。平片X射线检查简便，成本低廉，并且可以良好显示气液平面的扩张肠管（站立位）。但腹部X射线不能明确地区分假性梗阻和机械性肠梗阻。因此，腹部CT影像可提供更多信息，以排除腔外，肠壁或腔内机械性梗阻性病变。尽管增强CT和胃肠造影等造影剂对比检查可能有助于识别造成阻塞的肠壁畸变，但造影剂的耐受性和聚集限制了它们在CIPO中的应用。本中心常规通过鼻肠管行消化道泛影葡胺造影检查，对全消化道动力、器质性病变具有较好的判断，同时其具有可吸收性，对于存在机械性梗阻风险的病人更为安全。目前电影MRI主要动态观察心室壁的运动功能，近年来，电影MRI逐渐应用到消化道运动功能的检查，可动态观察消化道的动力功能，这对胃肠动力检查带来新的方法。2.内窥镜检查胃镜和小肠镜检查在CIPO诊断中的主要作用是排除上消化道的机械性阻塞，也便于活检以排除乳糜泻，同时可建立营养通路（如放置鼻空肠管）和治疗性减压管（如小肠减压管）。结肠镜检查在CIPO诊断中的主要作用是排除结肠的占位和先天性疾病，同时可放置结肠减压管。同时内镜下全层活检获取的组织可用于疑似肠道神经肌肉疾病进行组织学分析，具有较大的帮助。3.实验室检查实验室检查可用于鉴定与可治疗的疾病（例如内分泌病）继发的有关CIPO。评估CIPO患者的实验室检查可能包括：血清葡萄糖（用于糖尿病）；抗转谷氨酰胺酶（用于乳糜泻）；抗核抗体（用于自身免疫性疾病）；甲状腺功能检查（用于甲状腺受累情况）；抗神经元核抗体ANNA-1或基于其分子靶标的抗Hu（用于副肿瘤综合征）；抗核抗体，抗双链DNA和SCL-70，肌酸磷酸激酶，醛缩酶（用于结缔组织和骨骼肌疾病）；血清乳酸，胸苷磷酸化酶活性，脱氧核糖核苷胸苷和脱氧尿苷（用于线粒体神经胃肠道脑病）。此外，应监测肠外营养支持患者的体液和电解质平衡以及必需元素的循环水平。4.消化道测压尽管小肠测压不能诊断CIPO，但确实有助于了解潜在的病理生理学改变，并区分CIPO与机械性梗阻。在测压的禁食期，内在神经病变的患者中，可以看到正常的或增加的振幅（爆发）和/或III期活动前期异常的不协调的持续收缩，相反，在肌病患者中观察到低振幅协调模式。高分辨率食管测压可用于诊断硬皮病相关的CIPO，高分辨率肛门直肠测压用于巨结肠的诊断。在儿科人群中，测压法有助于对预后和肠内喂养耐受性的评估。5.组织学检查肠道组织学分析可能为诊断CIPO提供重要的信息。通过腹腔镜活检或内镜的方法获取组织学标本，应遵循侵入性更小、安全性更高的原则。在怀疑有机械性梗阻情况下，可进行剖腹行全层活检[16]。在对一些疾病如慢性便秘、巨结肠、功能性食管疾病进行手术时，应关注CIPO。尤其怀疑存在全消化道动力障碍时，应进行全层的组织学分析。以本中心慢性便秘和巨结肠手术经验为例，3628例患者139例疑似结肠和小肠同时存在明显动力障碍，行金陵术（结肠次全切除、升结肠直肠侧侧吻合）后，常规行小肠保护性造口，以观察消化道动力情况，并对结肠和小肠进行全层组织学分析，其中18例为神经元性CIPO。四、治疗CIPO的有效治疗是一个挑战，建议行多学科和整合理念进行管理。当前，CIPO的主要治疗方向是5个方面：（1）患者教育，（2）避免不必要的手术，（3）合理的营养治疗，避免水电解质紊乱、营养不良和肝功能损害；（4）促进胃肠道协调性运动，（5）治疗症状和并发症，如疼痛和小肠细菌过渡繁殖（SIBO）。但总的来说，目前并无确切、有效的治疗方法。1.营养治疗CIPO患者常伴有营养不良，而营养不良和水电解质紊乱进一步损伤肠胃蠕动功能，最佳的营养状态则可以最大限度地提高肠道的残余功能。营养治疗包括口服营养，管饲喂养，肠外营养及家庭肠内外营养策略，应针对每个患者制定个体化的策略。经口饮食咨询应该是一线治疗，鼓励具有消化吸收功能的CIPO患者少量多次的进食，最大程度减少餐后胃肠负担，避免摄入高脂和高食物残渣的饮食，避免发酵的食物如含乳糖，果聚糖和果糖等，因这类食物会加重腹胀和肠腔扩张，并可能增加SIBO的发生。部分CIPO患者需要鼻胃/空肠喂养的方式来补充肠内营养。如需要长期(>3个月)的肠内营养喂养，考虑行内镜经皮胃/空肠造瘘术（PEG/J）。喂养管的放置在很大程度上取决于是否存在胃排空延迟，约35％的CIPO或严重的功能性胃肠道疾病伴有胃轻瘫。约有1/3的CIPO患者最终发展为肠功能衰竭（CIF），需要长期家庭肠外营养治疗（HPN），近十年CIPO患者HPN的生存率明显提高，有研究报道，HPN儿童患者5年生存率高达80%。HPN有导管感染、肝功能衰竭及其他代谢紊乱的风险，分析死亡病例中，有6%是HPN直接相关所致。2.药物治疗药物治疗的目的是增加胃肠动力，抑制细菌过度生长，控制肠道炎症和腹痛症状。但所有的药物均无确切的疗效，可通过实验性的给药，确定何种药物对个体有效。由于CIPO是一种运动功能障碍，因此建议使用促动力药物。甲氧氯普胺和多潘立酮是多巴胺D2受体拮抗剂，在上消化道具有促动作用并具有止吐特性，但这两种多巴胺拮抗剂均与心电图的QT间隔延长相关，如果长期使用，则需要进行监测。此外，与多潘立酮相比，甲氧氯普胺容易通过血脑屏障进而导致锥体束外副作用。  红霉素和阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，主要作用于胃肠道上部的胃动素受体，从而增加胃排空。奥曲肽是一种长效的生长抑素类似物，可在小肠中诱导III期的移行性复合运动(MMC)，并可抑制消化液的分泌，减轻胃肠负担，但其也导致胃窦蠕动抑制作用，因此可诱发或加重胃轻瘫症状，尤其是餐后，因此建议夜间使用奥曲肽。奥曲肽和红霉素之间存在交互作用，在一项奥曲肽联合红霉素的研究中发现，CIPO患者中有睡前皮下一次皮下注射奥曲肽50μg和每天口服3次红霉素200 mg的联合治疗后恶心和腹痛得到改善。抗胆碱酯酶抑制剂（AChEI），例如新斯的明和吡啶斯的明，可通过增加ENS中的胆碱能突触传递来促进运动，新斯的明是一种短效的AChEI，通常用于对CIPO患者其他保守治疗无效的患者。对高选择性5-HT4激动剂进行了研究，以避免其他5-羟色胺激动剂的心血管副作用。 普芦卡必利是一种能够增加全肠消化道运动功能的高度选择性5-羟色胺5-HT4激动剂，在一些研究中，均显示普芦卡必利可改善CIPO患者的胃肠功能[27]。3.肠道微生态治疗小肠细菌过度繁殖(SIBO）是CIPO常见的并发症，SIBO导致肠粘膜炎症，进一步损伤肠道动力。欧洲临床营养与代谢（ESPEN）指南建议成人CIPO使用周期性和循环性的抗生素策略预防频发SIBO患者。SIBO抗生素的使用也是根据经验性的使用，非可吸收性抗生素作为首选，如利福昔明、氨基糖苷类，以及一些广谱抗生素如阿莫西林/克拉维酸、甲硝唑、喹诺酮类、多西环素以及抗真菌化合物也被用于CIPO患者SIBO。但抗生素治疗是一把双刃剑，它可进一步导致肠道菌群失衡。本中心在国内外首次报道了9例CIPO患者经肠道微生态治疗后，胃肠道症状得到明显改善，肠内营养的耐受增加，肠梗阻的CT评分明显减小，更重要的是所有患者SIBO均消失。我们的肠道微生态治疗方案包括：肠内营养、益生菌、益生元和粪菌移植（FMT）。随着近年来肠道微生态紊乱与胃肠疾病的相关性研究不断进展，CIPO与肠道微生态紊乱的因果关系将可能作为CIPO的一个新的突破点，微生态治疗将可能为CIPO患者带来益处。4.外科治疗CIPO患者在其一生中可能会经历多次外科手术，但是这种疗法的治疗益处存在很大争议。外科手术可获取全层肠道组织用于组织学分析明确诊断，对于肠管高度扩张、肠缺血及穿孔患者，手术必须实施。