刘彤

近期，英国心血管学会官方杂志Heart在线发表了北京安贞医院团队在心脏磁共振心肌应变预测心衰患者不良预后的研究。非缺血性扩张型心肌病（NIDCM）以左心室或双心室扩张并心室收缩功能减低为特点，其左心室功能始终是临床医师关注的热点。但是，研究表明左心室功能受损程度并不能精准预测非缺血性扩张型心肌病患者的预后状况，而右心室功能异常却与该类人群的预后相关。欧洲心血管影像学会推荐应用心肌应变评估右心室功能，CMR feature tracking是近年来评价心肌应变的新技术。本研究旨在探讨心脏磁共振右心室三维整体纵向应变(RVpGLS)与扩张型心肌病患者主要不良心血管事件的关系。研究方法：本研究前瞻性纳入处于C期或D期心衰而不伴有房颤的非缺血性扩张型心肌病患者，综合分析其脑利钠肽（BNP）、血常规、血生化指标及CMR图像信息，并对所有患者进行随访并记录心源性死亡及心脏移植等主要心脏不良事件（MACE）。右心室三维整体纵向峰值应变(RVpGLS)测量示例 (A) CVI 42软件自动勾画左心室和右心室心内膜和心外膜（B)双心室舒张期三维模型 (C)右心室整体周向及纵向应变曲线研究结果：192名患者(年龄53±14岁)符合本研究纳入标准，中位随访期为567 (311，920)天，共计18位研究对象发生心源性死亡或接受心脏移植治疗。单变量分析显示BNP、肌酐、Na+、Cl-、左心室舒张末期容积、左室收缩末期容积、右心室舒张末期容量以及RVpGLS均与5年心血管恶性事件相关。经传统危险因素和心脏磁共振指标校正的多变量Cox回归模型揭示RVpGLS为预测心衰而不伴有房颤的非缺血性扩张型心肌病患者5年心脏不良事件的独立危险因子。Kaplan Meier分析表明RVpGLS≥−8.5%的扩张型心肌病患者比RVpGLS <−8.5%的患者临床结局差 (p = 0.0037)。亚组分析结果与之类似。Kaplan Meier生存曲线讨论及点评：心脏磁共振已经成为评价心脏结构与功能的金标准，基于CMR feature tracking技术的心室应变分析可重复性较好。本研究对心脏磁共振右心室三维RVpGLS与处于C期或D期心衰且不伴有房颤的非缺血性扩张型心肌病患者的主要不良心脏事件的关系进行了探索，发现RVpGLS为扩张型心肌病患者5年心脏不良事件的独立危险因素，有望为终末期扩张型心肌病患者的治疗方案提供指导。

SGLT2抑制剂已被证明在2型糖尿病、慢性肾脏疾病和心力衰竭患者中具心脏和肾保护作用。指南中强烈推荐SGLT2抑制剂用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者（ⅠA类推荐）。随着EMPEROR-Preserved研究的发布，指南对于SGLT2抑制剂治疗射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者有了新的推荐（Ⅱa），但那时由于DELIVER尚未发表，因此对于这类患者的推荐级别(II类)比HFrEF(I类)更弱，同时在较高射血分数的患者中 SGLT2抑制剂的临床益处尚不明确。目前已经完成了两项针对HFmrEF 和 HFpEF 患者的大规模试验，DELIVER 研究和 EMPERORPreserved研究，但这两项试验对于不同类别的临床获益和对个别终点的治疗效果的不一致性，特别是对于心血管死亡；同样，SGLT2抑制剂在心力衰竭中的临床获益是否适用于所有亚组，包括那些处于射血分数较高的亚组以及那些已经用了其他常用的心衰治疗方法的患者的获益尚未明确。鉴于这些不确定性，再结合早期SGLT2抑制剂在HFrEF患者中的试验，为检验SGLT2抑制剂对心血管死亡率和患者亚组的治疗效果提供了动力。近日，Lancet 杂志发表了美国哈佛大学医学院以及英国格拉斯大学等研究者们做的一项荟萃分析试图解答以上问题，让我们一起看看吧。研究方法该荟萃分析包括两部分，先进行了针对两项规模最大的HFmrEF 和 HFpEF 患者的——DELIVER 研究和EMPEROR-Preserved研究的预设荟萃分析。为了增加评估各种临床终点的能力，还扩展了包括HFrEF患者的试验(DAPA-HF研究和EMPEROR-Reduce研究)以及任何射血分数的、因心力衰竭恶化而入院的患者试验(SOLOIST-WHF研究) 。在这5项安慰剂对照的综合荟萃分析中，包括了所有总体和亚组，评估SGLT2抑制剂对心衰住院患者、死亡率和总体健康状况的影响，以及对14个临床相关亚组的影响，并评估了不同亚组间主要终点治疗效果的异质性。使用具有统一定义的研究水平的数据，进行了一项固定效应荟萃分析，以估计SGLT2抑制剂对心力衰竭各种临床终点的影响。（本研究CRD为42022327527）研究终点设置该荟萃分析的主要终点是心血管死亡或首次因心力衰竭住院的综合时间。次要终点包括心血管死亡、首次因心力衰竭住院、心血管死亡或任何恶化的心力衰竭事件（因心衰住院或需要静脉注射治疗心衰的紧急心力衰竭就诊）以及任何原因导致的死亡。14个研究亚组包括：左心室射血分数(LVEF)、糖尿病史、年龄、性别、种族、地理区域、堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ评分）、体重指数、肾小球滤过率（eGFR）、房颤或房扑、NYHA功能分级、12个月内因心力衰竭住院、b型利钠肽前体（NT-proBNP）浓度、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）以及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (ARNIs)基线使用。研究结果荟萃分析结果显示：• 在DELIVER 研究和EMPEROR-Preserved研究的12 251名患者中，SGLT2抑制剂减少了心血管死亡或首次因心力衰竭住院复合终点的风险(HR 0.80[95%CI0.73-0.87])，且没有异质性的证据。（图2）复合终点的结果一致，包括心血管死亡（0.88[0.77-1.00]）和首次因心力衰竭住院（0.74[0.67-0.83]）（包括心力衰竭住院和紧急就诊），而不是单独的心衰住院（0.80[0.73-0.87]）。• 对于心血管死亡终点，如果在 DELIVER 和 EMPEROR-Preserved 两项研究中，未知或不确定的死亡被归为心血管死亡，meta 分析发现了一致的结果 (0.90[0.80 – 1.01])，对全因死亡没有显著影响(0.97[0.88 - 1.06])。对于心血管死亡或首次因心衰住院的复合终点的治疗效果在所有亚组中是一致的。• 在合并来自SGLT2抑制剂的所有 5项研究 21 947名患者数据分析中，发现在23个月的加权平均随访时间里，SGLT2抑制剂治疗与安慰剂相比，可降低心血管死亡或因心衰住院的复合终点发生风险 (HR 0.77 [95% CI 0.72–0.82), NNT 为25 (20–31)；首次心衰住院的风险降低(0.72 [0.67–0.78]), NNT 为28 (24–35)。SGLT2抑制剂也能降低心血管死亡风险(0·87 [0.79–0.95]；NNT 88 [54–229]) 和全因死亡风险 (0.92 [0.86–0.99]; NNT 92 [52–733]；没有发现任何这些结果的治疗效果间异质性的证据。（图2）5个大型安慰剂对照试验的Meta分析：↓23%（18-28%）主要终点（CV死亡或HF住院）的相对风险降低。• SGLT2抑制剂组与安慰剂组相比，有更多的患者三项KCCQ综合评分在8个月时有临床意义的改善，更少的患者KCCQ综合评分中有临床意义的恶化，没有异质性的证据。• 在14个临床相关亚组中，SGLT2抑制剂对心血管死亡或首次因心衰住院的复合效应是一致的；NYHA分级除外，分析发现NYHA III或IV级的患者(HR0.86[95%CI0.77-0.95])与NYHA II级 (0.72[0.67-0.79]；异质性p=0.015)。（图3）• 然而，SGLT2抑制剂治疗的效果在基线KCCQ总症状评分中是相似的(异质性p=0.98)。（图3)• 分析发现不同射血分数组的获益趋势一致：LVEF ≤40%（0.75[0.68-0.83]）、41-49%（0.78[0.67-0.90）、50-59%（0.79[0.68-0.93）和≥60%（0.81[0.69-0.96）；异质性p=0.83）。• 尽管由于事件确定和报告的差异，不能使不良事件在不同中直接比较其发生率，但在DELIVER 和EMPEROR-Preserved 两个研究中，在数量上，SGLT2抑制剂组中任何严重不良事件发生率都低于安慰剂组。在两项研究中，选择观察的不良事件发生率罕见，且组间均衡。图2图3研究结论1.对于DELIVER 和EMPEROR-Preserved 这两项治疗HFmrEF 和 HFpEF的大型、专门试验的荟萃分析证实，SGLT2抑制剂达格列净和恩格列净类似，且有效地降低了患者的心血管死亡或因心力衰竭住院风险。2.SGLT2抑制剂改善了心衰患者的症状和生活质量，并在开始治疗后的几个月内迅速看到这种获益，且具有临床意义。3. SGLT2抑制剂的临床获益在13个亚组中似乎是一致的，并扩展到LVEF≥60%的患者以及接受其他常见心衰治疗的患者。4. 5项大型试验结果的综合荟萃分析包括2万多名的心衰患者，结果表明， SGLT2抑制剂延长了患者生存期，减少了发病事件，改善了患者整体健康状况。5. 所有证据支持在所有心衰患者中，无论患者表型和护理环境如何，可优先使用SGLT2抑制剂作为心力衰竭的基础治疗方法。来源：1.SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials .the lancet ,Aug 27, 2022 .DOI：10.1016/S0140-6736(22)01429-5.2. 2022 ESC presentation.

劫年心脏严重受损，被当地医院告之，非开胸手术，方可保命，结论一出，余断然拒绝，理由是年近古稀，身朽体弱，挨刀之事，无法承受。于是，老朽在绝望中写下《死亡》预嘱。然命不当绝，后经朋友力荐，慕名赴安贞医院，寻刘彤主任最后一搏。来院后，得刘彤主任精准诊疗及调理，病情出现逆转。众所周之，医院是悲喜交加，生死轮回之地，得知我病有望治愈，余心生感慨，写下医德乃大德，医心救万心的感言，呈送院办。后在刘彤主任全程指导下，入住本院心脏瓣膜微创介入中心，结缘宋光远主任微创介入团队，可谓我人生之大幸。本中心从主治医到超声师及医护，不仅责任心上乘，医者各怀绝技。11月17日在宋光远主任亲自主术及副手，麻醉师等全员配合下，手术顺利完成。该中心另一特色，以术后跟踪随诊贯穿始终，实属服务到位。日前，不到两月的复查，本人由初始二尖瓣重度反流4级，心衰4级，射血分数25％，到术后，二尖瓣反流为轻度减，射血分数提升至51％，其结果非常乐观，依此进度，全面康复指日可待。众友见我险象还生，皆赞叹不已，笑称，今后无论有何种危难重症，都不惧怕，只要去了安贞医院，想死都难。本以为重度心衰不可逆，外加二尖瓣重度反流，已病入膏肓，无法治愈，却被宋光远团队神一般搞定，堪称医界之绝唱。感动之余，敬赠宋光远团队锦旗一面。微创奇绝祛病去，妙手介入迎新天。有道是涅磐重生今犹在，神医留我在人间。值此，在新年到来之际，谨代表我诸家老小，向安贞医院团队，向刘彤主任团队，宋光远主任团队，致以无限的敬意，并给安贞白衣天使们拜个早年，一并致谢！患者王中才于锦州拜上

