张红英

                   来源：医脉通山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英    一名13岁的加利福尼亚女孩被医生宣布脑死亡后依旧佩戴着呼吸机。从法律上来说，脑死亡的人并不是真的活着，在仪器的帮助下他们能活多久？加利福尼亚奥克兰的Jahi McMath上个月经历了扁桃体手术的并发症后被宣布脑死亡。Jahi的家人希望用呼吸机维持他们女儿的生命，但法官下令下个星期必须关掉呼吸机。一个人是否脑死亡主要看他的脑神经或脑干是否还有任何活动，这就意味着脑细胞之间不再发送电波，也不再具有相应的功能。医生判定一个人是否脑死亡主要是看他是否还有自主呼吸，这是一个有脑干支配的最原始的反射，是最基本的一件事。在美国或其他国家判定一个人在法律上是否死亡主要是看他是否还有大脑活动或呼吸以及其他循环功能是否正常。在Jahi这个病例中，已经有三个医生判定她脑死亡。    专家表示：在人脑死亡后，心脏中的电位可以保持器官短时间活动，事实上心脏还可以在体外跳动。但是没有呼吸机保持血液和氧气流动，心脏会在短时间内停止跳动。有呼吸机存在时，一些生物过程包括肾和胃可以维持工作一个星期。但这些功能并不代表这个人还活着。换句话说：“如果你脑死亡了，通过技术和设备能让你的身体保持正常的运作，看起来似乎还是活着。    然而，脑死亡后身体将不再分泌重要的激素维持一些生理功能，包括胃、肾脏和免疫功能，他们运作将不会超过一个星期。比如甲状腺激素能调节身体的新陈代谢，抗利尿激素能保持肾脏的水分。同时，脑死亡后人也无法维持正常的血压和体温。所以他们需要毯子保暖，较高的室温甚至通过静脉输液来保持体温。    通常，脑死亡的人身体不会正常运转太久。如果器官将用作捐赠或者家人需要更多的时间告别，医生会通过机器和药物维持脑死亡的人身体的正常运转(呼吸机、激素、体液等)。但如果脑死亡的所有条件都满足，那么除了我们的身体什么也不剩了。    对于脑死亡的讨论可以追溯到上个世纪50年代的法国，那时有6个病人在他们“活着”的2到26天里没有血液流过他们的大脑。在呼吸机、升压药物以及激素的帮助下，脑死亡的病人理论上可以维持身体运转很长一段时间。但此期间脑死亡病人的身体变得越来越脆弱，各项组织被感染的风险越来越高。然而迄今为止，对于脑死亡后身体能够维持多长时间的研究仍进行的不多。这也使得脑死亡的判定变得异常困难和看起来不近人情。

帕金森病（Parkinson's disease）作为中老年常见神经系统变性病，以经典四大主征（运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势平衡障碍）为主要表现。随着对帕金森病临床研究的深入，人们逐渐认识到帕金森病不仅表现为运动症状，还有许多非运动症状， 如认知障碍、精神症状、睡眠障碍等。认知障碍是帕金森病最常见非运动症状之一，包括帕金森病轻度认知障碍（Parkinson's disease mild cognitive impairment，PD-MCI）和帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia，PDD），是影响患者生活质量、加速疾病进展和增加家庭、社会经济负担重要原因。然而，临床医师对于帕金森病认知障碍的关注度不够， 缺乏早期识别的意识，导致治疗延误，这也将影响帕金森病总体治疗效果，导致患者生活质量进一步下降。早期发现及识别帕金森病认知障碍有助于患者得到更严密、更有针对性的随访及治疗，从而改善患者生活质量，减轻家庭及社会负担。因此，早期发现、识别并及时治疗帕金森病认知障碍是十分必要的。 一、帕金森病认知障碍的临床表现 帕金森病认知障碍的临床表现多种多样，具有异质性，可出现多个认知领域如执行功能、注意力、 视空间、记忆和语言功能异常。执行功能是从确立目标、计划实施到成功完成的能力，执行功能障碍的患者不能完成较复杂的任务，帕金森病执行功能障碍的患者在连线测验、伦敦塔测验、韦氏卡片分类测验等存在不同维度的受损；帕金森病患者也存在注意力的波动、减退，表现为指向和集中相关信息的能力下降；视空间是对物体距离、形状、大小、方位等空间特性的知觉，帕金森病患者存在视觉辨别力、物体形态辨别力、辨距不良等能力下降。帕金森病患者还存在记忆力和语言障碍，表现为瞬时记忆和短时记忆力受损、言语流畅性下降、阅读理解障碍等。 二、帕金森病认知障碍易被忽视 认知障碍在帕金森病患者中较常见，据统计PD-MCI的发生率约为20％-50％，且10％-20％的患者在就诊时就已存在，80％的PD-MCI患者最终发展为PDD。在帕金森病认知障碍早期，患者日常生活能力尚保存或者轻度受损，患者及家属更关注运动症状，认知障碍很容易被忽视，导致就诊延误。另一方面，每例患者认知障碍的出现时间和严重程度均不可预测、具有高度可变性，早期识别困难，因此临床医生难以早期诊断，导致治疗延误。据报道约半数医生在门诊对已存在的非运动症状出现漏诊。此外，认知障碍诊断也需依靠神经心理学工具进行评估，选择评估工具的不同、界定范围的不同以及评估工具灵敏度高低也可能导致帕金森病认知障碍的漏诊。Leroi等对帕金森病认知正常、PD-MCI及PDD进行生活质量、致残率及照顾负担研究，发现PDD组较其他两组的生活质量明显下降，照顾负担也明显加重；帕金森病认知功能下降， 即使是MCI，也会增加致残率及恶化整体功能。总而言之，帕金森病认知障碍的早期容易被忽视，随着疾病的进展，认知功能进行性下降，将给患者、家属甚至社会带来沉重负担，因此早期识别及处理帕金森病认知障碍至关重要。 三、关注认知功能，早期识别帕金森病认知障碍高危人群 提高患者及家属对帕金森病认知障碍的认识， 了解其危害，以便及时就诊，这是早期识别帕金森病认知障碍的必要条件。随着研究的深入，临床医生逐渐意识到帕金森病认知障碍等非运动症状对患者生活质量影响远远超过了运动症状。因此国际帕金森及运动障碍协会（Intemational Parkinson and Movement Disorders Society，MDS）和中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组以及中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组专门制订了PDD和PD-MCI的临床诊断标准和治疗指南，大大提高了临床医生对帕金森病认知障碍的认识和诊治水平。目前有助于帕金森病认知障碍早期筛选的工具如下： 1. 神经心理学评估：神经心理评估是诊断和研究认知功能的重要手段。认知功能评估包括整体认知功能和记忆力、执行功能、注意力、语言、视空间等方面。（1）整体认知功能评估：评估目的是全面了解患者的认知状态，涵盖多个认知域。MDS推荐了蒙特利尔认知评估量表（MoCA），Mattis痴呆评定量 表，帕金森病-临床评定量表（PD-CRS）等。MoCA涵盖注意力、记忆语言、执行功能、视空间、计算力和定向力等认知域，其识别MCI的敏感度显著优于简易精神状态检查（MMSE），且MoCA对于识别帕金森病患者的认知损害也优于MMSE，但该量表在国内缺乏公认的年龄和文化程度校正的常模。Mattis痴呆评定量表包含注意、启动与保持、概念形成、结构及记忆5个因子，对额叶、额叶-皮质下功能障碍敏感，常用于PDD、路易体痴呆的诊断、评价及随访。（2）记忆力评估：MDS和贾建平等推荐Wechsler记忆量表逻辑记忆分测验、Rey听觉词语学习测验、California词语学习测验等。研究显示Mattis痴呆评定量表的记忆因子结合淡漠量表可区别帕金森病和阿尔茨海默病（AD）；韦氏记忆量表逻辑分测验的延迟回忆可区别AD和血管性痴呆。（3）执行功能评估：常用的测试包括威斯康星卡片分类测验、语言流畅性、10分画钟测验、伦敦塔测验等。众多研究发现PDD的执行功能损害突出，与AD相比，Mattis痴呆评定量表启动与保持因子得分明显降低，韦氏成人智力量表的数字符号亚测验和连线测试也更差。（4）注意和工作记忆评估：推荐韦氏成人智力测试（WAIS）的字母数字排序、连线测验、数字广度倒序或数字排列、Stroop色词测验等。（5）语言功能评估：帕金森病患者主要表现为言语少，语音低沉，理解和表达相对保留。常用的测验包括WAIS相似性分测验、波士顿命名或等级命名、词语流畅性测验、汉语失语成套测验（aphasia battery of Chinese，ABC）等。（6）视空间功能评估：包括视知觉和空间结构能力2个方面，视空 间的损害与顶枕叶病变有关。MDS推荐了Benton线段定位判断测验、钟表复制测验（如Royall等的CLOX），贾建平等推荐了临摹交叉五边形或立方体、画钟测验、WAIS积木测验等。综上，神经心理测试对认知功能评估至关重要，因此在帕金森病早期应该选择敏感心理学测试进行评估，建立认知功能的基线水平，并定期监测认知功能的变化，以便早期识别认知障碍的患者。 2. 生物标志物：敏感度和特异度较高的生物标志物将有助于筛选帕金森病认知障碍的高危人群。 研究发现帕金森病认知障碍患者脑脊液Aβ1-42水平下降，而Tau蛋白水平升高；低水平Aβ1-42与语义流畅性受损有关；Tau蛋白升高与命名、记忆受损有关。α-突触核蛋白基因作为家族性帕金森病的致病基因，其点突变及3倍基因拷贝数突变对帕金森病认知功能产生不利的影响；LRRK2基因突变的帕金森病患者认知障碍和痴呆的发生率较非突变者更低；微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT）基因H1多态性与PDD相关；葡萄糖脑苷脂酶基因（glucocerebmsidase，GBA）突变与帕金森病认知障碍有关，是PDD的危险因素；白细胞介素（IL）-17A基因的rS8193036位点和IL-10基因的1082G/A位点可能与帕金森病认知障碍相关；儿茶酚-氧位-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因r94680位点多态性也能影响额叶执行功能。总的来说，帕金森病认知障碍相关的基因突变及多态性有助于我们预测认知障碍并早期进行干预。但目前对帕金森病认知障碍相关的遗传因素结论尚不一致，还需进行大样本、高质量的研究。 3. 神经影像学生物标志物：影像学技术的发展 突飞猛进，也给临床医生早期识别帕金森病认知障碍提供了依据。利用磁共振波谱（magnetic resonance spectmscopy，MRS）技术对PD-MCI的脑代谢进行研究，发现PD-MCI患者枕叶和后扣带回代谢存在异常，可能预示着PDD的发生。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究则发现PD-MCI左侧额叶、右侧颞叶白质和右侧前扣带束的白质纤维完整性受损；基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）发现PD-MCI患者存在颞叶、顶叶、额叶、丘脑、海马、左侧岛叶萎缩及侧脑室扩大。静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）显示PDD患者尾状核-扣带回后部皮质/楔前叶与枕下回-右海马旁回的功能连接减少；帕金森病早期认知功能下降与大脑网络的中断和信息处理的效率降低有关。综上所述，虽然影像学技术的发展大大提高了对帕金森病认知障碍复杂机制的认识，可反映脑内相关区域的功能改变，但由于其临床异质性及发病起源的不同，暂未发现帕金森病认知障碍特异性的改变。因此，下一步的研究可能针对单一认知域受损的帕金森病患者进行影像学研究，以获得特异性的改变。 四、重视帕金森病认知障碍的治疗，改善患者生活质量 1. 药物治疗：关于PDD药物治疗的研究，国内外指南均推荐了卡巴拉汀和多奈哌齐，但2011年MDS关于PDD药物治疗的荟萃分析显示卡巴拉汀的循证医学证据最为充分，而多奈哌齐、美金刚等药物的依据仍不充分。Ishikawa等对长期（>3个月）服用多奈哌齐（5mg/d）的PDD患者进行了为期12周的研究，发现药物剂量递增至10mg/d可使认知功能较基线水平明显改善，且幻觉、抑郁及焦 虑也有一定的改善，但该研究仅纳入了7例患者。 Wesnes等通过注意力及情景记忆测试评估美金刚对PDD的疗效，发现美金刚可改善PDD患者的注意力及记忆。另一项针对美金刚对轻、中度PDD有效性的随机、对照、多中心研究发现，美金刚和安慰剂的疗效没有明显差异。因此，多奈哌齐、美金刚对于PDD临床疗效还需更多的研究来证实。到目前为止，专门针对PD-MCI的治疗研究是有限的。Mamikonyan等对PD-MCI进行药物研究发 现，卡巴拉汀有改善整体认知功能的趋势，但该研究只纳入了28例患者。Li等纳入176例帕金森病患者，对PD-MCI组、PDD组随机给予卡巴拉汀或安慰剂治疗，结果显示服用卡巴拉汀的帕金森病认知障碍患者MoCA评分较安慰剂组明显改善，但该研究仅仅使用MoCA进行认知功能的评估。一项安慰剂、随机对照研究纳入了170例PD-MCI患者，研究发现雷沙吉兰并不能改善帕金森病认知功能。Frakey和Friedman对雷沙吉兰与帕金森病认知功能的关系进行研究，也得到了阴性的结果。另一个高度选择性单胺氧化酶抑制剂safinamide也在进行帕金森病认知障碍的研究中，但试验结果尚未报道（NCT01211587）。多巴胺能药物可能对PD-MCI患者的某些认知域如执行功能障碍有效，但对其他认知域却是有害的。因此，PD-MCI的药物治疗还需要大规模临床研究验证。 2. 非药物治疗：众所周知，脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）可明显改善帕金森病患者的运动症状，但有损害认知功能方面的并发症。而一小样本的研究发现DBS能明显改善帕金森病患者的即刻语言记忆，因此DBS对帕金森病认知功能起到何种作用还需大样本、长时间的随访及更深入的研究来确认。适当的运动有可能改善帕金森病认知障碍。研究发现帕金森病患者进行8周、每周3次的有氧锻炼，可改善执行功能；负重训练也可提高其工作记忆及注意力。荟萃分析发现帕金森病患者经认知训练后，可明显改善工作记忆、处理信息速度及执行功能。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种新的电生理技术，目前主要用于AD、MCI、抑郁症、帕金森病等的治疗。Srovnalova等针对帕金森病认知障碍患者进行了两项随机、对照研究，一项研究发现右背侧前额叶高频rTMS可明显提高伦敦塔测验分数，另一项研究发现额下回高频rTMS可改善Stroop色词测验所有子测验，但这两项研究样本量均只有10例。总之，上述研究提示非药物治疗可能对改善认知功能有效，但纳入的样本量有限，需要大规模的临床试验进一步验证。 总之，对帕金森病认知障碍仍以药物治疗为主，并辅以非药物治疗，且治疗前需要停用抗胆碱能药物。金刚烷胺、三环类抗抑郁药及镇静剂等影响认知功能的药物。 五、总结与展望 针对目前帕金森病认知障碍早期识别、临床诊治面临的问题，我们在未来应做好以下几方面工作：（1）加大科普宣传力度，让更多的帕金森病患者及家属提高对帕金森病认知障碍的认识，尽早就诊；提高医生，特别是基层医生对帕金森病认知障碍的知晓率及重视程度，尽早诊断和治疗。（2）需要建立中国帕金森病患者的研究队列，建立帕金森病认知障碍患者的临床资料、体液、遗传信息及影像学数据库，进行相关临床研究，建议一套统一的神经心理测试量表和工具，制定符合我国帕金森病患者认知障碍特征的诊断标准。（3）针对药物及非药物治疗开展多中心、随机对照研究，尤其是开发及验证治疗PD-MCI有效且安全的药物和非药物治疗

《非惊厥性癫痫持续状态的治疗专家共识》（2013）要点山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英 癫痫持续状态是常见的神经科急症，其中非惊厥性癫痫持续状态（nonconvulsive status eplepticus，NCSE）约占1/3，因其包含了一组不同的临床综合征，诊断相对困难。在我国，对NCSE的认识有待提高，亦亟待拟定统一、规范的治疗方案。鉴于此，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组全体成员组织全国癫痫病学相关领域的专家进行了关于NCSE治疗情况的问卷调查，对问卷的结果进行总结，经过反复讨论、修改，最终形成本共识。一、问卷内容二、问卷查结果三、专家共识㈠ NCSE定义和流行病学目前尚无统一的NCSE的定义。近年来Shorvon提出“NCSE是指脑电图上持续的痫样放电，导致出现临床上的非惊厥性发作”。亦有学者认为NCSE的定义应包括临床表现（常包括意识障碍）、发作期脑电图的异常以及对治疗的反应。对于癫痫持续的时间，多数专家建议持续30min以上定义为NCSE。NCSE主要有4种临床类型：失神发作持续状态（ASE）、简单部分发作持续状态（SPSE）、复杂部分发作持续状态（CPSE）和昏迷中的癫痫持续状态，包括轻微发作的癫痫持续状态（SSE）。流行病学资料显示NCSE的发病率为2~20/10万。㈡ 症状简单部分发作持续状态（SPSE）症状主要为患者的主观感觉，且通常无特异性，如听觉异常、失语、感觉异常、味觉或嗅觉改变、精神症状、自主神经症状及行为改变等。与CPSE不同的是，SPSE的患者不出现与环境接触能力的改变，意识正常。脑电图表现为不同频率的局灶性棘波或棘慢复合波。但因其较局限，头皮脑电图有时未能出现上述异常，此时诊断须依赖于临床症状。复杂部分发作持续状态（CPSE）一定会出现意识的改变，通常表现为与环境接触能力的改变。患者出现意识模糊及行为异常，如口部或手部自动症等。与SPSE相比，CPSE的痫样放电可更加广泛，通常为双侧性，这也能解释CPSE临床症状的多样性。轻微发作的癫痫持续状态（SSE）由GCSE发展而来，系后者治疗不充分或未治疗所引起。表现为脑电图上的痫样放电，但临床上无运动性发作或仅有间断的运动性发作。脑电图明显痫样放电与临床无明显运动性发作的不一致为其特征。脑电图表现为全面性或单侧性棘波或棘慢波发放。绝大多数特发性GCSE不发展为难治性，SSE尽管属于NCSE，但其预后不佳，被认为是GCSE的最严重的临床阶段。㈢ 诊断NCSE的诊断应结合患者的既往病史、临床症状和脑电图。有时，苯二氮卓类药物治疗后临床症状和脑电图的改善也会有助于NCSE的诊断。NCSE的临床症状往往无特异性，故仅依据症状很难做出诊断。然而，如果存在诱发癫痫的原因、有严重意识障碍和自发的眼球活动（如眼球震颤）则提示与NCSE相关。既往有癫痫病史更支持NCSE的诊断，但无癫痫病史亦不能完全除外，因为有很多患者以NCSE为癫痫的首发表现。NCSE的诊断还需要除外其他诊断。需要鉴别的疾病包括： 急性卒中、炎症（如边缘叶或新皮质的炎症）、感染（如单纯疱疹病毒脑炎）、非运动区的原发性或转移性脑部肿瘤；精神因素所致的谵妄、意识恍惚、幻觉以及心因性的假性持续状态。对临床上出现相关症状的患者，要考虑NCSE的可能性，避免漏诊；长程脑电图的价值不能高估，但脑电图出现异常更加支持NCSE诊断。㈣ 治疗NCSE的治疗依临床类型和病因不同而有所区别。鉴于除轻微发作的诊断持续状态外，NCSE与GCSE相比较少造成急性或慢性的全身系统并发症，建议采取较GCSE相对保守的治疗（仅对麻醉药物的应用而言），但并不意味着延迟NCSE的初始治疗。如果NCSE的诊断成立，应尽快给予非苯二氮卓类（AEDS）。治疗前NCSE持续时间越长，终止发作的难度越大。鉴于部分药物如劳拉西泮与磷苯妥因并未在我国批准上市。因此，本共识中，对于ASE(发作非AEDS应用不当)、SPSE、CPSE与SSE患者，首选静脉注射苯二氮卓类药物。若发作未终止，可重复相同剂量的苯二氮卓类药物。如发作仍未控制，可静脉或肌肉注射1种AED，或静脉注射另外一种苯二氮卓类。此后的选择还有静脉注射苯二氮卓类+ 1种AED，以及静脉或肌肉注射第二种AED。静脉注射麻醉药物仅在SSE患者中考虑应用。对于发作系AEDS应用不当所致的ASE患者，首选治疗为停用这些AEDS。NCSE的临床转归通常较好，故使用静脉用麻醉药时需谨慎。本共识提示，30%以上的专家建议在发作持续＞60min后开始应用麻醉药物。可应用的麻醉药物有： 丙泊酚、戊巴比妥、硫喷妥钠与咪达唑仑。关于麻醉药物调整的终点尚有不同意见。四、总结本共识结果不仅可为广大神经科医师治疗NCSE提供借鉴，同时也反映了我国引入该部分药物的迫切需求。我国有关NCSE治疗的循证学依据极为缺乏，专家共识的循证级别不高，因此，临床医师在诊治NCSE患者时还需结合实际，为患者提供个体化的诊疗方案。