对无明显并发症的患者，考虑到CIPO可能会逐渐累及到全消化道，手术只能起到临时性缓解症状的作用，对于长期并无明显的益处，并且可能由于外科手术的风险和营养不良的增加而引起病情恶化，任何手术方式均应谨慎选择，包括肠造口术。手术会增加形成肠粘连的风险，并进一步使CIPO的治疗复杂化。在一项研究中，手术并发症发生率为58.2％，其中17％的病例再次手术，在初次手术5年后，CIPO相关的再手术率为66％[29]。因此，在疑似或者确诊CIPO后，应避免不必要的手术。内脏移植手术可能是该病的治愈性手术方法，但由于多种因素，目前多用于发生严重PN并发症（例如败血症复发，肝功能衰竭或静脉通路丧失）的患者。内脏移植包括单独的小肠移植，改良的多脏器移植（肠和胃无肝移植）和多脏器移植（肠、胃、肝和胰腺）。迄今为止，胃肠运动功能衰竭占儿童肠移植的18％，成人占11％，自2000年以来，报道肠移植的患者1年生存率为77％，5年为58％，10年为47％。 综上所述，CIPO是一种罕见但治疗极其困难的疾病，在诊疗过程中容易被漏诊和误诊。在胃肠动力功能障碍性疾病的诊疗过程中，需要加以鉴别，一旦确诊CIPO需要长期的管理和治疗，包括建立心理、营养、胃肠内外科、影像医师等的MDT团队，营养治疗贯穿整个治疗过程，个体化的胃肠动力药物治疗改善胃肠动力，外科治疗应严格把握适应症，避免不必要的手术治疗，随着肠道微生态在胃肠疾病发生和发展中的作用逐渐取得进展，CIPO患者的肠道微生态的研究及肠道微生态的干预可能是未来治疗的新突破。   

放疗系盆腔肿瘤治疗中的常规治疗手段，全球每年>300 000例病人接受盆腔放射治疗［1］。近年来，随着这类病人长期存活率的增加，慢性放射性肠炎（chronic radiationenteritis，CRE）的发病率也逐渐增加。作为盆腔放疗后的远期并发症，CRE病人后期常以肠道梗阻就诊。CRE治疗难度较大，因合并营养不良［2］，加上盆腔放疗后盆腔内肠管粘连严重，手术难度大，术后并发症发生率及死亡率均较高［3］，这类病人往往需要较长的住院时间及较高的住院费用。为了更好地解决这些问题，我们查阅国内外文献，通过多学科协作，制定出一套适合CRE合并肠梗阻行肠切除术的临床治疗路径，自2012年1月起，正式在临床工作中执行这一临床治疗路径。本研究诊治病例分为路径实施前组（非路径组）和路径实施组（路径组），评估实施路径后的治疗效果并与路径实施前的治疗效果作比较，以探索这一临床路径应用于CRE合并肠梗阻病人的可行性和实施效果。 1 资料与方法1.1 研究设计 病例纳入标准：第一诊断为CRE合并梗阻行病变肠管切除吻合术或病变肠管切除造口术。排除标准：非肠梗阻的CRE病人（如肠瘘或游离穿孔者，单纯放射性结直肠炎）；术中只做肠造口而未切除病变肠管者；术中仅行粘连松解者；急诊手术者；术中发现肿瘤复发者。路径组病人的治疗依据临床路径实施，而非路径组的治疗方案取决于外科医师的判断。1.2 临床路径的设计、实施和内容 临床路径的内容主要基于结直肠手术加速康复外科，由于CRE病人多合并营养不良，并且合并肠梗阻，手术创伤较大，因此我们在结直肠手术加速康复外科的内容基础上加入了营养风险筛查和损伤控制理念。重点关注病人的围手术期处理和营养支持，术前积极进行胃肠减压，解除肠扩张，争取缓肠梗阻并实施肠内营养，为一期确定性手术（肠切除吻合术）创造有利条件。CRE合并肠梗阻的临床治疗路径自2012年3月开始正式实行。路径执行的目的在于采用多角度治疗手段降低术后并发症的发生率，缩短住院时间、减少住院费用，以期获得良好治疗效果。主要内容见表1 ，路径的主要组成部分包括以下部分。1.2.1 入院宣教 由管床医生告知病人及家属此次入院治疗的详细过程，包括手术前准备、手术方案、术后可能出现的并发症以及拟采取的降低手术风险的措施，预期的住院时间等，与病人建立良好的沟通信任关系，降低病人术前紧张焦虑情绪。术前告知病人有关临床路径事宜，病人同意接受路径管理后，签署路径告知书，路径执行者依据事先制定的临床路径表单进行管理，临床路径表单记录临床治疗的日常工作内容包括术前检查、营养支持及术后管理。1.2.2 常规检验、检查 入院后行腹部CT明确病变范围，必要时行PET-CT排除肿瘤复发，电子结肠镜明确结直肠 放疗受累及通畅情况，必要时行结肠气钡双重造影检查进一步评价结肠狭窄梗阻程度。对于不全肠梗阻病人根据梗阻程度（参考腹部CT及病人主诉）决定是否行小肠造影，明确肠道梗阻部位，初步估计健康小肠长度，为制定手术策略提供依据，尽量避免切除过多的小肠，以免造成术后短肠综合征，甚至肠衰竭。1.2.3 术后止痛控制 责任护士在手术前对病人进行访视，告知病人术后疼痛处理方案，包括硬膜外镇痛、自控镇痛泵，术中选用半衰期短的麻醉剂，术后镇痛避免采用阿片类药物。1.2.4 物理治疗 对于年龄>60 岁病人，行肺功能及头颅CT检查，综合评价病人心脑肺功能，有吸烟史者术前要求戒烟，肺功能异常者术前由管床护士教导并帮助病人采用呼吸训练器进行肺功能锻炼，提高肺活量；放疗病人由于盆腔大血管可能受放疗损伤，同时由于肠梗阻、肿瘤、卧床等原因可能增加血栓风险，因此术后第1天即在管床护士的协助下开始早期下床活动，并给予抗凝治疗。1.2.5 营养支持 病人入院时采用营养风险筛查工具NRS2002进行营养风险评估，对于有营养风险的病人，给予营养支持，术前营养支持时间为10~14 d。术前营养支持策略（图1）取决于病人入院时肠道通畅程度：（1）对于不全性肠梗阻者，置入鼻肠管或经皮胃镜下胃或空肠造口（percutaneous endoscopic gastrostomy/jejunostomy, PEG/J），用 30%泛影葡胺行消化道造影；明确肠道梗阻部位并了解其通畅程度后，对部分通畅者尝试给予肠内营养（EN）支持，EN输注 3 d 仍无法达到热量目标量 60%者，添加肠外营养（PN）。（2）对完全性梗阻者，置入加长小肠减压管（CLINYIleus Tube，日本）进行小肠减压，缓解肠梗阻和扩张，并予生长抑素抑制消化液分泌，营养支持方式采用全肠外营养（TPN）。肠腔减压后，部分病人肠道可恢复部分通畅，此时再用泛影葡胺造影，根据肠道通畅程度予全肠内营养（TEN）或联合营养支持。术后6 h嘱病人少量饮水，耐受良好后，可逐渐给予流质，对术前存在营养不良病人，术后继续给予营养支持。 1.2.6 手术治疗 所有病人的手术治疗均由同一手术组完成，常规手术方式为一期病变肠管切除、肠吻合术。对于术前全身状况较差者，则按照“损伤控制性外科”的理念行分期手术，即先行病变肠管切除+肠造口，术后进行TEN并逐渐过渡至普通饮食，待3~6个月营养状况恢复正常后再行造口还纳。术中不常规放置引流管，只对腹腔渗出较多者放置引流。有小肠减压管者术中拔除。1.2.7 出院标准 （1）病人一般情况良好，恢复进食或肠内营养，恢复排气排便，或小肠造口液流量在1000 L/d以下，水电解质平衡稳定。（2）切口愈合良好，伤口无感染，引流管已拔除。（3）体温正常，腹部无异常体征，相关实验室检查结果基本正常，没有需要住院处理的并发症和/或合并症。1.3 路径实施评价及结果判断 所收集的资料包括：病人的一般资料、肿瘤治疗相关信息、放化疗相关信息、住院时间、住院费用、肠造口例数、术后并发症及死亡发生例数。结果评价指标包括：住院时间、住院费用、肠造口例数、术后并发症及死亡率。术后并发症按照国际通用的 Clavien-Dindo外科并发症分级体系（Grade I~V级）进行统计，包括总体并发症发生率、中重度并发症发生率。Grade Ⅲ级并发症指需要外科手术、内镜及放射治疗干预的并发症（包括胸腔积液、淤胆、腹腔积液、切口裂开、腹腔出血、消化道出血等）；Grade Ⅳ级并发症指危及生命的并发症（包括肺部感染、心功能衰竭、肠瘘、术后短肠综合征、肾功能衰竭等）。