李炳宗

双磷酸盐是治疗骨髓瘤骨病的主要药物，可以抑制破骨细胞活性，并且可以抑制骨基质细胞分泌促进骨髓瘤细胞增殖的活性因子。主要有第一代药物依替膦酸钠，第二代氯屈膦酸二钠（固令），第三代唑来膦酸（天晴依泰、择泰）。 在Medical Research Council (MRC) Myeloma IX 随机临床实验中已经证实，唑来膦酸（ZOL）在减少骨相关事件发生率（skeleton related events， SREs）、延长无病进展（PFS）和增加总生存率（OS）方面远远优于氯屈瞵酸（CLO）。据此，唑来膦酸被推荐为新诊断骨髓瘤（NDMM）的首选药物。苏州大学附属第二医院血液科李炳宗 Alessandra Larocca等进一步回顾性分析MRC Myeloma IX中1111例行干细胞移植患者，其中完全缓解率（CR）48%，很好的部分缓解率（VGPR）20%， 部分缓解率（PR）23%。结果发现：对于缓解程度等于或者低于VGPR的患者， ZOL在减少SREs方面要优于CLO（p=0.048），但是对于CR患者，ZOL和CLO的疗效并无明显差异（p=0.83）。就OS而言，ZOL对于PR的患者优势显著（p=0.0091），但是对于CR（p=0.91）和VGPR（p=0.74）的患者，ZOL和CLO二者疗效相当。以上结论提示，行干细胞移植后患者的反应程度可能会影响到双磷酸盐的治疗选择。所以对于骨髓瘤早期建议持续应用ZOL，直到疾病进展，或者至少应用到达到CR后再考虑应用CLO。 The impact of response on bone-directed therapy in patients with multiple myeloma.全文见：Blood. 2013 Oct 24;122(17):2974-7. doi: 10.1182/blood-2013-04-498139.

骨髓浆细胞比例大于10%，并且没有终末器官损害可以诊为无症状性多发性骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤，SMM）。但是目前关于骨髓中浆细胞比例的最高限值没有定义。苏州大学附属第二医院血液科李炳宗Mayo Clinic 的S. Vincent Rajkumar等报告，在一组276例SMM患者中，骨髓中浆细胞比例大于60%的有6例（2%），其中4例在诊断SMM后3-9个月进展为有症状的骨髓瘤；有1例在诊断SMM后13.5个月后死亡，但是因为没有任何的资料提供，所以无法判断是否疾病进展；另外1例在诊断为SMM50个月后进展为有症状的骨髓瘤，两年后死亡。Mayo Clinic 的另外一组从1996年1月至2010年6月的655例SMM患者资料提示，有21例（3.2%）患者的骨髓浆细胞比例大于60%，这21例患者中95%的患者在2年内进展为有症状的骨髓瘤，平均进展时间为7个月。疾病进展时间远远短于骨髓浆细胞小于60%的SMM患者（Figure 1）。所以作者认为：对于就诊时骨髓中浆细胞比例高于60%的SMM患者，尽管没有终末器官损害，但是还是应该按照有症状的骨髓瘤给予治疗。全文请详阅：Diagnosis of smoldering multiple myeloma. Rajkumar SV, Larson D, Kyle RA. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):474-5.

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三药联合方案广泛用于多发性骨髓瘤的治疗，主要包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）联合免疫调节剂（沙利度胺或者雷那度胺）和地塞米松，或者蛋白酶体抑制联合细胞毒性药物（环磷酰胺或者阿霉素）和地塞米松，主要方案为：VTD、VRD、VCD、PAD。但是两两之间的直接比较临床试验不多。苏州大学附属第二医院血液科李炳宗德国的MM5随机临床试验，比较VCD和PAD在适合干细胞移植的504例初治骨髓瘤患者，很好的部分缓解（VGPR）在VCD中危37%，在PAD中为34.3%，但是并没有临床意义。但是VCD组的毒副作用（24%）明显低于PAD组（32.7%），所以作者认为VCD组要优于PAD组。意大利的前瞻性研究，比较了自体干细胞移植前3个疗程的VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）和3个疗程的VCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松），发现VTD在CR（19% vs 6%）、VGPR（64% vs 37%）和PR（93% vs 81%）均优于VCD。法国骨髓瘤协作组开展了一项随机临床试验，比较VTD和VCD在初诊多发性骨髓瘤患者在大剂量化疗联合自体干细胞移植前作为诱导化疗方案的优劣。总共有340位患者被随机分配接受VTD或者VCD组接受治疗。4个疗程后，VTD组和VCD组分别有66.3%和56.2%的患者达到很好的部分缓解（VGPR）（p=0.05）。VTD组的总体反应率（overall response）（92.3%）也明显高于VCD组（83.4%）（p=0.01）。VCD组的血液学毒性也高于VTD组，表现为3-4级的贫血、血小板减少和白细胞减少。但是VTD组的周围神经病变高于VCD组。除了上述的血液学毒性和周围神经病变，其他的毒副作用均少见，VCD组和VTD组两者无明显差异。参考文献：（1） Mai EK, Bertsch U, D¨ urig J, et al. Phase III trial of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) versus bortezomib, doxorubicin and dexamethasone (PAd) in newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2015;29(8): 1721-1729.（2） Cavo M, Pantani L, Pezzi A, et al. Bortezomibthalidomide-dexamethasone (VTD) is superior to bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone (VCD) as induction therapy prior to autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(12):2429-2431.（3）Moreau P, Hulin C, Macro M, et al. VTDissuperiortoVCDpriortointensivetherapyinmultiplemyeloma:resultsof theprospectiveIFM 2013-04 trial. Blood. 2016 May 26; 127(21): 2569-74.