脑深部电刺激术治疗强迫症安全有效           强迫症是严重致残性精神疾病之一。尽管已有多种药物和心理治疗方法，但仍有 10% 的患者严重受到疾病的影响，被认为是难治性强迫症。对于这其中的部分患者，脑深部电刺激术（DBS）可能是一种合适的治疗方法。但 DBS 疗效和安全性尚不明确，也不知哪一部位的治疗靶点疗效更佳。山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英为此，来自德国的 Jens Kuhn 等学者进行了一项系统综述，旨在回顾既往已发表的数据，比较不同靶点结构及其疗效的差异。研究结果显示脑深部电刺激术治疗难治性强迫症是一种相对安全且十分有前景的治疗方法。然而，尚不能明确最佳的治疗靶点结构。该研究发表于近期的 BMC Psychiatry 杂志中。研究者采用“脑深部电刺激术”以及“强迫症”两个术语在 PubMed 中进行检索截至 2013 年 6 月发表的所有文献。在检索到的总共 25 项研究中，共报道了 5 种不同的脑深部电刺激术治疗强迫症的靶点结构：内囊前肢（5 项研究 14 例患者），伏核（8 项研究 37 例患者），腹侧核 / 腹侧纹状体（4 项研究 29 例患者），丘脑核（5 项研究 23 例患者），丘脑下脚（2 项研究 6 例患者）。尽管解剖学结构存在差异，但针对前 4 个靶点结构的脑深部电刺激术治疗后应答率是相似的，丘脑下脚脑深部电刺激术治疗应答率更高。但解释这些结果时需要谨慎，因为病例样本量很小。手术治疗以及设备相关的不良事件发生率相对较低，刺激或治疗相关的不良反应也较少。大部分刺激相关的不良反应十分短暂，在改变刺激参数之后不良反应减少。研究结论认为，脑深部电刺激术治疗难治性强迫症似乎是一种相对安全且十分有前景的治疗方法。然而，基于目前的这些研究结果，不能明确最佳的治疗靶点结构。需要更多的研究以便更好地理解这种治疗方法的作用机制，以及治疗有效的预测因素，以便更好地帮助这些严重受累的强迫症患者制定一种更加个体化的治疗策略。

冻结步态是帕金森病患者临床表现中常见且最具有致残性的病理步态，多发生于疾病的中晚期，易导致跌倒、外伤、抑郁，严重影响患者的生活质量和社会功能。我们就帕金森病冻结步态的研究进展作一综述。山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英一、帕金森病冻结步态冻结步态被定义为“企图行走时或前进过程中步伐短暂、突然地中止或明显减少”，主要表现为运动的短暂性阻滞，步态常呈非对称性，单侧下肢偶发起始，患者起始犹豫，不能行走或行走时感觉自己的脚像“粘”在地板上或被地板吸住，抬脚、迈步困难，一般持续数秒钟，偶尔也可长达 30 s，最严重时，患者任何时候行走均出现，需要他人或拐杖辅助，可伴有一定程度的双腿颤抖。随着病情进展，冻结步态越发频繁并致跌倒。冻结步态是一种非特异性症状，多见于帕金森病、血管性帕金森综合征、帕金森叠加综合征等，也见于脑积水和某些微血管缺血病变。研究认为帕金森病冻结步态具有 3 种亚型：(1) 双腿震颤：克服步行阻滞而出现双腿（膝关节）交替颤抖；(2) 拖步曳行；(3) 完全运动不能：肢体到躯干不能移动，此项较为少见，但最为人所知。流行病学及临床研究资料显示，半数以上的病程超过 10 年的帕金森病患者经历过冻结步态，随着疾病进展逐渐上升，多发生于帕金森病的晚期，也有 7% 早期特发性帕金森病患者经历过轻度冻结步态。二、帕金森病冻结步态临床评估工具冻结步态发作短暂突然、表现多样，多在日常生活中发生，且受精神和环境等多种因素影响，对其评估缺乏客观性。对患者和陪护者病史采集及通过对修订版统一帕金森病评估量表中冻结步态的项目（第 14 项）评分可掌握患者冻结步态的发生和严重程度，但往往患者很难真正认识冻结步态，例如处于关期状态的短暂冻结步态常被患者或家属忽视或被认为是运动不能。为了定量评估日常生活中冻结步态事件，Giladi 等设计出冻结步态量表，特异度及敏感度均较高，通过第 3 项“在行走、转弯或起步时是否觉得你的脚粘在地面上”对患者进行主观感觉的询问，被证实是冻结步态的一个可靠筛查工具。目前人们常用冻结步态量表或新冻结步态量表并联合 Berg 平衡量表等共同评估患者步态、跌倒、平衡等情况。除了专业评估量表，神经影像学、步态分析系统等多种技术被广泛应用于冻结步态研究中。神经影像学检查方面，Imamura 等采用正电子发射计算机断层扫描研究发现帕金森病冻结步态患者步态冻结严重程度与局部脑血流变化关系紧密，Shine 等则对 18 例存在冻结步态的帕金森病患者进行虚拟现实步态下的功能性磁共振成像，测量患者与冻结相关的感觉运动区、额叶皮质等感兴趣脑区域血氧水平变化。这些技术为研究冻结步态的病理机制了提供很好的临床模型。采用三维步态分析系统检测并记录帕金森病患者步态的时间一距离参数、运动学参数、力学参数等，同时与病程、用药情况及相关运动功能评价量表相结合，能相对客观、精确地评价帕金森病患者行走能力，准确地区分“确切”冻结步态和“可能”冻结步态，其中关期迅速旋转 3600 被认为是最有效的试验。此项检查的不足之处在于，测验需在专门的实验室进行，与日常生活环境差异较大。将便携式步态冻结监测仪固定于帕金森病患者的小腿、躯干，通过测量患者 6h 内每一步的长度，可以计算冻结指数，以反映患者是否出现步态冻结。便携式步态冻结监测仪可提供帕金森病患者日常冻结步态的发生情况，对步态冻结的治疗效果及时反馈，显著提高临床控制步态冻结的能力。三、帕金森病冻结步态的病理生理学机制至今冻结步态的病理生理学机制现仍未完全明确，研究者认为其与额叶皮质受损、基底节．脑干环路异常、皮质基底节环路异常以及感知过程受损等因素有关，其中额叶皮质受损、基底节一脑干环路异常对于冻结步态的发生发展起着至关重要的作用。1．额叶皮质受损：帕金森病患者由于基底节受累，导致运动的自动性减弱，大脑高级功能更多地参与到步态中以代偿基底节功能，而大脑高级功能受损可引起冻结步态的形成，其中额叶皮质（主要负责运动的设计规划、步态控制和协调随意以及自主运动）受损引起冻结步态的相关研究较多。磁共振影像示帕金森病冻结步态患者的额叶皮质较非冻结患者明显萎缩。Matsui 等采用 123 I- 碘代苯异丙胺标记的 SPECT 与三维立体定位表面投影分析 (3D-SSP) 技术，显示冻结步态患者双侧 Brodmann 11 区（眶额叶皮质）灌注较非冻结步态患者明显下降。这一结果提示冻结步态可能与执行和认知功能紊乱有关，主要表现在动机、决策或内部和外部线索的判断等方面。冻结步态频繁发生于转弯、躲避障碍物等运动计划转换时，最近的证据表明冻结步态与额叶认知功能障碍（转移、注意、问题解决、反应抑制）相关。一个 2 年的随访研究也发现，冻结步态与帕金森病患者执行功能障碍快速进展有关。Tessitore 等利用静息状态磁共振显像研究冻结步态患者脑功能连接时发现，冻结步态患者的“执行一注意”区域（右侧额中回和角回）和视觉网络（右侧颞后回）功能连接减少，且与临床冻结步态的严重程度呈正相关，提示脑区域间的功能连接减少与冻结步态的发生有关。2．基底节．脑干环路异常：因外周感觉、情绪、情感对冻结步态的影响，人们认为除基底节外的感觉、边缘系统亦参与到冻结步态的形成，也就提出了基底节一脑干（负责感觉运动整合）假说，其中脚桥核备受关注。脚桥核是脑干运动区域（即楔形核和脚桥核中的胆碱能部分）的一部分，与基底节相互联系。脑干运动区域控制运动和肌肉张力，并直接从脚桥核投射到脊髓（负责产生节律性的步态）。脚桥核和基底节多巴胺能神经元的胆碱能与非胆碱能联系参与启步前姿势、步伐调整等运动整合，使姿势步态一致以避免步态冻结。脚桥核上行轴突纤维可投射至内侧苍白球、丘脑、额叶皮质，下行纤维投射至小脑、脊髓，同时也接受皮质和皮质下区域的输入。Fling 等采用弥散张量成像定量比较冻结步态患者和非冻结步态患者及健康对照组的脚桥核的连通性，结合行为测试评估患者冻结步态严重程度，并比较三者脚桥核神经网络连接相关的执行功能，发现冻结步态患者优势侧半球脚桥核与小脑、丘脑和多个额叶皮质的区域连接减少，优势半球脑脚桥核束体积越小，执行认知任务的需要适当的引发行动和（或）抑制不适当行为的认知功能越差，在冻结患者表现尤甚。这些研究表明，冻结步态可能由脑脚桥核、小脑、基底神经节和额／执行大脑皮质区域等脊上神经网络的改变所导致。此外，脚桥核还参与非运动功能如控制行为觉醒、注意和提示，这可以解释外周提示可以改善冻结步态。另外，脚桥核可以通过与伏核的连接接收边缘系统的情感信号，故脚桥核受损时患者多存在抑郁等情感障碍。四、帕金森病冻结步态的治疗1．药物治疗：95% 的患者冻结步态出现在“关”期，而且“关”期冻结持续时间明显长于“开”期，冻结步态亚型中最严重的运动不能型仅见于“关”期，这些现象均提示左旋多巴可缓解关期冻结步态。故当冻结步态仅或主要出现在“关”期时，通过调整左旋多巴剂量、改变左旋多巴剂型使患者维持在“开”期状态是目前最常规的治疗方法。增加多巴胺受体激动剂的量、添加儿茶酚 - 氧位 - 甲基转移酶抑制剂，单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺也可以改善“关”期冻结步态。Giladi 等多项研究认为司来吉兰、金刚烷胺可以降低帕金森病患者冻结步态的发生风险，但金刚烷胺对已形成的冻结步态无效。冻结步态只发生在“开”状态是非常罕见的，治疗较“关”期难，左旋多巴被认为对“开”期冻结步态无效或加重冻结步态，此时减少多巴胺刺激可能减轻症状，但同时会带来震颤等其他帕金森病症状的加重。其他的药物例如 L-threo-DOPS（去甲肾上腺素的前体）、5- 羟色胺受体激动剂坦度螺酮、选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂哌唑甲酯等均有报道对某些冻结步态患者有用，但这些特殊的治疗方法还需要经过大量的临床或研究实践。2．深部脑电刺激治疗：内侧苍白球刺激对异动症和症状波动效果较好，对左旋多巴反应性冻结步态也有一定的作用，但是效果不持久；单侧和双侧丘脑底核刺激均可以缓解冻结步态，双侧更有效。丘脑底核．深部脑电刺激可明显改善关期冻结，对开期则不明显。脚桥核则是目前认为可能替代丘脑底核的靶点之一，但直接刺激脚桥核的临床效果和作用机制尚存争议，故脚桥核对冻结步态的效果需进一步的研究。由于单独刺激脚桥核或苍白球对患者的冻结步态有一定的效果，共同刺激明显改善患者的步态，故临床可采用多靶区域联合刺激改善冻结步态。3．康复训练：注意力决策和提示被恰当地运用于改善步态和肢体协调，减少姿势平衡中的限制，从而改善患者冻结步态症状。感觉提示训练通过外界或携带式传感器为患者提供节律性听觉、视觉、触觉或精神刺激，弥补本体感觉缺陷，调整帕金森病患者的步态变异率，减少冻结步态。而通过各种舞蹈、拳操和器械等练习，可以帮助调整患者步速、步长，增强运动自动性、协调性和平衡感，使患者的步态也可以得到有效改善，冻结步态发作次数减少。另外，辅助器械如拐杖、助步器和轮椅等也在冻结步态患者的日常生活中起到一定的作用。

帕金森病（PD）被认为是最复杂的临床综合征之一；PD 的各种各样的运动和非运动症状可能使患者的诊断复杂化，并且提出了严峻的治疗挑战。 近期，JAMA Neurology 杂志发表了一篇由美国学者 Michael 教授撰写的综述，提出 PD 的治疗需要个体化的治疗策略。这不仅需要临床医生充分识别患者的运动和非运动症状，给予综合性的症状特异性治疗，并且还需要密切关注患者症状的发展和变化，纳入多学科管理团队，动态调整治疗策略（见下图）。图 PD 的疾病进展和对应的治疗策略。注：每个条图代表每种治疗的起始和持续时间。（1）对于运动症状的治疗，药物通常是序贯增加，单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂通常在症状早期开始服用，随后增加左旋多巴或多巴胺受体激动剂。（2）随着疾病进展，其他药物逐渐增加，当出现药物抵抗性症状时，这些药物需要停用。 （3）通常左旋多巴会在疾病晚期持续服用 新理念：诊断和多学科管理 2015 年更新的 PD 诊断标准将原有仅关注运动症状拓宽到了运动症状之前出现的非运动症状，包括便秘、抑郁、淡漠、睡眠障碍等。因此，PD 的治疗需要多学科团队的参与，包括物理治疗、职业治疗、语言和吞咽治疗、神经精神症状管理以及社会治疗等。 此外，PD 的各种合并症以及并发症的处理也需要其他学科的参与。大量的研究也显示，包括有氧运动、阻抗力量训练以及太极拳等在内的运动疗法也对 PD 患者有积极的作用。 目前存在的药物治疗的争议 有关左旋多巴是否可以早期使用的争论已经持续了有二十多年。然而，最近有两项研究表明没有理由推迟早期左旋多巴的使用。左旋多巴是迄今为止最安全也最有效的治疗药物，应在 PD 诊断后早期就应该给予。 所谓的左旋多巴诱导的异动症与左旋多巴的整体治疗剂量和疾病病程相关，而与给予左旋多巴治疗的时机无关。尽管在治疗 5 年内，一半左右的左旋多巴治疗者均会出现运动并发症，但这一问题可以通过改变药物剂量，调整用药间隔以及添加 MAO-B 抑制剂和 COMT 抑制剂来解决。 而相反，多巴胺受体激动剂会增加 2～3 倍的冲动控制障碍（ICD）发生风险，这也降低了早期给予多巴胺受体激动剂治疗的热潮，尤其是在缺乏对患者的严格监测的情况下。多巴胺受体激动剂相对左旋多巴半衰期更长，出现异动症的风险更低，但运动症状的控制效果稍弱。 有关 MAO-B 抑制剂是否可以延缓疾病进展也存在一定的争议。早期司来吉兰的研究并没有显示延缓疾病进展的作用，但存在对症治疗效果。而雷沙吉兰 1 mg 治疗显示有可能的疾病修饰治疗作用，尽管 2 mg 的研究结果为阴性。临床实践表明，小剂量的 MAO-B 抑制剂与抗抑郁药联合使用是较为安全的。 治疗新希望：脑深部电刺激术治疗 脑深部电刺激术治疗（DBS）是目前治疗 PD 严重运动症状的有效方法之一。临床研究表明，DBS 对控制震颤、异动症和运动波动均有较好的效果。丘脑底核和苍白球是 FDA 批准的两个治疗靶点。也有研究显示 DBS 在早期和年轻患者中治疗也可能获益，尤其是伴有运动并发症的患者。 要重视药物抵抗性症状 药物抵抗性症状是指由于应用治疗运动症状的药物而出现的抵抗性症状，包括以下几种表现： （1）新出现的药物抵抗性症状：包括步态困难，语量减少、发音弱，记忆力下降及认知功能障碍。 （2）致残性药物抵抗性症状：包括吞咽困难，易摔倒，记忆力下降及认知功能障碍。 总结：PD 需要个体化治疗 PD 的治疗需要个体化策略，通过对帕金森病的发展阶段进行合理的分期并根据分期给予恰当的药物治疗，在控制症状的同时可以延缓疾病的进展、减少并发症的发生，最终提升患者的生活质量。