同一病人若发生2项以上并发症时，按照最高级别者进行分析。1.4 统计分析 采用SPSS 18.0数据分析软件完成数据处理和统计学分析。连续变量的比较采用Student’s t检验或方差分析，计数资料的比较采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。2 结果2011 年 1 月至 2013 年 3 月期间共有 88 例病人因 CRE合并肠梗阻在本组行肠切除吻合手术治疗。其中，非路径组48例（2011年1~12月）；路径组40例（2012年3月至2013年3月），其中2例因术前、术中证实肿瘤复发退出，1例因经济原因退出治疗，最后共有37例病人完成了临床路径诊治内容。非路径组病人男8例，女40例，平均年龄52.7岁，平均放疗剂量57.2Gy，术前ASA评分>3分20例，既往腹部手术史11例，有吸烟史8例，合并高血压6例，合并糖尿病3例。路径组病人男7例，女30例，平均年龄50.9岁，平均放疗剂量56.1Gy，术前ASA评分>3分17例，既往腹部手术史8例，有吸烟史7例，合并高血压4例，合并糖尿病2例。两组病人在年龄、性别、并存疾病、放疗剂量、术前ASA评分方面差异无统计学意义（P<0.05）。两组病人手术方式见表2，路径组病人肠造口率明显低于非路径组（8/37 vs. 21/48，P=0.033）。两组病人术后并发症情况详见表3，非路径组有1例死亡病例（术后30 d内死亡），死亡原因是术后发生严重直肠尿道瘘、腹腔感染，路径组病人术后30 d内死亡率为0。两组病人术后恢复情况详见表4，术后中重度ClavenⅢ~Ⅴ级［4］）并发症发生率路径组明显低于非路径组（8.0% vs. 25.0%，P=0.043），术后总体并发症发生率路径组虽低于非路径组54.1% vs.54.2%，P=0.99），但差异无统计学意义。路径组术后吻合口瘘的发生率为 0，非路径组术后吻合口瘘发生率为 6.3%。相比于非路径组，路径组病人术后住院日（8.5 vs. 11.3 d，P=0.02）明显缩短，总住院日（21.6 vs. 20.8 d，P=0.589）差异无统计学意义。路径组平均住院费用66610元，比非路径组（76546 元）住院费用降低（P=0.136），但差异无统计学意义。 3 讨论临床路径是指针对某一疾病建立一套标准化的治疗模式与治疗程序，以循证医学证据和指南为指导促进疾病治疗和管理的方法。其核心是将某种疾病（手术）所涉及的关键性检查、治疗、护理等活动标准化，确保病人在准确的时间、正确的地点，得到正确的诊疗服务，以期达到最佳治 疗效果。同时，通过此种方式控制医疗成本，维护并提高医疗质量。目前临床路径已经在许多较大的外科手术中应用，诸如结肠切除术、心脏搭桥手术、肺切除术，并取得良好的治疗效果［5-6］。慢性反复的肠道梗阻是CRE后期最常见临床症状，治疗上优先采取保守治疗，但由于受损肠管病变的持续进展，在治疗的后期大约 1/3 的 CRE 病人需要接受手术治疗。面对放疗后肠管严重的粘连以及术后发生吻合口瘘、腹腔出血、短肠综合征的风险，许多外科医生不愿意为这类病人行手术治疗，甚至有学者把肠道休息和家庭肠外营养作为这类病人的一线治疗方法［7］，然而与非手术治疗者相比，手术成功的病人生活质量可以得到明显改善，甚至恢复到正常人的生活［8］。如何有效的降低术后并发症的发生率，保证手术治疗的效果，一直是CRE外科治疗的难题。由于反复肠道梗阻、多次放疗和化疗、既往肿瘤负担、肠道放射损伤等原因，进食减少，吸收功能减退，蛋白质-能量营养不良在CRE合并梗阻病人中非常普遍［9］，这部分病人往往会同时合并贫血、凝血功能障碍、全身内稳态失衡、其它脏器的放射损伤（输尿管、膀胱），因此相比于单纯性肠梗阻，CRE 合并肠梗阻的治疗更加复杂化，多样化。治疗需要分阶段进行，首先是恢复内稳态、改善营养状况、充分评估肠道功能，为手术创造条件，其次是手术解决肠梗阻，恢复肠道连续性，最后是术后并发症的处理。如何衔接好三个阶段的治疗，合理充分的利用医疗资源，减少住院日、降低并发症发生率，提高治疗成功率，本文首次介绍一套CRE合并肠梗阻行病变肠管切除吻合术的临床治疗路径，通过对比既往的手术治疗效果，我们发现实施临床路径后，病人术后中重度（ClavienⅢ~Ⅴ级）并发症发生率（8.1% vs. 25.0%，P=0.043）及肠造口率（21.6% vs 56%，P= 0.033）明显降低，术后住院日以及住院费用均缩短和减少。同时证明病变肠管切除吻合术在慢性放射性肠炎合并肠梗阻的外科治疗中是一项较为安全手术方案，尽管术后总体并发症发生率较高（54.1%），但中重度并发症发生率（8.1%）及术后死亡率（0）均较低。CRE合并肠梗阻的临床路径中除了强调“加速康复外科”理念外，还纳入了“围手术期营养支持”和“损伤控制外科”理念。术前营养支持的目的在于短期内快速改善病人的营养状况，普遍采用的时间为10~14 ［10］，因此，我们也采用这一时间。营养支持方式首选EN，若EN不能耐受，采用添加 PN 的方法，每日能量需求值由静息能量测定或Harris-Benedict计算值决定。对于术前合并低蛋白血症者酌情补充 ALB，中度以上贫血者(血红蛋白<70 g/L)适量输注红细胞悬液。对于全身状况差、手术风险大的病人，采用损伤控制外科理念做分期手术，能够降低手术风险，解除肠梗阻，改善营养状况，为二期确定性手术创造条件。多数CRE属慢性肠梗阻，病人有相对充分的时间进行营养支持治疗和术前准备，对肠梗阻病人，先进行有效的肠道减压不仅可以降低肠腔压力，改善肠管血运，减轻肠壁水肿，更重要的是变急诊手术为择期或限期手术，为病人争取到更多的准备时间。本研究中，路径组比非路径组肠造口率明显降低，不仅与我们的手术经验和技术有关，术前通过放置加长小肠减压管联合生长抑素进行小肠减压，有效缓解了病人肠道梗阻症状，使原本要急诊手术的病人转为择期或限期手术，提高了手术安全性，降低了手术风险。对于减压效果良好的病人，可进一步行泛影葡胺小肠造影，一方面明确肠道梗阻程度，另一方面利用造影剂高渗透性的特点，促进肠道水肿消退。部分病人在小肠 造影结束后，肠梗阻症状得到不同程度的缓解部分恢复，为肠内营养支持创造了条件。 本研究中不足之处在于两组病人未做到随机分配，但两组病人是临床路径实施前后两组，在人口统计学及病理学特征方面均是匹配的；此外，路径组病人肠造口及术后中重度并发症的发生率明显低于非路径组，总住院日、术后住院日和住院费用也有缩短和减少，但差异无统计学意义，可能与本组病例数较少有关。综上所述，采用基于加速康复外科和损伤控制理念指导下的放射性肠炎手术治疗临床路径可以有效降低 CRE合并肠梗阻病人术后中重度并发症的发生率及肠造口发生率，缩短术后住院日。总住院日、住院费用的差异尽管尚没有达到统计学意义，但在路径实施后均有缩短和减少，上述结果表明，本临床路径有显著的临床价值，值得推广应用。