最新一期《癌症流行病学, 生物标志物及预防》发表一个关于酒精与多发性骨髓瘤之间关系的汇总分析结果。苏州大学附属第二医院血液科李炳宗来自美国和欧洲的学者研究了1567例骨髓瘤患者和7296例对照者（非骨髓瘤患者），研究发现，“少量至中度的酒精摄入”可以减少患有多发性骨髓瘤的风险。但是，对于饮酒的年数和饮酒量与骨髓瘤风险之间并没有一个确切的“量效关系”。对此可能的解释是：少量至中度的酒精摄入可以减少炎症因子，如TNF-alpha, IL-1beta, IL-10 and TGF-beta，而这些因子可能通过调节骨髓瘤细胞微环境中的细胞功能来参与骨髓瘤的发生。就红酒而言，其含有两种天然的肿瘤预防物质，多酚（polyphenols）和白藜芦醇（Resveratrol）。多酚可以减少细胞因子NFK-beta和 MCP-1的产生。白藜芦醇在制作红酒用的葡萄中含量丰富。啤酒中的苯基黄酮（prenylflavonoids）和酒花苦味酸（hop bitter acids）也具有肿瘤预防功能。但是对于大量的酒精摄入，即酗酒，可能损害人体的免疫功能，致使易于炎症和肿瘤的发生。所以适度的饮酒，尤其是红酒和啤酒可以预防多发性骨髓瘤的发生。具体内容参考：A Pooled Analysis of AlcoholConsumption and Risk ofMultiple Myelomain the InternationalMultiple Myeloma Consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 Aug 20. [Epub ahead of print].

国际骨髓瘤基金会（International Myeloma Foundation, IMF）于2013年3月发起了黑天鹅研究计划（Black Swan Research InitiativeTM， BSRITM），旨在寻求彻底治愈骨髓瘤的方案，其相关研究是由欧美的顶尖骨髓瘤研究专家组成的联盟来实施。 IMF主席和创立人之一，Brian G.M. Durie博士指出：通过药物的创新，我们已经在15-20%的骨髓瘤患者中获得长期缓解，现在我们期待通过进一步的创新，将“长期缓解”患者转变为“治愈”。我们希望在最合适的治疗时机，选择最好的治疗方案达到最好的治疗目标，即完全根除残留骨髓瘤细胞。苏州大学附属第二医院血液科李炳宗 在BSRI研究计划中，研究者希望在以下方面取得进展： 1：治疗目标，定义“治愈”为零残留病灶（MRD-ZeroTM）。在过去，对于多数肿瘤“治愈”的概念是等待数年，观察是否肿瘤复发。而现在，随着对骨髓瘤在细胞和分子水平的认识，IMF在正在建立一个“超级敏感”的检测MRD的实验方法，将通过该方法检测MRD完全消失定义为“治愈”。 2：治疗方案，针对某些在细胞和分子水平定义的亚组患者，通过临床实验筛选最有效的抗MRD的药物组合。 3：治疗时机，是早期干预、发病时还是复发时干预，能够最大限度的根除MRD。 黑天鹅的发现是在1697年，在此之前没人会想到黑天鹅的存在，黑天鹅研究计划的名称来源于此。直到最近，我们只是设想是否可能发现“治愈”的患者，但是通过黑天鹅研究计划，我们很快就会看到真正治愈的患者。