不久前，一篇《大连好医生首都机场救下突发癫痫的女孩》的文章在网上走红，很多网友为两名在场医生的行为所感动—— 那天，在首都机场，一名年轻女孩突发癫痫，浑身抽搐，意识丧失。两名医生立即表明身份上前处理。 他们是怎么处理的呢？ 一名吕姓医生，怕女生咬到自己的舌头，与机场安检人员一起掰开她的嘴巴，找不到能塞的东西，直接把手塞了进去；另一名牟医生则迅速从包里找到一管口红，也塞了进去…… “癫痫急性发作，静静地看着就好 其实，遇到癫痫发作的患者时，旁人能做的事情非常有限。《临床诊疗指南——癫痫病分册》中提到，癫痫发作现场处置有4大处理原则： 1、明确癫痫发作的诊断； 2、严密观察：观察意识、瞳孔及生命体征变化，注意记录癫痫发作的具体症状学表现，如头是否向一侧偏斜等； 3、注意保护，防止意外伤害：如为全面强直、阵挛或强直-阵挛发作，癫痫样发作过程中应保持头部向一侧偏斜，维持呼吸道畅通，避免窒息及误吸，避免舌咬伤，给予氧气吸入，同时注意不要过度用力按压病人，以免造成骨折；如果为复杂部分性发作的患者要注意其无意识行走和活动中造成对自身或周围人员的伤害； 4、积极寻找原因：要询问病及家属是否按时服药，有无诱发因素，必要时检查血常规、血糖，电解质及肝、肾功能、抗癫痫药物浓度等，如有条件可进行脑电图同步记录。如发作持续时间超过5分钟按“癫痫持续状态”处理。 简言之，我们可以清理发作者周边的杂物，尤其是可能导致受伤的尖锐物品，在他的头下垫一个软垫或枕头，密切观察情况，尤其保持气道畅通。 除此之外，静静地看着就好。《2010年美国心脏病协会心肺复苏和心血管急症救治指南》中特别写道：抽搐发作时不要试图按住或制约病人，以免造成骨骼肌肉或软组织损伤； 不要试图撬开患者嘴巴或者在牙齿之间或嘴中放置任何物品，以免造成延迟损伤和误吸。 最后，癫痫发作后，患者有段时间往往处于无反应或迷糊的状态，此时喂水喂药会造成误吸。 “癫痫持续状态（SE），处置更复杂 大多数癫痫的发作会在3-5分钟内结束，无需任何药物处置，但如果是癫痫持续状态，处理则复杂得多。 关于癫痫持续状态的最新定义，美国癫痫学会（AES）指南表述如下：癫痫持续状态是一种源于癫痫终止机制失败，或者起始机制导致异常持续的癫痫状态（在时间点t1之后）；它是一种可导致许多远期后果的状态（在时间点t2之后），根据癫痫的类型和持续时间，包括神经元坏死、神经元损伤和神经元网络改变。 这两个时间点（t1在5分钟，t2在30分钟）的确立是基于动物实验和临床研究，可以看作是现阶段的最佳估计值。 这一定义清晰而实用，在临床上被广泛接受。 癫痫根据癫痫发作的不同类型，癫痫持续状态可以分为惊厥性和非惊厥性，两者的治疗原则和治疗流程均不相同。 “惊厥性癫痫持续状态（CSE）的处理 AES指南推荐的惊厥性癫痫持续状态（CSE）治疗流程如下： 初始治疗方案如下： 成人CSE患者中，肌注(IM)咪达唑仑，静注(IV)劳拉西泮、地西泮或苯巴比妥已被确认为有效的初始治疗方案(A级)，对于那些尚未建立静脉通道的患者而言，IM咪达唑仑优于IV劳拉西泮(A级)。 癫痫发作超过5分钟的儿童患者，IV劳拉西泮或地西泮能有效终止发作(A级)，而经直肠给予地西泮、IM咪达唑仑，经鼻给予咪达唑仑或含服咪达唑仑也很可能有效(B级)。 成人及儿童CSE患者中，IV劳拉西泮或地西泮在疗效方面无显著性差异(A级)。心肺症状是成人CSE患者静脉给予抗惊厥药物的最常见不良反应(A级)，相比给予安慰剂治疗的CSE患者而言，给予苯二氮?类药物的患者出现呼吸抑制的概率较小，由此可见，CSE患者如不治疗将更容易出现呼吸问题(A级)。 若癫痫发作持续存在，二线和三线的治疗方案如下： 考虑到耐受性的关系，当磷苯妥英和苯妥英两者皆有时，首选磷苯妥英，但苯妥英也是一种可取的替代方案(A级)。 成人患者中，相比一线治疗而言，二线治疗疗效较差，而三线治疗的疗效则更进一步减弱(A级)；儿童患者中，二线治疗同样疗效较差，但尚无相关数据证明三线治疗的疗效(C级)。 综合这些证据，我们得出了CSE的治疗流程图，见下图：“非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）的处理 根据《临床诊疗指南——癫痫病分册》所述：对于NCSE的处理，持续VEEG监测对于此类患者的判断及治疗是必需的。针对导致NCSE的病因治疗是至关重要的。是否需要积极治疗NCSE取决于患者的预后以及治疗是否可以改善预后。 《指南》中推荐的主要治疗原则如下： （1）积极寻找病因，进行病因治疗（例如病毒性脑炎、代谢性或中毒性脑病） （2）对于癫痫患者的NCSE，例如不典型失神持续状态、失张力持续状态等可临时应用安定类药物，并进行口服抗癫痫药的调整 （3）对于危重患者CSE后的NCSE，治疗原则同CSE，应使用CSE三线药物（麻醉药），并在EEG监测下进行治疗 （4）对于缺氧后脑损伤患者NCSE，尤其伴有低血压者，治疗可相对保守 由于NCSE患者可见于多种病因以及多种临床情况下，目前缺乏NCSE处理的统一流程，需进行个体化治疗方案的选择。

                   脑功能区病变手术治疗的难点主要集中在术中对脑功能区难以正确定位。目前，最准确、可信、微创的脑功能区定位方法是术中直接电刺激，但错误的刺激方法和参数设置会导致假阳性和假阴性刺激结果，给功能区定位带来一定困扰。本文复习了直接电刺激的有关文献，对直接电刺激的历史、基本原理、基本参数及注意事项等进行综述，希望能为临床提高术中电刺激的应用功效提供依据。山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英【关键词】  直接电刺激 功能区病变 监测 手术中在功能区脑内病变手术中，积极切除病变而不发生术后肢体和语言障碍，从而保障病人的生存质量，已成为当前神经外科特别关注的问题。这类手术的难点是术中对脑功能区难以正确定位。目前，最准确、可信的脑功能区定位方法是术中直接电刺激，采用该方法可实时确定运动、感觉、语言等脑功能的必需部位。但如刺激方法不正确，则易出现假阳性和假阴性结果[1-2]。为此，本文通过复习直接电刺激的有关文献，对直接电刺激的历史、基本原理、基本参数及注意事项做一综述，希望能为临床提高术中电刺激的应用功效提供依据。    1    功能区手术使用直接电刺激的必要性脑功能区病变手术区域涉及重要的“中枢”，对一些生存期较长的良性病变或低级别胶质瘤而言，病人术后生存质量是手术成败的关键，不进行脑功能区定位，可能造成以下后果：①术后神经功能障碍发生率高。在未采用功能区定位技术前，功能区病变手术后永久性神经功能障碍的发生率高达15%～27.5%[3]，而采用术中直接电刺激定位脑功能区后，发生率可降低到6.5%[4]。②病变切除程度低。Duffau等[4]报告功能区病变的次全切除率和全切除率在未采用直接电刺激前分别为37.0%和6.0%，而采用术中电刺激后分别提高到50.8%和25.4%。因此，有必要进行功能区定位，而许多因素能对其产生影响，如：①功能区存在变异。由于个体差异及脑肿瘤占位效应造成功能区推移和重塑，因此，利用经典的功能区解剖定位有一定误差。Uematsu等[5]认为：运动区皮质在经典体表定位中央沟2 cm以外的区域；而Gilbert等[6]发现：肿瘤推移可使功能区移动 （2 ± 1.3） cm。②无创定位方法具有局限性。近年来出现的影像学方法，如PET、功能MRI （fMRI）、脑磁图等使术前定位感觉和运动皮质成为可能。但这些方法对复杂脑功能区的定位仍不够准确，如fMRI定位语言区的灵敏度为81%，而特异性仅为53%[7]。且这些方法无法在术中实时监测脑功能区的位置，不能进行脑白质纤维定位，虽能发现与某一功能有关的全部脑皮质区，但不能确定哪些部位是必需保留的部位。采用弥散张量成像 （DTI） 技术可在术前无创地确定出病人的白质分布，但DTI所显示的可视化神经纤维并不等同于脑组织内的有髓神经纤维；特别是在脑组织出现病理改变的情况下，决不能直接将DTI示踪结果作为术前评判神经纤维束功能及术后神经功能预后的惟一依据。与导航融合的DTI图像可作为判定神经纤维束位置的初步依据，可据此选择手术入路，但对于术中涉及白质内切开、切除的操作，仍需应用皮质下电刺激加以确认。总之，这些无创的定位方法虽在一定程度上提高了定位水平，但仍不能成为功能区定位的“金方法”。目前，最准确、可信的脑功能区定位方法是术中皮质或皮质下直接电刺激，它可实时确定运动、感觉、语言甚至记忆等脑功能的必须部位，可对大脑、脑干、脊髓进行术中皮质和皮质下功能区定位。1874年，Bartholow首先在术中使用电极刺激皮质，出现运动反应时记录下来。1931年，Foerster首先在神经外科应用直接电刺激确定脑功能区；随后，Penfield将其应用于癫(疒间)病灶切除，并在此基础上建立了著名的Brodmann脑皮质定位模型。Ojemann将刺激器改进为双极刺激，大大提高了刺激的精度，此后直接电刺激技术在西方国家得以迅速推广[6-7]。2004年，王伟民等[2]在国内将直接皮质电刺激技术应用到脑功能区病变的手术中，随后，这项技术在国内神经外科迅速得到推广[8-9]。    2    直接电刺激的基本原理和主要参数2.1    基本原理　　  神经元的细胞膜存在静息电位，内负外正，大小约-60 ~ -100 mA。当阴极刺激达到一定阈值，即引起Na+快速内流，产生全或无动作电位，之后细胞膜电位进行复位，复位过程及随后一小段时间存在不应期和超兴奋期。直接电刺激的原理是局部神经元及其传导束的去极化导致局部组织兴奋或抑制，如刺激感觉区和运动区结构会造成异常感觉和运动反应 （兴奋性效应），而刺激语言区和记忆区结构则造成短暂的功能抑制 （抑制效应）。目前使用的双极刺激器由于避免了电流局部扩散，使得定位更加准确，精确度可达5 mm左右，是目前最理想的定位方法。直接电刺激是安全的，组织学检查未发现刺激部位有炎症和其他损伤，病人随访也没有发现明显的并发症。但如果刺激方法不正确，有造成癫(疒间)持续状态的可能[10]。因此，在术中直接电刺激过程中采用正确的刺激方法和刺激参数显得格外重要。2.2    主要刺激参数　　  ①采用双极神经电刺激器 （双极间隔5 mm），刺激范围为所有暴露区域皮质及可疑的皮质下区域，每个部位至少刺激3次。②采用双相方波。因为正弦波会造成刺激过程中细胞膜产生适应性调节 （accommodation），所需刺激电流增大，造成假阳性结果或诱发癫(疒间)发作。双相波避免了电流在细胞膜周围叠加而使局部脑脊液中粒子出现电离水解、产热，从而造成神经细胞损伤。③刺激频率采用60 Hz，刺激方波时间为1 ms。一种有效刺激有赖于刺激的强度、频率及电流变化的速度，刺激频率太快容易产热，太慢则易造成阴性刺激。④皮质刺激电流：根据脑电图监测出现后放电时的刺激大小确定，先从1 mA开始，1 mA递增，通常至4~6 mA；皮质下刺激通常比皮质刺激电流高2 mA。⑤刺激持续时间：运动和感觉任务约1 s，语言和认知任务约4 s[1-2，4]。2.3    注意事项　　  ①最好选择全麻术中唤醒麻醉。术前不要使用苯巴比妥钠等镇静催眠药物，避免病人术中昏睡。唤醒过程中注意使用保温毯，避免唤醒后出现寒战，不能配合。②避免连续2次阳性刺激，以免诱发病人术中出现癫(疒间)持续状态，或出现持续的假阴性刺激结果。③刺激区域保持干燥，不能有脑脊液或盐水，因其电阻小于皮质电阻，容易导致双极之间产生短路，造成假阴性刺激结果。④刺激过程中一定要密切监测病人神经功能，以确定阳性刺激结果和早期发现癫(疒间)发作。运动区为对侧肢体或面部诱发出动作 （需 同时记录肌电图）；感觉区为对侧肢体或面部诱发出脉冲式的异常感觉；语言区为病人数数或阅读幻灯片时出现中断、语言混乱及其他类型的语言障碍。如病人出现肢体活动乏力、语言异常或存在感觉异常，应立即进行皮质下电刺激，确认是否存在重要传导束。⑤术中癫(疒间)持续状态的防治：首先应尽量预防，如刺激频率不能太快，刺激持续时间不能太长，刺激电流不能太大，避免连续2次阳性刺激等。术中一旦诱发出癫(疒间)持续状态发作，可采用冰盐水冲洗脑皮质，通常可终止癫(疒间)发作。⑥确定功能区保留的范围：通过皮质或皮质下直接电刺激确定的功能区，均为手术不能损伤的部位。通常运动区和感觉区只要保留定位的区域即可，而语言区则需保留定位区域外1 cm的范围。⑦获得阴性刺激结果后的处理：Taylor等[10]报告，术中出现阴性刺激结果后，病人术后易出现永久性功能障碍。Duffau[11]建议行大骨瓣开颅，以确保避免阴性结果。我们在实践中发现：出现阴性刺激结果的原因主要是骨瓣小，功能区在暴露范围以外；另外，由于脑功能区皮质的重塑等，造成切除肿瘤前刺激不出阳性结果，而肿瘤切除后，在准备扩大切除过程中，再次刺激常可出现阳性反应。因此，我们建议可通过以下方法避免阴性刺激：不能单纯根据体表解剖方法定位中央沟，应结合术前fMRI结果，初步判断功能区皮质的位置，行大骨瓣开颅，尽量暴露功能区皮质，确保出现阳性刺激；采用唤醒麻醉方法，出现阴性刺激时，在切除病灶过程中，病人在完成一系列的运动和语言任务后，如出现轻微神经功能障碍，可再次进行电刺激，确认是否存在功能区，此时由于脑功能区皮质的快速重塑，可能会出现阳性结果。⑨由于手术区域已经接近功能区，皮质直接电刺激术后常出现短暂性功能障碍，这可能与术后水肿、血液循环紊乱及辅助运动区损伤等有关[1]，多可恢复。总之，直接电刺激技术是一种可靠、无创的脑功能区定位方法，为脑功能区手术提供了一种新的手术理念。正确合理使用该方法将提高脑功能区病变的手术质量，同时可为神经科学领域探索人脑功能提供帮助。

微信号 山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英卒中后癫痫(PSE)是指脑卒中前无癫痫病史,在脑卒中后一定时间内出现的癫痫发作并排除脑部和其它代谢性病变。 根据首次痫性发作在卒中后出现的时间点,卒中后痫性发作可分为早发性痫性发作(Early Seizure)和迟发性痫性发作(Late Seizure),国内将两者的时间分界点定为 2 周;而国际抗癫痫联盟(ILAE)将其定为 1 周,PSE 被定义为卒中至少 1 周后发生 2 次及以上痫性发作。 PSE 发病机制主要涉及以下方面:早发性痫性发作是脑局部代谢障碍以及继发于缺血、缺氧后脑部兴奋性神经递质释放增多所致;而迟发性痫性发作则与逐渐发生的神经细胞变性、坏死和胶质细胞增生导致脑组织结构变化有关;此外,红细胞代谢产物如含铁血黄素沉积是脑出血后继发癫痫的重要因素。 影响卒中后癫痫的危险因素主要涉及卒中类型、卒中部位及大小、卒中严重度,其中出血性卒中、皮质卒中、卒中病灶面积大及卒中严重程度高均会增加 PSE 发生的风险,而早发性发作本身也是 PSE 的重要危险因素。卒中后痫性发作对卒中预后(包括住院时间、致残率及死亡率)的影响目前尚不明确,一般认为,早发性发作影响卒中患者预后, 而迟发型发作影响则较小。 卒中后痫性发作一旦发生, 如何选择治疗时机及治疗方案尤为重要,不推荐在卒中后预防性使用抗癫痫药物,由于约 1/3 早发性痫性发作及 1/2 以上迟发性痫性发作会发展为 PSE,有学者建议对首次早发性痫性发作可暂不处理或短期用药,而对 2 次早发性痫性发作及首次迟发性痫性发作应考虑给予抗癫痫药物治疗,以预防再发。 PSE 患者药物选择不仅要考虑发作类型,还要考虑药物的互相作用,因为该类患者往往合并使用多种药物,根据ILAE 治疗指南,加巴喷丁和拉莫三嗪可作为部分性发作的老年PSE 患者首选药物,为 A 级证据;由于与其他药物互相作用小,左乙拉西坦也可选用。 

