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郭恒照

乌镇互联网医院

擅长1、肿瘤放疗专家:擅长各种恶性肿瘤的常规放射治疗、三维适形放射治疗、适形调强放射治疗、立体定向放射治疗(SBRT)及以精确放疗为主的恶性肿瘤多学科个体化综合治疗,尤其在肺癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌、脑原发及转移瘤等方面积累了丰富的经验;2、微生态肿瘤康复专家:对肠道微生态制剂在恶性肿瘤发生、发展、预防、康复、免疫调节,以及与肿瘤传统治疗相结合的减毒增效治疗方面,有深入的研究。

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肾癌骨转移

       肾癌骨转移应经多学科诊疗团队(MDT)综合诊疗,经泌尿外科、骨科、放疗科、介入科、影像科和病理科等学科专家联合制定个体化治疗方案,以减轻症状、维持较好生存质量、延缓SRE发生,甚至延长患者的生存时间。       约35%~40%转移性肾癌合并骨转移,多为溶骨性改变。常见转移部位有脊椎、骨盆和股骨近端,可致疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件(SRE),严重影响患者的生存质量和生存时间。肾癌出现骨转移后平均生存时间为12-28个月,发生SRE后预期生存时间为10个月左右。 一、临床表现       肾癌骨转移发生SRE的比例高达72%~85%。肾癌骨转移最常见表现是疼痛,20%出现病理性骨折,28%出现脊髓压迫症状。二、诊断       (1)早期诊断和治疗可减少或预防SRE发生。80%肾癌骨转移为溶骨性改变,表现为正常骨结构破坏。有以下症状可怀疑骨转移: 1)骨痛或骨折; 2)脊髓或神经受压症状; 3)血碱性磷酸酶升高; 4)高钙血症; 5)高血红蛋白。       (2)肾癌骨转移主要依据病史、症状、体征和影像学检查进行临床诊断,仅在临床诊断有疑问时才行活检。 1)影像学诊断:核素骨扫描是首选筛查方法,但灵敏度仅为50%左右,增强CT扫描敏感性高,可发现骨质破坏和周围软组织影。 2)MRI对骨髓中肿瘤组织及其周围水肿非常敏感,灵敏度和特异度高达93%,能发现尚未引起明显骨质破坏的转移灶和周围软组织影,怀疑脊椎转移时首选MRI。 3)正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)可提供全身骨骼受累情况,还可断层扫描显示骨质破坏情况,但价格昂贵,常规18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET-CT对肾癌骨转移敏感性不高(63.6%左右),Hybrid 18F-FDG PET-CT和18F-NaF ,PET-CT可提高肾癌转移的诊断率但目前仅少数医院开展。 骨转移筛查和诊断首选ECT和增强CT,需对怀疑骨转移部位增加CT骨窗增强扫描,以进一步明确诊断。有条件的医院可选用PET-CT检查。 4)骨活组织检查:病理学是诊断肾癌骨转移的金标准。 三、治疗       (1)治疗原则        治疗目标是改善或缓解症状,预防或处理SRE,改善生存质量和尽可能延长患者的生存时间。        对一般状态良好的寡转移可考虑局部根治性治疗。若患者多发骨转移、无症状、经MDT骨科专家评估转移骨机械稳定,则以全身治疗为主,主动监测骨转移情况。若MDT骨科专家评估存在病理性骨折风险,即使无症状也应采取积极预防措施。        对有症状的多发骨转移患者,在全身治疗基础上联合局部治疗。对多发骨转移合并内脏转移者,以全身治疗为主,必要时加用局部治疗减轻症状。局部治疗方式的选择应以无创或微创为主,以尽量不中断全身治疗为原则。        (2)系统性药物治疗 1)抗血管生成靶向药物治疗:肾癌骨转移一线治疗可选用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI),如卡博替尼、舒尼替尼和培唑帕尼。 2)免疫治疗:Ⅰ期随机对照临床研究(CheckMate 025和CheckMate 214)显示,程序性细胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)抑制剂纳武单抗(Nivolumab)可延长肾癌骨转移患者的生存时间。 3)双麟酸盐和地诺单抗治疗:有研究表明,唑来麟酸可降低SRE的发生率和延SRE的发生时间。        不良反应主要有肾功能损害和下颌骨坏死(发生率为1%)。唑来麟酸与靶向药物联合应用时,下颌骨坏死发生率增加至4%~6%。用药期间应避免牙龈炎症和有创牙科操作,肌酐清除率<30 ml/min者禁用。         与唑来麟酸比较,地诺单抗肾脏不良反应低,可用于肾功能不全患者或可能造成肾损伤的治疗方案。严重不良反应有低钙血症和下颌骨坏死,用药前和用药期间应定期检查口腔,且应避免有创牙科操作。 4)局部治疗:局部治疗包括原发病灶的切除和转移瘤的治疗。对于转移性肾细胞癌联合数据库预后评分模型评分为中危(1-2个危险因素)、体能状况较好和转移瘤负荷低的年轻患者,可考虑行减癌性肾切除。转移瘤的治疗方式包括手术、放疗和消融等,主要目的为缓解或消除疼痛和预防病理性骨折而改善生活质量,部分患者可能会延长生存时间。         局部治疗前应根据转移部位和症状,充分评估骨骼稳定性、脊髓压迫程度、术后神经功能恢复的可能性和对手术的耐受性,综合考虑慎重选择单纯放疗、手术或两者联合。对骨骼稳定性差或脊髓压迫严重、手术减压后功能可望恢复者,如评估患者手术耐受良好,应先手术治疗,术后切口愈合后再加用放疗,其他情况应首选无创的立体定向放疗。(来自好医术肿瘤学院)