糖尿病患者40%以上合并慢性肾功能不全（CKD），肾功能不全加重了糖尿病患者的心衰再入院和心血管事件风险，糖尿病肾病的患者发生心血管事件的风险高于发生肾衰的风险，因此为了降低糖尿病肾病（DKD）患者发生心血管事件（包括心衰）的风险，改善DKD患者的预后非常重要。非奈利酮是新一代的非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，对主要为3期或4期慢性肾病(CKD)（伴有严重白蛋白升高）和2型糖尿病患者的心肾预后有良好的影响。但非奈利酮在2型糖尿病和更广泛的CKD患者中的应用尚不清楚。2021年ESC大会的FIGARO-DKD研究结果为非奈利酮改善DKD患者的预后增加新的证据。我们邀请到首都医科大学附属北京安贞医院的刘彤教授，就FIGARO-DKD研究进行深入解读。FIGARO-DKD研究介绍FIGARO-DKD研究的目的是评价非奈利酮在轻-中度肾功能不全的DKD患者中的临床疗效。入选7437名患者随机分为口服非奈利酮组（10或20mg）或安慰剂组，平均年龄为64.1岁，69.4%为男性。原发终点是心血管复合事件，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心衰再入院；在中位随访事件3.4年中，非奈利酮组较安慰剂组原发终点发生风险降低了13%，其原发终点的获益主要是在29%心衰再入院率的下降。关键的次要结局-肾衰、肾性死亡和eGFR较基线水平降低>=40%, 分别发生在非奈利酮和安慰剂组是9.5%和10.8%的患者，没有统计上显著的意义。 FIGARO-DKD研究的安全性提示，非奈利酮组高钾血症的发生率高于安慰剂治疗组（10.8% vs 5.3%）,但随后发生停用非奈利酮的情况很少。表1 安全性终点图1：在优化RAS阻断的基础上，非奈列酮与安慰剂相比，显著降低了主要心血管结局的风险13%图2：非奈列酮并没有显著降低≥40%eGFR肾脏结局FIGARO-DKD研究启示FIGARO-DKD和之前FIDELIO-DKD是两个相互补充的临床研究，研究人群的扩展表明非奈利酮改善了DKD肾功能不全不同程度的患者心肾结局事件。尽管在这个研究中排除了症状性心衰的，但对于DKD不管是合并新发心衰还是代偿性心衰的患者发生心血管事件或心血管死亡的风险都是非常高的，因此当前的研究（FIGARO-DKD）代表了非奈利酮的使用可以预防心衰的发作。当前研究与FIDELIO-DKD研究的结果相似，对肾脏复合结局的影响没有达到统计学的差异，但是在该试验中，非奈利酮组终末期肾病的发生率低于安慰剂组。非奈利酮组与安慰剂组相比，高钾血症发生的比例高（10.8%对18.3%），但是在盐皮质激素受体拮抗剂耐受性研究（Mineralocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study (ARTS)）中显示，非奈利酮与螺内酯相比高钾血症的发生率低（4.5% vs. 11.1%），因为担心高钾血症的发生，导致盐皮质激素受体拮抗剂在心衰和CKD患者中使用受限，在这些患者中非奈利酮的使用可能是一个有吸引力的药物。参考文献：Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med.2021 Aug 28.doi:10.1056/NEJMoa2110956. 

钠-葡萄糖共转运体抑制剂2（SGLT-2）是以降糖药的身份面世的，既往的研究证实此类药物能够显著改善2型糖尿病患者心血管预后而引起广泛关注。ESC2019年会上DAPA-HF研究的试验结果正式公布，这是一项认为具有里程碑意义的3期临床试验，是首个在伴或不伴2型糖尿病的射血分数减低的心衰（HFrEF）患者中应用SGLT2抑制剂治疗的心衰结局研究。研究显示，与心衰标准治疗相比，在心衰标准治疗基础上增加达格列净SGLT2抑制剂可降低主要结局的相对风险26%（HR=0.74，95% CI：0.65-0.85，P=0.00001，NNT=21）。时隔两年，2021年ESC年会上，格拉斯哥大学心血管与医学科学研究中心-心血管研究中心的James Curtain教授公布了DAPA-HF研究的一项事后分析，以探讨达格列净在HFrEF患者中对室性心律失常、心脏骤停、猝死的影响。该研究同步发表在欧洲心脏病学杂志上。 研究背景：过去30年间，因为药物治疗的进展和ICD的使用，HFrEF患者室性心律失常和猝死的发生率有所下降，但仍然是导致此类患者死亡的重要原因，故寻找新的治疗方法以减低HFrEF患者室性心律失常和猝死的发生至关重要。既往的研究证实了在心衰标准治疗的基础上，加用SGLT-2能显著降低心血管死亡或心衰恶化，而SGLT-2一些潜在的抗心律失常的机制，可能会降低HFrEF患者室性心律失常的发生，基于这样的假设，针对DAPA-HF研究中在达格列净组和安慰剂组之间室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死不同的发生情况，进行了一项事后分析。 研究方法：DAPA-HF研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估在HFrEF患者中标准疗法基础上加用达格列净（10mg/d）对比安慰剂的疗效和安全性差异。 纳入标准：年龄≥18岁，心功能NYHA Ⅱ-Ⅳ级并已优化了包括药物和器械的抗HF治疗方案后仍然存在LVEF≤40%的HF患者，同时满足伴有NT-proBNP水平的升高。 排除标准：存在症状性低血压或者收缩压＜95mmHg，估算eGFR＜30 mL/min/1.73㎡，1型糖尿病及其他不可抗或限制预期寿命的因素。 患者签署知情同意后依据纳排标准进行2周的筛选，符合研究条件者纳入本研究，随机分组后会在14天、60天、120天、240天和360天分别进行随访。 本次事后分析的主要复合终点是首次发生任何“严重”室性心律失常、心脏骤停复苏后或者猝死。其中“严重”室性心律失常定义为研究中以严重不良事件报告为任何室性心律失常的事件，包括室速、室颤、尖端扭转型室速、室性快速心律失常和室性心律失常。 研究结果：DAPA研究中4474例患者共报告了115（2.4%）例严重心律失常，其中室速87例，室颤16例，尖端扭转型室速2例，“室性快速性心律失常”1例，“室性心律失常”13例。550例心血管死亡病例中判定为猝死，主要复合终点事件共315例，其中104例以严重室性心律失常为首发事件，8例以心脏骤停复苏后为首发事件，203例以猝死为首发事件。 1、基线特征该研究比较了发生主要不良复合终点事件（严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或者猝死）组与未发生主要不良复合终点事件组的基线特征，发现发生主要不良复合终点事件这一组男性（83.8% vs 76.1%，P=0.002）、有缺血性心脏病（62.5% vs 55.9%，P=0.022）和既往室性心律失常病史（19.0% vs 10.4%，P<0.001）比率更高；有更低的LVEF值（30% vs 32%，P<0.001）；更高的NT-proBNP水平（pg/ml）（未合并房颤者：2066 vs 1238，P<0.001；合并房颤者：2134 p=0.008）；心力衰竭持续时间更长（>5年：49.5 vs 38.4%，P<0.001）；肾功能更差（eGFR<60ml/min/1.73m2: 46.3% vs 40.2%，P=0.032）；存在更宽QRS和更大的症状负担（由NYHA功能分级和KCCQ总症状评分评估）。同时发现，发生主要不良复合终点事件组基线时接受MRA和ICD治疗比例更高率。两组患者都有较高的β受体阻滞剂使用率，在发生主要不良复合终点事件组略低（93.7% vs 96.3%，P=0.022） 2、严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死的预测因子主要复合终点事件的预测因子包括：对数转换的NT-proBNP值、室性心律失常史、LVEF、收缩压、心肌梗死史、男性、体重指数、血清钠浓度、非白人、达格列净治疗和CRT。（见表2） 较高的NT-proBNP与发生主要复合终点事件的风险相关，基线值低于中位数者发生主要复合终点事件的风险较低。基线LVEF值与发生主要复合终点事件之间呈反比关系。 3、随机治疗对严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死发生率的影响与安慰剂相比，达格列净治疗组严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死的复合终点事件发生率较低[HR0.79（95%可信区间0.63–0.99），P=0.037]（图1）。剔除了报告为“室性快速心律失常”和“室性心律失常”的事件，复合终点事件中的室性心律失常仅包括VT、VF和尖端扭转型室速，对其进行了敏感性分析，结果是：与安慰剂组相比，达格列净组VT、VF、尖端扭转性心动过速、心脏骤停复苏后或猝死的发生率也较低[HR0.77（95%可信区间0.62–0.97），P=0.025]。达格列净与安慰剂相比对任何“严重”室性心律失常发生率的影响[HR0.76（95%可信区间0.53-1.10）]；室速、室速或尖端扭转室速[HR0.72（95%可信区间0.49-1.07）]；猝死[HR0.81（95%CI 0.62–1.07）]与主要复合终点的结果一致。在进一步的敏感性分析中，在所有的分析中剔除非持续性室速，分析的结果与上述结果一致（表3）。尽管达格列净治疗组的心脏骤停复苏后数量较多（安慰剂组为5例，安慰剂组为3例），但总体事件数量较少。 4、达格列净对任何严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死的影响在主要亚组分析结果虽然大多数亚组均未显示治疗效果的异质性，但有两个值得表述。在基线时植入除颤装置（ICD或CRT-D）的1242名患者中，102名（8.2%）至少出现一次室性心律失常。在3502名没有除颤装置的参与者中，213名（6.1%）出现了严重的室性心律失常、心脏骤停或猝死。无论是否植入ICD/CRT-D，与安慰剂相比，达格列净对主要复合终点事件的发生没有影响[HR 0.99（95%可信区间0.67–1.45）。在2372例基线NT-proBNP处于或低于中位数的患者中，121名（5.1%）发生了主要复合终点事件，2370例（8.2%）基线NT-proBNP高于中位数的患者中，共有194例（8.2%）发生了其中一个主要复合终点事件。与安慰剂相比，不同NT-proBNP亚组中，达格列净对NT-proBNP高于中位数的患者能减少主要复合终点事件的发生[HR0.96（0.72-1.27）vs HR 0.58（0.40-0.84）, P=0.032]。当使用NT-proBNP作为连续变量建模检验相互作用时，其P值为0.056。 5、NT-proBNP的变化与任何严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死的发生之间的关系对4222名患者（89.0%）在基线检查和8个月之间NT-proBNP的变化进行了分析。根据基线值校准后，NT-proBNP的增加与任何严重室性心律失常、心脏骤停或猝死的高风险相关[NT-proBNP每增加一倍，HR1.55（95%可信区间1.33–1.81）]，而NT-proBNP的减少与低风险相关[NT-proBNP每减半HR0.65（95%可信区间0.55-0.75）]。 6、报告严重室性心律失常与死亡率之间的关系当严重室性心律失常的发生被建模为时变协变量时，与死亡率有很强的相关性。对于严重室性心律失常，任何原因导致的后续死亡的未调整HR为2.16（95%可信区间1.31–3.56）（P=0.002）。相应的调整后HR为2.09（95%可信区间1.26–3.45）（P=0.004）。 研究结论：达格列净能降低HFrEF患者任何严重室性心律失常、心脏骤停或者猝死的发生风险。 总结：虽然在兔子的动物实验中，恩格列净被证实能够减低因缺血/再灌注损伤引起的室颤的发生率，但既往的研究并没有证实在HFrEF患者中SGLT-2抑制剂能减少室性心律失常的发生。 而此项分析主要是发现是达格列净能够降低HFrEF患者研究者报告的严重室性心律失常、心脏骤停或者猝死的复合终点事件的发生风险，在应用已被证实能降低室性心律失常、猝死治疗（包括β受体阻滞剂、MRAs和沙库巴曲缬沙坦）的基础上加用达格列净，可以降低HFrEF患者室性心律失常、心脏骤停复苏后或者猝死21%的发生风险，为SGLT-2抑制剂的心血管获益又增添了新的证据。 SGLT-2抑制剂减少室性心律失常发生潜在的机制可能包括：1.其对血流动力学和左室重构的改善可间接影响心腔扩大和心肌细胞张力，而此两项因素与心律失常的发生密切相关；2. SGLT-2抑制剂能够改善自主神经系统功能；3. SGLT-2抑制剂能够抑制心脏钠通道电流；4. SGLT-2抑制剂可能还能够抑制心肌Na +/ H+交换，降低心肌细胞中钠浓度和钙浓度，增加线粒体中钙浓度，优化心脏线粒体功能和能量代谢 。 当然我们也应当看到本研究的局限性，本研究的非预先设定的，而是根据科学假设驱动的研究，是事后分析，严重室性心律失常事件是由研究者以严重不良事件报告的，并没有进行系统的连续的监测，更注重的是临床意义，可能低估了室性心律失常的发生率。 总之，在此项事后分析中，与安慰剂相比，HFrEF患者在常规药物治疗的基础上，加用达格列净，能够减低研究者报告的室性心律失常的发生率，能够降低严重室性心律失常、心脏骤停或者猝死的复合终点事件的发生风险。 专家点评：2019年ESC，DAPA-HF研究（达格列净预防心衰不良结局研究）结果提示在心衰标准治疗基础上，达格列净显著降低心血管死亡或心衰再入院风险打26%，这个研究结果结束了传统的心衰“金三角”治疗时代，开启了四种药物联合治疗心衰的新纪元。2年过去了，DAPA-HF研究的事后分析结果-达格列净降低了射血分数减低型心衰患者室性心律失常、心脏骤停、猝死的发生率，并且这种21%风险降低是在BBs、MRAs和ARNI使用的基础上；更有趣现象，ICD/CRT-D亚组分析中发现，与植入ICD组相比，达格列净显著降低没有植入器械心衰患者的原发终点事件，但达格列净降低了器械植入心衰患者的猝死发生。这一发现有非常重要的临床意义，我们知道心衰患者心脏扩大、心脏收缩功能减低可以促进室性心律失常的发生，因此猝死时心衰患者主要的死亡方式之一，虽然目前临床上抗心律失常药物能够减少心律失常的发生，但是并不能降低死亡率，尤其是心梗后心衰的患者，也不能作为SCD的一级预防药物，而DAPA-HF研究的事后分析能够弥补这一点，SGLT2R抑制剂降低心衰患者的室性心律失常的发生，改善心衰患者的预后，会成为心衰患者的新希望，也是医生的新的武器。