 山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英癫痫发作是颅脑疾病较常见的伴随症状，在颅脑外科手术后，3-40%的患者出现癫痫发作。如何在颅脑疾病手术前后应用抗癫痫药物，避免癫痫发作的产生或使发作得到有效控制，将癫痫发作给患者带来的危害降到最低程度，是神经外科医生的重要责任，由于术后患者也会就诊于神经内科或儿科，所以从事癫痫专业的神经内科和儿科医师，也需注意此问题。2010年由中国抗癫痫协会主持发表了《癫痫手术前后抗癫痫药物应用共识》，为从事癫痫手术的临床医生提供了非常重要的理论和实践指导。但该《共识》未能涵盖其它颅脑疾病手术后抗癫痫药物规范化应用问题，为此，中国抗癫痫协会再次组织国内从事癫痫专业的神经外科及神经内科和儿科专家对国内外文献进行了复习和分析总结，参照循证医学证据，结合抗癫痫药物目前已有的研究证据、药物特性、国内已批准的适应症等因素，对各种颅脑疾病、特别是术前未诊断“癫痫”的患者手术后抗癫痫药物的应用达成如下共识，相信会对从事各类颅脑疾病诊治的神经外科及内科、儿科医生的相关临床医疗实践有所裨益。 一、颅脑疾病术后癫痫发作 颅脑外科手术后的癫痫发作，根据发生时间分为即刻(≤24小时)、早期（>24小时,≤2周）和晚期癫痫发作（>2周）三类。手术后的癫痫发作通常发生在幕上开颅手术后，而幕下开颅手术（牵拉或血管原因造成大脑损伤者除外）术后癫痫发作出现率很低。术后出现癫痫发作，是否诊断为“癫痫”，应参照《临床诊疗指南.癫痫病分册》（以下简称《指南》）的相关诊断标准做出。颅脑疾病手术后如有癫痫发作，可能产生颅内出血、脑水肿等诸多危害，而抗癫痫药物也存在高敏反应、肝功损害和药物间相互作用等潜在风险，所以应当有甄别地根据患者具体情况，选择适当的抗癫痫药物，以有效控制癫痫发作。如果癫痫发作反复或频繁出现，可以确定“癫痫“诊断者，则应按照《指南》进行积极治疗。 二、对术前无癫痫发作的颅脑疾病患者，术后预防性应用抗癫痫药物的规则。 （一）术后预期可能出现癫痫发作者 1. 病例选择（通常指幕上手术）有癫痫易感性者或遇下列情况，可以预防性应用抗癫痫药物。 （1）颅脑外伤手术后，有以下情况者可以考虑应用抗癫痫药。 A.改良格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale, GCS）<10< font="">：B.广泛脑挫伤或颅骨凹陷性骨折；C.颅内血肿（包括脑内血肿、硬膜下血肿和硬膜外血肿）;D.开放性颅脑损伤;E.外伤后长时间（>24小时）的昏迷或记忆缺失 （2）幕上脑肿瘤术后，不建议常规预防性应用抗癫痫药物，但有下列情况者可以综合评估后，考虑应用抗癫痫药物：A. 颞叶病灶B.神经节细胞瘤、胚胎残基肿瘤C.手术时间长（皮质暴露时间>4小时）D.恶性肿瘤手术局部放置缓释化疗药物E.病灶侵犯皮质或手术切除过程中损伤皮质严重者F.复发恶性肿瘤手术并损伤皮质严重者G.术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死 （3）幕上血管性病变术后，不建议常规预防性应用抗癫痫药物，但有下列情况者可以综合评估后，考虑应用抗癫痫药物：A.近皮质的海绵状血管瘤或动静脉畸形（尤其是颞叶）B.动脉瘤破裂合并脑内血肿或大脑中动脉动脉瘤C.自发性脑内血肿D.术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死 （4）其它颅脑外科手术，有下列情况可以考虑应用抗癫痫药物：【注：按此规则用药能否有效预防术后癫痫发作的出现，尚无确切证据，是根据目前临床实践经验制定的，可以在今后做进一步观察、研究。】A.颅骨缺损成形术后B.脑脓肿或颅内寄生虫（尤其是病灶位于颞、顶叶或开颅手术引起广泛脑皮质损伤者） 2.抗癫痫药物应用的时机 抗癫痫药物应当在麻醉药物停止时开始应用，以防止即刻癫痫发作；由于目前尚无证据证明抗癫痫药物可以减少晚期癫痫发作的发生，预防性应用抗癫痫药物通常应当在术后2周后逐渐停止使用。如果出现即刻或早期癫痫发作者参见下节《术后出现癫痫发作时的药物应用》处理；出现颅内感染或术后形成脑内血肿者，可以适当延长抗癫痫药物应用时间。 3. 抗癫痫药物的用法（1）选药原则：对意识影响较小、副作用少、起效较快、药物间相互作用小。后期用药可与初始静脉用药相同或者不同。（2）方法：首先应用静脉注射抗癫痫药物，恢复胃肠道进食后，改为口服抗癫痫药物，换药过程中有12-24小时的时间重叠，但应注意药物过量及中毒问题（因为目前口服药物基本都是12小时1次，所以其实仅与一次口服抗癫痫药物有重叠，不存在过量的问题，除苯妥英钠外也存在中毒的可能）；预防性应用抗癫痫药物需达到治疗剂量，必要时进行血药浓度监测。（3）常用药物：静脉注射药物可选：丙戊酸钠、苯巴比妥钠；口服药物可选：奥卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸钠和卡马西平。 （二）术后出现癫痫发作时的抗癫痫药物应用 1.适应证对颅脑疾病手术后已经出现癫痫发作，能够诊断“癫痫“的患者，应选择合适的抗癫痫药物进行正规治疗。（如果仅限于“癫痫”患者的治疗，应当把标题改为（二）术后癫痫的抗癫痫药物应用，结果下面2.用药时间部分的描述，应当将适应证增加一条：“术后出现即刻或早期癫痫发作者”，以对应2.用药时间中的第一段。） 2.用药时间术后早期（2周内）出现癫痫发作者，如已预防性使用抗癫痫药，应遵循《指南》的基本原则，加大药物用量，或选择添加其他药物治疗，如果无预防性用药，则应遵循《指南》的基本原则，选择抗癫痫药物治疗。如正规服用抗癫痫药后无癫痫发作，建议结合脑电图等相关证据3个月后停药（这部分病人是可以诊断“癫痫”的，还是不能诊断“癫痫”的？）。如果2周后癫痫发作未得到有效控制或2周后出现反复的癫痫发作，结合其它诊断依据，可以确定“癫痫”的诊断，应遵循《指南》的基本原则进行治疗。如果2周后出现单次发作，首先选择单药治疗，必要时监测血药浓度调整治疗剂量。由于颅脑外科的病种及手术切除的程度等因素差异较大，此类患者在正规治疗下癫痫发作得到完全控制后，何时减药或停药，应根据患者具体情况，慎重做出决定。 3.药物选择药物的选择应当根据癫痫分类并遵循《指南》的基本原则。术后常用抗癫痫药物：卡马西平（CBZ）、奥卡西平（OXC）、左乙拉西坦（LEV）、丙戊酸钠（VPA）、拉莫三嗪（LTG）和托吡酯（TPM）。

唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术是目前国内外神经外科领域探讨的热点与难点问题。本指南基于2013年发表《唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术的专家共识》，根据近一年来相关领域出现的新的研究成果和各位专家提出的修改意见进行了完善，增加基于循证医学的相关推荐，使其成为较具权威性和更具指导的技术指南。为了便于读者理解及更好的开展手术工作，本指南参照中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南（2012）的循证医学和推荐级别分类。 1 功能区解剖 1.1 感觉运动相关功能脑区感觉区： 初级感觉区位于中央沟和中央后沟之间的中央后回。运动区主要包括初级运动区（M1）、运动前区（PMA）和辅助运动区（SMA）。 ①初级运动区位于中央沟和中央前沟之间的中央前回，上宽下窄，解剖上可不连续（额中回将其分为上、下两部分）。 ②运动前区：位于额叶外侧面，占据部分额上回、额中回和中央前回，同初级运动区一样，运动前区也是上宽下窄。 ③辅助运动区：位于旁中央小叶的前部和额上回内侧面后部，运动前区上方；个体间存在一定差异，功能上可分为前后两个部分。 1.2 语言相关功能脑区 1.2.1 Broca区： 运动性语言中枢，主要包括优势半球额下回的盖部和三角部的后半部分，细胞构筑学上包括BA44区和BA45区的后半部分。Broca区的主要功能为语言的形成、启动和协调各发音器官协调运动。Broca区的两部分在语言的理解和产生分别起不同作用，一般认为三角部与语义有关，盖部与语音有关。Broca区损伤后通常引起运动性失语，即言语表达障碍。 1.2.2 Wernicke区： 感觉性语言中枢，分布较弥散，没有明确的解剖界限（大致对应优势半球颞上回后部1/3区域）。其包括缘上回、角回等。Wernicke区在细胞构筑学上主要位于BA22、BA39、BA40、BA37区，主要参与声音的辨别和理解。Wernicke区损伤后出现感觉性失语，也称Wernicke失语，即言语理解障碍，同时其产生的语言也难以被理解。 1.2.3 其他区域： 语言相关脑区分布不仅限于经典的Broca区和Wernicke区，其分布相当广泛，且个体间存在较大差异。主要涉及以下几个区域：优势半球的额下回后部（Broca区）、额上回内侧后部（SMA区）、额上回和额中回的后部（运动前区）、颞叶及颞顶枕交界区。此外，对于汉语为母语者，非优势半球参与语音、语调、韵律等高级语言功能。 1.3 运动、语言皮质下传导束解剖 1.3.1 皮质脊髓束： 为运动相关的皮质下传导束，发自大脑皮质许多区域（主要是BA4、BA6、BA3、BA1、BA2等）的第Ⅴ层锥体细胞；其中粗纤维为第4区第Ⅴ层深部的大锥体细胞（Betz细胞）的轴突；而细纤维则由Ⅴa层的小型神经元发出，此束经内囊后肢的前部下行。 1.3.2 语言相关的皮质下传导束： 脑内与语言相关的几个重要白质通路有： ①弓状束：其为上纵束的一部分，起自颞上回的尾侧部分，绕过外侧裂。在豆状核和岛叶上外侧前后走行，在内囊外侧，与其他上纵束一起终止于前额叶的背侧部分（BA8和46区）。弓状束的主要功能是传导语音系统信号。 ②下枕额束：下枕额束起自枕叶及颞叶的后外侧区，向前走行在侧脑室颞角外侧壁的外上方，经过岛叶内侧外囊的前底，到达眶额及前额叶的背外侧，其功能是参与语义系统的传输。 ③扣带下束：内侧扣带下束的嘴侧部分位于额角外侧壁（Broca区的深部），包含由扣带回和辅助运动区向尾状核投射的纤维。该传导束损伤后通常会导致经皮质运动性失语。④额顶语言环路：作为发音的最后通路，通常位于口部运动区和前岛叶深部，电刺激会诱发发音障碍。 1.4 功能区定位的新观点目前很多研究均表明： 功能区的分布可能并非是组块化的，即某一块皮质区域只单独负责某一功能，如Broca区负责运动性语言，而Wernicke区负责感觉性语言功能。现代认知神经科学认为大脑功能区分布是一个高度复杂的网络化结构———连接化理论（BrainConnectivity），各部分之间即相对独立又高度统一，所有的认知功能都是这个巨大网络内互动的结果——连接组学（connectome）。这种网络结构认知对神经外科的启示有以下几点： ①功能网络中的任何一点损伤都可能会造成某种认知功能的异常，如语言、记忆等。 ②局限于某个位置的损伤可能会造成与此相关的多个网络的损伤，从而导致多种认知功能的异常。 ③如果网络中的其他部分可以代偿或重组其功能，则某一处的损伤可能只会引起轻微的或短暂的功能异常。 ④特定的解剖位置可能针对于某种认知功能有相对的（并非绝对的）特异性。一般认为与临床密切相关的相对独立的网络结构有：以左侧侧裂周围区域为主的语言网络；以右侧额顶区域为主的空间识别网络；颞枕部的面部及物体识别网络；贮存长期记忆的边缘系统；与注意和行为有关的前额叶网络。以上各网络结构在个体间差异较大。 2 适应证与禁忌证 2.1 适应证 ①累及脑功能区的胶质瘤。 ②年龄一般不小于14周岁（取决病人的认知与自控能力）。 ③无明确的精神病史或严重精神症状。 ④意识清醒，认知功能基本正常，术前能配合完成指定任务。 ⑤自愿接受唤醒麻醉手术者。 2.2 禁忌证 ①年龄小于14周岁（相对禁忌）或心理发育迟滞的病人。 ②明确精神病史。 ③认知功能差，术前不能配合完成指定任务。 ④严重心、肺、肝、肾功能障碍，不能手术者。 ⑤其他不适合接受神经外科开颅手术的禁忌证。 ⑥拒绝接受唤醒麻醉手术者。 3 术前检查与评价 3.1 术前多模态影像学检查 术前神经影像学检查可以帮助临床医师了解病变范围及其与周围功能结构的关系，正确判定病变与脑功能区的相对边界，有利于制定个体化最优手术方案。 强烈推荐：T1、T2、Flair、T1增强检查。 推荐：BOLD、DTI、PWI检查。 可推荐： MRA、MRV、MRS、PET－CT、 MEG检查。 3.1.1术前常规影像学检查： ①3D－T1、T2、T2－Flair、T1增强像：可确定病灶范围、水肿及恶性程度。 ②磁共振（动脉）血管成像（TOF）：可观察病变与周围动脉的关系。 ③磁共振（静脉）血管成像（MRV）：了解病变与粗大引流静脉的关系。 ④磁共振波谱成像（MRS）：了解病变的代谢情况，有助于鉴别诊断及判断肿瘤的恶性程度（Ⅳ级证据）。 ⑤磁共振灌注成像（PWI）：了解病变及周围的血流灌注情况（Ⅳ级证据）。 3.1.2 血氧水平依赖功能磁共振（BOLD－fMRI）： 该技术具有无创伤性、无放射性、可重复性，及较高的时间和空间分辨率；经处理可显示功能区域激活图。可用于术前感觉运动区、语言区定位和优势半球定侧的支持证据。 基于任务的功能磁共振（Ⅲ级证据）：通常采用模块化设计（Blockdesign）扫描任务。 ①运动区激活检测任务：手指运动（或足背屈伸）与休息模块交替进行。运动任务通常采用手指张握运动或指定顺序的对指运动或足背屈伸运动来定位病人的手、脚运动感觉区。一般模块化设计的每组运动和休息模块时间不少于20s，相邻的任务模块间隔时间不得长于128s。 ②语言区激活检测任务：语言任务和休息交替进行。语言任务通常采用图片命名或词汇联想、动词产生、句子判断等，可根据每位病人的文化程度和语言习惯以及目标区域，选择不同的语言任务形式。通常的模块化设计中，任务模块和基线模块时间不少于20s，相邻的任务模块间隔时间不得长于128s。 静息态功能连接成像：要求被试者清醒、闭眼、安静地躺在磁共振检查床上，不需要配合完成任何任务。需要后期图像处理，目前多用于定位病人的感觉运动区和研究神经疾病异常的脑功能网络机制。 3.1.3扩散张量成像（DTI）及纤维束追踪（Ⅳ级证据）： 通常使用1.5T或3.0T的磁共振成像设备，采用扩散加权的自旋回波平面回波（spin－echodiffusion－weightedEPI）成像技术采集图像，体素大小为2mm×2mm×2mm，12个以上方向，扫描时间大约是5min。常用DTI技术显示的白质纤维包括：投射纤维（皮质脊髓束、皮质脑干束和丘脑辐射），联络纤维（上纵束、下纵束、下枕额束）和联合纤维（胼胝体）。 3.1.4 其他功能影像技术： ①正电子发射断层显像（PET）：应用放射性核素作为示踪剂，通过测量相关局部大脑血流的变化来定位重要功能区，空间分辨率低。 ②脑磁图（MEG）和磁源性成像（MSI）：是通过监测神经细胞兴奋时产生的磁场变化来定位功能皮质的无创检查方法。可用于运动和语言区定位。 3.2 术前神经功能评估 应用客观的、被广泛接受的神经心理学量表，其目的不仅是评价病人的功能状态，更是使医生了解病变对病人的影响程度，为制定手术计划和术后康复方案提供依据。神经心理测试要应用标准化的材料和实验方法，应用的各项量表一定要有正常范围值、较高的可重复性、较短的时间（30~40min）和可发现随时间变化的认识功能变化。 强烈推荐：KPS、爱丁堡利手检查、简易精神状况量表（MMSE）。 推荐：韦氏成人/儿童智力测验、西部失语症检查（WAB）中文版、BOLD-fMRI功能偏侧化指数、线段等分实验。 可推荐：WADA试验、中国康复研究中心失语症检查法（CRRCAE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、日常生活活动能力评分（ADL）、抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表（SAS）、症状自评量表（SDL90）。 3.3 术前宣教 经过术前神经影像、神经心理学等评估后，综合考虑制定手术计划，选择术中功能监测任务。由手术医生、麻醉医生和神经心理医生详细向病人及家属交待全麻唤醒手术的相关事宜： ①全麻唤醒手术的流程。 ②术中唤醒下功能监测技术对脑功能区定位及保护的重要性。 ③手术及麻醉的潜在风险和并发症。 ④手术中可能存在的不适感，如口干、憋尿、寒颤、头部不适。 ⑤根据术中需要完成的任务，给予病人指导和术前模拟练习。病人及家属了解全麻唤醒手术的风险和意义后，若自愿接受全麻术中唤醒手术，则签署全麻术中唤醒手术知情同意书。 4 手术室准备 4.1 切口设计 根据病变的部位和功能区的位置设计切口，原则上应包含病变和其累及的重要功能脑区（监测靶区）。还需考虑的因素： ①暴露病变及周围功能区，利于术中监测和功能定位保护。 ②复发率高的肿瘤（如胶质瘤）要考虑二次手术可能。 ③功能区分布的个体间差异性。 ④皮下动脉、静脉窦、发际等常规需要考虑的结构因素。 4.2 体位 ①常采取侧卧位，以头架固定，头略后仰，以便再次插管。 ②若采取仰卧位，应严密注意防范术中误吸的发生。选择的体位要保证病人术中舒适，摆好体位后使用保温毯以减少病人唤醒后寒战以及其引起的颅内压增高等。 4.3 消毒铺巾 于病人肩部上方放置支撑架，铺单时注意隔离术野并留出术中观察区。术中监测人员应能清楚看到病人面部及手部。若需要语言命名监测，可在病人视野内放置屏幕，尽量使病人视野中心与屏幕中心重合。 4.4 神经导航 将术前得到的结构和功能图像信息融入神经导航，注册参考架和参考点（注册方法参考该品牌型号导航仪使用说明）。可在神经导航的辅助下标出病变的体表投影，适当调整切口。 4.5 其他事宜 ①在术前准备期和术中非任务期播放轻音乐，以缓解病人的紧张情绪。 ②近视的病人需要术中执行图片命名任务时，可佩戴眼镜或拉近屏幕距离，确保病人可以看到清晰的图像。 ③有癫痫病史的病人术前和术中应使用抗癫痫药物。 5 唤醒麻醉技术 强烈推荐：暂无。 推荐：静脉麻醉药物靶控输注技术结合局部阻滞麻醉（通气方式推荐使用双管喉罩，也可采用鼻咽管置入或口咽通气道置入）。 推荐采用双管喉罩置入及静脉麻醉药物靶控输注技术结合局部阻滞麻醉。静脉靶控输注可控性好，易调整麻醉深度，停药后意识恢复快且完全，不良反应小。喉罩刺激性小，术中重新置入对体位要求不高，较气管插管容易，利于呼吸道管理，可有效避免术中高碳酸血症和误吸。为避免病人疼痛，对头架固定钉和皮瓣切口、基底部及硬脑膜进行局部浸润麻醉，同时辅助头皮神经阻滞，利于病人在无痛、清醒状态下配合完成术中任务。 5.1采用喉罩控制气道的麻醉唤醒过程 ①术前不推荐使用苯巴比妥钠及其他可能影响术中清醒的镇静类药物；阿托品不推荐使用。可在术中静脉注射长托宁0.01~0.02mg/kg，其抗胆碱效果好，口干效应不明显，且无心血管反应。 ②麻醉诱导：丙泊酚靶控输注，初始血浆靶浓度为4~5μg/ml，同时静脉输入瑞芬太尼[靶控输注效应室浓度3~4ng/ml或持续静脉泵注0.1~0.2μg/（kg·min）]，待病人意识消失后置入喉罩。 ③麻醉维持仍用丙泊酚靶控输注，靶浓度为3~5μg/ml，不用肌松药；SIMV通气模式控制呼吸。 ④用0.25%罗哌卡因或布比卡因行头皮切口和固定架头钉处局部浸润麻醉。 ⑤推荐采取头部皮肤神经阻滞，利于清醒时镇痛及减少镇痛药物的剂量。可选择阻滞的神经有：枕大神经、枕小神经、耳颞神经、眶上神经。 ⑥推荐应用BIS、Narcotrend监测病人的麻醉深度。 ⑦硬脑膜用含有2%利多卡因的脑棉片局部浸润麻醉，同时丙泊酚靶控浓度根据清醒情况逐渐降至0.8~1.2μg/ml。 ⑧病人清醒后拔出喉罩；评定唤醒程度，个体化调整药物浓度，保持适当镇静，再剪开硬膜。清醒期推荐右美托咪定0.1~0.2μg/（kg·h）持续泵注镇静，可唤醒，呼吸抑制轻。 ⑨肿瘤切除后，提高丙泊酚靶浓度为（3~5μg/ml），瑞芬太尼靶浓度为（3~5ng/ml），重新置入喉罩，控制呼吸至手术结束。或采用丙泊酚保持镇静浓度至手术结束。 5.2 注意事项 ①当病人术中出现癫痫发作，立即采用生理盐水或林格液的冰水溶液冲洗局部皮质降温。若癫痫持续发作，应根据情况迅速加深麻醉，控制呼吸。 ②开颅过程中，当头皮阻滞效果不满意时选择性使用麻醉药物：瑞芬太尼是强效镇痛以及轻度镇静的首选药物；丙泊酚为次选，仅在病人出现明显焦虑和躁动时使用。注意：瑞芬太尼与丙泊酚联合应用可能明显抑制呼吸，同时影响循环的稳定。 ③拔除喉罩前不要剪开硬脑膜，通过血管活性药、β受体阻滞剂控制循环波动不超过基础值20%。颅内张力高的病人，要在开颅时开始使用甘露醇，避免病人拔除喉罩过程中出现脑肿胀或脑膨出。④术中呼吸末CO2分压应控制在30mmHg左右，但不超过50mmHg。 6 术中操作技术 6.1 开颅过程 做头部手术区域神经阻滞麻醉和切口局部浸润麻醉，建议局麻剂选择长效低毒性罗呱卡因。切口麻醉范围包括术野皮肤、皮下至骨膜，包括皮瓣基底部。硬膜用2%利多卡因浸润棉片覆盖15min，四周悬吊硬脑膜（不可过度牵拉），硬膜外彻底止血。告知麻醉医生准备唤醒病人。 6.2 术中影像学技术 强烈推荐：暂无。 推荐：神经导航系统。 可推荐：可使用术中MRI、术中超声等。 6.2.1 神经导航（多个一致性Ⅲ级证据）： 利用术前获得的结构及功能影像，辅助确定手术入路与定位目标区域。利用术中导航确定中央沟等重要解剖结构，有利于缩短术中功能监测的时间。漂移是目前术中导航的主要问题，分为注册过程设备误差造成的系统性漂移和脑组织移位造成的结构性漂移两类。 6.2.2 术中MRI： 术中磁共振可以纠正脑移位，实时更新导航，判断肿瘤是否残留以及显示功能区、纤维束与残留病变之间的位置关系，其有助于提高胶质瘤的切除程度（多个Ⅱ级证据，推荐）。 唤醒麻醉和术中磁共振两种技术的整合，有助于最大程度安全切除功能区脑胶质瘤（多个Ⅳ级证据，推荐）。在术中磁共振环境下进行唤醒麻醉有以下注意事项： ①保术中无法撤离的设备或材料均为MRI兼容（如头架、导航架以及皮下针状电极、纱布等）。 ②MRI在扫描前应层流半小时。 ③术中磁共振环境下进行唤醒麻醉需根据不同的唤醒方案选择不同的铺巾方式： 目前国际上常用的唤醒麻醉方案包括MAC（MonitoredAnesthesiaCare）方案和AAA（Asleep-Awake-Asleep）方案。AAA方案即喉罩置入方案，具有气道管理简单等优点，但其操作复杂，再次置入通气装置困难，对体位要求较高。该方案下的术中铺巾多采用标准的铺巾方式，即将头及上半身全部包裹在无菌袋中。MAC方案具有随时唤醒、操作简单等优点，但术中磁共振环境下气道管理困难。局部铺巾法可有效解决气道管理和手术无菌的难题。流程如下：首先将头皮和硬膜进行简单缝合，在术野上覆盖约60cm×60cm的无菌单，再采用80cm×80cm无菌黏贴膜固定，将术野周围多余的铺巾全部剪掉，仅保留术野周围20~30cm的范围，该方法可使病人的面部得以显露，便于气道管理。扫描结束后去除局部黏贴膜和铺巾，按照颅脑手术常规重新铺巾，继续手术。 6.2.3 术中超声： 操作简单，实时性好，能通过骨窗实时指导手术者对病变的定位及其切除程度的判定，易于推广。使用高频多普勒超声，还能同时提供病变周围及内部血流情况。超声造影可观察肿瘤血流灌注情况及增强特点，对识别边界有一定帮助。其缺点是图像易受切面、空气、水肿带等影响。 6.3 术中脑功能定位技术 强烈推荐：直接电刺激术定位功能区皮质（Ⅱ级证据；多个一致性Ⅲ级证据）。 推荐：皮质体感诱发电位术定位中央沟；运动诱发电位监测运动区；直接电刺激术定位皮质下功能结构；神经导航结合术前功能磁共振。 6.3.1 直接电刺激术原理： 通过对皮质和皮质下结构施加适当电流（双相刺激方波），使局部神经元及其传导束的神经组织去极化，引起局部神经组织的兴奋或抑制，表现为病人相应功能的兴奋或抑制。 6.3.2 直接电刺激术刺激方法： ①采用双极神经电刺激器（双极间隔5mm）。刺激波形为双相方波，推荐刺激频率60Hz，波宽1ms，采用连续刺激模式。 ②可根据脑电图监测出现后放电和产生神经功能活动情况确定最适宜的刺激电流强度。通常由1mA起，以0.5~1mA的幅度逐渐增加刺激电流强度，直至诱发出阳性反应或脑电图发现后放电。运动区刺激电流不超过8mA，其他区域刺激电流不超过15mA。皮质下刺激通常需要比皮质刺激电流增加1~2mA。 ③按照一定规律依次刺激每个靶区（暴露的皮质）。循环刺激每个靶区至少3次。每次刺激持续时间：运动和感觉任务约为1s，语言和其他认知任务约为4s（具体依任务而定，最长不超过6s）。 ④切除病变同时可根据情况实施皮质下电刺激，定位重要皮质下传导纤维束。 ⑤注意：刺激诱发出癫痫发作的部位不得再以同样大小的电流刺激；不可连续2次刺激同一部位。 6.3.3 术中观察： 刺激全程中应有神经心理医生或专职护士密切观察病人的反应，判断病人是否出现阳性反应及相应的阳性反应类型。同样位置3次刺激中出现2次及2次以上的阳性表现被认为是阳性反应区域。观察者还需密切观察病人是否出现癫痫发作，发作时应立即采取措施控制。 6.3.4 标记与记录： 用无菌标签标记出现阳性反应的刺激区域位置，同时记录阳性反应表现；阴性反应区域只需要记录位置信息，不需要标记。 6.3.5 术中任务及阳性表现： 推荐：运动、感觉、数数、图片命名。 可推荐：计算、阅读、线段等分。 运动区监测： ①运动区阳性表现为对侧肢体或面部相应部位肌肉出现不自主动作，同时可记录到肌电活动；电刺激运动前区或辅助运动区可能引起复杂运动。 ②运动区皮质下需要监测和保护的重要结构为锥体束。 感觉区监测： 感觉区阳性表现为对侧肢体或头部脉冲式的异常感觉，多表现为麻木感；刺激感觉区有时也可引起肢体运动。 语言区监测： 推荐的语言任务有：数数和图片命名。 ①数数任务：病人在唤醒后电刺激过程中，从1数到10并一直重复。如果电刺激同时病人出现数数中断，停止刺激后又迅速恢复，则初步定义刺激区为运动性语言中枢或与面部肌肉相关的运动区。 ②命名任务：一组（大于30幅）画有常见物体的黑白图片通过屏幕完整呈现给病人。电刺激开始后显示一幅新的图片，每幅图片呈现4s。病人看到幻灯片后立即命名图片，说出“这是…（物体名称）…”。每2次刺激间至少间隔一幅图片。电刺激过程中，病人出现的异常表现均提示该区域为各种相关语言中枢。图片材料推荐选用经过汉语语言标准化的物体图片。 ③皮质下监测：语言区皮质下需要监测和保护的重要结构有弓状束、枕额下束、扣带下束。 7 病变切除策略 在保留重要功能结构的前提下，选择适当的手术入路尽可能切除病变。同时注意保护正常动脉及脑表面重要引流血管。切除过程可以与皮质下电刺激交替进行，确定重要皮质下功能结构并予以保护。切除病变后，可应用术中磁共振扫描、术中超声或荧光造影等技术观察病灶有无残留。  8 预后评价及随访 强烈推荐术后24~48h内行增强MRI检查，评价肿瘤切除程度。推荐分别在术后1-3d、3周、3个月、12个月评价病人的KPS评分、语言功能、运动功能及生活质量等。评价过程推荐采用神经影像与行为量表相结合的方式。 胶质瘤手术的关键是在保留功能的前提下最大程度切除肿瘤，对于局限于脑叶的原发性高级别（WHOⅢ～Ⅳ级）或低级别（WHOⅡ级）胶质瘤强烈推荐最大范围安全切除肿瘤。通过精确可靠的个体化功能区定位，在监测和保护病人重要功能的情况下最大程度地切除病灶，有效避免术后永久性神经功能损伤的发生，显著提高病人术后生存质量。术中唤醒下皮质及皮质下直接电刺激技术被认为是目前大脑功能区定位的“金标准”。 参加本指南编写单位及专家： 广州军区广州总医院：王伟民、白红民、高寒、施冲、何洹； 天津医科大学总医院：杨学军； 中国医学科学院北京协和医院：王任直、马文斌； 复旦大学附属华山医院：周良辅、吴劲松； 首都医科大学附属北京天坛医院北京市神经外科研究所：江涛、李少武、王引言、陈新忠