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我国发布最新肺癌报告,与美国仍有较大差距,彰显我国放疗服务能力不足!

 近日,国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院在国际肺癌研究联合会旗下期刊《胸部肿瘤学杂志(JTO)》发布了最新中国肺癌报告。该报告公布了我国肺癌发病及死亡的最新数据,根据统计,2015年中国新确诊肺癌病例数78.7万,每5个癌症患者中就有一个是肺癌患者。| 相当于每天有2100多人、每分钟有1.5人确诊肺癌。从性别看,男性和女性分别为48.87/10万和23.52/10万。男性发病率是女性的2倍左右!从年龄看,40岁以下肺癌发病率相对较低,此后随着年龄的增长而迅速上升,在80至84岁达到峰值。死亡率方面,据估计,2015年全国肺癌死亡人数为63.05万人,肺癌死亡人数占所有癌症死亡人数的27%,其中男性和女性分别为40.11/10万和16.54/10万,男性仍是女性的2倍多,并且农村地区男性死亡率更高。中国男性肺癌发病率和死亡率均显著高于女性,吸烟是首要危害因素。据统计,目前我国成年人吸烟率约26.6%(男性50.5%,女性2.1%)。仅16.1%的吸烟者正计划或考虑在未来12个月内戒烟。1CT筛查有效降低肺癌死亡率 目前低剂量螺旋CT筛查,是降低肺癌死亡率的最有效方法。十年来,国家卫健委“国家癌症筛查计划”资助了两项大规模肺癌筛查项目,分别是2010年启动的农村高危人群筛查计划(RuraCSP)和2012年启动的城市癌症筛查计划(CanSPUC)。肺癌检出率约为1%。结果显示,CT筛查可有效提高肺癌高危人群早诊早治比例。近年来,肺部高分辨率CT、PET-CT、支气管镜检查、经皮肿瘤穿刺术等技术的进步,提高了肺癌诊断的精准性。特别是PET-CT,对肺癌患者整体评估及远端转移监测,都很有价值,但其价格较昂贵且设备数量较少,限制了其普及。2放疗成为早期肺癌标准疗法 我国肺癌治疗手段进步迅速,特别是近年来,正逐步与国际接轨,放疗成为早期肺癌患者标准疗法。放疗主要应用于早中期非小细胞肺癌(NSCLC)。立体定向放疗成为早期肺癌患者的标准疗法。目前,中国已建立了1413个放疗中心。三维适形放疗和调强放疗(IMRT)等先进放疗技术,已被广泛应用于肺癌治疗,显著改善了PFS和OS,并降低了肺毒性。不过,由于人口基数大,放疗需求的逐年增长,放疗设备及相应医疗服务的不足,仍是目前亟待解决的问题。中国计划在未来几年内增加医用线性加速器和质子加速器的配备,但在放疗设备及医疗资源的丰富性方面,仍与美国等发达国家存在巨大差距,特别是在质子治疗等尖端放疗技术上差距更加明显。与此同时,全身治疗手段方面,近年来我国正迎头追赶,逐渐与国际先进水平接轨。据统计,有超过1/3的肺癌患者属于晚期/转移性肺癌,失去手术、放疗等局部治疗机会,化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗是主要治疗选择。              不过,需要指出的是,现有肺癌全身疗法仍存在较大局限性,在新药研发及应用方面与国外还存在较大的差距。(源于放疗说)