近年来 ,放射治疗 (放疗 )作为肿瘤综合治疗的一个部分已得到广泛应用 , 但放射性肠炎的发病率也有增多的趋势[ 1-3] 。随着越来越多的放疗患者的原发肿瘤可以获得较长时间的控制, 因慢性放射性肠炎的并发症而寻求治疗的病例也随之增多 , 其中多数患者需要外科治疗。这些并发症对患者是一种巨大的痛苦 ,对外科医师则是艰巨的治疗挑战 。我所自 1995年 1月至 2004年 11月共收治 49例因慢性放射性肠炎并发症而入院的患者, 治疗效果较好 ,现报告如下。资料与方法1.一般资料 :49例患者中, 男 22 例, 女 27 例,年龄 31 ～ 69岁 ,平均 (47 ±12)岁 。原发病 :直肠癌21例,子宫癌 12例 ,膀胱癌 4例, 卵巢肿瘤 3例, 结肠癌 3例 ,精原细胞瘤 2例 ,腹膜后肉瘤 2例, 阴道癌 1例,阴茎癌 1例 ;所有患者均是原发病手术后接受放射治疗, 49例中 20例所接受的照射剂量不详,其余病例接受的照射剂量为 36 ～ 120 Gy, 平均 (49±13)Gy;放疗至慢性放射性肠炎并发症发生的时间为 5个月至 23年 ,平均 (45 ±12)个月。2.并发症 :49例慢性放射性肠炎的主要并发症包括肠梗阻 23例,肠瘘 22例, 肠狭窄 19例, 肠出血11例,严重结肠直肠炎 7例, 肠穿孔 2例, 多数患者 同时有多种并发症;49 例中有 30例合并放射性尿路损伤 ,主要表现为膀胱炎 ,严重者膀胱挛缩呈 石膀胱”;49例中有 28例在放疗期间曾出现腹泻 、腹痛等急性放射性肠炎的症状 ;所有患者入院时均有不同程度的营养不良。其中入院前 3 ～ 6个月内体重下降 11% ～ 20%者 19 例、21% ～ 30%者 21例 、31% ～ 40%者 5例、 >40%者 4例 。 49例中 41例合并有低蛋白血症 。3.营养支持 :本组所有病例入院后均在严密的代谢监测下给予营养支持 ,其中 12例入院即给予全肠内营养(TEN),其余 37例入院后先给予全肠外营养 (TPN), 其中 31例逐渐过渡至 TEN或肠外、肠内联合营养支持 (PN+EN), 只有 6例患者因肠梗阻或复杂性肠外瘘不能接受肠内营养 ,依赖 TPN完成围手术期准备。 43 例肠内营养的输注途径 :经鼻(肠)管饲 26例 , 经内窥镜胃 (空肠 )造口置管 14例 ,经肠瘘口置管 3例 。在接受 TEN的病例中 ,有 4例患者在病情平稳、营养输注量恒定后暂出院接受家庭肠内营养(HEN), 待营养状况改善后返回医院接受手术治疗。4.外科治疗:本组病例仅 1 例肠出血和 1 例结肠直肠炎患者采用非手术治疗 ,治疗方案主要为肠康复治疗[ 3]及灌肠治疗 。其余 47例患者先后接受1 ～ 5次腹部手术,平均(2.8 ±2.1)次 ,其中在我院平均接受 (1.9 ±1.5)次手术。在我院接受的手术类型主要有 3种:(1)病变肠段切除、一期肠吻合 26例 ,其中肠瘘 13例、肠梗阻 8例 、肠狭窄 5例 ;(2)病变肠段切除、近端结肠或回肠造口 14例, 其中 6例为永久性肠造口 , 8例于 6 ～ 12个月后行二期肠造口还纳 ,恢复肠道连续性 ;(3)病变肠段旷置 7例 ,其中近端结肠或回肠造口 3例 ,病变肠段的近远端肠袢侧侧吻合的短路转流 4例。本组共施行肠吻合术 38例 ,其中一期对端吻合 26例 ,二期对端吻合 8例 ,短路侧侧吻合 4例 。肠吻合的解剖部位均采用回肠-结肠术式 , 其中升结肠 8例 , 横结肠 27例, 降结肠 3例。所有吻合均采用吻合器完成手术操作 。术毕常规多部位放置双套管负压引流 。5.治愈标准 :临床症状 (肠瘘、肠梗阻 、肠出血等 )消除 ,恢复经口饮食 ,营养状况改善。其中少数病例因短肠 、吸收不良等原因需间歇肠内营养支持。结 果49例慢性放射性肠炎患者 47例治愈 ,治愈率 96%。死亡 2例 , 1例为肿瘤复发, 1例为多发肠外瘘并严重腹腔感染 , 最终导致多脏器衰竭而死亡。本组病例手术前均行各项检查排除明显的肿瘤复发, 但手术中仍有 5例发现肿瘤复发,其中 4例经病变肠段切除、近端肠造口或旁路转流手术治疗后 ,恢复肠内营养,临床治愈出院;只有 1例患者虽行病变肠段近端造口 ,仍无法恢复肠内营养,衰竭死亡。本组手术患者无一例发生吻合口瘘 , 术后近期并发症除了腹腔、肺、泌尿系的感染外 ,主要是严重腹泻或肠造口流出液过多, 常需要肠外营养 +生长抑素才可控制腹泻 ,维持内稳态平衡,有时治疗需持续 3 ～ 4周 。采用非手术治疗的 2例均治愈。 讨 论电离辐射对肠道有双重的损伤作用 , 包括直接损伤和进行性血管炎所导致的慢性间接损伤 。发生严重的急性放射性肠炎的患者发生慢性放射性肠炎的危险性增高 ,但是 ,放疗期间没有发生不良反应的患者仍有可能发生灾难性的慢性放射性肠炎[ 4, 5] 。本组 49例患者只有 28例在放疗期间出现急性肠炎的症状。慢性放射性肠炎的临床症状通常发生于放疗结束后 12 ～ 24个月,但晚者也可能在放疗结束后数十年出现,本组病例平均为 45个月 ,最长时间者为 23年 。因此 ,对有盆腹部放疗病史、因腹部症状而就诊的患者 ,应考虑慢性放射性肠炎的可能,在考虑原发癌复发之前应排除放射性肠炎。根据我们的经验 ,多数慢性放射性肠炎患者可能会经历一段较长时间的前驱症状期,主要表现为吸收不良 、体重下降、慢性腹泻和里急后重等, 及时治疗可能奏效。当出现肠梗阻、肠瘘、肠穿孔及肠出血等并发症时, 常需手术治疗,治疗难度也明显增大 。放射性肠炎的非手术治疗也可作为围手术期准备。其中营养支持占有重要地位。其治疗作用包括:(1)改善患者的营养状况和免疫功能 , 增强患者对手术的耐受力,减少术后并发症的发生;(2)可减少消化液分泌 ,缓解腹痛、腹泻等临床症状, 对于肠梗阻或肠瘘患者, 有时可能需要在营养支持的基础上给予生长抑素,以进一步减少消化液分泌 ;(3)促进病损肠黏膜的修复。营养支持首选肠内营养, 对于不能耐受肠内营养或肠内营养补充不足的部分,可由静脉营养补充 。谷氨酰胺是肠黏膜细胞特异性营养物质 ,对肠黏膜的再生及维护肠屏障功能均有重要作用 ,可经肠内或肠外输注补充 。我们对已排 除肿瘤复发的放射性肠炎患者 ,在营养支持的基础上 ,给予谷氨酰胺和生长激素, 行肠康复治疗 , 已取得较好的疗效。多数外科医师在其职业生涯中很少诊治慢性放射性肠炎,显然在这种情况下应该向经验更丰富的医师请教,采取谨慎的治疗 。多数慢性放射性肠炎不属于急症 ,患者可以得到充分的支持治疗和术前准备。有时肠梗阻或肠瘘的原因不能都归于放射性损伤, 患者很可能同时并存腹腔癌灶 ,或癌灶促进了梗阻和瘘的发生, 甚至梗阻和瘘直接起源于癌灶 。因此术前应该考虑到癌灶复发的可能并做相应的治疗准备 ,时常需要将手术治疗目标显著地下调并向家属详细交待。如果外科医师不能熟练地评估放射性肠炎患者的预后、生活质量以及姑息治疗的目标 ,手术中的决策可能会非常不妥当[ 2, 5] 。本组病例多数曾在外院手术后转我院 , 其中不乏由于最初的手术医师对这方面没有足够的认识, 从而导致复杂的医疗纠纷,甚难处理。1976年 Swan等[ 6]报道的一项回顾性多中心循证数据分析的结论对慢性放射性肠炎的手术方案曾经产生过很大的影响, 作者总结了英国医学文献中199例放射性肠炎患者手术治疗的结果, 对手术肠管的解剖部位不加区别地比较了病变肠管切除术与短路吻合术的治疗效果 , 发现接受肠切除肠吻合手术的患者中有 36%发生吻合口破裂, 手术病死率达21%;而接受短路手术的患者吻合口破裂的发生率仅 6%,手术病死率仅 10%, 因此认为短路吻合术优于肠切除吻合术 ,直至 1986年 Galland和 Spencer[ 7]证实手术并发症的发生主要取决于手术操作的肠管而不是手术方式 ,这一观念才有所改变。 1999年 Meissner[ 5] 复习了 41篇相关文献后认为 ,如果条件允许 ,切除病变肠管是最理想的手术方案 ,其主要缺点是吻合口瘘的发生率达 17%, 相关病死率达 14%。