癫痫诊断中的注意事项 一、区分诱发性和非诱发性癫痫发作        并非所有的癫痫发作都要诊断为癫痫。按照定义，患者的发作必须是非诱发性癫痫发作时才能诊断癫痫，而诱发性癫痫发作即使反复出现通常也不考虑诊断为癫痫。把反复的急性症状性发作误诊为“症状性癫痫”的做法必然导致过度诊断及治疗，也会导致癫痫流行病学调查结果不可靠。有癫痫发作但通常不诊断为癫痫的情况包括：新生儿良性发作、热惊厥、酒精或药物戒断性发作、中枢神经系统或全身系统性疾病的急性期出现的发作。按照2014年ILAE癫痫临床实用性定义，反复发生的反射性发作可以诊断为癫痫，尽管每次发作看似是“诱发性”的（附录1）。 二、病史和辅助检查在癫痫诊断中的作用         病史资料是诊断癫痫最重要的依据，癫痫在很大程度上是一种临床诊断。按照定义，临床出现两次非诱发性癫痫发作时就可以诊断癫痫了，通常也就可以考虑药物治疗了。多数情况下，详细询问病史尤其是发作史就可确定发作性症状是否为癫痫性发作，甚至可以初步进行发作类型和癫痫（综合征）类型的诊断，后期的脑电图及影像学检查往往作为进一步验证或明确前期诊断的手段。脑电图异常不一定要诊断癫痫，脑电图正常也不能排除癫痫。应避免患者短期内已有数次典型的大发作，但因脑电图正常而未能诊断癫痫并延误治疗的情况。 三、获取完整的癫痫发作史         病史采集不充分是造成癫痫误诊的最常见原因。癫痫发作往往历时短暂, 医生亲眼目睹癫痫发作的可能性不大，所以详细而有条理的病史询问尤为重要。应建议患者本人和发作目击者一同就诊，以便获取完整的病史。当患者就诊时描述不清楚，医生电话询问发作目击者很有必要。如有可能，建议患者或家属用手机或家用摄像机把发作过程摄录下来，就诊时供医生分析。另外，在患者或目击者表述不清的情况下，让他们观看各种典型的发作录像也是很好的方法，往往可以使他们找到与患者表现最类似的发作。如果确实难以获得可靠病史，应向患者解释病史的重要性，以便再次发作时留意观察及复诊时提供。 四、避免漏掉“轻微发作（minor seizures）” 完整的发作类型信息对于癫痫（综合征）的类型诊断很重要。在询问病史时，既要关注表现明显的发作（如大发作），也要关注患者或发作目击者经常忽略或不主动告之的某些“轻微发作”，例如，先兆发作、肌阵挛发作、意识障碍轻微的局灶性发作等。举例：对于主诉有过数次原发性大发作且既往史正常的青少年患者，如果病史中能够问出常被患者忽视的晨起后肢体“抖动”的情况，则临床要考虑“青少年肌阵挛癫痫”的可能，否则考虑可能是“仅有大发作的特发全面性癫痫”了。 五、长程视频-脑电图监测的应用         按照定义，诊断癫痫发作的“金标准”应该是在发作期异常脑电活动和临床表现之间建立起“因果关系”，这可通过长程视频-脑电图监测来实现。当然，所有患者都进行长程监测既不实际也无必要。对于那些通过详细病史询问仍不明确发作性质的病例，可以进行长程视频-脑电图监测来明确诊断。另外，对于目前国内容易诊断诸如“腹型癫痫”、“头痛型癫痫”、“以××为唯一发作表现的癫痫”现象，也应以上述的“金标准”来衡量和检验。当然，实践中也应了解长程视频-脑电图监测的局限性和不足。 六、识别“假性”药物难治性癫痫         在诊断药物难治性癫痫之前，应注意排除是否为“假性”药物难治性癫痫。重点考虑有无如下可能：（1）非癫痫性发作；（2）癫痫发作的分类错误（如将失神发作误诊为复杂部分性发作）；（3）针对发作类型的选药不当（如用卡马西平控制失神发作）；（4）药物剂量不足或给药方法不当；（5）病人服药依从性差；（6）加重发作的可控诱因（如过量饮酒、缺少睡眠等）（7）其他可导致癫痫难治的病因（如维生素B6依赖症、葡萄糖转运体I缺陷症等）。另外，有些癫痫患者可能同时存在癫痫发作和非癫痫发作，应注意鉴别，必要时行长程视频-脑电图监测明确诊断。避免因为将发作性症状都误认为是癫痫发作，而不断增加药物剂量或频繁更换药物来控制“难治性癫痫”的情况。 七、癫痫诊断和治疗间的关系         癫痫的诊断和治疗尽管关系密切，但不一定存在必然联系。诊断癫痫后不一定都要治疗。例如，对发作稀疏的儿童良性部分性癫痫或发作轻微（如仅有先兆发作）癫痫患者，可以选择不治疗。对癫痫患者是否治疗取决于多方面因素，包括患者意愿、个体化服药/不服药的获益-风险比等。另一方面，不诊断癫痫也可考虑开始治疗。例如，对于脑炎急性期出现的反复癫痫发作患者，尽管不诊断为癫痫，临床上通常会进行药物治疗。

1 什么是帕金森病？ 帕金森病是一种常见于中老年人的慢性进展性疾病，多在50岁至60岁以后发病。在55岁以上的老年人口中，大约有1%的人患有此病。一般隐匿起病并不断加重，震颤在静止最明显，肢体僵直引起运动减少，逐渐丧失正常工作和生活能力，面部表情改变，面具样脸，讲话慢、音调低、音色单调，流涎，躯体呈俯曲姿势，油脂溢出皮肤。 2 帕金森病的病理基础是什么? 主要是中脑黑质神经细胞变性所致。黑质神经细胞又叫多巴胺能神经元，是合成多巴胺并且以它实现其神经调节功能。当黑质神经细胞变性死亡至60%以上时，脑内多巴胺神经递质便明显下降到只有正常人的20-30%，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，不能维持正常生理功能的调节而产生症状。 3 帕金森病如何诊断？ (1)静止性震颤(节律性、4-7次／秒)、齿轮样或铅管样肌强直、运动缓慢或减少，姿势性反射障碍。前三项必有两项。 (2)排除了其它帕金森氏综合征 (3)起病为逐渐缓慢发生，并呈进行性加重。 (4)左旋多巴制剂治疗有效。 (5)必要时辅助PET、SPECT检查。 4 帕金森病能治愈吗？ 帕金森病目前还没有办法治愈，但可以通过合理的综合治疗，完全可以控制症状，延缓病情发展，多数病人至少在起病的最初几年能够正常地生活和工作，甚至几十年都能生活自理。 5 帕金森病的治疗方法有哪些? 主要有药物治疗与外科治疗。药物治疗有抗胆碱能药如安坦、抗组组织胺药物如苯海拉明、金刚烷胺、左旋多巴、多巴胺受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚胺氧化甲基转移酶抑制剂及神经营养剂。帕金森病的外科治疗：神经核团毁损术如细胞刀、脑深部电刺激术(脑起搏器DBS)、脑移植术(还在实验阶段)。 6 帕金森病治疗目的是什么? 目前帕金森病治疗应采用综合治疗即药物治疗与外科治疗相结合，其治疗目的不应单单是控制某一个症状，而是要通过有效地治疗使病人能够过着较高质量的生活。 7 如何关心和支持帕金森病患者康复？ 帕金森病患者如果因疾病不运动，关节就会象生锈的螺丝一样被固定，不但身体素质很快会变得很差不得不需要他人帮助，而且很容易造成精神障碍如忧郁症。所以不但要.选择适当的运动方式，早期如太极拳，随着病情的加重可选择其他康复锻炼。另外要关心和同情，在精神上鼓励和支持，及时耐心沟通思想，鼓励多说话。 8 帕金森病的药物治疗原则有哪些? 帕金森病的药物治疗是基础治疗，需要终身服药，其剂量可根据病人症状和治疗方案而调整。.帕金森病的药物治疗原则是：(1)长期用药(2)左旋多巴是一种改善症状的替代性治疗，应采用低剂量和剂量滴定原则(3)协同用药(4)重视神经保护剂的应用(5)用药个体性原则。 9 哪些病人适合外科手术治疗? (1)患典型帕金森病，曾对左旋多巴制剂有效(2)经完整的药物治疗后症状再无法控制或出现运动障碍合并症，调整药物也无法改善(3)没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩。 10 帕金森病的手术治疗原理是什么? 帕金森病患者的中脑内能够合成多巴胺的神经元减少，导致了受多巴胺神经元控制的下级神经核团丘脑底核STN到苍白球内侧核GPI的极度活跃，继而又影响到大脑的其他部位功能，出现帕金森病的许多症状。通过外科手术的方法抑制这些本来正常神经元的过度兴奋，如通过射频毁损苍白球或丘脑、深部电刺激丘脑底核等，就可以减轻帕金森病的症状。 11 什么是“脑起搏器”？ “脑起搏器”就是脑深部电刺激装置，是一套精制小巧的微电子装置包括一个脉冲发生器、一根电极及一根延伸导线，这些部件均植入体内。该技术是利用脑立体定向术在脑内某一个特殊的位置植入电极，通过高频电刺激可抑制异常电活动的神经元，从而起到治病的目的如可以治疗帕金森病、原发性震颤、癫痫、扭转痉挛等。 12 "脑起搏器"与毁损术有不同？ 毁损术治疗时毁损的神经核团功能永久性损失，远期疗效差，改善症状特别是生活质量有限，有时使左旋多巴无效，双侧手术可导致严重的球麻痹。"脑起搏器"刺激靶点不损伤正常脑组织，无永久性副作用，手术风险小，疗效持久，作用可逆，远期效果好，可同时双侧手术，体外调节，另有神经保护作用，同时保留未来有接受新治疗的可能。 13 目前帕金森病疗法如何选择？ 在目前对帕金森病的认知和治疗水平下，不宜大量实施帕金森病的损毁手术，而应提倡尽可能使用药物治疗和非损毁性手术治疗如DBS治疗。因为损毁性手术造成丘脑、苍白球的不可逆性损害，且不可调节，虽暂时缓解了症状，但在将来病程出现新的变化时疗效逐渐下降，同时也失去了可能出现的新的特效治疗方法的应用余地。它的远期疗效差，改善症状特别是生活质量有限，而且双侧损毁性手术可导致严重的球麻痹。 14 什么是"细胞刀"？ 它是一根普通的用来记录细胞电生理信号的金属微电极，其尖端直径为1～2微米，从理论上可以记录。在脑立体定向手术中，其作用是根据CT或核磁共振确定的脑内手术靶点先将它插入脑内指定部位，在插入过程中记录并放大观察该部位的电生理信号。如果其引导出来电信号符合特征，就可以放心地换另外一根毁损电极，毁损电极进入预定位置后还有一系列的电刺激程序，确保毁损电极的安全位置后通过射频加热毁损靶点。 15 可以选择γ刀治疗帕金森病吗？ γ刀是应用立体定向技术和现代影像技术如CT或核磁共振等对脑内靶点进行精确定位，在计算机系统的控制下，多个钴60发射源从不同方向发出单束小剂量的γ射线，使多束剂量的射线聚焦于颅内某一靶点，在局部的射线达到足以杀伤靶点的正常或病理组织的高能量，起到和开颅和立体定向手术治疗同样的目的。 曾经有人用γ刀治疗帕金森病,但由于γ刀治疗没有术中记录观察神经核团细胞水平电信号，γ射线损伤脑组织又要在半年后才能看到效果，而且术后复查核磁共振时常常会看到一个比原来预期的病灶大得多的发射性损害，所以往往在半年后出现眼睛视物偏盲和肢体偏瘫，同时这种反应不可预测，出现的机率较大。因此在帕金森病治疗中已基本淘汰γ刀治疗。 来源：唐都功能神经外科