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项目研究:BF839增强PD-1抗体治疗晚期肺癌的疗效和降低副作用的双中心、随机对照临床研究

  【国内外研究现状】晚期肺癌患者预后较差,常规化疗下,非小细胞肺癌(NSCLC)的中位生存期为9-10月,1年生存率为40%。免疫检查点抑制剂(PD-1抗体)联合化疗可将鳞状NSCLC的中位 PFS由5.5月延长至7.6月 [1],可将非鳞状NSCLC的中位 PFS由7.6月延长至9.7月[2],目前我国已批准多个PD-1制剂为晚期肺癌的一线治疗。但是PD-1抗体联合化疗的化疗及免疫相关副作用如皮肤、内分泌、胃肠道、肝、肾、肺自身免疫性炎症和发热明显增加[3],严重时导致死亡[4]。如何提高PD-1疗效、降低副作用是迫切的临床需要。2015年Science的一篇文章发现:免疫检查点抑制剂(CTLA-4抗体)的抗肿瘤作用依赖于肠道菌群。抗生素负荷或无菌小鼠中的肿瘤对CTLA抗体治疗没有反应,通过脆弱拟杆菌(B. fragilis, BF)灌胃则可以部分恢复CTLA抗体的抗癌效果,并可减轻由CTLA-4阻断诱导的结肠炎的组织病理学征象。该研究揭示了BF菌增强了CTLA-4抗体的疗效,并降低副作用[5]。近期研究还发现[6]:在进行免疫检查点抑制剂抗体治疗之前接受广谱抗生素治疗的非小细胞肺癌、黑色素瘤及其它肿瘤患者的总生存期均显著低于未接受广谱抗生素治疗的患者。脆弱拟杆菌是一种广泛存在于哺乳动物下消化道内的革兰氏阴性菌。2005年Cell的一篇文章发现[7]:仅用BF单一定植,就可以恢复无菌小鼠(处于免疫失衡状态)脾淋巴细胞的CD4 T比例至正常水平;并使无菌小鼠的脾淋巴髓质细胞发育至正常小鼠水平;其荚膜PSA在体外与树突细胞共培养时,代表Th1的细胞因子IFNγ呈现出PSA剂量依赖性的增加;单独使用BF定植无菌小鼠,可减少Th2的细胞因子白细胞介素4(IL-4)的数量,即可纠正其Th2先天性偏倚的状况。BFPSA(-)定植的无菌小鼠,其胸腺表现为CD19+B淋巴细胞过度增生,而有BFPSA(+)定植的无菌小鼠胸腺则与正常小鼠一致;胸腺CD19+B淋巴细胞过度增生常见于自身免疫病如重症肌无力[8],而B淋巴细胞的增生则是由Th2所调控的[9]。无菌动物和新生儿具有TH2倾斜的T细胞谱,表达比常规动物更高水平的TH2型细胞因子,这一异常可使宿主易患感染性疾病,过敏性疾病和炎症性疾病[10]。在用BF定殖多发性硬化(一种自身免疫性疾病)鼠后,可以观察到颈淋巴结中Foxp3 + T reg细胞数量的增加[11]。Treg细胞通过多种机制发挥负性免疫调控作用,具有抑制自身免疫应答的重要作用。因此,BF能在调节免疫失衡状态下的Th1/Th2平衡和免疫耐受,对保持免疫稳态,治疗免疫失衡性疾病有极大潜力。一般认为:细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力,而适应性免疫更为重要[12]。适应性免疫效应细胞包括CD8+CTL、CD4+TH1等。如上所述:BF能增加无菌小鼠(处于免疫失衡状态下)CD4+TH1的数量,与抗PD-1抗体通过阻断PD-1通路、激活CD4+TH1介导的抗肿瘤免疫反应作用机理一致。因此,BF理论上可以增强抗PD-1抗体的疗效。同时由于它可以增加免疫失衡状态下的Treg细胞,起负性免疫调节的作用[11],对PD-1抗体导致的免疫相关不良反应(主要表现为Treg不足的自身免疫反应)也有很好的作用,因此,BF也可以降低其副作用。这可以解释上述动物实验结果。然而,这一结果在人群上能否实现呢?至今尚未报道有人类BF菌与PD-1合用的临床报道,原因可能是BF菌作为一种厌氧菌,在体外培养困难,我国在80年代就突破了这一技术瓶颈。BF839是1983年9月由我国微生物学家张季阶从新生儿粪便中分离出来的中国专利菌,是目前唯一上市的拟杆菌类益生菌,拟杆菌是人体肠道微生物最多的种属。经研究发现BF839有抑制肠道致病菌生长、增强免疫、促进儿童生长发育、防治肠道和呼吸道疾病、增加食欲、充沛精力、改善睡眠等作用[13]。1995年获得国家发明专利,1997年获得了中国新资源食品批准,已经上市20年,服务数百万患者,安全无副作用,可以长期使用。本课题组的前期30例病例对照研究发现:在与PD-1 联合化疗的晚期恶性肿瘤治疗过程中,添加脆弱拟杆菌839的癌症(不限于肺癌)患者一年生存期明显较对照组长(80% Vs 30%)。在此基础上,我们拟对100例晚期肺癌患者进行随机对照临床研究,比较50例实验组(含铂双药+PD-1+脆弱拟杆菌839治疗)与50例对照组(含铂双药+PD-1治疗)2组患者的无进展生存期(PFS),一年生存率,客观缓解率ORR,中位生存期OS,化疗及免疫相关副作用发生率。目前国内外尚无相关临床研究,该研究为原创性研究,具有极大的经济和社会效益。参考文献[1] Paz-Ares L, et al. N Engl J Med. 2018 Sep 25. [2] Shun Lu, et al. CSCO 2020[3] POSTOW M A,etal.Immune checkpoint blockade in cancer the rapy [J]. J Clin oncol,2015,33(17):1974-1982[4] HAKES E A,etal.Program medcell death-1 inhibition in lymphoma [J].Lancet Oncol,2015,16(5):e234-245[5] Marie Vétizou etal.Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.Science. 2015 November 27; 350(6264): 1079–1084[6]Pinato DJ,etal.Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Check point Inhibitor Therapy in Patients With Cancer.JAMA Oncol. 2019 Sep 12. [Epub ahead of print][7]  Sarkis K. Mazmanian etal.An Immunomodulatory Molecule of Symbiotic Bacteria Directs Maturation of the Host Immune SystemCell, Vol. 122, 107–118, July 15, 2005 107-118[8]Malhotra, V., Tatke, M., Khanna, S.K., and Gondal, R. (1992). Thymic histology in myasthenia gravis. Indian J. Chest Dis. Allied Sci. 34 117–121.[9] Zhang, G.X., Navikas, V., and Link, H. (1997). Cytokines and the Th1/Th2 polarization in mucosal immunity. Nat. Med. 8, 567–573. pathogenesis of myasthenia gravis. Muscle Nerve 20, 543–551.[10] Smith, P.M. & W.S. Garrett. 2011. The gut microbiota andmucosal T cells.Front. Microbiol.2:111[11] Ochoa-Rep ́araz, J.et al. 2010.Central nervous systemdemyelinating disease protection by the human commensal Bacteroides fragilis depends on polysaccharideA expression.J. Immunol.185:4101–4108.[12]曹雪涛 主编,医学免疫学.北京.人民卫生出版社.2018:187-195[13] 张季阶, 张洪梅, 张翼,等. 脆弱拟杆菌(BF839)菌液的临床应用研究[J]. 中国生物制品学杂志, 1995(2):63-65   【研究意义】晚期肺癌预后差,一年生存率为40%。免疫治疗PD-1单抗获批晚期肺癌一线治疗,其联合化疗能延长晚期非小细胞肺癌PFS2-3个月,但副作用多且严重时导致死亡。2015年Science文章发现:免疫检查点抑制剂抗体的抗肿瘤作用依赖于肠道菌群,用脆弱拟杆菌灌胃可恢复无菌小鼠肿瘤对CTLA抗体治疗的反应,并减轻其结肠炎。本研究前期观察到:使用脆弱拟杆菌839的晚期癌症患者一年生存期明显较对照组长(80% Vs 30%),为进一步研究其是否能提高PD-1疗效,降低副作用,拟对100例晚期肺癌症患者进行随机对照临床研究。该试验如果成功,能够提高抗PD-1/PD-L1抗体的抗癌疗效,降低其副作用,目前国内外尚无相关临床研究,该研究为原创性研究,具有极大的经济和社会效益。【研究方案】   (一)入组条件:经病理证实,不适合手术或放疗的局部晚期(IIIB期)或转移性(IV期)肺癌患者。ECOG体力状况评分≤1。首次进行含铂两药+PD-1治疗。包括曾经使用含铂两药化疗,但首次使用PD-1治疗的。目前或未来一年不打算使用靶向治疗。年龄18-75岁。无益生菌类制剂过敏史。受试者参与本研究前已同意并签署搜集资料的知情同意书。无明显肝肾心功能衰竭,预计生存期超过6个月。(二)排除条件:年龄<18周岁,>75周岁。既往使用过PD-1的患者。有EGFR基因突变阳性或EML4_ALK基因突变,预计进行靶向治疗效果良好的患者。同时进行放疗(包括核素内照射)的病例。近1个月内曾参加其他临床试验者。未签署知情同意书者。在试验前一个月使用过以下抗生素:大环内酯类、喹诺酮类。在试验前一周使用过其它益生菌。研究者认为其他不适合参加本试验者。退出标准:不能坚持服菌,漏服率超过20%;在试验中使用过大环内酯类、喹诺酮类抗生素;由于疾病进展退出或死亡患者。撤回知情同意书患者。由于试验期间同时服用其它益生菌。与本项目相关的前期成果:2019年广医二院共观察使用了PD-1患者共30例,初步发现晚期癌症患者使用BF839+PD-1+化疗的总体疗效明显优于单纯服用PD1+ 化疗患者,而这种优势在持续服用的患者中体现得更为明显(见下表)。1组:PD-1+化疗+BF8392组:PD-1+化疗       3组:PD-1+化疗+BF839(<3月)。