但是 ,如果按吻合口瘘的解剖部位分析, 则吻合口瘘的发生率在回肠-回肠吻合是25.5%, 空肠 -回肠吻合是 12%,回肠-升结肠吻合是9.3%, 回肠 -横 结肠吻 合是 4%, 进一步 证实了Galland和 Spencer观念的可靠性, 即吻合口瘘经常发生于经常受放射性损伤的肠管, 很少发生于很少受放射性损伤的肠管 。实际上 ,即使行短路手术吻合口瘘的发生率也达 7.8%,如果行回肠-横结肠短路吻合则瘘的发生率仅 1.6%, 同样证实了吻合口部位选择的重要性。Meissner[ 5]认为, 在放射性肠炎的肠切除一期吻合中,选择两段正常的肠管进行吻合与普外科常规吻合术的安全性相似 ;一端肠管正常 ,另一端肠管受放射损伤,吻合可能是安全的;如果吻合口两端的肠管均受到放射损伤,则吻合口必定发生破裂,并因此产生难以接受的并发症和病死率。因此作者建议, 如果需要行肠切除且手术操作可行 ,应切除适量的回肠与右半结肠, 回肠-横结肠吻合是安全的, 如果只能行短路吻合术,也建议行回肠-横结肠短路吻合。 本组资料进一步证实吻合口解剖部位的选择在放射性肠炎手术治疗中的重要性 。末端回肠由于受到盲肠的相对固定并邻近盆腔照射野 ,往往遭到接近或等同盆腔剂量的放射性损伤 , 而其余的小肠仅受本身系膜羁绊,能够在腹腔内移动,因而能躲避相当部分的放射损伤 ,即使选择升结肠,也应选择远离盆腔照射的肝曲部位。应该避免回肠-回肠、回肠 -空肠或回肠-盲肠的吻合术 ,这些操作可能是将两段放射性损伤的肠管吻合 。本组 38例肠吻合, 无论是对端吻合 ,还是短路侧侧吻合 , 均采用回肠 -结肠吻合, 并尽量采用回肠 -横结肠吻合。如果一期吻合无法按照这一原则完成, 则病变肠管近端造口。慢性放射性肠炎的病理基础是进行性血管炎导致肠管缺血。我们常规采用吻合器施行吻合操作 ,吻合口血供较单层或多层手工操作的吻合口更好 ,不仅节省手术时间 ,而且更安全有效。Regimbeau等[ 8] 对多中心的 109 例接受手术治疗的慢性放射性肠炎患者进行了平均 40个月的随访研究,发现虽然手术病死率 (5%)和手术并发症率(30%)较高, 但患者如果术后没有肿瘤复发 , 1年和 5年的总体生存率仍较高 , 分别达 85%和 69%;首次行保守手术的患者再手术率 (50%)明显高于肠切除组患者 (34%);而肠切除组患者术后 5年生存率 (71%)明显高于保守手术治疗组 (51%),表明切除放射性损伤肠管的患者再手术率低且 5年生存率高 。 Shiraish等[ 1] 的研究亦发现肠切除组患者的术后生存期长于肠道减压 (短路 、造瘘 )术的患者,接受肠道减压术的患者术后有 28%的患者因肠出血而死亡 ,而肠切除组患者仅 2.8%的患者因肠出血而死亡 。因此对于因慢性放射性肠炎并发症而需要手术治疗的患者 ,首次手术应争取切除病变的肠管, 而且, 在慢性放射性肠炎病程中出现手术治疗指征时 ,应该尽早手术。  我们在慢性放射性肠炎的手术治疗中首先争取切除病损的肠管 ,再根据患者的全身及腹腔情况选择一期吻合或近端肠造口 、二期肠吻合。但是 ,对全身状况很差不宜行大范围手术的患者, 或腹腔广泛粘连而手术风险增高时应考虑行短路吻合术。在术式选择时应注意远端肠管有无损伤性狭窄 , 如果远端肠管 (直肠、乙状结肠 )有狭窄, 即使操作很满意的吻合口也有瘘发生的危险 ,此时应选择结肠造口术 。需要强调的是, 造口部位也应该选择位于照射野之外的肠管 , 本组无一例发生肠造口并发症 。DeCosse等[ 9]发现几乎半数的乙状结肠造口因为术后发生坏疽 、狭窄和出血需要再次手术,而造口做于横结肠或降结肠的患者都没有发生此类并发症 。 放射性肠炎并发肠瘘的治疗可能非常困难 ,这一类瘘除具有其他原因所致肠瘘的病理生理改变 ,如营养不良、内稳态失衡、感染等 , 尚有以下特征 :(1)组织愈合能力差:闭塞性血管内膜炎和间质纤维化使肠管易受损伤 ,愈合能力差,微小的损伤即可致瘘,且难愈合。瘘口周围受放射及漏出肠液双重损伤, 呈板样纤维化改变, 几乎无愈合能力。 (2)腹腔粘连严重 :肠瘘的发生 、腹腔感染使粘连更严重 ,呈 “饼状融合 ”或 “冰冻骨盆” ,难以松解。 (3)病变呈进行性:初次治疗后残留的病损肠管继续演变,可再出现症状 。 (4)易出现复杂瘘 :单发肠瘘发生后 ,肠液长期侵蚀周围黏着的已有放射性病损的器官(回肠、直肠 、膀胱 、阴道), 致复杂瘘发生[ 10, 11] 术前应做细致的准备和手术方案设计 。手术切口应选择在健康的腹壁上, 避开照射过的部位 。病变肠管切除再吻合是最理想的手术方式, 但是在放射性肠瘘患者, 此术式的施行常很困难。考虑到放射性肠瘘的主要治疗目的是恢复肠道的完整性和连续性, 恢复肠内营养特别是经口饮食 , 改善生活质量 ,短路吻合术的优点可能多于病变肠管切除再吻 合术 。施行短路吻合术应注意 :(1)吻合口建立在很少受放射损伤的肠管上, 通常选择横结肠 ;(2)争取同时施行病变肠道隔离术, 短路吻合加肠瘘旷置比单纯短路吻合更安全;(3)短路吻合术时也应尽量缩短隔离旷置的肠袢 ,若旷置的肠袢过长 ,肠腔内细菌异常繁殖 ,易继发盲袢综合征 。若患者能够耐受, 应争取切除病损肠管, 此时不必强求一期肠吻合, 可近端肠造口 ,二期手术恢复肠道连续性;(4)关闭腹腔前确认新的肠吻合口不紧邻既往肠瘘部位;(5)使用吻合器建立吻合口;(6)吻合口处和旷置的肠瘘部位应放置有效的双套管负压引流 。

作者：张雪莹、陈启仪、秦环龙菌群移植（fecal microbiota transplant，FMT）是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗[1]。目前已被临床医学指南及共识推荐用于治疗复发性或难治性艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）[2-4]，除此之外，FMT在治疗如炎症性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）、肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）、功能性便秘（functional constipation，FC）、肝硬化、自闭症等其他病种的尝试中均显示出一定的临床疗效[5-8]。截止至2019年7月，国内外关于FMT用于临床疾病治疗相关研究报道超过3000例，在clinicaltrials.gov网站注册的临床试验超过380例，其中FMT具体实施方案各不相同，尚缺乏统一标准。笔者通过查阅相关指南与文献，结合本团队2010例FMT治疗病例的临床经验，现将FMT临床应用相关要点总结如下。 一、适应征的把握1.艰难梭菌感染艰难梭菌感染是唯一被临床指南明确推荐的适应征。菌群移植用于复发性艰难梭菌感染的治疗已先后被美国、欧洲、澳大利亚等国列入国家临床指南[9-11]，2017年中国医师协会检验医师分会感染性疾病检验医学专家委员会发布《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》，其中也推荐了FMT用于治疗复发性CDI[12]。综合各国指南与共识，FMT适用于二次或多次复发的CDI、首次复发并再次复发风险大的CDI以及难治性CDI，而不应作为初发CDI的首选治疗，无论是单纯CDI还是合并有其他疾病（如IBD）的CDI，都应遵守以上原则选择治疗方案，同时应警惕与FMT相关的不良反应[2-4, 9-12]。 2.除CDI之外的肠道疾病FMT用于除CDI之外的肠道疾病的治疗，尚缺乏足够的循证医学证据支持，故应以临床试验的方式开展，且只有当传统治疗无效时才考虑使用FMT[2, 4]。