疼痛是帕金森病（Parkinson、disease，PD) 中常见的非运动症状，近年来相关研究逐渐增多。疼痛在帕金森病患者中的发生率从 40%-85% 不等，均高于同龄对照组。不同文献均显示，在帕金森病患者中有疼痛组与同龄无疼痛组相比，起病早、病程长，且 UPDRS Ⅲ评分、H-Y 分期、 HRSD、HAMA 分值以及左旋多巴剂量均高于无疼痛组，差异具有统计学意义。然而，相对于大量的流行病学数据，国内在临床诊治方面的报道则显得零散。为了增加临床医师对帕金森病疼痛的认识，本文重点从临床表现、诊断和治疗三个方面进行综述。山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英　　一、临床表现　　疼痛在帕金森病中的表现形式多种多样，现有文献报道包括腰背痛、冻结肩、脚踝痉挛痛关节痛、口部烧灼痛、腹痛等。其中普遍提及的有 5 类：肌肉骨骼性疼痛、肌张力相关性疼痛、神经根性疼痛、中枢性疼痛和静坐不能性疼痛。　　肌肉骨骼性疼痛: 肌肉骨骼性疼痛包括肌肉痉挛性疼痛和关节痛。痉挛性疼痛多发生于脊柱旁、颈部和小腿的肌肉，而关节痛的部位包括肩关节、髋关节、膝关节和踝关节。肌肉骨骼性疼痛通常伴酸痛感，考虑为肌肉持续痉挛引起的乳酸累积效应。其中，“冻结肩”尤为典型，表现为肩关节运动范围局限，通常伴有局部疼痛。一项回顾性研究提示，“冻结肩”的发生先于典型的帕金森病运动症状前出现，且与运动症状较重一侧密切相关。　　肌张力障碍相关性疼痛：肌张力相关性疼痛表现为肌肉强直性疼痛，同时伴有局部姿势的异常, 可发生于踝部、面部、颈部、腹部和背部，活动后缓解。该类疼痛可由抗帕金森病药物导致的运动症状波动引起，通常在关期出现, 特别是晨起未服药时。开期疼痛包括峰剂量性肌张力障碍和双相性肌张力障碍。　　神经根性疼痛: 神经根性疼痛表现为放射性尖锐性疼痛，常会出现手指和足趾的麻木和刺痛，通常局限于某一神经根所支配的区域。该类疼痛与腰椎间盘突出导致脊神经根受压相关，慌张步态、脊柱后凸畸形和肌张力障碍都是可能的原因。　　中枢性疼痛：中枢性疼痛表现呈多样性，包括持续性钝痛、麻刺样痛、烧灼样痛或束带紧箍感，有时可有短暂性刀割样或电击样急性疼痛发作，常伴不同程度的躯体感觉异常。程度上多为中至重度，甚至难以忍受，且可能随情绪波动出现疼痛的起伏。中枢性疼痛多难以准确定位，如半侧躯体，或者下半身，也可累及一只手或手的桡侧或者半边脸，甚至会阴部。　　静坐不能性疼痛: 表现为无法控制的不能静坐、反复走动或原地踏步，常在夜间发作。静坐不能是主观内心的烦躁不安和必需移动的感觉，表现在两个方面：客观上整体内心不安定的运动状态；主观上想要活动，需要走动来减轻症状。　　其他形式的疼痛：其中典型的有衣架型疼痛、腹痛及嘴唇烧灼痛。衣架型疼痛多发于伴体位性低血压的帕金森病患者中，疼痛由颈背部放射到枕部和肩部肌肉，疼痛区域形如衣架。该类疼痛可随着体位性低血压的缓解而减轻。帕金森病患者的腹痛通常难以准确定位，多与其植物神经功能紊乱相关。另外，疼痛也可能是抗帕金森药物的不良反应。一则个案报道中，一例 65 岁女性的嘴唇烧灼痛可在服用左旋多巴后产生，停用左旋多巴后消失。　　二、诊断与鉴别诊断　　目前国内外尚无帕金森病相关性疼痛的统一诊断标准，临床诊断多属排除性诊断。综合相关文献，诊断帕金森病相关性疼痛，首先应符合 UK 脑库帕金森病的诊断标准和国际疼痛研究协会对于慢性疼痛的定义；其次，须明确疼痛与帕金森病的相关性；再次，须排除其他原因引起的疼痛，如脊椎疾病、腰椎间盘突出、神经炎性疾病等，才能诊断为帕金森病相关性疼痛。最后，还需对帕金森病相关性疼痛进行分类。　　尽管基础研究表明帕金森病可导致痛觉阈值的改变，但临床上诊断仍依赖病史。肌肉骨骼性疼痛与肌强直、运动迟缓，姿势反射性障碍等运动性症状相关，而疼痛在运动症状的部位更为显著，如肌强直时，关节痛加重。且该类疼痛在运动症状的关期发生率高于开期，并随着病程的进展加重。服用抗帕金森病药物后，患者的运动症状和肌肉骨骼性疼痛同时得到缓解。中枢性疼痛与帕金森病抑郁具有相关性，且对抗抑郁药有效。另外，某些疼痛为抗帕金森病药物的不良反应，停药或调整给药方案可有效改善该类疼痛。　　帕金森病相关性疼痛的诊断须排除其他原因引起的疼痛。对于有慢性疼痛的帕金森病患者，关节痛须与类风湿性关节炎相鉴别；背痛在排除强直性脊柱炎的前提下需鉴别是否为神经根性疼痛；根性痛须与单纯腰椎间盘突出、腰肌劳损、带状疱疹相鉴别。静坐不能性疼痛需与不宁腿综合征相鉴别，后者表现为下肢难以忍受的痛苦异常感觉。帕金森病相关的中枢性疼痛须排除其他病因，如单纯发作性头痛、精神因素所致头痛、脑外伤、脑膜炎、脑缺血等，相关病史及影像学检查可有助于鉴别诊断。　　由于治疗偏重的不同需要明确疼痛的归类。在 1998 年 Ford 以病人描述为依据将发生于帕金森病患者的疼痛分为五类（肌肉骨骼性、神经根性、肌张力相关性、中枢性、静坐不能性）。在 2012 年 Wasner 和 Deuschl 提出了一个新颖而详尽的分类体系。首先将疼痛按其与帕金森病的相关性分类。其次，依据疼痛的原因将帕金森病相关性疼痛细分为刺激性疼痛（肌肉骨骼疼痛、内脏疼痛、皮肤疼痛），神经源性疼痛（神经根性疼痛、中枢性疼痛）和混合性疼痛。其中肌肉骨骼性疼痛包括肌张力障碍相关性疼痛和典型的肩痛、背痛。该分类体系指出，帕金森病相关性疼痛对抗帕金森药物反应良好，刺激性疼痛与中枢性疼痛的治疗存在不同的偏重。然而，在临床实践中，准确的分类仍有一定难度。　　三、治疗　　对于发生于帕金森病患者的疼痛，目前尚无统一的治疗方案，临床上更多是经验性治疗。流行病学研究显示，临床上需要并且有意愿进行镇痛治疗的帕金森病患者以中晚期帕金森病居多。该类患者一般用药多年, 有既成治疗方案，以复方左旋多巴为主要治疗药物，辅助使用其他药物且用药剂量较大，伴发有运动并发症及多种非运动症状。故而治疗上需与患者现有的治疗方案相协调，并兼顾患者的其他症状，治疗原则与治疗目标均参照《中国帕金森病的治疗指南》。治疗方法分药物治疗和非药物治疗两大类。　　药物治疗　　帕金森相关性疼痛的治疗主要在患者原有用药方案的基础上调整用药。抗帕金森病药物治疗对大部分帕金森病相关性疼痛有效, 特别是运动症状相关性疼痛，如腰背部肌肉痛。另外，对于刺激性疼痛如关节痛、清晨足部肌肉强直性疼痛，非留体类解热止痛药、肉毒毒素等镇痛手段可有效减轻该类疼痛。对于中枢性疼痛，实验证实度洛西汀有较好的疗效。有报道提及矫形治疗可有效缓解神经根性疼痛。下面按药物类型分别叙述。　　抗帕金森病药物：在诊断明确的前提下，对于因抗帕金森药物引发的疼痛应首先停药或减少药物剂量，或改用长效多巴胺受体激动剂或控释左旋多巴。对于与运动症状呈正相关性的疼痛应首选抗帕金森病药物进行治疗。而对于“关”期肌张力障碍性疼痛，可通过缩短“关”期策略来减少疼痛持续时间。多巴胺受体激动剂的不良反应与左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。因此，对继发于体位性低血压的头颈部疼痛，须考虑是否为多巴胺受体激动剂的不良反应；而对于与症状波动相关的疼痛，可相应减少左旋多巴的用量，同时加用或换用多巴胺受体激动剂。　　关于抗帕金森病药物镇痛作用研究的报道以多巴胺能药物居多，有包括左旋多巴、罗替戈汀、普拉克索、阿扑吗啡等药物。左旋多巴能显著提高非运动症状量表分数，其中包括疼痛等症状。疼痛减轻程度与运动症状缓解的程度呈正相关。但左旋多巴是否具有直接镇痛作用，还是仅仅通过控制运动症状来达到缓解疼痛的目的，目前尚无明确研究。一项纳人 297 例清晨运动症状控制不佳的帕金森病患者的双盲、安慰剂对照试验发现，罗替戈汀组较安慰剂组疼痛改善明显。一则个案报道中，普拉克索可有效改善一例 68 岁女性的嘴唇烧灼痛症状。另外，一组个案报道 ( 包括一个盆腔疼痛和两个清晨肌强直性疼痛）中，阿扑吗啡对难治性关期疼痛有显著疗效。另外，阿扑吗啡对静坐不能性疼痛有明显缓解作用。　　中枢性药物: 流行病学调查显示 PD 患者的疼痛和抑郁呈正相关。5-羟色胺再摄取抑制剂对合并抑郁患者的疼痛有明显疗效，该类型患者的疼痛多为中枢性疼痛或躯体化疼痛。度洛西汀是近年来研究较多的药物，镇痛作用明确。一项开放性实验中,23 例帕金森病患者在服用度洛西汀后 65% 患者主观疼痛缓解，而疼痛阈值并无改变。但由于受到开放性实验的非控制性限制，度洛西汀的疗效还需要更多的临床实验证实。　　其他药物: 临床上运用非留体类解热镇痛药缓解帕金 森病患者的关节痛及根性痛，这提示上述疼痛可能与体内免疫反应相关。肉毒毒素注射对肌张力相关性疼痛有明显治疗效果，可能原因是肉毒毒素的神经麻痹作用。一项纳人 45 例足部肌张力障碍相关性疼痛的帕金森病患者的双盲、随机对照研究显示，肉毒杆菌毒素注射可缓解肌张力障碍和足部肌张力障碍相关性疼痛。　　非药物治疗　　非药物治疗目前多用于药物控制不良的帕金森病患者，如难以定位的中枢性疼痛及难治性关期疼痛。限于该类治疗涉及到伦理问题，目前大部分研究多为开放性研究，很难做到随机双盲安慰对照研究，故而该治疗手段的有效性和安全性尚有待证实。治疗方式包括毁损性手术和大脑刺激术，后者又分有创和无创两种。　　毁损性手术：毁损术使用早，损伤大，目前仍有采用，但不良反应相对较大。常用术式包括底丘脑核毁损术和内侧苍白球腹后部毁损术等。Baron 等对 12 例行苍白球毁损术帕金森病患者的研究显示，其中 10 例患者的 UPDRS 评分在术后明显降低，疼痛及不适感明显改善。而 Honey 等的前瞻性研究显示，术后 6 周患者的躯体化疼痛加重，而肌肉骨骼性疼痛和肌张力障碍相关性疼痛明显缓解，感觉障碍性疼痛无明显变化，追踪 1 年后结果相同。由于手术的毁损部位和手术具体操作过程还不够规范，因此对手术疗效难以全面评价，对手术的远期疗效还有待于进一步验证。　　大脑深部刺激术（deep brain stimulation,DBS) ：DBS 通过将导线植人脑部的特定位置，利用脑部节律器发出的电刺激来达到治疗目的，常用刺激部位包括苍白球和丘脑底核。一则对 29 例行 DBS 治疗的帕金森患者的研究显示： DBS 对肌张力相关性疼痛效果最好，几乎完全消失；其次是神经性疼痛（缓解率为 92% )，再次是神经根性疼痛（63%）以及肌肉骨骼相关性疼痛（61%）。另外，DBS 对治疗前的非帕金森病相关性疼痛也有同样的治疗效果。　　无创性大脑刺激术：主要有重复经颅磁刺激技术(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS) 和经烦微电流刺激疗法（cranialelectrotherapy stimulation，CES)。rTMS 通过脉冲磁场作用于脑组织，诱发一定强度的感应电流达到治疗目的；而 CES 是一种经颅骨颞部向脑直接导人微弱微量生物电流的技术。有个案报道提示 rTMS 可有效缓解关期肌张力障碍。一项随机、双盲、安慰剂对照试验提示，CES 对慢性疼痛具有明显的非特异的缓解作用。无创优势使得这两种治疗方式成为发展趋势，然而，疗效与刺激频率等诸多因素相关，其有效性仍需进一步证实。　　对帕金森病相关性疼痛及时的诊断和治疗，有助于改善帕金森病患者的症状，提高患者的生活质量。而帕金森病相关性疼痛至今仍无统一的诊断标准，其治疗依据也多是经验性数据，缺乏控制性研究证据。因此，对于帕金森病疼痛的研究仍需进一步完善。

国际上最著名的三大癫痫中心                               北美学派:国际上比较著名的癫痫中心大多集中于欧美诸国，例如美国克里夫兰神经科学研究所癫痫中心、加拿大蒙特利尔神经科学研究所癫痫中心(并称为“北美学派”);山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英北美学派学术领头人Penfield教授和HansOLüders教授举世闻名，是全球癫痫领域里泰山北斗级的人物，该学派极其重视通过录像对发作症状学及其发作期脑电进行细致地分析，独辟蹊径地创立了发作症状学分类法(semiologyseizureclassification，SSC)，将联合应用颅内硬膜下电极和深部电极精确定位致痫灶的理念不断发扬光大并做到极致。里昂和马赛学派：法国里昂大学和马赛Timone大学医院癫痫中心(简称里昂和马赛学派)。里昂和马赛学派学术领头人Gaustaut教授是国际抗癫痫联盟(InternationalLeagueagainstEpilepsy,ILAE)1981年癫痫发作分类的奠基人，该学派Talairach教授开创性地运用立体定向脑电技术来揭示致痫灶的解剖-电-临床机制，使立体定向脑电技术成为象征法国的文化而绚丽于世。日本(静冈)国立癫痫中心：在亚洲，我们的近邻日本尚有一个全世界最大规模的癫痫中心——日本(静冈)国立癫痫中心，它坐落于富士山脚下。说它是全世界最大的癫痫中心，是因为它已经不完全是一个癫痫中心了，而是一个拥有约400余张病床和国际上最为先进设备和技术的专科医院，在国际癫痫病学领域里有着重要的影响力。日本癫痫病研究在整体上属于国际一流水平，大家熟知的大田原综合征和用于记忆和语言区定位的Wada实验都是以日本学者的名字来命名的。