这个夏天，平时身体不错的李阿姨出现乏力，以为天气炎热原因，所以没有及时看医生，逐渐出现左侧肋骨和腰背部疼痛，也未重视。入我院前半个月恶心、呕吐，进食越来越少，体重快速下降近10公斤，外院就诊于消化科，当“胃肠炎”治疗，症状仍逐渐加重，转入我院后发现贫血、血钙升高、肾功能不全、肋骨和腰椎骨折，进一步确诊为“多发性骨髓瘤”。目前经治疗后上述症状已全部消失，各项指标基本恢复正常，疾病完全缓解。苏州大学附属第二医院血液科李炳宗王阿姨因“腰痛”到某县市级医院就诊，X线及CT检查发现“腰椎压缩性骨折”，住骨科治疗过程中反复发生发热、肺部感染，发现贫血，但没有被重视，后食欲减退、恶心呕吐，几乎不能进食，2个月后才转到我院急诊，经血液科会诊收住入院后进一步检查确诊为“多发性骨髓瘤”，但因严重肋骨骨折、胸廓塌陷导致呼吸障碍，未能获得好的治疗效果。多发性骨髓瘤是克隆性浆细胞在骨髓中异常增生导致的疾病，约占恶性肿瘤的1% ，占造血系统恶性肿瘤的15%左右，多见于50～60岁以上的老年人，随着人口的老龄化，发病率逐年上升。骨髓瘤虽是血液科的常见病、多发病，但对非血液科医师来说仍为较少见的疾病，由于其临床表现复杂多样，且无特异性，患者出现骨痛、腰痛、贫血、恶心呕吐、肢体麻木乏力等症状时，往往去骨科、肾内科、消化科、神经科就诊，而很少首诊在血液科，大部分临床医师对其又认识不够，很容易误诊，有报道显示误诊率高达80%以上。由于误诊而延误治疗往往给许多患者及家庭带来不可弥补的损失。那么，患者出现哪些常见症状需要警惕“多发性骨髓瘤”呢?1. 中老年贫血当心多发骨髓瘤贫血的发生率在初诊骨髓瘤患者达70%，随着疾病的进展，几乎所有患者最终均出现贫血。其主要原因为大量的骨髓腔被骨髓瘤细胞侵占红细胞生成受抑、肾功能受损、化疗引起的骨髓抑制及伴发的出血等。老年人在检查或就诊时如果发现了贫血，不能忽视，认为仅仅是牙口不好，营养不良造成的，应及时到血液专科进一步检查排除骨髓瘤。2. 中老年骨痛、腰痛警惕多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤细胞会浸润并破坏骨骼组织，导致骨质疏松、甚至溶骨性骨破坏，骨骼被破坏后，骨膜内的感觉神经会将信号传导至大脑，人们就会感觉到疼痛，骨痛是多发性骨髓瘤最常见的首发症状，常见于胸部和腰背部，随活动而加重。骨骼被破坏后骨皮质变薄或被腐蚀破坏，骨质变得软而脆，很容易发生病理性骨折，甚至打个喷嚏就骨折，最常见于下胸椎和上腰椎其次见于肋骨、锁骨、盆骨，偶见于四肢骨骼。受累的骨骼局部可隆起，按之有弹性或声响。有些老年人(甚至年轻人)受到轻微碰撞就会骨折，这种情况下，不应仅仅考虑是由于老年人骨质疏松造成的，为安全起见，应进行排除骨髓瘤的相关检查。腰椎骨折多表现为压缩性骨折，可引起神经根或脊髓压迫，所以老年人出现腰痛症状不能仅认为是骨质增生或椎间盘疾病而忽视(甚至有的病人手术后才发现是骨髓瘤)，应及时就诊检查，防止多发性骨髓瘤的漏诊。3. 恶心呕吐：多发性骨髓瘤也会发生少数骨髓瘤患者也可能以恶心、呕吐为首发症状，常常至消化内科就诊，这种情况也不能忽视。原因主要是因为患者体内骨质破坏，骨质内钙大量释放到血液中导致血钙升高所致，故在临床上，不明原因发生食欲减退、恶心呕吐不能仅仅考虑消化道疾病，常规的血生化检查往往就能发现问题。如果同时伴有骨痛、贫血，多发性骨髓瘤的可能性就更大了。4. 不明原因肾功能不全：警惕多发性骨髓瘤的肾损害骨髓瘤相关的轻链和高血钙可以损害肾脏，大约40%左右的患者在发病初期和发病过程中可能出现肾脏损害的表现，肾功能不全甚至尿毒症可能是骨髓瘤患者的首诊原因，患者可表现为腰酸、浮肿、泡沫尿、夜尿增多或尿量减少，往往到肾脏内科就诊，如果患者既往无慢性肾炎病史，一定要警惕其他疾病继发性的肾损害，多发性骨髓瘤是其中常见原发病之一。遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血时(肾性贫血与肾功能不全程度平行)，应进行有关骨髓瘤的检查。另外，因为骨髓瘤患者正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫功能低下，容易发生各种感染，如肺部感染、尿路感染甚至败血症。如果患者短期内反复出现感染，就应该想到机体的免疫功能可能出问题了，及时进行血常规、免疫球蛋白定量检查可能早期诊断多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤以前治疗手段有限，治疗有效率只有50%左右，并且绝大部分患者生存期少于5年。目前随着新的药物的应用，治疗的有效率达到90%以上，生存期明显延长，有一半以上的患者生存期可能超过5年，甚至部分病人可以带病生存十年以上。而早诊断早治疗是延长生存期的关键因素，所以对于中老年人，出现不明原因贫血、乏力、骨痛或骨折、肾功能不全、恶心呕吐、或者反复感染，应该警惕多发性骨髓瘤的可能，尽早血液专科诊治。苏州大学附属第二医院血液科在多发性骨髓瘤的规范化诊治和复发耐药性骨髓瘤的诊治方面具有丰富经验，科室目前设有多发性骨髓瘤专业组，并开设多发性骨髓瘤专病门诊。