目前有关研究较多的为溃疡性结肠炎、肠易激综合征以及功能性便秘。（1）溃疡性结肠炎：FMT对治疗活动性UC，至今国际报道了6项随机对照临床研究，临床缓解率为24%-32%，其中4项研究结果显示FMT组缓解率高于安慰剂5%-9%组[7, 13-15]，1项研究报道了阴性结果[16]，另1项研究得出UC症状缓解与肠道特定菌群及代谢物丰度与有关[17]。基于以上数据及本中心治疗经验，FMT有望成为治疗轻-中度UC的有效方式，当传统治疗无效时，可考虑行FMT，但应警惕IBD加重或复燃的可能[18, 19]。由于肠道通透性增加、结肠溃疡可能会增加菌血症发生几率，故对于严重病变的活动期IBD应慎行或不行FMT[20]。（2）克罗恩病：有关FMT治疗克罗恩病的尝试国际报道有10余项临床研究，包括个案报告与队列研究，总入组患者100余例，临床缓解率在29%-70%，平均约47%-52%，略高于溃疡性结肠炎[21, 22]。但由于克罗恩病临床表现多样化，且易于伴发肠瘘等穿透性病变，以及肉芽增生阻滞肠腔导致机械性狭窄，常被迫行外科治疗，这可能是FMT治疗克罗恩病随机对照临床试验较难开展的原因。对于传统治疗无效或无严重并发症的克罗恩病患者，可尝试行FMT治疗，一旦出现腹腔感染、肠梗阻等严重并发症则应按照治疗指南规范处理。 （3）功能性便秘：有关FMT治疗FC的报道主要来自本中心的研究，均显示FMT对于FC有效率超过50% [5, 23, 24]，且治疗期间未发生严重不良反应。其中2017年一项FMT治疗慢传输型便秘的随机对照临床实验结果显示，随访12个月后FMT组治愈率为36.7% ，对照组治愈率13.3%，提示FMT治疗效果优于传统保守治疗[23]。本中心现已行FMT治疗便秘1000余例，其中大部分为传统泻药无效、并发粪石性肠梗阻或手术后复发患者，病史复杂且存在较重精神负担，不宜给予安慰剂对照，故虽然目前FMT治疗FC尚缺乏大样本随机对照研究证据支持，但当传统保守治疗无效时，保守治疗应考虑尝试FMT。（4）肠易激综合症：现有的meta分析报告及随机对照临床实验显示经鼻肠管或结肠镜输注菌液可能对治疗IBS有效，而口服胶囊未见明显疗效，暂无足够证据支持FMT对IBS有明显的疗效，故FMT治疗IBS仅能作为临床试验开展，特别是当传统治疗无效时，可考虑尝试经鼻肠管或结肠镜途径的FMT[25-29]。本中心已治疗肠易激综合症100余例，效果良好。（5）腹泻：除外以上疾病导致的腹泻，现今只有关于FMT有效缓解器官移植后腹泻及脓毒症后腹泻的零散报道[30-32]，虽报道较少，但其意义重大，结合本中心治疗腹泻、放射性肠炎经验，FMT有望成为一个新的有效治疗腹泻的手段[5]。3.肠道外疾病FMT治疗肠道外疾病的有效性，尚缺乏大样本随机临床对照试验的支持，但现有报道为进一步探索FMT适应征提供了依据，如传统治疗无效，特别是当肠道菌群扰动（如：病原菌感染、抗生素使用等）是引起疾病或诱发症状加重的因素，则可考虑尝试包括FMT在内的肠道微生态治疗。具体包括：（1）神经系统疾病FMT在缓解胃肠道症状的同时也观察到对神经系统症状的改善。本中心报道了FMT可治疗便秘患者的抑郁、焦虑症状[33]，其临床疗效可用“肠-脑-菌群轴”的机制解释，人体多种神经递质由肠道产生，可受肠道菌群调控，故而FMT可能成为治疗神经系统疾病的手段之一。但有关临床试验较少，目前仅有关于FMT在缓解抑郁、自闭症、帕金森及癫痫方面的零星报道[6, 33-38]。（2）代谢相关疾病近些年的研究表明，肠道菌群在肥胖、糖尿病、高血脂症、冠脉粥样硬化等疾病的发生发展过程中作用明显。食物消化吸收、能量平衡、机体炎症反应、激素水平等均可受肠道菌群及其代谢产物的调控，这些作用在动物和临床实验中均得到验证[39]。目前已有FMT缓解肝性脑病[8, 40]、代谢综合征[41]的报道。（3）肿瘤相关疾病多篇文献已证实肠道菌群可影响肿瘤的发生发展及预后，已有临床研究尝试使用微生态疗法治疗肿瘤或相关疾病[42, 43]。近期报道FMT可提高免疫检查点抑制剂的疗效[44]，肿瘤放疗、免疫治疗引起的腹泻、便血等结肠炎症状亦可被FMT所缓解[5, 45]，更多有关菌群移植与肿瘤免疫治疗的临床研究已在clinicaltrials.gov网站上注册（注册号：NCT03353402，NCT03819296和NCT03341143）。4.禁忌征有关FMT的禁忌症国际指南没有明确规定，但对于一些特殊人群行FMT治疗后严重不良反应发生的风险会升高。已有文献报道了CDI合并IBD患者接受FMT后IBD症状加重或复燃的案例[19, 46]，2019年6月美国FDA报道了1起FMT导致2名严重免疫抑制患者耐药菌感染并造成1人死亡的事件[47, 48]，引起业界广泛关注，一批临床试验被叫停[49]。由于FMT具有生物制剂和器官移植的双重性质，作用机理与风险不明确，且临床实施中存在较多伦理争议，故对FMT的实施及操作需严谨慎重。如出现以下情况之一则不应行FMT治疗：（1）肠道大面积溃疡、出血（2）移植通道梗阻（3）移植操作本身（内镜、置管、灌肠、经口饮食）的禁忌症（4）未通过伦理审核的临床试验或患者拒绝接受FMT。如出现以下情况，原则上不宜行FMT，但如传统治疗无效且有临床症状与肠道微生态紊乱有关的证据，可考虑尝试行FMT，但应告知患者及家属发生严重并发症风险较高，并在治疗过程中对患者严密监护：（1）生命体征（体温、心率、血压、呼吸）不稳定（2）严重免疫系统紊乱（3）孕妇或哺乳期妇女。 二、供体筛选1.标准供体目前国际公认非亲属标准供体与亲属供体均可为患者提供粪便，在有条件的情况下应优先使用标准供体[2, 4]。现有文献中供体筛选条件差异较大[22]，结合相关指南及本中心治疗经验[5]，可从生理、心理、个人史、稳定性、持续性、限食耐受性6个维度筛选供体：（1）生理主要依赖科学测量与实验室检测完成。①年龄18-60岁，体重指数（body mass index，BMI）18.5-24.9kg/m2[50]；②血液学检测：血常规，肝肾功能、电解质、C反应蛋白正常，甲乙丙丁戊肝、HIV、梅毒、EB病毒、巨细胞病毒、线虫、阿米巴等病原检测阴性；③粪便检测：粪便常规检查正常，隐血实验阴性，艰难梭菌、弯曲菌、沙门氏菌、志贺菌、产志贺毒素大肠杆菌及虫卵、囊泡、寄生虫、孢子、诺如病毒、轮状病毒等原学检测阴性，多重耐药基因（超广谱β内酰胺酶、碳青霉烯酶等）检测阴性。（2）心理主要依赖访谈与量表完成。①心理科医师或心理咨询师访谈认为目前心理状态良好；②抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）、焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)等评分正常。（3）个人史主要依赖访谈与问卷完成。①既往史：近2周未出现胃肠道不适，近3个月内未使用抗生素、抑酸剂、免疫抑制剂、化疗药等，无慢性疼痛症状，无消化系统手术史，无传染病史及传染病接触史，无过敏性疾病、自身免疫疾病、代谢性疾病、心脑血管疾病、神经系统或精神疾病史，无恶性肿瘤病史，未接受过生长激素、胰岛素、凝血因子等静脉注射；②个人史：作息规律，饮食健康，家庭和睦，无不良性交，无吸烟、饮酒、吸毒等嗜好，无药物成瘾，近6个月未接种过疫苗或参加药物试验，近6个月未接受纹身或出现皮肤破损，近6个月未接触过热带地区；③家族史：无胃肠道病变家族史，无恶性肿瘤家族史 ，无传染病家族史；④其他：非孕期，非月经期。（4）稳定性依赖生化检查及粪便微生物组测序完成。①每2个月复查以上条目，仍然符合上述要求；②每次捐赠的粪便均留样行16s rDNA测序，保证菌群组成及多样性稳定。