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是常见的神经系统变性疾病，其典型的运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常，近年来包括睡眠障碍在内的非运动症状日益受到关注。日间嗜睡是PD最常见的睡眠障碍之一。日间嗜睡主要表现为白天觉醒期间出现不恰当的或者非意愿的嗜睡，可以发生于任何场景，其患病率约为50%。日间嗜睡对患者生活质量乃至社会均带来严重影响，尤其是显著增加PD患者交通事故的发生风险，一项大样本研究发现11%PD患者在过去5年中曾发生交通事故[1]。日间嗜睡是PD的运动前症状，可在运动症状出现前约10年发生[2]。现就其发病机制、诊断及治疗等方面进行概述。 一、PD日间嗜睡相关机制 1．正常睡眠－觉醒生理： 睡眠－觉醒的确切生理机制不明。目前普遍认为睡眠是一种主动过程，是恢复体力及脑力活动所必需。关于睡眠机制主要有两种观点：(1)睡眠是一种扩散的抑制过程，而不是某个特定的中枢神经结构的功能，当抑制过程占据大脑皮层并扩散至皮层下中枢时，即出现睡眠；(2)睡眠与中枢神经系统内某些特定结构有关，比如延髓、脑桥网状结构的上行抑制系统，通过拮抗上行激活系统引起睡眠。此系统同时接受来自躯体内脏感觉的上行冲动以及源于前脑的扣带回、视前区、梨状区等部位的下行冲动而引起睡眠。5－羟色胺(5－HT)、睡眠肽、γ－氨基丁酸(GABA)、甘氨酸等物质与睡眠有关。觉醒这一过程主要依赖脑干网状上行激活系统活动来维持。与觉醒有关的神经递质包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、食欲素等。下丘脑是调节睡眠觉醒的关键部位，它发出纤维至上行激活系统的蓝斑核、中缝核、结节乳头体核等部位，这些结构又受腹外侧视前区GABA神经元和外侧下丘脑食欲素神经元支配，前者产生抑制信号促进睡眠，后者传出兴奋信号促进觉醒。食欲素细胞同时激活腹侧被盖区多巴胺能神经元，与维持觉醒有关。因此，下丘脑被认为是一个在生物钟影响下的"睡眠开关"中心[3]。 2．PD相关病理改变导致脑干睡眠调节区域功能障碍： PD病理特点为进行性黑质多巴胺神经元丧失以及α－突触核蛋白异常聚集为特点的路易小体形成。Braak等[4]对PD病理改变进行分期：1期出现嗅前核、嗅球等变性，临床出现嗅觉障碍；2期出现脑桥核、中缝背核、巨细胞网状核、蓝斑核等低位脑干神经核团病变，出现自主神经功能障碍和睡眠障碍；3、4期因中脑黑质多巴胺能神经元变性缺失，临床上出现震颤、运动迟缓、肌强直等运动症状；5、6期路易小体沉积于边缘系统及大脑皮质，临床上出现精神症状和认知功能障碍。1、2期甚至更早的阶段尚未出现典型的运动症状，称之为运动前期，此期可长达5～20年。其中涉及睡眠觉醒的主要结构包括脑桥核、外侧被盖核、中缝背核、蓝斑核等，PD患者这些结构出现病变的时间恰好与临床上睡眠障碍的出现符合，因此，推测脑干这些区域病变可能是PD睡眠障碍的潜在病理基础[3]。 3．多巴胺能信号异常： PD患者体内多巴胺含量显著减少，该生化异常与病情严重程度呈正比。黑质－纹状体多巴胺能神经环路病变是PD发病的病理学基础，它在众多的多巴胺环路中最为重要，多巴胺通过该通路作用于壳核和尾状核。多巴胺对睡眠的作用机制极为复杂。有证据表明，中脑边缘系统多巴胺环路和促醒有关，可能是PD相关睡眠障碍发生的原因之一。左旋多巴通过激活下丘脑组胺能神经元发挥促醒作用，源于腹侧被盖核和黑质的多巴胺能神经元和影响睡眠觉醒的中缝核、蓝斑核、下丘脑等部位相互联系，觉醒时这些结构神经元电活动增加，伴随多巴胺释放增加。在果蝇和老鼠模型中均证实多巴胺具有促进觉醒的作用，因此多巴胺的减少可能是导致日间嗜睡的潜在原因[5]。关于多巴胺受体激动剂，临床研究发现使用普拉克索、吡贝地尔后，部分患者出现嗜睡和睡眠发作[6]。一项前瞻性队列研究也证实此类药物使PD合并日间嗜睡患病率增加，虽然用药前PD患者嗜睡发生率也较高，但早期出现的嗜睡并不持久。随着病情进展，由于不可逆转的脑相关结构的病理改变使日间嗜睡变得持久，因此也提示对于早期已经出现嗜睡的患者使用多巴胺能药物尤其是多巴胺受体激动剂时应该更加谨慎[7]。但事实上有研究证实，并不是所有多巴胺受体激动剂均会引起嗜睡，甚至发现选择性多巴胺D1受体激动剂SKF38393在1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶(MPTP)帕金森综合征动物模型上具有减轻嗜睡的作用[8]。出现上述研究结果的不同可能有两种机制：首先，不同的多巴胺受体分别介导不同的促进睡眠或觉醒的作用，研究发现多巴胺D2受体敲除的小鼠觉醒减少；其次，也可能是多巴胺调节睡眠或觉醒取决于其浓度的不同，在许多生理现象中，多巴胺的作用表现出"U"形模式，如多巴胺不足或过量均会损伤认知功能。总的来说，基于受体的亲和力，不同浓度的多巴胺能药物可能激活不同类型的受体，从而产生促进觉醒或睡眠的作用[5]。 4．食欲素(hypocretin,Hcrt)的促觉醒作用： 下丘脑是调节睡眠及新陈代谢的重要部位，PD患者这一部位发生病变，也表明睡眠障碍可能与PD本身的病理改变有关。食欲素是由下丘脑背侧和外侧神经元分泌的多肽类物质，是一种和促醒有关的兴奋性神经递质。发作性睡病和食欲素水平降低有关。有证据表明，PD患者存在食欲素细胞的丢失，食欲素减少可能与日间嗜睡发生有关。Thannickal等[5]研究证实随着PD病情进展，食欲素细胞逐渐减少，在H&Y分期(Hoehn and Yahr staging scale)1期丢失近23%，而在5期丢失达到62%。动物实验研究发现，食欲素受体基因突变的犬类动物模型及食欲素基因敲除小鼠均出现更明显的嗜睡。人类出现嗜睡，不一定有配体或受体的基因突变，但确实存在食欲素神经元变性[9]。但近来一项研究对PD伴痴呆、PD不伴痴呆以及非PD患者脑脊液进行食欲素水平的检测发现，即使PD组的爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)评分较对照组高，但3组之间仍无明显差异[10]。因此，PD患者睡眠障碍尤其是日间嗜睡的发生机制是否与食欲素减少有关，以及其发挥作用的机制尚无定论，有待进一步的研究阐明两者的关系。 5．昼夜节律及其重要介质褪黑素异常： 昼夜节律是以24 h为周期的生理行为现象，由下丘脑前区视交叉上核(suprachiasmatic nuclei,SCN)(即振荡器)、授时因子及各种连接通路组成。SCN这一内在生物钟可根据视网膜的光信号和松果体分泌的褪黑素进行重置，以适应环境的变换。光信号作用于含感光色素黑素蛋白的视网膜神经节细胞，被SCN感应，从而将内部的时钟与外部的昼夜节律联系起来。昼夜节律以其周期、时相、振幅为特征，其振幅和/或时相改变可影响睡眠质量[6]。睡眠－觉醒周期是最明显的昼夜节律表现。研究显示，PD患者临床症状及生理特征存在昼夜波动，包括运动症状波动，失去正常节律的血压及心律，睡眠－觉醒紊乱，以及儿茶酚胺、皮质醇、褪黑素代谢波动等。褪黑素是昼夜节律的可靠标志，其分泌受SCN调节。对20例PD患者及15例健康者进行褪黑素检测，绘制出分泌曲线，结果提示PD组褪黑素分泌振幅(分泌峰谷值差值的一半)及总量均明显减少，尤其以日间嗜睡患者褪黑素分泌节律异常最显著。研究提示，昼夜节律对日间嗜睡的发病可能存在影响。推测褪黑素分泌减少的机制可能与SCN及其传入传出通路异常有关。如视网膜多巴胺能细胞变性可影响光暴露以及光信号传递，导致SCN对外界环境变化的感应减退，最终影响昼夜节律调节[11]。 专门针对PD患者日间嗜睡发病机制的研究较少。PD患者发生日间嗜睡可能是多因素所致，除了上述机制外，还与多种因素有关。Kurtis等[12]实施的一项388例PD患者的多中心横断面研究发现，认知功能异常、泌尿系统功能障碍、心血管功能异常、瞳孔运动障碍与日间嗜睡关系密切。日间嗜睡还与运动症状有关，其中非震颤为主型是日间嗜睡发生的独立危险因素，因这类PD患者颅内外病变区域更加广泛，可能涉及更多与睡眠－觉醒相关的神经元损伤[13]。近期Pavese[3]实施的一项PET研究，分别使用18F－dopa(18氟多巴)、11C－DASB(一种5－羟色胺转运蛋白显像剂)作为标记物来评估去甲肾上腺素和5－HT活性，结果提示，和健康对照者相比，日间嗜睡患者在蓝斑核、中缝核、腹侧被盖区的18F－dopa摄取明显减少，在丘脑、蓝斑核、中缝核、下丘脑的11C－DASB摄取明显减少，这些区域与睡眠调节有关；和PD不伴日间嗜睡者相比，存在日间嗜睡的患者在丘脑、中缝核、额叶及岛叶皮质对11C－DASB摄取明显减少。这些结果表明，在睡眠－觉醒调节关键区域5－HT及去甲肾上腺素能功能减退可能导致日间嗜睡发生。此外，通过MRI研究也证实PD伴日间嗜睡患者在脑干睡眠调节区域存在变性，表现为显著的小脑脚萎缩[14]。 二、诊断 1．病史采集： 详细询问患者及家属睡眠相关情况，包括白天嗜睡及夜间睡眠情况、用药史、合并症以及其他可能的影响因素。由于患者主观感觉和客观评价存在不一致，因此在临床实践中，应结合主客观综合评价[15]。 2．主观评价量表： 睡眠障碍评估量表较多，ESS评分是被广泛证实的可以用于日间嗜睡筛查的有效且简便的工具。另外一些临床研究证实，帕金森病睡眠量表(Parkinson disease sleep scale,PDSS)、国际运动障碍学会－统一帕金森病评估量表(MDS－UPDRS)等量表都能可靠地评价PD患者的睡眠障碍[6,16]。 3．客观评价措施： 多次睡眠潜伏期试验(multiple sleep latency test,MSLT)是诊断日间嗜睡的金标准，但由于其昂贵且耗时，对于筛查来说并不实用。清醒度维持试验(maintenance of wakefulness test，MWT)常用于对其进行药物干预的疗效测定[6]。近来，智能手环被临床运用于微调治疗药物剂量，可以实时记录患者的体征数据，通过特定的程序和算法，将其转化为医生可以识别的信息，同时腕带还会提醒患者吃药并记录服药情况，其中一项指标称为静止不动的时间比例(the proportion of time immobile，PTI)，可以作为监测日间嗜睡的指标[17]，该设备的使用将使日间嗜睡的诊断更加便利。 三、治疗 1．一般措施： 首先患者需形成良好的睡眠习惯，并积极治疗其他与睡眠障碍有关的影响因素，如运动症状波动、抑郁、疲劳和睡眠呼吸暂停等。如果近期使用多巴胺能药物尤其是多巴胺受体激动剂后出现明显嗜睡，应该考虑调整药物治疗方案[5]。 2．药物治疗： 有关嗜睡的药物治疗的探索颇多，包括莫达非尼、咖啡因、羟丁酸钠、褪黑素等。莫达非尼是研究最广的一种药物，它具有显著的促醒作用。一项Meta分析对4个随机对照试验结果进行分析，提示该药能改善ESS评分(即主观嗜睡)，但不能明显改善客观评价指标MSLT中的睡眠潜伏期时间[18]。如果该药只能改善主观嗜睡，那么在临床使用时应该谨慎，尤其是对于经常驾驶的患者，应该进行客观评估。咖啡因也是常用的中枢兴奋剂，近期一项随机对照试验发现咖啡因并不能明显改善嗜睡，但却使统一帕金森病评分量表(unified Parkinson′s disease rating scale，UPDRS)运动症状评分显著提高，因此该药值得更进一步研究[19]。高牛磺酸是一种从红藻中分离出的氨基磺酸，一些体内外研究发现它具有阻止淀粉样蛋白所致记忆力下降和认知功能减退的作用，因此，它可能成为阿尔茨海默病的潜在治疗药物。近来发现该药能改善日间嗜睡，其机制与该药对GABAA受体的高亲和力有关[20]。这些药物能对日间嗜睡症状起到一定的缓解作用，但由于中枢兴奋的副作用，使得它们的运用受到一定限制。 3．手术治疗： 脑深部电刺激术(deep brain stimulation,DBS)对缓解晚期PD患者症状疗效好，尤其是运动症状。除此之外，有研究发现丘脑底核刺激可以缓解夜间运动症状及夜间睡眠障碍，但对于日间嗜睡没有明显作用。最近一项研究是在患者已经进行丘脑底核DBS术之后再增加脑桥被盖核刺激，结果显示该治疗不仅能改善夜间睡眠质量，同时可显著减少日间嗜睡发生，并且在随访1年后仍然持续有效，尤其是在夜间给予该区域刺激者症状改善最明显。推测其作用机制可能为这一区域与睡眠－觉醒调节有关，因此对这一区域的刺激能够改善患者睡眠质量及调整睡眠结构[21]。对于晚期PD伴日间嗜睡患者，手术治疗是不错的选择。 综上所述，日间嗜睡是PD患者的常见症状，可以为PD的早期诊断提供线索。PD日间嗜睡对患者生活质量影响大，但目前尚不明确其发生的确切机制，也无规范化的诊断及治疗标准，因此亟需予以更多关注，并制定具有实用性的指南，以期早发现，尽早予以相应干预及神经保护治疗，尽可能延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。

教学病例：卒中后早发型痫性发作山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英在最近出版的Stroke杂志《Illustrative Teaching Case》（教学病例解读）栏目中，发表了一个卒中后早发型痫性发作的病例，很值得学习。病历资料43岁女性，有高血压、心肌梗塞、缺血性心肌病、收缩性心力衰竭等病史，最近一次心脏超声评估心脏射血分数为20%-25%。患者突发左侧轻偏瘫、左侧感觉减退、向左侧凝视、缄默等临床表现。起病2小时患者首次进行美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale）评分25分。头部CT平扫未见明显异常；但增强CT见右侧大脑中动脉末端闭塞。患者接受了静脉注射组织型纤溶酶原激活剂治疗，但注射后不久患者即出现全面性强直阵挛发作（GTCS）。痫性发作终止后立即复查头部CT未见出血灶；接着患者接受了机械血栓清除术（mechanical thrombectomy）治疗。为预防再次痫性发作，患者开始服用左乙拉西坦（LEV）。MRI显示所有血管支配区内均见多个弥散受限灶，且有心源性栓子和扩张性心肌病史，因此患者开始接受抗凝治疗。在皮质和皮质下区域均可见弥散增强信号，这很重要。脑电图（EEG）显示重度弥漫性脑病波形，未见癫痫样放电。现患者恢复良好，美国国立卫生院卒中量表评分仅为4分。患者无再出现痫性发作；出院后服药为华法林、他汀类、左乙拉西坦。起病2月后患者仅有轻微偏瘫，可重回工作岗位。虽然医师宣教抗癫痫药物只需服用3个月，但因患者想尽快重新驾车，所以选择长期服用抗癫痫药物。讨论在年长者中，卒中是导致痫性发作的最常见原因；癫痫也是卒中最常见的后遗症。一项研究显示，8.6%的缺血性卒中患者和10.6%的出血性卒中患者会出现痫性发作。卒中后痫性发作可根据出现的时间分为两大类（尽管有不同意见，可大多数研究组作以下定义）：早发型痫性发作发生在卒中起病后2周内；迟发型痫性发作在卒中起病2周后发生。有一半以上卒中相关痫性发作为早发型。前文所述研究显示，出现痫性发作的缺血性卒中患者有56%为早发型，44%为迟发型；出现痫性发作的出血性卒中患者有75%是早发型，仅有25%为迟发型。最早出现的痫性发作可在卒中起病后24小时内发生。卒中后痫性发作的发生率也随着皮层定位和出血体积的增大而增加。目前已设立了CAVE评分，以对颅内出血后患者出现迟发型痫性发作的风险进行分层。CAVE的评分标准是：皮层定位（1分）、年龄＜65岁（1分）、出血体积＞10 ml（1分）、出现早发型痫性发作（1分）。出现迟发型痫性发作的风险分别约为0.6%（0分）、3.6%（1分）、9.8%（2分）、34.8%（3分）和46.2%（4分）。卒中后癫痫或痫性发作再发的比例变异很大；但有迟发型痫性发作者比早发型更易出现癫痫或再发。在缺血性或出血性卒中患者中，约有30%早发型痫性发作和90%晚发型痫性发作患者发生癫痫。而有早发型痫性发作的患者比一般卒中患者也更易发生癫痫。有趣的是，在一般卒中患者中，出血性卒中（10-15%）患者比缺血性卒中患者（6-9%）更易发生癫痫。对于迟发型痫性发作患者更易发生癫痫，可能是因为迟发型和早发型两者的病理生理机制不同。早发型痫性发作可能是继发于局灶性代谢紊乱和兴奋毒性神经递质产生；这种代谢紊乱是自限性的；而晚发型痫性发作可能是由于胶质细胞增生和脑膜脑内瘢痕形成，这些是持续性的。对卒中后痫性发作的管理对卒中后痫性发作进行抗癫痫药物治疗的时间和药物选择尚无特定的指南意见，也确少相关证据。但是，有共识认为是否进行抗痫药物治疗应取决于患者再发痫性发作的可能性。多数早发型痫性发作患者并不会进展成癫痫，因此并不需要长期药物治疗。很多神经专科医师都认为，多次发生的早发型痫性发作或持续状态应进行≥3月的抗痫药物治疗；但对单次早发型发作是否应当治疗尚有争议。有一种方法是对单次早发型痫性发作患者首先进行抗痫药物治疗，出院时进行EEG评估，如无痫性放电则停药。这种患者不大可能再发痫性发作。迟发型痫性发作患者出现再发的几率高得多（90%），一般需要终身抗痫药物治疗。使用抗痫药物时应注意其不良反应和药物相互作用。‍