 1.     无症状的功能性二尖瓣返流最佳的手术干预时间一直存在争议2.     对于严重的症状性二尖瓣返流指南建议手术处理二尖瓣，但是真实世界当中，49%的症状性二尖瓣返流的心衰患者没有进行手术干预，这类患者的临床特征如下：（1）药物治疗下心衰症状消失占45%（2）严重的合并症37%（3）高龄28%（4）患者拒绝23%（5）终末期心衰18%3.     为解决这类患者的治疗问题，应运而出-介入干预二尖瓣返流TMVR和TMVr（1）瓣叶修复：(Mitraclip, edge-to-edge)（2）腱索修复：(Chordal repair)（3）二尖瓣环缩：（annuloplasty）包括直接的二尖瓣环缩（技术需穿间隔或逆行经左室送入）和间接的二尖瓣环缩（利用冠状静脉窦与二尖瓣环平行关系）（4）心外基底环成形术（BACE）         这类患者均为心衰相对重，介入瓣膜修复方法多种多样，手术成功率还是相当高的，但是在选择治疗策略时，不应该遗忘每一种方法的早期和晚期并发症，还是那句话-心衰治疗策略的选择就好比“开弓之剑，无回头之路”。

 “大夫说我心衰引起了二尖瓣返流，这是为什么？”上期我们说到心脏是一个两房两室的结构，而二尖瓣是这屋子里重要的一扇门。心衰的患者就是这卧室或者是客厅功能不行了，引起了二尖瓣的“门框”扩张，那么这扇门自然也就关不严了，这也是我们医生常说功能性二尖瓣返流。对于这一类的患者寻找心衰的原因，是治疗的根本。可能是心肌缺血引起的（也就是我们常说的冠心病），心房纤颤，以及各类造成心房心室扩张的心肌病进而引发心脏结构的异常。而对于这类出现心房心室扩张的患者，往往心脏结构的异常是难以逆转的，如果无法从根源上进行干预，药物治疗永远是一线治疗。心衰患者心室心房重塑，引起二尖瓣功能异常，产生二尖瓣返流。因此，心衰合并二尖瓣返流，95%多是功能性二尖瓣返流，对这类患者在指南导向的药物（GDMT）治疗下，当前Mitraclip一种经导管二尖瓣缘对缘瓣叶修复，也是新进出现的治疗二尖瓣返流的微创手术。 什么是MitraClip？ MitraClip是基于心脏外科开胸手术Alfieri教授“缘对缘”技术的经导管手段。从我们的大腿根穿一个小孔，把已经扩张的门框用一个夹子夹闭使其重新关严，从而让二尖瓣不再返流。 这是一项无需开胸的经导管技术，对于有经验的大夫只需要30-40分钟即可使这扇门重新关严。那这样一项新兴且微创的技术适合所有患者吗？并非如此。 1.     姑息治疗MitraClip首先并不能改变我们已经扩张的心房心室，只是一项姑息治疗。我们知道功能性二尖瓣返流是我们的房屋已经坏了，MitraClip只是我们先强行将这扇门关严，但并不能阻止我们的房屋继续衰败。2.     远期效果不确定刚才说到MitraClip并不能解决我们心脏本身功能异常，随着心衰的持续加重，房屋的继续扩张，原有的夹子可能也无法使这扇门关严，那么新的返流就会出现。再者MitraClip是一项术者依赖技术，研究表明如果即刻MitraClip效果能是重度返流降为0级或者轻微级，远期效果会优于术中效果较差的患者。 那么什么样的患者适合MitraClip呢？我们来看看Mitraclip改写心衰治疗指南的里程碑式的临床研究。  COAPT注册研究：是用Mitraclip对比单纯的药物治疗（GDMT）；这个研究入选的患者完全是中重度功能性二尖瓣返流的心衰患者，即我们临床上经常碰到的严重心衰的患者，入组了1576名重症心衰患者随访时间长达5年之久，两组患者的基线资料没有统计学差异，随访期间，Mitraclip组95%的心衰患者二尖瓣返流得到明显的减轻，达到良好的二尖瓣功能，12个月内没有器械相关的并发症发生，24个月内因心衰再入院的风险Mitraclip组明显优于药物治疗组，全因死亡Mitraclip组明显有优势。这个研究向我们公式了Mitraclip对于心衰导致的功能性二尖瓣返流是个有效的治疗手段。然而，MITRA-FR临床研究与COAPT注册研究同样的研究设计，却得出完全相反的结果，Mitraclip组与药物治疗组相比，无论死亡率还是心衰再入院率均无差别。这两个完全不同的临床结果确实令人迷惑。进一步分析Mitraclip两个里程碑式的研究的入选人群{Grayburn, 2019 #673}，有两个概念诞生：等比返流vs.非等比返流（Proportionate vs. Disproportionate）。什么意思呢？如果我们假设房屋的扩张程度和门框扩张程度是成比例的，也就是我们心室扩张和二尖瓣返流程度是成比例的。但现实生活中会出现两种情况，一种是房屋扩张很严重（心室扩张严重）但门框扩张并不严重（二尖瓣返流相对轻微），那么很遗憾，这类患者MitraClip的远期效果是不理想的，和药物治疗没有太大区别；而另一类患者房屋扩张不严重（心室扩张不严重）但门特别关不严（二尖瓣返流十分严重），这类患者将成为MitraClip的获益者，远期效果往往客观。COAPT注册研究的心衰患者，功能性二尖瓣返流重，左心室扩张轻，瓣膜钳夹就是雪中送炭；而MITRA-FR临床研究的心衰患者功能性二尖瓣返流多是心脏扩大引起，此类心衰患者更多是依靠综合治疗，最优化的药物治疗、CRT、心脏移植等等，单纯依靠Mitraclip很难逆转病情。 近十年来心衰患者的治疗手段得到了突飞猛进的发展，包括能明显改善预后的新药研发、希浦系统生理性起搏的临床应用的推广、功能性二尖瓣返流的微创手术等等，但是每一种新的治疗方法都有相对明确的适用人群，心衰治疗策略的选择就好比“开弓之剑，无回头之路”。

1. 抗凝药物的使用：维生素K拮抗剂（VKA）或新型口服抗凝药（NOAC）进行口服抗凝治疗仍然是房颤卒中预防的一线治疗措施。对于非瓣膜性房颤患者在使用抗凝药之前，需要进行缺血和出血的风险评估，根据CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分结果指导临床治疗。2. 合并肾功能不全时，抗凝药物的选择：对于不同肾功能损伤患者使用直接口服抗凝剂的剂量推荐如下AHA/ACC/HRS指南不建议达比加群、艾多沙斑和利伐沙班用于房颤合并终末期肾病的患者，对于肌酐清除率<15ml/min或正在接受透析的患者，使用阿哌沙班或华法林是合理的。3. 房颤的导管消融-目前的适应症，2020年欧洲房颤诊断和管理指南中，对于心衰合并房颤，如果怀疑心动过速心肌病，导管消融为I类推荐。4. 左心耳封堵-近年来左心耳封堵术在非瓣膜性房颤患者卒中预防中显示出潜在的价值。2021年ACC会议LAAOS-III研究结果公布，在心脏外科手术中进行左心耳封堵术能进一步降低房颤患者卒中和全身性栓塞风险。毫无疑问，左心耳封堵术是降低房颤患者血栓栓塞风险的有效替代治疗方法。

人的心脏如同两室两厅的房子，而二尖瓣就是连接左心房与左心室的一道重要的门，它控制了血流由左心房流入左心室的单方向流动。值得一提的是， 如同门有门框、门把手、铰链以及支撑它墙壁，二尖瓣需要正常发挥功能则需要整个二尖瓣装置的协调运动，它包括二尖瓣瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌以及相邻的左心室，又称为二尖瓣复合体(Mitral apparatus) 二尖瓣(Mitral Valve)整体观：二尖瓣整体形状并不是一个平面结构，而是马鞍形，并且随着心动周期进行伸展收缩运动。正是因为这种独特的结构，使在舒张期相对“扁平”的二尖瓣能最大程度的开放，保证足够的血流通过而不至于狭窄；在收缩期却又能相对“马鞍”般的紧凑使瓣叶能更好的闭合，而不会出现二尖瓣返流。① 二尖瓣复合体（Mitral apparatus）：二尖瓣复合体包括二尖瓣瓣叶（Mitral leaflets）、瓣环、腱索(Chordae tendinae)、乳头肌(Papillary muscles)和相邻的左心室(Left ventricle)。1. 二尖瓣叶（门）：二尖瓣瓣叶主要分为前叶（Anterior leaflet）和后叶（Posterior leaflet）。前叶是二尖瓣里的“大哥大”，它不仅掌控着这扇门的3/4面积的启闭，它也分隔着左心室流入道和流出道，并与主动脉瓣构成帘幕。后叶作为二尖瓣里的“小弟”，却最容易“掉链子“，往往最常见的二尖瓣瓣叶脱垂就是出现在后叶的P2区。什么是P2区？其实二尖瓣的后叶并不是一整块扇贝，而是由三个小叶组成，这样在收缩期能更好的严丝合缝地挤在一起，而不至于发生返流，于是我们将这三个小叶分别称为P1区，P2区和P3区；并在与之对应的前叶也分成了A1区，A2区和A3区。2. 二尖瓣环（门框）：说到二尖瓣瓣环，我们不得不先说一说心脏的纤维骨架，这是心脏里最为坚固的地方，如同建筑里的钢筋。而二尖瓣前瓣环（准确地说是trigone to trigone）正是附着于心脏的纤维骨架上，所以它不容易扩张，而后瓣环也就是我们的“小弟”后叶对应的瓣环部分，位于心脏游离壁，往往这里是扩张的根源，也就好比我们的门框坏了，扩大了，这时候门自然就关不严了。3. 腱索：是连接于瓣叶与乳头肌的条索状纤维组织；一般分为初级腱索（边缘腱索）、次级腱索（瓣叶中间地段）和基部腱索（直接与瓣叶根部或者左室相连） 4. 乳头肌：分为前乳头肌（又称前外侧乳头肌，起于左室前、侧壁中下1/3处，多为单一乳头肌）和后乳头肌（又称前外侧乳头肌，起于室间隔与左室后壁交界处，多数为多头）。前后乳头肌的腱索分布与前后瓣叶的各一半。前乳头肌接受左冠脉的供血，后乳头肌接受左右冠脉双重供血。5. 左室和左房正常二尖瓣关闭功能取决于瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌和左心室这5个部分的完整结构和正常功能，这5个部分中的任一部分发生结构和功能的异常均可导致二尖瓣关闭不全。①Ali M, Shreenivas SS, Pratt DN, Lynch DR, Kereiakes DJ. Percutaneous Interventions for Secondary Mitral Regurgitation. Circ Cardiovasc Interv 2020;13(8):e008998.