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患者招募

 目前我院已经开始招募患者,入组者,免费送一年上市30年的图腾益生菌。

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肠道菌群:可能是决定癌症免疫疗效的关键因素,用错药物疗效可能相差十倍!

 原创 咚咚医学部     李时珍在《本草纲目》中引用《肘后备急方》有云:野葛芋毒、山中毒菌欲死者,并引粪汁一升,即活。“吃屎治病”这个有些惊悚的医疗手段,于中国人而言并不陌生。我国的医学先贤早在1700多年前的东晋时期就创造了“引粪汁即活”的古方。    在中医里,所谓“以屎入药”也为特色之一,望月砂(野兔粪便)、五灵脂(鼯鼠粪便)、白丁香(麻雀粪便)、左盘龙(白鸽粪便)等皆是中药材。而以人类粪便为药的方子,在《本草纲目》中就有20多种记载。    时间一晃,1700多年后“吃屎治病”有了新的医学概念,叫做“粪便移植”。随着我们对人体免疫学的不断探索,“人体免疫起源于肠道”这一认知已经被越来越多的临床数据证实。    人体免疫与癌症免疫治疗有着密不可分的关系。最近一段时间,关于肠道菌群与粪便移植的研究与临床试验在癌症免疫治疗中大放光彩,粪便移植这个看似有些“奇葩”的辅助治疗方式,已经成为了免疫治疗未来最有希望的搭档之一。    “粪便移植+免疫治疗”临床试验扎堆面世,PD-1抑制剂耐药或无效的患者有救了!      近日,《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。    这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人,这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本,后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊,分发给入组的受试者。    这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者:     入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗,把患者原有的肠道菌群做一个清空→然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式,将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本,移植给受试者→然后继续联合PD-1抗体O药。     一共10位患者入组了该临床试验,接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩,其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者,截至目前疗效均一直维持。    无独有偶, 2021年2月5日国际顶级医学期刊《Science》也发表了一篇PD-1抑制剂联合粪便移植的案例。    在这项研究中,研究人员分析了PD-1抑制剂有效的晚期黑色素瘤患者及其粪便情况。在用盐水和其他溶液处理后,研究者将粪便移植物通过结肠镜检送入那些对PD-1治疗没有反应患者的结肠,移植后,这些患者同样接受了PD-1抑制剂的治疗。    经过治疗后,最初对PD-1抑制剂没有反应的15名患者中有6名肿瘤减少或有了长期稳定的反应。其中1名患者在两年多后表现出持续的疗效,这部分患者目前研究人员仍在追踪中。而其他4名患者仍在接受治疗并且一年多来没有疾病进展。    这些临床中,粪便移植确实起到了关键性的作用。粪便移植后,再检测患者的肠道菌群,的确发生了较大的改变:几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友,肿瘤再次穿刺活检后,发现大量免疫细胞浸润,抗癌免疫反应明显。    肠道菌群如何帮助人体免疫“精准杀癌”?它们把靶子放到了癌细胞里!     2021年3月22日,顶级医学期刊《Science》再次发布了一篇关于肠道菌群的文章。研究人员发现,肠道菌群会侵入癌细胞,将其独特的产物“细菌肽”留在癌细胞中,成为人体免疫细胞的精准“靶子”,实现人体免疫细胞对癌细胞的精准绞杀。    在这项研究中,研究人员在9位黑色素瘤患者的17份肿瘤样本中检测到了41种不同的细菌。