（5）持续性建立档案与随访系统。供体应保证长期捐赠粪便，至少每周2次，每次不少于50g。（6）限食耐受性通过限食实验完成。部分患者存在食物过敏及食物不耐受（如鸡蛋、牛奶等），根据受体要求，对相应供体需在捐赠粪便前5天限制食物种类，如该供体不可耐受，则不可作为本次移植的捐赠者。2. “超级供体”“超级供体”现象是指使用某个特定供体捐赠的粪便行FMT的疗效优于其他供体[51]。部分临床试验结果暗示了 “超级供体”的存在，例如在2017年Moayyedi等人报道的有关FMT治疗溃疡性结肠炎的临床试验中，6名供体为38例UC患者提供粪便，疾病缓解者9例，其中有7例患者均接受了同一供体的粪便移植，且该供体粪便中毛螺菌科与胃瘤球菌科富集[13]。基于此研究，Bajaj从供体库中筛选出含毛螺菌科与胃瘤球菌科丰度最高的供体粪便，进行FMT治疗肝性脑病的临床试验并取得了成功[52]。由此可见，“超级供体”现象的背后实则是菌群与疾病的作用机制，“超级供体”的筛选即是从供体角度对疾病预后影响因素进行探索，最终走向精准化菌群干预。影响疾病预后的供体因素较为复杂，既涉及到具有疾病特异性的功能菌株，又应考虑到生态系统间复杂的相互作用，一些较为“普适”的益生菌、代谢物等也有可能影响疗效。部分文献报道供体肠道菌群较高的多样性以及Akk菌、产丁酸菌的丰度可能提高FMT的成功率[53, 54]。同时部分疾病的预后可能受特定菌株的丰度影响，基于临床大数据寻找疾病预后相关的功能菌株也许会帮助筛选出该类疾病对应的“超级供体”。然而由于疾病特征及患者个体差异，与某种疾病相关的“超级供体”可能并不会提高另一种疾病的治疗成功率，即使治疗同种疾病，在部分患者中仍不能达到理想效果。故而个体化治疗方案的制定尤为重要，在菌群移植前对供体、菌液、患者实施菌群检测，结合疾病特征进行“疾病-菌液-受体”配型，甚至对菌液进行筛菌、发酵或添加，最终实现精准化菌群移植是今后发展的趋势。 三、菌液质量控制根据国际FMT指南及相关文献[2, 4]，结合本中心治疗经验[5, 23]，现从粪便采集、菌液制作、保存途径、质控标准4个方面阐述菌液及其制品的质量控制要求。1.粪便采集应采用无菌容器采集，检查粪便重量不少于50g，性状为Bristol评分标准中3-5分方为合格[55]，立即进入菌液制作流程，或立即密封后2-8℃保存[20]，中途如需转运应使用冰盒[56]。2.制作流程每次需取不少于50g粪便与无菌生理盐水以1:5比例混合，充分搅拌混匀后，依次通过孔径为2.00mm至0.50mm的筛网，收集滤液，加入无菌甘油（冻存保护剂）至最终浓度为10%，分装至一次性无菌离心管50ml每管，密封后保存，如新鲜菌液立即使用则无需添加甘油。从粪便排出体外至菌液制作完成应保证在6小时以内，整个处理过程应在无菌环境下操作。亦可使用智能一体化粪菌处理系统进行菌液制作[57]。如需制作菌群胶囊，则将上述过滤收集的菌液离心、取上清、重悬，加入冻干保护剂后混匀，预冻，迅速将冻结样品移入冷冻干燥机中冷冻干燥，冻干后的菌粉进行胶囊包装，过程中应使用耐酸胶囊壳（如耐酸羟丙甲纤维素胶囊壳），根据患者个体情况应选用适宜该患者吞咽的胶囊型号，包装好密封保存。3.冻存与复融 菌液制备完成后可放置-80℃保存，6个月之内使用不影响疗效[58]；如放置-20℃保存，应在1至4周内使用。使用前放置室温复融，6小时内输注；如使用水浴锅复融，则水温不得超过37℃，为避免交叉感染，应使用密封膜封住盖子与管口之间的缝隙，开盖前擦干并酒精消毒。4.质控标准每次制作完成的菌液应随机抽样，行细胞计数及16s rDNA菌群测序，每50ml菌液中活细胞数应不小于2.5 &times; 1012个[6]，同供体同批次样本应达到菌群组成一致，6个月内同供体不同批次样本应达到菌群组成无显著性差异。美国FDA将FMT相关制品归类为“疫苗及相关生物制剂”，并要求临床试验应按照新药规定实施[59]，故参考FDA及CFDA对生物药品说明书的规范要求[59, 60]，制作完成的菌液应有独立包装与标签，其标签应包括以下内容（表1）。 四、菌群移植方法学1.移植前肠道准备根据指南及相关文献，结合本中心经验，菌液输注前需结合患者自身情况及疾病种类行肠道准备[2, 4]。（1）抗生素使用：对于CDI患者的治疗，指南强烈推荐在行FMT前需使用万古霉素或非达霉素至少3天，并且最后一次给药与第一次菌液输注需间隔12-48小时，这有利于控制移植前肠道内艰难梭菌的丰度并使菌液作用发挥到最大。对于治疗除CDI之外疾病，是否应在FMT前使用抗生素，国际尚无统一标准，结合本中心经验，如患者存在明显的肠道菌群紊乱，尤其是肠源性感染性疾病，可在行FMT之前经肠道给予相应的敏感抗生素。（2）抑酸剂及胃肠动力药：由于胃酸可破坏一部分细菌，故若输注的菌液需经过胃，则应在移植前使用质子泵抑制剂；对于腹泻患者，如经下消化道移植，可在菌液输注后一次性给予止泻剂，而对于肠道蠕动正常或较慢的便秘患者则无需使用该类药物。（3）肠道清洁：移植前应行肠道清洁，如通过下消化道给药则移植前需清洁灌肠，如经上消化道给药则移植前需使用聚乙二醇行肠道清洗。2.移植途径选择FMT移植途径可分为上消化道途径与下消化道途径，目前并无证据表明哪种途径最优，临床实践中应根据患者自身情况及疾病特征选择移植途径。（1）上消化道途径：菌液可通过胃镜、鼻胃管、鼻空肠管或经皮胃/空肠造瘘管输注，因胃酸可破坏一部分菌群，故如有条件，应尽量使用空肠管。输注菌液后4小时内患者应保持头端抬高至少45°，以防反流或误吸。常见不良反应为内镜损伤、鼻肠管所致恶心咽痛、胃造瘘并发症等。由于通过胃镜给药方式较为复杂且不宜重复给药，而留置鼻肠管方法设备要求简单，不但便于重复菌液重复输注，还可行造影检查与肠内营养支持，故留经置鼻肠管FMT可作为首选。本中心在床旁盲方法、X射线下放置法方面拥有充足经验，且已经过此方式成功治疗各类肠道疾病患者2000余例。（2）下消化道途径：菌液可通过结肠镜、结肠置管或灌肠方式输注，为使菌液充分接触全结肠，菌液输注应从盲肠或末端回肠开始，灌肠方式不作为首选。常见不良反应为内镜损伤、结肠置管所致腹痛、灌肠所致穿孔等。（3）菌群胶囊：由于菌液移植需内镜、置管等操作，过程繁琐且存在侵入性操作相关的并发症风险，故菌群胶囊移植有一定的发展前景，国际已有口服菌群胶囊治疗CDI的报道，单独使用胶囊移植对CDI的有效性并不劣于菌液移植，菌群胶囊用于菌液移植后续的维持治疗也长期有效，且未发生严重不良反应，有望成为有效、安全、方便的菌群移植途径[61-63]。胶囊移植的有效性、规范化制作流程、质控标准及使用方法仍需进一步研究。3.移植方案 根据指南推荐，治疗CDI时如单次FMT失败应再次给予FMT[2, 4]，国际文献亦报道了增加FMT次数、菌液剂量、以及合理配合抗生素使用可提高菌群移植疗效[64, 65]基于本团队临床经验，在行FMT前根据肠道菌群紊乱情况有针对性地给予抗生素前处理，将多次FMT作为一个疗程，并重复多疗程作为巩固治疗可尽可能提高疗效；如患者合并有营养不良风险或心理应激事件应同时给予肠内营养、心理调节等支持手段。（1）重复输注肠道菌群组成复杂，且不同细菌具有各自的功能，菌群间存在拮抗、协同、共生等相互作用，形成功能网络，具有一定“韧性”。供体菌群输注到患者体内，其定植、扩增、代谢需要一段时间，通常菌液注入体内到经肛门排泄所需1-3天不等，腹泻患者甚至在几小时内将菌液排出，故单次输注不足以重塑患者肠道生态系统，因此需要重复输注菌液。