癫痫是常见的神经系统疾病，需接受规范和个体化的抗癫痫药物治疗，不规范的药物治疗将会大大增加癫痫的发作频率。 但你知道吗?除了抗癫痫药物不合理应用可诱发癫痫发作外，还有很多药物可诱发癫痫，而且所涉及的药物范围广、数量多，主要包括抗精神病药物、抗生素类药物、麻醉药物、抗肿瘤药物、皮质激素类药物等，除此之外还有一些药物在临床上也有散在报道。 临床上报道的诱发癫痫发作的药物中以抗精神病药物的发生率最高，其次为抗生素类药物;另外，这种药物诱发的癫痫既可发生于癫痫病患者，也可见于正常人。下面笔者就这些药物进行简单介绍，希望在临床上引起大家的重视。 01 抗精神病药物 诱发癫痫发作的抗精神病药物中以氯氮平、氯丙嗪、丙咪嗪、氟哌啶醇的发生率较高，这些药物诱发的癫痫与使用剂量偏大有关;除此之外，抗精神病药物剂量的突然改变、癫痫病史、多种抗精神病药物与抗癫痫药共用等也是其诱发癫痫的危险因素。 2 抗菌药物 抗菌药物中诱发癫痫发作的主要为青霉素类、头孢菌素类和喹诺酮类这几类药物，其中青霉素类的发生率最高。 青霉素类诱发的癫痫与用药剂量和给药途径相关，大剂量静脉滴注青霉素很容易引起癫痫发作，另外患者严重肾功能不全时给予正常剂量也可诱发癫痫发作。青霉素大剂量应用、肾功能不全、癫痫病史是诱发癫痫的重要危险因素。 头孢菌素类药物诱发的癫痫发作在肾功能不全患者中发生率较高，其原因可能是药物经肾脏排泄减慢，药物在体内蓄积，通过血脑屏障引发癫痫发作。因此，对于肾功能不全患者应慎用或小剂量应用。 喹诺酮类药物中环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星诱发的癫痫发作较为常见，喹诺酮类诱发癫痫发作呈剂量依赖性，且多是可逆的。患有癫痫及脑梗塞等中枢神经系统疾病的患者应用喹诺酮类药物更易发生不良反应，因此该类患者应慎重使用;老年人及肾功能不全患者也应在充分评估其肝肾功能的基础上慎重使用;另外喹诺酮类药物与茶碱类药物和非甾体抗炎药合并使用时容易诱发癫痫发作，因此应避免联合使用。 抗结核药物中引起癫痫发作较多见的是异烟肼，其发生机制可能是使用异烟肼造成维生素B6缺乏，谷氨酸脱羧酶活性减低，进而导致γ-氨基丁酸合成受阻所致。 3 麻醉药物 麻醉药物引起的癫痫发作在临床上报道较多的是常用剂量的氯胺酮，主要发生在儿童患者，其原因可能是儿童的中枢神经系统发育相对不完善，而氯胺酮可直接或间接的兴奋中枢神经系统的各个部位。 4 皮质激素类药物 泼尼松、地塞米松等长期大剂量静脉滴注使用可诱发癫痫发作，其机制可能是糖皮质激素进入脑脊液使得大脑的兴奋性增高，某些神经元突然过度重复放电所致。 5 脑神经营养药 吡拉西坦、脑蛋白水解物、脑苷肌肽等脑神经营养类药物是神经内科的常用药物，该类药物具有营养神经细胞，改善大脑功能的作用，但这些药物均可诱发癫痫发作，目前其具体机制尚不十分清楚。 6 其他药物 除了上面介绍的这些药物，还有很多药物可以引起癫痫发作，如：心内科常用的抗心律失常药维拉帕米、美西律，呼吸科常用到的氨茶碱，消化科常用的西咪替丁，还有抗肿瘤药长春新碱、甲氨蝶呤、紫杉醇等均可诱发癫痫的发生。 总结 由于临床上可以诱发癫痫的药物很多，要想全部记住很难，因此大家在临床使用时一定要养成勤查说明书的习惯。同时在选用药物治疗时，要综合考虑，权衡利弊，特别是要注意患者有无癫痫病史、是否患有脑器质性病变，同时还要考虑患者的肝肾功能情况，避免血药浓度异常升高诱发癫痫发作。除此之外，在临床上还要做到规范合理用药，联合用药时注意药物的相互作用，用药期间还要严密观察，出现情况及时处理。

科普浅谈：脑死亡与心死亡                    山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英死亡是每个人的人生终点，如果有人问你怎么判定一个人是否死亡，或许你首先会想到心脏停止跳动，也没有呼吸了。的确，现行的死亡是指心跳、呼吸的永久性停止，且经积极抢救不能恢复。这样的标准也得到社会各界以及公众的接受和认可。然而，事实上，目前我国法律对死亡的认定标准并没有明确规定。在医学界看来，脑死亡是最科学的死亡判定标准。那么，何谓脑死亡？它是指大脑两半球和脑干功能的全部、永久性停止。我国在2003年已制定了“脑死亡”的判定标准。1. 不可逆的昏迷和大脑无反应性；2. 脑电波消失；3. 呼吸停止，经15分钟以上人工呼吸仍不能恢复自主呼吸；4. 颅神经反射（如瞳孔反射、角膜反射、吞咽反射等）消失，但脊髓反射可存在；5. 瞳孔散大、固定；6. 脑循环完全停止（脑血管造影检查显示）；体温在35℃以上；无药物、毒物中毒史（如过量服用安眠镇静药等）。以上这6点当中，前两点主要反映大脑两半球功能的丧失；第3点到第5点主要反映脑干功能的丧失；第6点的设定是为进一步确认并排除一些特殊意外。这样的判定标准告诉我们，宣判脑死亡必须非常谨慎，通常要在24小时内重复检查2~3次才能最后确认。可以说，脑死亡概念的提出是人类对死亡认识的一大进步。一方面，医学的进步让我们认识到，虽然发生脑死亡的个体可以依靠昂贵的生命支持系统维持一段时间的心跳和呼吸，但是耗费巨大，而且毫无意义，因为该个体完全没有恢复的可能。说到这里，有人或许会想到另一种情况——植物人。脑死亡和植物人不同，植物人虽然大脑两半球的功能也是全部以及永久性停止，但脑干功能尚有保留，而心跳和呼吸的高级中枢在脑干，所以植物人有自主的心跳和呼吸，不需要额外的生命支持系统，只要有适当的营养供给和生活护理，就可以维持长期的、无意识的植物状态生命。并且，目前还没有可靠的方法来确定一名处于植物状态的患者的大脑两半球功能不可逆的永久性停止，而在现实中，已有在植物状态下生存了几年的患者最后苏醒的病例。另一方面，以脑死亡作为死亡标准，还可以利用尚保持有正常结构和功能的器官供移植，来挽救其他危在旦夕的生命。例如曾备受关注的“千里送心救活男孩”的事件，一名21岁的广西小伙，在医学专家判定为脑死亡后，家属完全理解并且选择按脑死亡标准停止治疗、捐献器官，其所在医院也同意和支持，最终他的心脏在北京一名12岁男孩的胸腔内延续跳动着。虽然现在用“脑死亡”来判定一个人生命的终结在伦理和法律上仍有一定争议，但相信随着医学科学的发展，人类思想的进步，终有一天脑死亡标准将会获得立法通过。

本文原载于《中华神经科杂志》2017年第8期 快速眼球运动睡眠期行为障碍（rapid-eye-movement sleep behavior disorder，RBD）是一种以REM睡眠期间伴随梦境及肢体活动为特征的睡眠疾病，发作时的暴力行为可造成自身及同床者伤害并破坏睡眠。RBD通常发生在50岁以上的人群，但也有15岁发病的报道。在普通人群中发病率为0.4%-0.5%，70岁以上人群发病率为7%-8%。据中国香港地区的流行病学调查报道，70岁以上人群中RBD患病率为0.38%；中国大陆人群中，基于RBD量表的大规模社区调查发现可疑RBD的患病率在4%-5%。RBD患者中男性明显高于女性，为2:1-5:1，女性发病及诊断年龄可能均晚于男性。既往认为RBD仅是一种独立的睡眠障碍，但越来越多的临床随访研究显示，其与帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆等多种神经系统变性疾病有着密切关联。目前认为，RBD对于神经系统变性疾病的早期预警有重要意义。 本篇中对治疗方案的推荐，主要参考已有的循证医学证据，经专家讨论达成共识。推荐等级分为A、B、C、D4级（A级最强，D级最弱）：A级推荐：基于循证医学I级证据或获得大多数认可的II级证据，若无禁忌则可直接用于临床实践；B级推荐：基于II级循证医学证据或高度一致的专家共识，适应证充分时可应用；C级推荐：基于循证医学III级证据或专家共识，可在与患者讨论后应用；D级推荐：可选择性方案，需告知患者可能潜在的危险，不用于无适应症的患者。 RBD定义 RBD是以REM睡眠期肌肉失弛缓并出现与梦镜相关的复杂运动为特征的发作性疾病。其特征为：在REM睡眠期出现持续或间歇性肌张力增高、多梦及梦境演绎行为，从肌肉抽动到各种复杂剧烈的行为动作均可出现，如讲话、唱歌、喊叫、挥拳、抓取、谢制、跳跃、坠床等。多数梦境都有暴力内容，常常伴随与梦境相关的暴力行为，可导致患者自伤或伤及他人。 RBD分类 RBD作为一种具有独特表现的睡眠期疾病，在临床上十分常见，既可以是原发性疾病，也可以继发于其他神经系统疾病，根据病因不同可分为特发性RBD（idiopathic RBD，iRBD）及继发性RBD（secondary  RBD，sRBD）。据统计iRBD患者约占RBD总数60%，而sRBD患者约占40%。 一、特发性RBD RBD作为一种独立症状单独出现，无其他伴随症状，但iRBD可能是突触核蛋白病的一个危险因素，这类患者在数年或数十年后最终可能出现神经系统变性疾病。 二、继发性RBD 1. 药源性RBD：抗精神病药、三环类抗抑郁药及5-羟色胺再摄取抑制剂、苯二氮卓类镇静催眠药、单胺氧化酶抑制剂、苯乙肼、乙醇、咖啡等，均可引起RBD的发生。 2. 症状性RBD：为与正常REM睡眠期肌张力缺失相关的脑干相应部位损害（如血管性、炎症、肿瘤、变性等）导致的RBD表现，如某些可影响脑干功能的神经系统疾病，包括发作性睡病、Machado-Joseph病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征等。RBD仅为这些疾病的部分症状。 3. 与神经系统变性疾病相关的RBD：α-突触核蛋白（α-synuclein)异常沉积可导致多种神经系统变性疾病，如帕金森病、路易体痴呆（DLB）、多系统萎缩（MSA）等，RBD常为这类疾病的前驱/早期症状或伴随的临床表现。有33%-46%的帕金森病患者、75%的DLB患者、近100%的MSA患者可合并RBD。RBD也可见于tau蛋白相关的疾病，如阿尔茨海默病（AD)、进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）和额颞叶痴呆（FTD）。有研究显示，RBD可以作为DLB的核心临床症状，有助于与AD鉴别。 RBD临床表现 在出现典型RBD症状之前数年或数十年，患者常表现有睡眠期间的不安定，如梦呓和肢体活动频繁等现象。RBD临床症状主要包括鲜活或暴力的梦境及其与梦境相关的行为或情感反应。典型临床表现是睡眠期间出现不同程度的行为动作甚至是暴力行为，如殴打同床者，甚至下床活动、伤人或毁物，患者在清醒后可清晰回忆梦境内容，但对睡眠中出现的异常行为活动无记忆。绝大多数患者仅主诉睡眠期间身体受伤，严重者可出现硬脑膜下血肿、腰椎骨折等。女性RBD患者相对来说有暴力内容的梦境少见，但在梦境中多为受害者角色。虽然REM睡眠表现个体差异明显，但仅少数患者主诉白天思睡。 辅助检查 一、神经电生理 多导睡眠图（polysomography，PSG）检测可发现RBD最显著的电生理特征表现为REM睡眠期存在持续甚至亢进的骨骼肌活动，检查时应同时监测上下肢的肌电图。通过PSG检查，对于帕金森病患者的RBD检出率可提高56% 美国睡眠医学学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）关于RBD中REM睡眠期骨骼肌失她缓现象（REM-sleep without atonia，RWA）的PSG监测特征规定包括： 1. 紧张性活动（持续性肌张力增高）：每帧（30s）＞50%的下颏肌电幅度增高，比NREM睡眠期的最小肌电图还高； 2. 时相性活动（爆发性肌电活动）：每帧（30s）＞50%的爆发性肌电活动，时间0.1-0.5s、幅度＞4倍背景肌电活动。 二、筛选量表 1. RBD筛查问卷（RBD screening questionnaire）。 2. Mayo睡眠问卷（Mayo Sleep Questionnaire）。 3. RBD问卷-香港版（RBD questionnaire-Hong Kong)。 4. RBD单问卷筛查（RBD Single-Question Screen）。 其中RBD问卷-香港版在经过调整后，更适合亚洲人群的睡眠习惯特点，临床操作更简单易行。 RBD的诊断 根据AASM修正的睡眠障碍国际分类第三版（International Classification of Sleep Disorders-3rdedition，ICSD-3）的定义，RBD的诊断标准如下。 一、REM睡眠期出现RWA 二、有明确的梦境行为演泽（dream enactment behavior，DEB），有临床发作史或PSG监测记录到明确的发作 三、REM睡眠期脑电无痫样放电 四、症状不能被其他病因解释，包括其他类型睡眠行为异常、神经/精神疾病、药物、内科躯体疾病或者物质滥用等 RWA（PSG检测）+DEB（临床症状）是RBD最主要的诊断标准。 鉴别诊断 一、睡眠期癫痫 临床表现为癫痫发作，复杂部分性发作在夜间比较少见，一般不能够回忆生动梦境，其自动症比较简单，多为一些重复活动如脱衣、解纽扣等，少有攻击行为，常伴有强直或阵挛样活动。PSG监测或睡眠脑电图监测显示痫性放电，可发生于任何睡眠期。而RBD很少有局灶性运动，所表现的攻击行为比癫痫发作的随意动作更加复杂。 二、意识模糊性觉醒 意识模糊性觉醒是指不能从睡眠中很快觉醒，从睡眠到觉醒的过程中有一段较长的意识模糊期，但没有暴力行为，PSG监测显示从NREM睡眠中觉醒，脑电图有特征性改变。 三、睡惊症 在睡眠中突然发生，发作时有极度恐惧表现，常伴有令人毛骨悚然的尖叫，存在明显自主神经功能紊乱。PSG监测显示多发生于刚入睡时或NREM睡眠1期。 四、睡行症 大多发作于儿童期，临床主要表现为睡眠中起床行走，PSG监测显示发生于睡眠期。 五、梦魇 梦魇多发生于儿童期，常常发生在一个内容恐怖且长而复杂的梦境之后，表现为患者从睡眠中突然惊醒，伴有强烈的恐怖焦虑等情感体验，但不伴有暴力性运动。惊醒后患者的意识清楚，且很难再次入睡。无REM睡眠期行为障碍的特征性PSG表现。 六、创伤后应激障碍 患者有强烈的创伤经历，症状表现与创伤经历密切相关。清醒时有创伤性应激障碍的其他表现，如持续警觉性增高、持续回避，并伴有社会功能损害。 RBD治疗 一、防护措施 安全的睡眠环境（A级推荐）：RBD临床症状中的伤害性行为可高达30%-81%，严重威胁患者健康及生存质量，其中以体表淤斑、撕裂伤、骨折的发生频率最高。为伴有伤害性行为的RBD患者提供相对安全的睡眠环境，应作为非药物治疗的标准化治疗手段。推荐的方法包括在地板上放置床垫、将家具的边角用软物包裹、对玻璃窗进行安全性保护、睡前移去潜在的危险物品，如利器、玻璃、水杯水壶等。此外，建议患者的同床者与患者分室居住，直到患者RBD症状得到有效的控制。同时RBD患者需规律作息时间，避免有精神兴奋作用药物的使用和酒精的刺激。如果同时伴有其他睡眠问题需及时处理，如阻塞性呼吸睡眠暂停综合征（OSAS）、不宁腿综合征等。 二、药物治疗 1. 氯硝西泮（B级推荐）：氯硝西泮是治疗RBD的有效药物。氯硝西泮可显著减少RBD行为和外伤的发生，对于控制RBD症状的效果如下：剧烈活动及大叫＞复杂的非剧烈活动＞简单的肢体活动和躯干活动＞REM睡眠中的过度肌束颤动。但慎用于RBD伴有痴呆、步态异常以及OSAS患者。在用药过程中应严格监控，尤其是对于伴有神经退行性疾病、OSAS以及肝功能异常的患者。建议剂量为0.25-2mg，睡前15min服用，最高不超过4mg。氯硝西泮的不良反应主要包括日间过度镇静、阳痿、运动失调、意识模糊、记忆缺失等，尚缺乏此药成瘾性的客观证据。0.5-1.0mg的氯硝西泮有加重OSAS的风险，2.0mg剂量有可能增加意识模糊和摔倒的风险。 2. 褪黑素（B级推荐）：褪黑素治疗RBD优势明显且不良反应较少，该药对于治疗合并DLB、帕金森病、MSA的RBD患者有明确疗效。睡前服用3-12mg褪黑素对于控制RBD症状效果显著，不良反应少而轻；剂量相关的不良反应主要包括：晨间头痛、白日困倦、妄想和幻觉等。 3. 多巴及多巴受体激动剂（C级推荐）：目前认为，左旋多巴对RBD治疗效果尚不肯定；多巴受体激动剂普拉克索治疗RBD有一定疗效；PET研究证实一些原发性RBD患者存在多巴胺能的黑质纹状体通路障碍，轻度原发性RBD患者部分有效，但于治疗伴帕金森病的RBD可能无效，与氯硝西泮联合的效果优于左旋多巴或普拉克索单药的疗效。因此，此药可用于治疗未明确诊断为神经退行性疾病的RBD患者及用于氯硝西泮的替代治疗，每日最大剂量不超过0.7mg。多巴受体激动剂罗替高汀能提高帕金森病伴RBD患者睡眠质量并改善其RBD相关运动行为的频率和严重程度，仍需要积累更多的临床证据。 4. 帕罗西汀（C级推荐）：帕罗西汀治疗效果尚不肯定，甚至有诱发或加重RBD症状的可能。此药可通过抑制REM睡眠来达到缓解RBD的临床症状，一般用量为睡前服用10-40mg，不良反应主包括恶心、头晕、腹泻、口渴等，故在治疗RBD中使用相对较少。 5. 多奈哌齐（C级推荐）：有报道称乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐10-15mg晚上睡前服用，可能对RBD症状有缓解作用，但对于治疗RBD的疗效尚存在争议，不过对于一些伴有共核蛋白病的RBD患者有一定治疗效果，其拟胆碱作用可能引起惊厥，用药时应注意观察及鉴别。 6. 镇静催眠药物（C级推荐）：右佐匹克隆与佐匹克隆是一种可以兴奋GABA能神经元的镇静催眠药物。在治疗RBD时，小剂量睡前服用。不良反应主要包括皮疹、恶心等，但临床仍缺乏充足证据。除氯硝西泮外的苯二氮卓类药物也有治疗RBD的临床报道，但存在争议。三唑仑治疗RBD有效，但是目前没有标准化的治疗疗程，阿普唑仑的使用剂量为1-3mg/d。替马西泮的使用剂量为10mg/d，亦可与佐匹克隆联合使用。 7. 其他（证据较少的药物）：地昔帕明可以有效抑制周期性的REM睡眠，一般使用剂量为每晚50mg，共服用3周。有研究表明氯氮平可用于治疗伴有痴呆的RBD患者，但是目前尚未有标准化的治疗疗程。卡马西平用于缓解RBD症状效果肯定，可以单独使用，或与苯二氮卓类药物联用。卡马西平可以控制RBD中剧烈的伤害性行为，通常剂量为0.1g/次，3次/d。有研究报道某些中药“抑肝散”（茅苍术、茯苓、川芎、当归、柴胡、甘草、钩藤）可对RBD有缓解作用，机制可能与影响了GABA能和5-羟色胺能神经的活性有关，可与氯硝西泮联合应用缓解症状，但用法用量缺乏足量证据。 目前，治疗RBD的各种药物的剂量及标准化疗程尚有争议，但在临床工作中，多数专家认为治疗持续时间应根据RBD患者的具体发作情况进行调整。RBD本身就是一类复杂的睡眠疾病，又因其特殊的病理生理特点与神经系统变性疾病关系密切，使其治疗更加复杂。