近期心衰患者就诊过程中，最常问的问题是“医生，我没有糖尿病，为什么还给我用降糖药呢？慢性心衰是心血管病防治的最后战场，同时也是最难攻克的一个堡垒；而在这类患者中合并糖尿病占48.9%，合并慢性肾功能不全高达60.6%。新的降糖药-SGLT2受体抑制剂，目前临床上最常用的是恩格列净、卡格列净和达格列净。EMPA-REG、CANVAS和DECLARE-TIMI58三项临床研究首次证实，应用SGLT2受体抑制剂治疗，可以显著降低T2DM患者的大血管并发症的发生率，这三项划时代的研究，改变了降糖药物不能改善心血管预后的僵局，自此血糖管理进入全新时代。而DAPA-HF、EMPEROR-Reduced研究将SGLT2受体抑制剂推向了射血分数降低的心衰，为进一步改善心衰患者的预后提供了新利器，并于2020年5月被FDA批准用于降低射血分数降低心衰患者的心血管死亡和心衰再住院风险，自此SGLT2受体抑制剂冲破糖尿病领域，跨界成为慢性心衰治疗药物。CREDENCE和DAPA-CKD研究结果，再次使SGLT2受体抑制剂变身治疗慢性肾病及2型糖尿病肾脏保护的药物。SGLT2受体抑制通过多项大型随机临床研究充分展示了自己的实力，初期以降糖药面试，但却在糖尿病、心衰、慢性肾病治疗领域发挥越来越重要的作用，成为一专多能的典范。2021年2月2日，我国药监局批准了SGLT2受体抑制剂用于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰恶化的风险，并改善心衰患者的症状；这在心衰领域是一件大事，为进一步改善心衰患者的预后提供了新方法。再次强调，在心衰治疗方面，SGLT2受体抑制剂不仅限于T2DM患者，也适用于不伴T2DM的心衰患者。禁止转载

北京时间11月17日早上9点06分，索格列净刚刚在AHA发布了它的首秀——SOLOIST-WHF实验（索格列净用于心衰加重的2型糖尿病患者），便迫不及待地发布了他的第二个研究。在接下来的Late-Breaking专场里，索格列净以新角色参与心血管保护作用。 SCORED研究是AHA在同一天内发布的索格列净的第二项临床研究，该研究纳入10584名糖尿病伴慢性肾脏病患者，探究索格列净在该人群中的有效性及安全性，为索格列净的广泛应用提供临床证据。                            此前，EMPA-REGOUTCOME、CANVAS、CREDENCE和DECLARE-TIMI 58分别探究了恩格列净、卡格列净和达格列净对肾脏的保护作用，均显示出了良好的效果，在一篇纳入了38723名患者的meta分析中，显示SGLT-2i药物可以减少33%的透析、移植或因肾脏疾病死亡，但是在2型糖尿病合并CKD的患者中SGLT-2i对于心血管的保护作用研究较少，SCORED研究聚焦于索格列净对该人群的心血管保护作用。  研究方法该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较索格列净和安慰剂在2型糖尿病合并CKD患者中的效果。共招募10584 名患者，按照1:1随机分配至实验组和对照组，实验组接受200mg/d的索格列净治疗（耐受时增加至400mg/d），对照组接受安慰剂治疗，根据患者住址及心衰程度进行分层随机。纳入的主要标准为：1）＞18岁。2）2型糖尿病伴CKD，且HbA1c≥7%，eGFR介于25-60ml/min * 1.73 m2。3）18岁或以上的患者至少有一项主要心血管风险因素，55岁或以上的患者至少有两项次要心血管风险因素。主要的排除标准为试验开始时在服用SGLT-2i。   研究终点由于赞助商资金问题，该研究终点发生了更改。更改后的主要终点为因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭急诊的总人数。 修订后的次要终点为因心力衰竭住院和因心力衰竭紧急就诊的总人数；因心血管疾病死亡；因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的总人数；因心血管原因死亡、因心力衰竭住院、因心力衰竭紧急就诊以及住院期间发生的心力衰竭事件的总人数；首次出现eGFR较基线降低50%持续至少30天、长期透析、肾移植、持续性eGFR小于15ml/min*1.73 m2大于30天；全因死亡；以及因心血管疾病死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的总人数。  研究结果共有44个国家750个中心的10584 名患者纳入研究，索格列净组和对照组均纳入5292名，患者的平均年龄为69岁；44.9%为女性，82.7%为白人。索格列净应用中位时间为14.2个月（四分位范围10.3-18.9） ，安慰剂应用中位时间为14.3个月（四分位范围10.3-18.9）。索格列净组的中位随访时间为16.0个月（四分位范围12.0-20.3），安慰剂组为15.9个月（四分位范围11.9-20.3）。在索格列净组中，3944名患者（74.5%）的剂量从200mg增加到400mg；在安慰剂组中，4002例（75.6%）明显增加了剂量。索格列净组有578例（10.9%）患者，安慰剂组有597例（11.3%）患者因非死亡或试验终止而提前终止试验方案。两组患者基线特征未见差异。 主要终点事件的发生率，索格列净组和安慰剂组分别为每5.6/100人*年 vs 7.5/100人*年（HR: 0.74;95%CI  0.63 - 0.88;p＜0.001），如图1和图2。 图1 主要终点事件累计发生率，主要终点为复合终点，包括因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭急诊的总人数。 对于因心衰住院和心衰急诊的总人数（第一次要终点），索格列净组为每3.5/100人*年，安慰剂组为5.1/100人*年（HR: 0.67;95% CI, 0.55 - 0.82; p＜0.001）。两组患者心血管死亡未见差异（2.2/100人*年 vs 2.4/100人*年，p=0.35）。复合肾脏终点和全因死亡率两组之间未见差异。首次发生心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中终点显示HR:0.84（95% CI, 0.72 -0.99） ，如图2和图3。  图2 主要终点及次要终点发生率。  图3 首次发生心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件。 因不良事件退出试验的患者在两组之间没有显著差异。两组严重不良事件发生率分别为23.4% vs 25.2%。值得注意的是实验组腹泻发生率显著高于对照组（8.5% vs 6.0%，p＜0.001），实验组生殖道霉菌感染也高于对照组（2.4% vs 0.9%，p＜0.001），两组之间其他不良事件未见显著差异（图4）。  图4 两组之间不良事件发生比例，可见实验组腹泻及生殖道霉菌感染发生率明显高于对照组。 研究结论  与安慰剂相比，SGLT1/2抑制剂Sotagliflozin可降低糖尿病和慢性肾病患（含或不含蛋白尿）心血管原因死亡、心力衰竭住院和心力衰竭紧急就诊的综合风险。在心血管死亡或肾脏终点方面，索格列净组的结果与安慰剂组没有显著差异，并且索格列净与严重不良事件相关。需要更长的试验来评估索格列净对糖尿病合并慢性肾病患者的疗效和安全性。   专家点评 刘彤教授点评：索格列净在SCORED和SOLOIST-WHF研究中获得双赢 SOLOIST-WHF研究涉及糖尿病合并失代偿性心衰的患者，SCORED研究涉及糖尿病合并慢性肾功能不全的患者，在这两个截然不同的患者群体中，索格列净改善了患者的预后，延缓了糖尿病合并失代偿性心衰患者肾功能不全的进展，减少了糖尿病合并肾功能不全患者的心血管事件的发生。SCORED和SOLOIST-WHF研究为SGLT2i家族增加了更多心肾保护的临床证据。SCORED和SOLOIST-WHF研究结果于本周在虚拟的AHA 2020年科学会议上公布，并同时在《新英格兰医学杂志》上发表，显示索格列净在糖尿病肾病和糖尿病合并失代偿性心衰患者中的心肾保护作用，并且这种获益在索格列净使用数月后就显现。 SOLOIST-WHF的研究结果将使心衰治疗“游戏”规则处在动态变化中 EMPA-REG OUTCOME-HF、CANVAS-HF、DAPA-HF和DECLARE-TIMI 58 HF研究证实了SGLT2i能够显著降低临床症状稳定的慢性心衰患者的主要复合终点事件发生率，特别是全因死亡率也出现显著降低。基于上述研究结果，近期SGLT2i已被欧美批准用于慢性射血分数降低心衰的适应证。但是对于失代偿性心衰有一定的特殊性，药物的相互作用和利尿剂的使用，这类患者的肾功能处在不稳定的波动状态，但是索格列净仍然延缓了这类患者的肾功能不全，并且降低了心血管事件的发生。SOLOIST-WHF研究证实了索格列净在失代偿性心衰中的有效性和安全性，这个研究结果也可能会推演到其他类型SGLTi，并且可能会改变未来的临床实践，对于心衰患者SGLTi的加用越早越好，使心衰治疗“游戏”规则处在动态变化中。

目前国内上市的SGLT-2i类药物主要有卡格列净、达格列净和恩格列净，但是如果你以为SGLT-2i类药物只有这三种那你就out了！美国当地时间11月16日，在AHA2020会议上发布了索格列净治疗糖尿病合并失代偿性心衰患者的最新研究SOLOIST-WHF（研究旨在探究索格列净在失代偿性心衰合并糖尿病患者中的疗效），该研究是继DAPA-HF、EMPA-REG OUTCOME和DECLARE–TIMI 58后对SGLT-2i治疗心衰的最新探索，研究结果同期发布于NEJM。作者：娄亚柯 刘彤 首都医科大学附属北京安贞医院研究方法SOLOIST-WHF试验是一项三期、双盲、随机、安慰剂对照试验。患者以1:1随机分配至索格列净组和对照组，索格列净组患者每天接受200mg索格列净治疗，对照组患者接受安慰剂治疗。主要纳入标准为：1）2型糖尿病；2）18-85岁；3）因心衰住院且接受利尿剂治疗。主要排除标准为随机分组前不符合临床稳定性标准，主要包括：不需要氧疗，收缩压≥100 mmHg，不需要静脉应用正性肌力药物或血管扩张剂，以及由静脉利尿剂转为口服利尿剂。此外，随机分组时，患者的BNP升高＞150pg/ml（房颤患者＞450pg/ml），NT-proBNP＞600pg/ml（房颤患者＞1800pg/ml）。在随机后的1、2、4周进行随访，之后每4个月随访一次。研究终点该试验最初设计的主要终点是首发心血管死亡或因心力衰竭住院，后更改为心源性死亡、因心力衰竭住院和急诊就诊的总人数。更改后的终点更可能获得统计学差异。更改后的次要终点事件包括因心衰住院或急诊就诊的总人数，心源性死亡的发生率，全因死亡的发生率，心源性死亡、因心衰住院、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的总人数，因心源性死亡、因心衰住院和紧急就诊的总人数，以及住院期间发生的心力衰竭事件的总人数；堪萨斯市心肌病问卷12项得分变化（KCCQ-12：0-100分，分数越高表示生活质量越好）以及GFR的变化。研究结果共32个国家306个中心的1222名患者进行随机分配，其中608名患者分配至索格列净组，614名患者分配至对照组，患者中位年龄为70岁，33.7%为女性，93.2%为白人。共有79.1%的患者LVEF＜50%，中位GFR为49.7 ml / min / 1.73 m2，中位糖化血红蛋白水平为7.1%，中位NT-proBNP水平为1799.7pg/ml。出院前和出院后分别给予48.8%的患者和51.2%的患者首次剂量的索格列净或安慰剂。这些患者接受了各种基于证据的药物以治疗心力衰竭，其中85.4%接受了降糖药物治疗。在索格列净组中，中位随访时间为9.2个月，中位治疗时间为7.8个月；安慰剂组分别为8.9个月、7.6个月。1222例患者中共发生了600例主要终点事件（索格列净组245例，安慰剂组355例）。索格列净组的主要终点事件发生率为51.0/100名患者*年，安慰剂组为76.3/100名患者*年（HR:0.67; 95%CI 0.52 ~ 0.85; p< 0.001），绝对差异为每100名患者年发生25.3起事件（95%CI: 5.1-45.6），亚组分析未见差异（图1，图2）。图1 主要终点累计发生率图2 对主要终点进行亚组分析，结果一致第一次要终点分析的结果（因心衰住院和急诊就诊的总人数）与主要终点分析的结果一致。因心血管原因或全因死亡的发生率在两组之间无显著差异。其他各项终点虽有减少事件发生的趋势，但是均无统计学差异（图3）。图3 主要终点及次要终点事件发生率在索格列净或安慰剂组分别有3.0%和2.8%的患者因严重不良事件而停药。除心力衰竭外，索格列净组和安慰剂组最常见的不良事件为低血压（6.0% vs. 4.6%）、尿路感染（4.8% vs. 5.1%）和腹泻（6.1% vs. 3.4%）。索格列净组和安慰剂组分别有4.1%和4.4%的患者发生了急性肾损伤。严重低血糖在索格列净组比安慰剂组更常见（1.5% vs. 0.3%）。总体来讲，两组不良事件发生率均较低。研究结论在心衰失代偿性发作的2型糖尿病患者中，在出院前或出院后不久开始索格列净治疗，可以减少心血管死亡及因心力衰竭住院或紧急就诊的发生。思考既往的SGLT-2i药物对心衰二级预防的临床试验主要是集中于2型糖尿病或者确诊心衰但是心衰症状稳定的患者，鲜有SGLT-2i研究针对心衰失代偿性发作的患者。SOLOIST-WHF研究不仅仅证实了索格列净作为一种新的SGLT-2i有效性和安全性，更是将SGLT-2i对心衰治疗适应证推向了近期恶化的心衰患者，是一个伟大的尝试。在该研究中，索格列净可以绝对降低25.3%患者*年的主要终点事件发生率，相对降低33.2%，这一数值具有巨大的临床意义，有助于打破心衰治疗的“金三角”，为心衰的治疗增添新的临床证据。在亚组分析中我们注意到无论对于射血分数保留的心衰（HFpEF）还是射血分数降低的心衰（HFrEF），应用索格列净均可减少终点事件的发生，但是在HFpEF患者中效果更好（HR：0.48 vs 0.72），也为HFpEF治疗提供了新的思路，因为目前对于HFpEF治疗措施相对有限，而索格列净对于HFpEF的巨大保护作用可能会为HFpEF治疗提供新的靶点。此外，在随访中两组患者的不良事件发生率均处于较低水平，有助于该药早期应用于临床，期待HFpEF早日应用于临床治疗更多的心衰患者。