苏州大学附属第二医院血液科李炳宗意大利研究组报道：新诊断的多发性骨髓瘤患者22例，随机分配至两组：VTD组（皮下注射硼替唑米1.3mg/m2，每周两次；沙利度胺每天100mg；地塞米松每个疗程320mg)13例。VCD组（环磷酰胺500mg/m2，第1、8天；硼替唑米和地塞米松同前）9例。两组均为21天方案。发病时既具有1级以上周围神经病变的患者除外。平均疗程数量为4个疗程。疗效评估：总有效率为95%，其中sCR为27%，VGPR以上疗效77%。周围神经病变：1-3级患者14例（64%），2级18%（VTD组合VCD组各2例），3级14%（VTD组2例，VCD组1例）。其中3级病变患者中有1例在第三个疗程后放弃治疗。这7例2-3级BiPN患者的初次发生PN的时间中位数为72天（48-109）。讨论：皮下注射硼替唑米的疗效同之前报道的标准剂量静脉硼替唑米基本持平，但是其BiPN发生率和严重程度并没有像之前报道的明显减低。

1958年Blokhin等首次报道马法兰治疗肿瘤，几年后D. Bergsagel 和R. Alexanian发现马法兰对于多发性骨髓瘤具有明显疗效，此为骨髓瘤治疗的第一个里程碑。但是此后的30几年时间里，多发性骨髓瘤的治疗进展缓慢。在此期间，最大的进展是大剂量马法兰后的自体干细胞移植。最近一个世纪以来，多发性骨髓瘤的治疗突飞猛进，主要归结于两种药物：以硼替佐米（万珂）为代表的蛋白酶体抑制剂（PI）和以沙利度胺（反应停）和雷利度胺（瑞法纳）为代表的免疫调节剂(IMIDs)。苏州大学附属第二医院血液科李炳宗目前临床上使用的VRD（硼替佐米/雷利度胺/地塞米松）方案的极佳疗效证明：将PI和IMIDs联合用药是极具诱惑力的方案。Carfilzomib是第二代PI，1、2期临床试验报道作为单药用于以前未使用硼替佐米的患者的反应率是40%-52%，对硼替佐米耐药的患者的反应率是17-19%，并且周围神经病变较硼替佐米明显降低。Niesvizky R等报道了CRD（Carfilzomib/雷利度胺/地塞米松）方案用于复发难治性骨髓瘤的一期临床试验(PX-171-006) [1]，治疗周期28天，carfilzomib 15-27 mg/m(2) d1, 2, 8, 9, 15, 16; 雷利度胺10 - 25 mg d1 -21; 地塞米松40 mg/周。共有40例之前用过PI或者IMIDs1-3个疗程后复发的患者进入临床试验，用过硼替佐米的占75%，用过雷利度胺的占70%，对两种药物属于难治性的分别为20%和36%。结果报道：最常见的副作用包括：乏力(62.5%),粒细胞减少(55.5%),腹泻(52.5%)。3/4 级的毒性作用包括粒细胞减少(42.5%), 血小板减少(32.5%),和淋巴细胞减少(27.5%), 没有发现 3/4级的神经毒性。总反应率（ORR）是62.5%，临床有效反应率75%，平均反应持续时间（DOR）和无进展生存时间（PFS）分别为11.8和10.2个月。该研究没有得到最大耐受剂量，但是得到了最大联合治疗剂量（maximum planned dose，MPD）推荐用于二期临床试验，即carfilzomib 27 mg/m(2),d1、2、8、9、15、16（其中第一和第二疗程的第1、2天为20 mg/m2)； 雷利度胺25 mg，d1-21, 地塞米松40 mg/周。MD Anderson肿瘤中心的Michael Wang等在最新一期Blood杂志报道了PX-171-006的二期临床试验结果[2]。共有52例患者进入实验，随访中位时间为24.4个月。ORR为76.9%，平均起始反应时间为0.95个月(0.5-4.6)，DOR为22.1个月，PFS为15.4个月。对于之前应用硼替佐米和雷利度胺后复发的患者，ORR分别为69.2%和69.9%，DOR分别为22.1个月和10.8个月。3/4级的副反应包括淋巴细胞减少（48.1），中性粒细胞减少（32.7），血小板减少（19.2%）和贫血（19.2）。单纯根据此实验结果，无法判断CRd是否优于目前的VRD，因为患者的数量偏少，并且病情各异。可能目前我们可以明确判定的是CRd在周围神经病变方面明显优于VRD（27% vs 64%）。即使是在西方国家，恐怕对于carfilzomib和雷利度胺的联合用药的费用也是一个值得临床医生考虑的问题。所以，虽然CRd的良好疗效让我们期待这可能是复发难治性骨髓瘤的一个标准治疗方案，但是至少目前来讲，性价比需要进一步证明。参考文献：[1] Niesvizky R, Martin TG 3rd, Bensinger WI, Alsina M, Siegel DS, et al. Phase Ib dose-escalation study (PX-171-006) of carfilzomib, lenalidomide, and low-dose dexamethasone in relapsed or progressive multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013 Apr 15;19(8):2248-56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3352. Epub 2013 Feb 27.[2] Wang M, Martin T, Bensinger W, Alsina M, Siegel DS, et al. Phase 2 dose-expansion study (PX-171-006) of carfilzomib, lenalidomide, and low-dose dexamethasone in relapsed or progressive multiple myeloma. Blood. 2013 Oct 31;122(18):3122-8. doi: 10.1182/blood-2013-07-511170. Epub 2013 Sep 6.