根据临床经验，生命体征稳定、一般状况良好的患者可接受连续6次菌液输注为1个疗程，其中每日空腹经鼻空肠管接受1次菌液输注（100ml）；若患者存在严重营养不良、免疫功能低下、肠道炎症水肿或通而不畅的情况，应适当减少剂量与输注次数；若患者基本情况良好，且临床医师判断增加输注次数可能对疾病的治疗有利，可适当延长治疗时间，最多可至数月[6, 66]。（2）重复疗程由于FMT主要用于复发性、难治CDI及其他传统治疗无效的疾病，此类疾病往往已发展为慢性，病程迁延反复，故单疗程的FMT很难彻底纠正其肠道微生态的紊乱。且我们的研究也发现，菌群移植治疗便秘的效果随时间递减[23]，而重复疗程可维持长期疗效[24]。故患者结束第1个疗程FMT后，宜在14-30天内接受第2个疗程作为巩固治疗。由于经鼻肠管、肠镜等菌液输注操作较为繁琐且具有一定创伤性，有条件者可从第3个疗程起给予粪菌胶囊，根据疾病特征、个体差异及研究方案的设计确定FMT总疗程数。（3）辅助治疗由于大多肠道菌群紊乱的患者存在肠道功能障碍，患者易合并有营养不良、免疫功能及肠粘膜屏障受损，如直接行FMT易导致腹胀、腹泻、发热等不良反应发生率增高，此时应先行肠内营养支持，改善全身状况后再试验性行FMT治疗，肠内营养、水溶性膳食纤维等亦有调节菌群的辅助功能。长期躯体疾病易导致患者存在一定焦虑、抑郁等情绪症状，且精神压力、应激事件对肠道菌群影响较大，在治疗中应重视“肠-脑轴”的作用，评估患者心理健康水平，积极给予干预措施，有利于疾病缓解。 五、随访及疗效判断FMT治疗疾病的随访指标及疗效判断主要遵循原发疾病的治疗指南，同时应增加菌群移植相关的随访内容。由于菌群移植为微生态疗法，故随访中应当包括肠道菌群紊乱的相关临床表现的观察，如情绪、过敏、口腔异味等，有条件者应当重复检测患者粪便菌群，如行肠镜可检测结肠粘膜菌群的变化。由于菌群移植需通过肠道给药，故应随访胃肠道相关症状，如排便次数、大便性状、腹痛腹胀、进食情况等。由于粪菌移植是一种类似于器官移植的生物疗法，故应当在移植前后重复检测粪便及血液中传染病相关指标，有条件者可行免疫相关检测。如菌群移植有效，通常在治疗后3周内可观察到疾病症状的改善，如第1个疗程结束3周后无改善，可更换供体重新给予1个疗程FMT，若有效可继续治疗，若仍无效则应视为FMT无反应性，此时不应继续给予FMT，以免耽误病情。如患者接受FMT治疗后症状明显改善，可重复3-5次FMT后结束治疗，随访至末次FMT结束后至少8周。结合本中心临床经验，总结FMT实施策略供参考（图1）。六、不良反应与处理文献中报道的与FMT相关的不良反应发生率<1%，大多为胃肠道相关性不适，可分为移植操作相关、移植物相关及疾病本身相关的不良反应[22]，具体阐述如下（表2）。1.操作相关不良反应（1）保留置管不耐受：经鼻胃/肠管移植常见的不良反应主要为导管置入造成的鼻咽部疼痛、恶心呕吐、呼吸道不适等，可予调节鼻饲管位置，并予含片、消炎镇痛、止吐、雾化等对症处理，大部分症状可缓解，极少数患者在对症处理后仍难以耐受鼻饲管，此时应将导管拔除。如导管误入呼吸道则可能引起肺部感染等严重不良反应，应在放置导管时嘱患者连续吞咽，放置结束后应行胸片确认导管位置，如出现导管入呼吸道则应立即拔除，如出现肺部感染应按吸入性肺炎治疗。（2）内镜操作不良反应：经内镜移植可能会出现内镜检查相关并发症，如咽喉部疼痛、出血或声音嘶哑，多为内镜摩擦咽喉部所致，可予含片、消炎镇痛药物，一般数日内可自行好转，如3天内未好转应嘱患者置耳鼻喉科就诊。严重并发症主要为消化道出血穿孔感染或粘膜撕裂，应立即停止内镜操作，给予止血、抗感染，必要时急诊手术。如操作需麻醉，则存在麻醉相关并发症风险，应在麻醉前全面评估并充分告知患者，操作时应有麻醉师全程监护。内镜操作结束后应嘱患者卧床并禁食禁水2小时，密切观察有无消化道出血、穿孔等征象，部分患者可有腹部不适，多为自限性，可予匹维溴铵、山莨菪碱等对症治疗。2.移植物相关不良反应（1）消化道不适：菌群移植期间少数患者会发生恶心呕吐，主要与液体输注过快以及菌液气味引起的不适有关，可给予心理疏导，减慢输注速度、止吐等对症治疗；亦可见腹胀、腹痛、腹泻、腹鸣等不良反应，其原因可能为菌液与肠粘膜及肠内容物相互作用引起的肠腔产气增多、肠道动力变化、肠道感觉神经元刺激等，多为自限性，可给予匹维溴铵、蒙脱石散等对症治疗。（2）发热：少数患者在接受菌液后会出现发热等感冒样症状，一般不超过38.5℃，其原理可能为移植物引起肠道免疫激活或类似“赫氏反应”（体内有害菌的死亡释放出LPS等致热源），多为自限性，1-2日可恢复正常，此时应暂停移植治疗，给予降温、补液等对症治疗；如出现高热或持续发热，则应考虑肠源性感染，应终止菌群移植，除降温、补液等对症治疗之外，应检测血细胞计数及CRP、PCT等感染指标并留取血液细菌培养，必要时需抗感染治疗。（3）获得性感染：免疫力低下或免疫缺陷患者如接受了带有致病菌的菌液可能会引起感染、全身炎症反应甚至发展成为脓毒症，例如FDA报道的FMT后耐药菌感染死亡事件[47, 48]，此类并发症重在预防，应在移植前进行受体健康状况评估，并严格进行供体肠道致病菌与耐药基因的筛查，一旦发生需在感染科医师的协助下及时抗感染、抗休克治疗。3.疾病本身相关的不良反应部分文献报道了合并IBD的CDI患者接受FMT后IBD加重或复燃的情况，即使可能与疾病本身的发展轨迹有关，也不能排除FMT为诱发因素，此时应终止本次移植，并按照炎症性肠病治疗原则进行对症处理。  七、伦理及档案管理伦理问题一直是菌群移植相关领域的焦点。主要涉及以下几点：（1）FMT性质归属：虽然FDA将FMT归类为疫苗等生物制剂，但FMT同时具有器官组织移植的性质；（2）FMT适应征：除复发性/难治性CDI外，针对任何病种的治疗均应以临床试验形式开展，并接受伦理监督；（3）患者知情同意：患者应当被充分告知接受FMT的原因、疗效及可能的并发症与风险，需自愿选择并签署知情同意书；（4）供体严格筛选：应优先使用“标准化健康供体”，严格进行筛查，需自愿选择并签署知情同意书；（5）安全性：与FMT相关的主要风险来源于病原菌传播及免疫系统激活，因此在供体筛查、菌液质控、受体筛选及操作规范方面应格外注意；（6）商业化：由于FMT的特殊性质，目前只能在医疗场所及专业医师指导下实施，菌液制品不应进入市场进行自由买卖[67, 68]。为了方便伦理监管及提高安全性保障，FMT实施单位应建立详细的档案管理系统，主要包括4个部分：（1）临床伦理批件及相关文件；（2）供体信息：包括知情同意书、调查问卷、实验室检查结果、访谈记录、粪便捐赠时间及质检报告等；（3）菌液制品信息：包括制品编号、供体代号、制作人、制作时间、质检报告、使用时间及受体编号等；（4）受体信息：包括知情同意书、疾病情况、治疗时间、菌液编号、移植过程、移植后随访、疗效及不良反应等。以上档案需有专人管理，且严格保密，保留时间至少为治疗后5年。 总结自从菌群移植2013年被写入CDI治疗指南开始，用该疗法治疗肠内肠外疾病的探索越来越多，各医疗单位所采取方法各不相同，临床结局好坏也差异较大，现有指南主要介绍了FMT治疗CDI的相关原则，但对于FMT具体实施办法，以及除CDI之外疾病的治疗，仍缺乏实用性指导。本文从菌群移植适应征、供体筛选、菌液质量控制、菌群移植方法学、随访及疗效判断、不良反应处理以及伦理监管7个方面，针对菌群移植目前存在的热点与争议作了较为详尽的总结，并依据本团队临床治疗经验提出实用性建议。由于人体肠道微生物组及其与宿主相互作用的复杂性，使得菌群移植治疗的标准难以制定，相关问题的探索仍需大量临床随机对照研究的开展，精准干预是菌群移植未来发展趋势。