当地时间11月17日，在2020年美国心脏协会科学年会（AHA 2020）虚拟会议上， Gerasimos Filippatos博士报告了FIDELIO-DKD研究结果。该研究在糖尿病肾病患者中，探究了在标准治疗基础上应用新型盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮（Finerenone）的心血管结局。研究结果同期在线发表于CIRCULATIONAHA上。作者：张蓓蓓 首都医科大学教学医院北京电力医院点评专家：刘彤 首都医科大学附属北京安贞医院心内科今年10月23日，在2020年美国肾脏病年会肾脏周（ASN）上已发表了FIDELIO-DKD研究的初步结果，提示非奈利酮可显著降低肾脏复合终点事件和心血管事件风险。此次深入分析进一步证实了非奈利酮可为糖尿病患者带来心血管获益。研究背景糖尿病肾病患者发生心血管事件的风险高，目前的治疗药物包括降压、降糖、肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）]以及钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等。尽管这些药物的应用可缓解CKD的发生和发展，但患者的预后仍不理想，CKD进展的风险仍然存在。非奈利酮是第三代强效、口服类非甾体MRA，与螺内酯（第一代MRA）和依普利酮（第二代MRA）相比，对盐皮质激素受体（MR）具有更高的选择性和更强的亲和力，能够阻断醛固酮导致的MR过度激活产生的有害影响，如炎症、纤维化等。短期试验证实，非奈利酮可减少CKD合并2型糖尿病患者的蛋白尿。基于这种高选择性和亲和力，以及在心脏和肾脏组织的平衡分布，非奈利酮可能对心肾具有保护作用，特别是对于肾功能受损的患者。然而，它对肾脏和心血管的长期影响尚未清楚。研究方法FIDELIO-DKD研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，研究纳入了5734例糖尿病肾病患者。患者在标准治疗基础上，以1:1比例随机接受非奈利酮10mg/20mg每天一次口服（n=2833）或安慰剂治疗（n=2841）；标准治疗包括降糖治疗和最大耐受剂量的RAS阻滞剂。入选标准为糖尿病患者中的CKD人群，尿白蛋白肌酐比（UACR）在30-5000mg/g范围，估算的肾小球滤过率（eGFR）为25-75ml/min/1.73m²。主要终点为首次发生肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或肾脏死亡的复合终点，关键次要终点为首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心衰住院的复合终点。研究结果中位随访2.6年显示，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，非奈利酮可显著减少主要终点事件18%（HR=0.82，95% CI 0.73-0.93，p=0.0014）。非奈利酮显著减少心血管复合终点事件（关键次要终点）14%（HR=0.86，95%CI 0.75-0.99，p=0.034）。两组患者的不良事件发生率相似。与安慰剂组相比，非奈利酮组患者因高钾血症而终止试验的比例分别较高（2.3% vs 0.9% ）。非奈利酮可显著减少主要终点事件18%，次要肾脏终点事件14%。关键次要终点：非奈利酮可显著减少心血管复合终点事件（包括心血管死亡和因心衰住院）14%。关键次要终点：非奈利酮可显著减少非致死性心肌梗死20%，未减少非致死性卒中发生。研究结论FIDELIO-DKD研究发现在糖尿病肾病患者中，与安慰剂相比非奈利酮可降低CKD进展和心血管事件风险；无论是否有心血管病史，非奈利酮均可减少首要及复合终点事件的发生，可有效保护心血管，显著改善心血管结局。两组患者的不良事件发生率接近。与安慰剂相比，非奈利酮组患者因高钾血症而终止试验的比例较高。新思考1.需要权衡联合非奈利酮和SGLT2抑制剂治疗的利弊，包括考虑对钾的影响。2.在最大耐受剂量的SGLT2抑制剂治疗下，给予非奈利酮是否会进一步减少尿蛋白。专家点评刘彤教授点评：2型糖尿病是慢性肾功能不全的主要原因。指南推荐对于糖尿病肾病患者，除了控制血压和血脂外，还应使用RAS阻滞剂和SGLT2抑制剂，但是尽管遵循指南推荐的药物处理，糖尿病肾病患者仍然存在慢性肾功能不全的进展，并且这类患者盐皮质激素受体的过度激活会加重炎症和纤维化的过程，造成肾功能恶化的同时，也导致心血管事件的发生。荟萃分析提示，盐皮质激素受体的拮抗剂能使CKD患者尿蛋白下降31%。非奈利酮是第三代的MRA，在动物模型中，表现出良好的心血管系统的抗炎和抗纤维化的作用。FIDELIO-DKD是一个国际性多中心的随机安慰剂对照研究，入选了5734名糖尿病肾病的患者，在优化了指南推荐心血管（RASi）和糖尿病药物背景下，进行了1:1的随机分组：非奈利酮10 或20mg/d（根据肾功能调整剂量）和安慰组。中位随访时间2.6年。原发终点，包括肾功能衰竭（eGFR比基线水平降低40%）和肾性死亡；继发复合终点，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和心衰再入院。非奈利酮组与安慰剂组相比降低了原发终点和继发复合终点的风险（18% vs 14%），起到了心肾双重保护作用。从非奈利酮治疗组的安全性角度来看，非奈利酮治疗组与安慰剂组相比，不良事件的发生率基本相似，但是在高钾血症方面，非奈利酮治疗组发生略有增加2.3% vs 0.9%，但并没有导致致死病例发生。FIDELIO-DKD研究开创了糖尿病肾病治疗的新时代FIDELIO-DKD研究入选患者中，55%的肾功能eGFR＜45ml/min/1.73m2，这部分患者均为肾功能不全进展期，且被既往的临床试验剔除，面临着高风险的心血管和肾功能不全事件，但是非奈利酮肾保护获益在随访的12个月就已经表现出来，心血管的保护作用在治疗后1个月就显现出来，并且心肾的获益贯穿了整个试验观察期。由于ARNI的PARADIGM-HF和SGLT2i的CREDENCE研究的公布，近年来，对糖尿病肾病的管理已经从单纯的血糖控制达标转移到器官保护上，因此FIDELIO-DKD研究的公布，无疑又为糖尿病肾病患者多增加一种心肾保护的药物MPA。我们已经步入了有效治疗糖尿病肾病的新时代。MRA应用的通病就是高钾血症，非奈利酮也不例外，但是总体的发生率是可以接受的，并且没有因为高钾血症导致死亡病例发生，通过密切监测血钾水平，也是可以避免高钾血症的发生。参考文献：1.Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. NEngl J Med 2019; 380: 2295-306.2.Damman K, Gori M, Claggett B,Jhund PS, Senni M, Lefkowitz MP, Prescott MF, Shi VC, Rouleau JL, Swedberg K,Zile MR, Packer M, Desai AS, Solomon SD, McMurray JJ. Renal effects andassociated outcomes during angiotensin-nprilysin inhibition in heart failure.JACC Heart Fail 2018;6:489–498.3.Wilfried Mullens, Kevin Damman,Jeffrey M. Testani，et al.Evaluation of kidney function throughout the heart failure trajectory–a position statement from the Heart Failure Association of the EuropeanSociety of Cardiology. European Journal of Heart Failure (2020) 22, 584–603.

心力衰竭是一种严重的疾病，影响全球2600多万人，其中大约一半存在左心室收缩功能降低。该病是65岁及以上人群住院和再入院的主要原因。尽管近十年来，随着大型心衰临床研究试验结果的公布，如ARNI相关的研究（PARADIGM-HF、PIONEER-HF、TRANSITION-HF、EVALUATE-HF、PROVE-HF）和SGLT2抑制剂相关的研究（DECLARE、DAPA、 EMPA-REG），心衰患者的预后得到了明显改善，但是仍然有一部分心衰患者进展到心脏移植和左心室辅助治疗的阶段，因此对于这部分晚期心衰患者而言，为了改善预后，临床上急切需要新的心衰治疗靶点，2020年AHA会议上GALACTIC-HF研究结果的公布，让我们看到心衰治疗又快速进入了崭新的时代！ Omecamtiv mecarbil （OM）是心肌肌球蛋白的激动剂，它增加了肌球蛋白绑定到肌动蛋白头部的数量。临床前研究表明，OM可在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力。2020-11-13在2020年AHA科学会议上发表的最新研究GALACTIC-HF试验（NCT 02929329） 是迄今为止在心衰治疗领域开展的最大规模III期全球性心血管结局研究之一，在全球超35个国家总计纳入8256例NYHAII-IV级的慢性HFrEF心衰患者，研究的目的是评估OM对HFrEF的心力衰竭患者心血管结局的影响和安全性。  研究方法该临床3期国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在心衰标准治疗基础上将患者随机分为口服安慰剂或OM（不同剂量：25、37.5或50 mg bid）组。纳入标准包括：18-85岁，慢性心衰，LVEF≤35％，BNP≥125 pg/ml或NT-proBNP≥400 pg/ml的患者以及一年内的心衰住院或急诊室就诊史；关键排除标准包括收缩压（SBP）<85 mmHg，心率<50bpm和估计的肾小球滤过率（eGFR）<20 ml/min/1.73m2或透析。 图1 纳入及排除标准及试验设计方案主要终点是发生CV死亡或首次HF事件（住院治疗或紧急就诊导致心力衰竭的静脉治疗）的时间。次要终点包括心血管死亡、堪萨斯心肌病（KCCQ）总症状评分改变、首次心衰入院时间及全因死亡时间。该试验是事件驱动的，估测达到心血管死亡终点（目标1590 事件），具有统计学意义。 图2 结局判定及统计分析  研究结果进行分析的8,232例患者的临床特征为男性（79％）和白人（78％），平均年龄65岁，平均SBP 116 mmHg，eGFR中位数为60 ml /min/1.73 m2。2084（25％）为住院患者。合并症较多（61％冠状动脉疾病，70％高血压，55％高胆固醇血症，40％2型糖尿病）。患者的平均LVEF为27％，缺血性病因为54％，轻度至中度症状（NYHA II / III，53％/ 44％；平均KCCQ 总症状评分为66）和中位NT-proBNP 1972 pg/ml。且基线时，有87％的患者接受了肾素-血管紧张素系统阻滞剂（1595名ARNI患者），94％的β受体阻滞剂和77％的MRA，其中65％的患者接受了全部三种药物治疗；14％的患者进行了CRT，32％的患者植入了ICD。 图3 基线资料分析 主要终点事件随访的中位时间为21.8个月（四分位间距为15.4-28.6月）。其中OM组的4120例患者中有1523例发生了原发性事件（37.0％），而安慰剂组的4112例患者中有1607例中有预后事件（39.1％），HR=0.92；95％CI 0.86-0.99，P=0.03）。 OM组有808例患者（19.6％）和安慰剂组798例患者（19.4％）死于心血管原因（HR = 1.01；95％CI，0.92-1.11）。在主要终点的各个组成部分中，对于首次心衰事件（HR = 0.93；95％CI，0.86-1.0），OM组的治疗效果比上述CV死亡更显著。提示接受OM治疗的患者发生心力衰竭事件或心血管死亡的风险较小。 尤其对射血分数较低EF≤28%（队列中位数）的患者，OM组疗效更明显16％（HR = 0.84; 95％CI，0.77-0.92）。    图4 与安慰剂组相比，OM组主要终点事件明显减少 次要终点事件与安慰剂组相比，在接受OM治疗的患者中，在基线至24周之间在KCCQ总症状评分中得分更高（联合检验P=0.028），但终点未达到预先设定的显着性阈值P=0.002，两组之间无显著差异。 同时，研究观察到OM并未降低血压，不影响肾功能或钾稳态；在第24周时，OM组的心率降低1.6％，NT-proBNP降低10％，心肌肌钙蛋白I升高最小（中位数4ng/L）。且两组间的不良事件，包括心脏缺血和室性心律不齐的发生频率相似，没有显著差异。 图5 次要终点指标及安全性事件  研究结论GALACTIC-HF首次证实了一种假设：使用新型心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv Mecarbil能够选择性增强心脏功能,同时可以改善心力衰竭患者的临床结局并改善射血分数。GALACTIC-HF试验入选的患者背景将为这种新疗法的有效性和安全性提供确定的证据，并告知其未来的潜在实施方法。研究评论：国际性、多中心的Galactic-HF临床研究证实了OM降低了收缩性心衰患者的心血管死亡和心衰再入院的风险。在平均22个月的随访中，OM组与安慰剂组相比，心血管死亡和心衰再入院复合终点绝对风险降低了2.1%，相对风险降低了8%。与既往ARNI和SGLT2抑制剂研究相比，Galactic-HF研究显示的OM对心衰患者预后的获益是适度的。但是这是有史以来，第一次证实的增加心肌收缩力的药物改善了HFrEF患者的临床预后。 HFrEF关键的缺陷是心肌收缩功能的下降，但是一个世纪以来，增加心肌收缩功能的药物，并没有改善心衰患者的预后，相反，增加了心衰患者的死亡率。OM是心肌肌球蛋白激动剂，它增加了肌球蛋白绑定到肌动蛋白头部的数量，因此它仅仅增加了心衰患者收缩期射血的时间，并没有改变频率；理论上与其他正性肌力药物相比，OM不增加心肌的耗氧量和心律失常事件。 在OM的临床II期研究COSMIC-HF（2016年Lancet）也证实了此药提高心衰患者收缩期的射血时间和每搏量，降低了心室收缩末期和舒张末期容量和心衰患者的心率及NT-proBNP。OM的临床III期研究——Galactic-HF，尽管OM对心衰患者的获益是适度的，但是OM在心衰患者中的使用是安全的，并且证实对收缩功能越差的患者，其从OM治疗中获益越大，更加关键的是OM的使用与目前指南推荐心衰患者的标准治疗并没有冲突。 Galactic-HF的临床研究结果使我们看到，比起既往我们对心衰的治疗有了更多的选择，对于心衰治疗我们又进入了一个崭新的时代。参考文献：1.ClelandJG, Teerlink JR, Senior R, Nifontov EM, Mc Murray JJ, Lang CC, Tsyrlin VA,Greenberg BH, Mayet J, Francis DP, Shaburishvili T, Monaghan M, Saltzberg M,Neyses L, Wasserman SM, Lee JH, Saikali KG, Clarke CP, Goldman JH, Wolff AA,Malik FI. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, oncardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebocontrolled,crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011;378:676–683.2.TeerlinkJR, Felker GM, McMurray JJ, Solomon SD, Adams KF Jr, Cleland JG, Ezekowitz JA,Goudev A, Macdonald P, Metra M, Mitrovic V, Ponikowski P, Serpytis P, Spinar J,Tomcsanyi J, Vandekerckhove HJ, Voors AA, Monsalvo ML, Johnston J, Malik FI,Honarpour N; COSMIC-HF Investigators. Chronic Oral Study of Myosin Activationto Increase Contractility in Heart Failure (COSMICHF): a phase 2,pharmacokinetic, randomised, placebo-controlled trial. Lancet2016;388:2895–2903.3. Yogesh N.V. Reddy, Barry A. Borlaug, Christopher M. O’Connor2, and Bernard J. Gersh.Novel approaches to the management of chronic systolic heart failure: futuredirections and unanswered questions. European Heart Journal (2020) 41,1764–1774.4.TeerlinkJR, Diaz R, Felker GM, et al. Cardiac Myosin Activation with OmecamtivMecarbilin Systolic Heart Failure. N Engl J Med. November 13, 2020.