       三药联合方案广泛用于多发性骨髓瘤的治疗，主要包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）联合免疫调节剂（沙利度胺或者雷那度胺）和地塞米松，或者蛋白酶体抑制联合细胞毒性药物（环磷酰胺或者阿霉素）和地塞米松，主要方案为：VTD、VRD、VCD、PAD。但是两两之间的直接比较临床试验不多。        德国的MM5随机临床试验，比较VCD和PAD在适合干细胞移植的504例初治骨髓瘤患者，很好的部分缓解（VGPR）在VCD中危37%，在PAD中为34.3%，但是并没有临床意义。但是VCD组的毒副作用（24%）明显低于PAD组（32.7%），所以作者认为VCD组要优于PAD组。        意大利的前瞻性研究，比较了自体干细胞移植前3个疗程的VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）和3个疗程的VCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松），发现VTD在CR（19% vs 6%）、VGPR（64% vs 37%）和PR（93% vs 81%）均优于VCD。法国骨髓瘤协作组开展了一项随机临床试验，比较VTD和VCD在初诊多发性骨髓瘤患者在大剂量化疗联合自体干细胞移植前作为诱导化疗方案的优劣。总共有340位患者被随机分配接受VTD或者VCD组接受治疗。4个疗程后，VTD组和VCD组分别有66.3%和56.2%的患者达到很好的部分缓解（VGPR）（p=0.05）。VTD组的总体反应率（overall response）（92.3%）也明显高于VCD组（83.4%）（p=0.01）。VCD组的血液学毒性也高于VTD组，表现为3-4级的贫血、血小板减少和白细胞减少。但是VTD组的周围神经病变高于VCD组。除了上述的血液学毒性和周围神经病变，其他的毒副作用均少见，VCD组和VTD组两者无明显差异。 参考文献： （1） Mai EK, Bertsch U, D¨ urig J, et al. Phase III trial of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) versus bortezomib, doxorubicin and dexamethasone (PAd) in newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2015;29(8): 1721-1729. （2） Cavo M, Pantani L, Pezzi A, et al. Bortezomibthalidomide-dexamethasone (VTD) is superior to bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone (VCD) as induction therapy prior to autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(12):2429-2431. （3）Moreau P,  Hulin C,  Macro M, et al. VTD is superior to VCD prior to intensive therapy in multiple myeloma: results of the prospective IFM 2013-04 trial.  Blood.  2016 May 26; 127(21): 2569-74.