曾刊文分析了肥厚型心肌病（HCM）的新药Mavacamten的前世、今生和未来。Explorer-HCM研究是Mavacamten在肥厚型梗阻性心肌病患者中进行的随机双盲安慰剂对照的III期临床试验。其结果在2020 ESC线上会议首日的Hotline中公布。这一结果无疑将决定Mavacamten能否作为治疗肥厚型梗阻性心肌病的孤儿药而上市。肥厚型心肌病是一种心肌收缩功能异常的疾病，其特征是左室室壁增厚及舒张功能受损。HCM是最常见的遗传性心肌病，据估计，人群中约有1/500人患有HCM。大约2/3的HCM患者因室间隔肥厚而导致左室流出道梗阻。目前对梗阻性HCM治疗尚无有效办法，多是针对HCM的症状进行治疗，对HCM的预后无明显改善，临床上急需一种能够改善HCM症状及预后的药物，而Mavacamten的问世为HCM的治疗带来了新的希望。Mavacamten药物介绍Mavacamten作用于心肌细胞，是一种肌球蛋白调节剂，它能够抑制心肌肌球蛋白，减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥的形成，从而减轻心肌细胞过度收缩和左室肥厚，达到改善舒张功能的目的（如图1所示）。图1 左边图为正常心肌细胞收缩过程中的横桥数量，中间图为HCM患者心肌细胞收缩过程中横桥数量，右边图为使用了Mavacamten后HCM患者心肌收缩时横桥数量研究背景自2016年Science杂志首次发表研究指出MYK-461（Mavacamten化学名）可以作为肥厚型心肌病治疗的潜在药物，近年来研究者对Mavacamten的关注度一直不减。2019年4月发表的PIONEER-oHCM研究显示，对于接受了Mavacamten治疗的梗阻性HCM患者，其LVOT的平均压力梯度从基线时的103 mmHg降低到了19 mmHg，平均降低89.5 mmHg，而最大摄氧量平均增加了3.5 mL/kg/min，显示出了Mavacamten对于梗阻性HCM良好的效果。而在同期进行的MAVERICK-HCM研究则关注于Mavacamten对非梗阻性HCM的治疗，结果显示Mavacamten可以降低患者的NT-proBNP和cTNI水平，但是对患者的NYHA分级和最大摄氧量等指标无明显改善。PIONEER-oHCM和MAVERICK-HCM研究作为II期临床试验显示出了良好的效果，但是关于Mavacamten究竟能否在临床大规模应用尚需大型的III期临床试验证实，而EXPLORER-HCM正是Mavacamten的III期临床研究。研究方法该研究是一项国际多中心随机对照研究，纳入13个国家68个中心的251名患者，按照1:1分为Mavacamten组和安慰剂对照组，Mavacamten组共有123名患者参与随机，对照组有128名患者参与随机。其中Mavacamten组患者接受Mavacamten+标准治疗，对照组患者接受安慰剂+标准治疗，每2-4周进行一次随访，共随访12次。1.研究人群纳入标准：1）诊断为梗阻性肥厚型心肌病；2）在Valsalva动作或运动后，峰值LVOT≥50 mmHg；3）LVEF≥55%；4）NYHA分级II-III级。排除标准：1）入组前6个月内有晕厥史或持续性室速或运动性心律失常；2）QT间隔超过500毫秒；3）阵发性或间歇性房颤患者。2.研究终点主要终点：主要终点是一个复合终点，包括30周时峰值摄氧量较基线时增加3mL/kg*min同时NYHA分级无恶化，或30周时峰值摄氧量较基线时增加1.5mL/kg*min同时伴NYHA分级改善至少1级。次要终点：1）运动后LVOT压力梯度；2）最大摄氧量；3）NYHA分级至少改善1个等级患者比例；4）KCCQCSS心肌病问卷评分及HCMSQSoB气短评分。其他预设探索性终点：1）完全缓解（包括LVOT压力梯度＜30mmHg及NYHA分级I级）；2）LVOT梯度改善的患者比例；3）NT-proBNP和hs-cTNI血清浓度。预先规定的安全性终点包括紧急不良事件和严重不良事件的频率和严重程度。研究结果1.主要结局达到主要结局的患者数量Mavacamten是对照组的2倍，37% vs 17%（45/123 : 22/128, p=0.0005）（见表1）。表1 主要结局2.次要结局与安慰剂相比，Mavacamten在所有次要终点均有显著改善（见表1）。运动后LVOT压力梯度Mavacamten较对照组降低了-36（-43.2, -28.1） p<0.0001（见表1及图2A）；最大摄氧量Mavacamten和对照组分别改善了1.40±3.1 vs -0.05±3.0，p=0.0006（见表1）；NYHA分级改善比例Mavacamten和对照组分别为65.0% vs 31.3%，p<0.0001（见表1及图3）；KCCQ-CSS改善比例Mavacamten和对照组分别为13.6±14.4 vs 4.2±13.7，p<0.0001（见表1）；HCMSQ-SoB评分Mavacamten和对照组分别为-2.8±2.7 vs -0.9±2.4，p<0.0001（见表1）。图2 次要结局图3 NYHA功能分级3.其他预设探索性终点完全缓解：Mavacamten和对照组分别为27% vs 1%（32/117 vs 1/126）（见表2）；LVOT梯度改善的患者比例：Mavacamten组LVOT梯度改善的患者比例明显高于对照组（见图2 CD及表2）；NT-proBNP和hs-cTNI血清浓度：Mavacamten组NT-proBNP和hs-cTNI均较对照组明显降低（见图2EF）；两组的不良事件无明显差异。表2 关键探索性疗效结局结论表明，在梗阻性肥厚型心肌病的患者中应用Mavacamten可以改善患者心肺功能、LVOT压力梯度、患者症状及其他健康指标。总结与点评刘彤教授点评：HCM是临床常见的遗传性心肌病，是编码肌小节收缩蛋白的基因突变，导致心肌细胞肥厚，心肌收缩力增强，其中以oHCM为表型的肥厚型心肌病的患者占2/3。LVOT压力梯度的增加是oHCM发生SCD的独立危险因素，降低LVOT压力梯度改善预后一直是临床的挑战。根据当前指南，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂是HCM的一线治疗，但它仅仅是改善症状的非特异性治疗，临床上急需针对遗传学病因的特异性靶向治疗。肌节蛋白的调节剂Mavacamten在II期临床试验中显示出了良好的结果。EXPLORER-HCM是Mavacamten的III期临床试验，研究结果表明Mavacamten可以显著降低患者的LVOT压力梯度、改善患者NYHA分级、提高患者生活质量等，这是oHCM治疗的一个质的飞跃，使临床上对HCM的治疗从仅仅是非特异的对症治疗上升到遗传学病因的特异性靶向治疗，彻底使HCM治疗摆脱了困境。Mavacamten作为小分子抑制剂可以抑制心肌细胞的收缩，改善心肌细胞的舒张功能，逆转心肌细胞的纤维重构，最后达到降低LVOT压力梯度的目的。Mavacamten对HCM的治疗是属于“标本兼治”，既可以改善患者的症状，又可以改善患者的预后。尽管目前的研究结果让人耳目一新，让我们看到了HCM治疗的希望，但是额外的研究仍然需要，识别合理的药物剂量、合适的治疗人群，包括二尖瓣反流的程度、HCM基因型，尽量避免左室收缩功能的受损及加速疾病的进展，并且需要长期的预后结果。

心力衰竭（HF）相关的二尖瓣反流分为原发性和继发性：原发性二尖瓣反流是指二尖瓣组织结构异常导致的瓣膜功能不全；而继发性二尖瓣反流与心室和/或心房的机械或电活动异常有关。这种分类方法在临床实践工作中非常重要，它代表了疾病的自然史和治疗方案的截然区别。心力衰竭所致的继发性二尖瓣反流面临很多挑战：发病率增加，预后差，诊断困难，治疗方法复杂。并且不同的心衰亚组（HFpEF，HFmrEF，HFrEF）导致的继发性二尖瓣反流的流行病学、病理生理机制、诊断评估指标及预后风险和治疗手段有很大区别。在最新一期Eur Heart J上发表的一篇综述，探讨了在射血分数保留的心衰（HFpEF）、射血分数中间值的心衰（HFmrEF）及射血分数降低的心衰（HFrEF）亚组中继发性二尖瓣反流的临床特点。本期将主要探讨与不同心衰亚型相关的继发性二尖瓣反流（SMR）。继发性二尖瓣反流的流行病学1. 不同心衰亚型中SMR的发生率与心衰相关的中重度SMR发生率高达30%，来自ESC前瞻性注册研究粗略估计，心衰不同的亚组HFrEF、HFmrEF、HFpEF中重度SMR发生率分别是36%、28%和20%。如果普通人群中心衰的患病率为1%-2%，中重度SMR的患病率在HFrEF、HFmrEF和HFpEF中分别占总人口的0.3%、0.1%和0.05%。2.不同心衰亚型中SMR的死亡率Rochester流行病学研究表明，SMR死亡率高于正常2.5倍以上。在一定程度上SMR的不良后果是由潜在的心肌损伤引起的。HFrEF中有SMR较无SMR死亡率增加（adj. HR 1.61; 95%CI 1.22–2.12; P=0.001），其中影响最显著的是EF 30%–40%者（adj. HR 2.37, 95% CI 1.36–4.12; P=0.002），HFmrEF中SMR与死亡率增加相关（adj. HR 1.72, 95% CI 1.24–2.39; P = 0.0012），HFpEF中SMR也与死亡率增加相关（adj. HR 1.40, 95% CI 1.09–1.81; P=0.009）。而对于终末期的心衰患者，SMR失去了独立预后的作用。不同心衰亚组继发性二尖瓣反流的病理生理学机制1. HFrEF中SMR的常见机制对于HFrEF，乳头肌的向后、侧方移位导致瓣叶牵拉是SMR最常见的机制。乳头肌移位会导致乳头肌形态的几何变形（变形方向通常垂直二尖瓣瓣环连线并平行左室长轴），导致瓣叶关闭不全。心肌收缩的机械性不同步进一步加重瓣叶缘对缘闭合线丢失，瓣膜关闭不全。如果左心室局部功能不全（例如后壁基底段心梗），二尖瓣反流通常是偏心性；如果左心室整体功能失调（如特发性扩张型心肌病），反流通常为中心性。二尖瓣瓣环扩张和立体马鞍形扁平导致二尖瓣后叶P3区运动受限出现偏心性反流。按照二尖瓣反流Carpentier分型，HFrEF-SMR是由于瓣叶收缩牵拉受限导致瓣叶间缘对缘闭合线丢失，瓣膜关闭不全，属于Carpentier IIIb型。2.HFpEF中的心房SMR对于HFpEF，瓣环扩张是最常见的结构缺陷，瓣叶没有或只有轻微的牵拉，通常导致中心性SMR，也被称为“心房SMR”（Carpentier I型）。房颤在心房SMR起重要作用，特别是在HFpEF中，常伴有二尖瓣瓣环纤维化和瓣叶改变的左房重构。左室收缩或舒张功能不全本身引发房颤与充盈压力升高，导致左房扩大和纤维化，二者之间因果关系仍不确定。HFpEF和房颤均导致舒张功能不全和心房结构及电生理重构的同时发生，从而导致心房SMR。3.HFmrEF中的SMRHFmrEF SMR中，心房和心室SMR（Carpentier I型和IIIb）常同时存在。HFmrEF中的心房SMR起着重要作用，从左室容量负荷增加发展为心室扩张，并逐渐发展为HFrEF。心房和心室SMR机制的共同点是瓣叶尺寸和瓣环径与心室和心房大小不匹配。随着房室重构进展，过度的基质转换和纤维化重构激活分子信号传导，限制瓣叶代偿，诱导瓣叶增厚，使瓣膜机械组织特性进一步变差，加重SMR。继发性二尖瓣反流的诊断方法及严重程度评估1.SMR的常用诊断方法经食管超声心动图（TEE）是SMR最常用的评估手段，具有良好的时间分辨率，能够准确区分心衰的亚型。TEE可以更详细地评估二尖瓣装置和MR的病因。比如HFpEF患者瓣膜牵拉不明显，可以首先排除器质性瓣膜病。2.SMR程度具有动态变化的特性在全身麻醉的情况下，由于大量镇静剂、脱水及扩血管作用，MR的严重程度可能会被低估；不同水平的血压会影响SMR严重程度变化，应在量化SMR的同时报告当时血压；右室收缩压和左室充盈压与SMR的严重程度有内在联系；观察者自身及观察者间变异性；潜在的左室疾病自然病程中的进展与转归。心衰亚型之间的差异以及SMR的严重程度提供了影响后续治疗和管理的预后信息。3. SMR程度的定量评估方法（表1，红框）表1 SMR的严重程度的定义可以借助PISA法计算有效反流口面积（EROA）和反流速度时间积分（TVI）对反流程度进行判断。EROA评估SMR的严重程度决于左室舒张末期容积（LVEDV）。左室容积通常在HFrEF中最大，在HFmrEF中居中，在HFpEF中最小。用于判断重度SMR的EROA阈值通常在HFpEF中最小，其次是HFmrEF，在HFrEF中最大。反流分数（RF）=FMR的反流体积/左室总搏出量，也可以评估反流程度。RF方程的分母取决于LVESV和LVEDV。因此，左室总搏出量等于舒张末期与收缩末期容积之差。所以评估SMR的严重程度，EROA与RF有“两种测量方法不一致”的时候。譬如，在RF≥50%，而EROA为20–30 mm²/a、RegVol为30–45 mL的灰区范围内。这时，要综合考虑SMR的临床相关性。此时需要多次测量RF以减少误差。如果仍不确定，应借助于其他检查如心脏核磁共振成像进一步明确RF。MRI在RF中的临床意义已经得到验证。4. 不同等级SMR的临床意义（表1，黄框）轻度SMR在心衰患者中较为常见，其风险与反流的驱动因素有关，与没有SMR的患者相比，合并轻度SMR的患者发生心衰事件的风险略有增加。心脏重塑是由容量负荷增加导致的，由于该过程是逐渐发生的，SMR的进展较为缓慢。中度SMR发生心衰事件的风险较无SMR增加，伴有进行性容量超负荷和结构重塑，中度SMR患者需要心衰中心密切随访。二尖瓣修补术或置换术对中度SMR是否有益尚不确定。重度SMR的改善与对治疗反应有关，对于由于那些大量心肌损伤导致储备功能不良的患者，可能需要TMVR、心脏移植、或左室辅助装置。因此，定量阈值不仅可以表明SMR提高了发生心衰事件的风险，更重要的是，可以指导患者接受TMVR治疗而使其而获益。5. 二尖瓣修补与置换对不同严重程度SMR的影响（表1，绿框）在COAPT试验的亚组分析中，HFmrEF患者和中度及以上SMR患者也观察到了临床获益，但在HFpEF患者中仍不确定。事实上，由于不同的心衰背景风险，不同的心衰患者可能存在SMR严重程度定量阈值的差异，这些问题需要更多的研究进行验证。继发性二尖瓣反流的治疗HFrEF和HFmrEF合并的SMR的一线治疗是指南指导下的药物治疗（GDMT），HFpEF合并的SMR更多是控制危险因素及心房颤动节律的转复。如果优化的药物治疗仍然不能改善HFrEF导致的SMR，对于特定的患者可以启动心脏再同步化治疗的评估；心肌受损较轻而瓣膜反流严重的心衰患者，能够从瓣膜介入治疗中获益，但是心肌受损严重的心衰患者从瓣膜介入治疗中获益有限，需要启动机械循环辅助或心脏移植的评估。1. 优化的药物治疗对于HFrEF导致的继发性二尖瓣反流，GDMT是一线治疗方法。β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂以及血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）治疗可能降低左心室负荷、改善心脏的重构，继而缓解SMR。PRIME随机对照试验中，与对照组相比沙库巴曲缬沙坦明显降低了SMR的定量指标（瓣膜反流体积差为7.3 mL；95%CI 1.9–12.6；P=0.009）。ARNI不仅仅降低了LVEDV，同时也降低LVESV，增加了心输出量，导致瓣叶的牵拉减轻，减少了房室瓣的反流量。在PRIME研究中入选患者的LVEF在25%-50%范围，这表明ARNI可能对HFmrEF同样有益。对于HFrEF和HFpEF合并水负荷增加的患者，利尿剂的使用可以减轻充血和缓解心衰症状。但是目前仍然缺乏HFpEF的有效治疗药物，因此无论继发性瓣膜反流程度如何，其治疗还是以心衰症状缓解为目的。同时考虑到房颤在HFpEF导致继发性瓣膜反流中的重要作用，对于该组患者节律转复和心室率控制是同样重要的治疗目标。2. 心脏再同步化治疗（CRT）室间的收缩不同步性加重了HFrEF患者的SMR。心脏再同步化治疗可改善SMR，降低这类患者30%-50%死亡率。指南指出，对于左室射血分数<35%，QRS间期>150毫秒且左束支传导阻滞，经优化药物治疗后仍有症状的患者，应予再同步化治疗。心脏再同步化治疗治疗，一方面心室收缩同步性恢复会增强收缩期二尖瓣关闭的力量，另一方面利于左室逆重塑。3. 心衰导致SMR的外科治疗外科开胸的方法处理心衰导致的继发性二尖瓣反流一直存在争议。由于瓣膜环缩术后经常出现二尖瓣反流的复发，因此对于不同期行搭桥手术的SMR患者，外科单纯处理二尖瓣要严格控制其适应证；而对于有存活心肌的证据，需要做搭桥手术的SMR的患者，可以考虑同期外科处理SMR，外科手术方法包括缩环手术和保留腱索的二尖瓣置换术。当植入环与左室不匹配时，很容易发生SMR的复发，因此对于心衰导致的SMR进行外科处理时选择瓣环成形术还是瓣膜置换术仍然是个有争议的话题；但不管怎样，在进行瓣环成形术时，维持二尖瓣前叶最大开放面积和保留完整的瓣下装置都能改善患者的预后。4. 介入治疗✔ 主要介入装置心衰合并严重SMR患者，若经GDMT和CRT的处理后仍有症状，则预后非常差。介入修复或置换可能改善部分SMR患者的预后。目前的介入装置大致可分为基于瓣叶的装置（如MitraClip、Pascal）、瓣环成形装置、生物瓣膜植入和乳头肌悬吊术等。其中，瓣环成形装置包括直接瓣环成形装置（如：CardioBand、Mitralign、Millipede）、间接瓣环成形装置（如Carillon）和心室成形装置（如Accucinch）。✔ 二尖瓣钳夹技术（MitraClip）：MITRA-FR和COAPT研究差异目前MitraClip是指南推荐的经导管二尖瓣治疗技术，其临床研究包括MITRA-FR和COAPT。MITRA-FR研究将302例EROA>20 mm²或反流量>30 mL的症状性HFrEF患者随机分为GDMT组和TMVR+GDMT组。在12个月或24个月时，主要终点全因死亡和心衰再住院无显著差异。COAPT研究入选了614例中重度或重度SMR的HFrEF和HFmrEF患者（EROA>30 mm²或肺静脉反流）随机分为MitraClip+GDMT与GDMT组，2年内所有心衰住院患者的主要终点显著降低，全因死亡率降低，生活质量和运动能力提高。对于两项研究结果的差异，文献的解释如下：（i）SMR的严重程度不一样：根据基线EROA测量结果，MITRA-FR（EROA<30 mm²，52%）与COAPT（EROA<20 mm² 14%）研究相比，入选患者SMR的严重度相对较轻；此外COAPT研究对左室大小进行了限制（LVESD<70 mm）。因此MITRA-FR纳入了可能有更多心肌受损的心衰患者，而不是严重SMR患者。（ii）心衰阶段不同：MITRA-FR入选患者LVEF 15%-40%，而COAPT入选患者LVEF 20%-50%，但平均EF相似（MITRA-FR 33.1%，COAPT 31.3%）。因此MITRA-FR研究可能入选了更多的晚期心衰患者（LVEDV更大），而SMR在终末期心衰患者中失去了预后价值。COAPT研究HFmrEF与HFrEF死亡率或心衰住院率都是20%，但是HFmrEF的样本量相对较小。（iii）与COAPT相比，MITRA-FR研究入选的心衰患者未接受最大耐受的GDMT治疗，并且在随访期间背景药物治疗变化也非常大。这对结果可能产生影响。MITRA-FR和COAPT两项研究将会继续随访心衰患者5年，长期的随访结果可能会揭示TMVR处理心衰合并SMR患者临床益处；此外，MITRA-FR和COAPT两项研究的数据会合并分析，进一步识别二尖瓣钳夹术对心衰合并SMR患者的价值，但目前合并数据集的分析结果尚未公布。最后，尽管COAPT研究中TMVR有明确的临床获益，但其长期死亡率和心衰再住院率仍较高，这反映了两项研究中左室收缩功能不全的严重程度。总结和展望心衰患者发生SMR非常普遍，对症状、生活质量、不良心脏重塑、心衰住院和死亡率有显著影响。在HFrEF、HFmrEF和HFpEF的不同亚组中明确SMR的发生机制、精确进行诊断及评估严重程度对于指导SMR的治疗具有重要的意义。指南指导下的药物治疗是HFrEF的一线治疗方法，应以最大耐受剂量优化药物治疗改善继发性二尖瓣反流。进一步治疗包括对符合适应证患者进行CRT、TMVR，针对晚期心衰进行机械循环支持或心脏移植。同时也需要进行更多的随机试验为SMR治疗包括瓣膜修复提供治疗指导。文献索引：Philipp E Bartko, Martin Hülsmann, Judy Hung, et al. Secondary valve regurgitation in patients with heart failure with preserved ejection fraction, heart failure with mid-range ejection fraction, and heart failure with reduced ejection fraction. European Heart Journal, 2020; 41(29): 2799–2810.

肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy，HCM）并不罕见，相反，是心内科相对常见的常染色体显性遗传性心肌疾病，人群中的发病率约为1/500。部分年轻患者平时无症状，以猝死为首发症状，所以HCM也是青年人和运动员猝死的常见原因之一。然而近50年，肥厚型心肌病的药物治疗一直没有任何突破，成为困扰心内科医生治疗的主要疾病。 直至2016年，一种针对肌节收缩蛋白的靶向抑制药物Mavacamten问世，引起大家的广泛关注，今年更是Mavacamten临床研究结果全面接受检阅的一年，连续在知名心血管杂志——Ann Intern Med（内科学年鉴）、J Am Coll Cardiol、Circulation子刊上发表其2期临床试验结果及3期临床设计之后，即将在2020ESC年会公布的3期临床研究EXPLORER-HCM更将令人瞩目，对于Mavacamten的临床应用前景也将起到决定性的意义Mavacamten是否能为肥厚型心肌病的治疗带来一线曙光呢？本文将带您一起关注肥厚型心肌病的靶向治疗新药——Mavacamten的前世今生和未来。作者：娄亚柯，刘巍，刘彤 首都医科大学附属北京安贞医院背景介绍：肥厚型心肌病的定义肥厚型心肌病的定义在美国与欧洲指南中存在分歧：o 2011年ACC/AHA指南：肥厚型心肌病为肌小节基因突变所致，其诊断需排除负荷及全身性疾病导致的室壁肥厚；o 而2014年ESC指南：肥厚型心肌病为不能用异常负荷因素完全解释的左室壁增厚。o 因此，美国指南为狭义性肥厚型心肌病，即肌小节突变所致的遗传性心肌病；o 而欧洲指南为广义性肥厚型心肌病，排除了高血压、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣上及瓣下狭窄等负荷增高因素外，均诊断为肥厚型心肌病。本文阐述的HCM为美国狭义的定义。HCM的病理形态改变主要以室间隔和游离壁肥厚为主，常呈不对称性肥厚，根据肥厚程度对左室流出道（LVOT）的影响可分为梗阻性HCM（oHCM）和非梗阻性HCM（nHCM）。01Mavacamten的前世多少年来，人们对肥厚型心肌病的治疗仍然茫然，不知从何处下手，在此之前，最近的一个oHCM药物治疗的临床试验还要追溯到上个世纪60年代，而最新的临床药物获批则是在1973年。目前HCM的药物治疗主要是非特异性的，通过β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子通道阻拮抗剂（CCB）来缓解患者症状，但是这些治疗并没有明显改善HCM的疾病进展和预后，临床上迫切需要一个特异性的靶向药物来改变现状。从病理生理机制来讲，HCM形成的原因主要是心肌肌节肌球蛋白基因突变引起肌球蛋白与肌动蛋白收缩时间延长（图1）加强了肌节收缩；在组织病理学上表现为心肌细胞增大、排列紊乱和心肌纤维化程度增加等，这些因素早期导致心肌细胞收缩功能增强，后期则会导致心肌舒张功能受限。图1：小分子肌节蛋白收缩抑制剂治疗小鼠肥厚型心肌病机制2016年Science杂志发表的重磅基础研究（A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice），为Mavacamten治疗肥厚型心肌病拉开了序幕，也奠定了其理论基础。该研究首次提出：MYK-461（Mavacamten化学名）作为肌节收缩蛋白的小分子抑制剂有望成为HCM治疗的一种有效尝试。在基础实验中，研究人员首先筛选鉴定出一些能够降低心肌收缩力的特定化合物，然后对这些化合物进行分析，结果发现MYK-461可以通过降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性来降低心肌收缩力。动物实验表明，给予了MYK-461的HCM突变小鼠其心肌肥厚、心肌细胞紊乱和纤维化程度均明显减轻，表达层面上MYK-461则可以降低HCM小鼠的肥厚及促纤维化相关基因表达，这些数据表明肌节收缩蛋白抑制剂可能是治疗HCM的一种有效方法。图2：R403、R719和R453分别为不同基因突变导致的HCM，红色实线为未经MYK-461治疗HCM小鼠，蓝色实线为经MYK-461处理后的HCM小鼠，LVWT为左心室壁厚度，可见无论对于那种基因变异所产生的HCM，MYK-461均能够减少LVWT（p＜0.05）图3：红色柱体为未经MYK-461处理的HCM，蓝色柱体为经过MYK-461处理的HCM，纵轴为纤维面积，可以看出MYK-461减少了HCM小鼠心脏的纤维化图4：红色柱体为未经MYK-461治疗的HCM，深蓝色柱体为早期行MYK-461治疗HCM，浅蓝色柱体为晚期行MYK-461治疗的HCM，纵轴为HCM小鼠相对于野生型小鼠HCM相关基因的表达倍数，可以看出无论在早期还是晚期行MYK-461治疗均可降低HCM相关基因的表达02Mavacamten的今生MYK-461可以降低小鼠HCM发生这一研究结果促进了Mavacamten的药物研发，随之而来的是一系列的临床研究。分别在2020年5月及2019年4月发表的MAVERICK-nHCM和PIONEER-oHCM研究则是Mavacamten首次登台演出。作为Mavacamten的II期临床研究，MAVERICK-nHCM和PIONEER-oHCM一开始就取得了不俗的成绩。1）PIONEER-HCM简介PIONEER-HCM研究在2017年美国心衰学会年会上公布，于2019年4月发表于《内科学年鉴》。在该研究中，研究人员纳入了21名梗阻性HCM患者接受Mavacamten治疗，其中A队列11名患者接受10-20mg的Mavacamten治疗，B队列10名患者接受2-5mg的Mavacamten+β受体阻滞剂治疗。12周随访显示接受10-20mg Mavacamten的患者运动后LVOT的平均压力梯度从基线时的103 mmHg降低到了19 mmHg，平均降低89.5 mmHg（95%CI：[-138.3 ，-40.7] mmHg]; p=0.008）,静息LVEF也降低了15%（95%CI：[-23% ，-6%]），最大摄氧量平均增加了3.5 mL/kg/min（95%CI, [1.2, 5.9] mL/kg/min）。而在接受2-5mg的Mavacamten+β受体阻滞剂治疗的B组患者中，运动后LVOT的平均压力梯度从基线时的86 mmHg降低到了64 mmHg，平均降低25 mmHg（95%CI：[-47.1，-3.0] mm Hg]; p=0.020），静息LVEF也降低了6%（95%CI：[-10% ，-1%]），最大摄氧量平均增加了1.7 mL/kg/min（95%CI, [0.03, 3.3] mL/kg/min）。在症状性指标方面，两组患者的呼吸困难及NYHA分级均得到了改善。图5：结果显示，无论对于检测性指标（如运动后LVOT压力梯度，静息LVEF水平，NT-proBNP等）还是症状性指标（如NYHA分级，呼吸困难评分），使用Mavacamten后均可以得到改善，且改善程度和药物浓度呈正相关2）MAVERICK-HCM研究简介PIONEER-HCM研究纳入人群为梗阻性HCM患者，而在同期进行的MAVERICK-HCM研究则观察了Mavacamten对于非梗阻性HCM患者的治疗效果，该研究是一个随机对照试验，主要纳入有症状的nHCM患者，纳入标准为NYHA II/III级、LVEF≥55%，NT-proBNP≥300 pg/ml，共有19名患者分配到Mavacamten血浆浓度200 ng/ml组，21名患者分配到500 ng/ml组，19名患者分配到安慰剂对照组。患者的基线信息无明显差异，16周随访显示应用Mavacamten患者NT-proBNP平均下降53% vs 1%（安慰剂组）（p=0.0005），治疗组和对照组cTNI水平分别为-34% vs +4% （p=0.009）。但是和PIONEER-HCM研究略有不同的是，该研究的其他终点如NYHA分级和最大摄氧量等在随访时均未见明显差异。图6：由图可见在应用Mavacamten药物16周时患者NT-proBNP和cTNI改善水平最为明显，随后经过8周的洗脱期至24周时，患者原有的NT-proBNP和cTNI改善逐渐消失03Mavacamten的未来无论是2016年发表的基础研究还是新近发表的2期临床试验，虽然都显示出了Mavacamten的美好前景，但这些到真正的大规模临床应用还有一段距离，而即将发布的EXPLORER-HCM研究最有可能将这一新药推向上市。Mavacamten已经进行了临床前的大型随机对照试验，今年6月，Circulation: Heart Failure上发表了EXPLORER-HCM研究设计。该试验纳入了251名梗阻性HCM伴NYHA II/III级患者，按照1:1随机分为治疗组和对照组。在30周的时候进行随访，随访结局仍然为II期试验的结局，即包括最大摄氧量、NYHA分级、运动和静息LVOT压力梯度以及患者呼吸困难改善等。虽然已有部分报道显示使用Mavacamten治疗30周的所有结局与安慰剂相比具有高度统计学意义，但是该报道却未具体指出Mavacamten对于HCM患者各项指标究竟改善了多少，另外ESC官网显示EXPLORER-HCM结果将于今年9月的ESC会议上Hotline正式公布。如果用一句话来概括Mavacamten对HCM的治疗前景就是：未来可期。专家点评刘彤教授 首都医科大学附属北京安贞医院肥厚型心肌病患者在人群中占有重要比例，目前来讲还未有特异性的治疗方法，现在的β受体阻滞剂以及CCB类药物治疗只能单纯改善症状，但是对于患者的预后并无显著作用，关于肥厚型心肌病的药物治疗也一直在探索但是未见显著的进步。Mavacamten作为一种小分子肌节蛋白抑制剂，可以抑制ATP酶的活性，在基础和临床试验中都显示出了良好的效果，有望解决肥厚型心肌病这一难题，为肥厚型心肌病的治疗带来了新的希望。我们说从HCM的病因学层面上发现小分子的抑制剂靶向治疗HCM是一件不容易的事情，而将Mavacamten推向临床，获取循证医学的依据，更是一个艰辛漫长的过程。首次的临床II期研究PIONEER-oHCM的研究结果是满意的，Mavacamten与对照组相比，经过12周的治疗，试验组oHCM患者明显降低了LVOT的压力阶差，降低了LVEF，改善了患者的运动耐量，缓解了临床症状；随后临床III期研究EXPLORER-oHCM扩充了HCM的患者，整体研究设计及临床观察终点与PIONEER-oHCM一模一样，研究结果将在2020年ESC年会上公布；对于非梗阻肥厚型心肌病的患者，MAVERICK-nHCM临床研究的结果，与对照组相比Mavacamten治疗组仅仅降低了nHCM患者的心脏压力和损伤的生物学标志物，而对功能学水平、临床症状和生活质量没有达到统计学的意义。尽管初期的临床研究结果是满意的，但是3项研究也有一定的局限性： 1. 因为临床观察周期较短，在临床终点事件的选择上均用了替代终点，未来作为临床医生我们更希望看到靶向药物Mavacamten对HCM的患者能够逆转左心室的肥厚，降低HCM患者的猝死发生率，改善HCM患者的预后； 2. MAVERICK-nHCM临床研究的结果对HCM患者的功能学水平、临床症状和生活质量没有达到统计学的意义，这可能与入选的患者异质性较强有关联，在MAVERICK-nHCM入选患者中并非所有人都进行了基因检测，因此真正是我们所说的狭义的HCM患者还有待经一步商榷。当前由于HCM患者药物治疗的局限性，靶向治疗Mavacamten的出现无疑是HCM患者黑暗中的一线曙光，Mavacamten明显降低oHCM患者LVOT的压力阶差，改善了患者的临床症状，随着临床观察周期的延续我们希望Mavacamten能够逆转HCM患者肥厚的左心室，降低HCM患者的猝死率，那么未来时间肥厚型心肌病将是完全能治愈的遗传性心肌病。参考文献：1. Green EM, Wakimoto H, Anderson RL, et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016; 351(6273): 617-621. doi:10.1126/science.aad3456.2. Heitner SB, Jacoby D, Lester SJ, et al. Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial. Ann Intern Med. 2019; 170(11): 741-748. doi:10.7326/M18-3016.3. Ho CY, Mealiffe ME, Bach RG, et al. Evaluation of Mavacamten in Symptomatic Patients With Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2020; 75(21): 2649-2660. doi:10.1016/j.jacc.2020.03.064.4. Ho CY, Olivotto I, Jacoby D, et al. Study Design and Rationale of EXPLORER-HCM: Evaluation of Mavacamten in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2020; 13(6): e006853. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.006853.

我国心衰患病率为1.3%，目前心衰患者已经超过一千三百人。心衰患者五年病死率高达50%，为了更好的改善心衰患者的生活质量，改善预后，延长寿命，心衰患者的日常管理尤为重要。我们邀请到了来自北京安贞医院知名心衰专家刘彤教授给大家讲解心衰患者的居家管理点击链接即可观看 http://wx.vzan.com/live/tvchat-2011999718?v=637662644953054978 

心力衰竭的药物治疗-RAAS系统抑制剂