特别值得我们关注的是,不同转移灶甚至不同患者间的细菌种类都有很高的相似性。    这样的相似性很有可能意味着可以侵入癌细胞内部的肠道菌群只有几个特定的品种,未来我们可以通过接种这几类特殊的细菌,帮助免疫治疗大幅提升疗效。    在后续研究中,研究人员对更多样本进行了研究。在鉴定出来自具核梭杆菌、金黄色葡萄球菌、头撞葡萄球菌的11个HLA-I相关肽,其中5个出现在同一患者的不同转移灶中,6个出现在不同患者中。样本中HLA结合的细菌肽多于人类肽,且比人类肽疏水性更强,更易被T细胞识别,这也是为什么肠道细菌能给免疫细胞留下“靶子”的重要原因。    后续,研究者们还进行了一些体外共培养试验,证明肿瘤中发现的几种细菌可以侵入黑色素瘤细胞,并且黑色素瘤细胞呈递出了与患者肿瘤中相同的细菌肽。    免疫治疗前使用抗生素,疗效可能降低十倍!      目前,关于肠道菌群的更多临床试验都正在进行,目前公布的临床数据及研究样本量都相对较少。但关于肠道菌群的另一个结论是非常确定且重要的:免疫治疗前使用抗生素,疗效可能降低十倍!    而抗生素会导致免疫治疗疗效大幅降低,其关键原因就在于抗生素是对细菌的大面积杀伤性武器,不管好细菌还是坏细菌,抗生素统统全灭。    2017年,《科学》杂志上报道了一项法国的研究:研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析,发现使用过抗生素的患者更容易出现复发,生存期也更短!    在这些癌症患者中,有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因,在使用PD-1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月,而没使用抗生素的可以达到20.6个月,几乎延长了一倍。    2019年,顶级学术期刊《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究,更加证实了抗生素对免疫治疗疗效的影响。    数据分析显示,在免疫治疗(PD-1/PD-L1抗体)前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者,总生存期中位数仅有2个月,而未经抗生素治疗的患者,则可以达到26个月!                                                       不使用广谱抗生素的患者,不但生存期更长了,客观缓解率也更高    这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症,而抗生素的影响在所有癌症中都很明显:使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期,在非小细胞肺癌中是2.5个月 vs 26个月,在黑色素瘤中是3.9个月 vs 14个月,在其他癌种是1.1个月 vs 11个月。    总生存期差别有10倍以上!总生存期中位数2个月,可能比不治疗还糟糕!    抗生素(肠道菌群)对PD-1抑制剂的影响,可能比我们想象的还多的多的多。所以,对正在接受免疫治疗的癌症患者来说,千万不要滥用抗生素,癌症患者即便是真需要服用抗生素,可以尽量在抗生素停药30天后再进行免疫治疗,或者等免疫治疗开始后再使用抗生素。    我们对肠道菌群与免疫治疗之间的研究还远远没达到终点,但这一定是一条充满了希望的道路。希望在科研人员的努力下,未来我们能为免疫治疗插上肠道菌群的翅膀,更快实现癌症的攻克!(来自咚咚医学部) 

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肠道菌群是健康衰老的关键控制者

今天,得益于医学的进步,人类的寿命确实越来越高了,我们可以活得更长寿。自20世纪50年代以来,全球平均寿命以约每十年3岁以上的速度增长,大多数地区的平均寿命自2000年以来都有所增长。截至2015年,全球大多数人预期寿命达到71.4岁。由于世界人口的老龄化,在未来几十年里,衰老相关疾病的经济负担将迅速飙升。所以,我们大家更希望健康的活着,而不是在疾病的困扰下度过后半生,那样才是真正的健康长寿。于是,科学家们在“lifespan(寿命)”的基础上提出了一个“healthspan”的概念。所谓“healthspan”,就是指在人的一生当中,他们通常保持健康状态,而且远离严重的或慢性疾病的生存寿命,也就是“健康寿命”。据估计,人们的健康预期寿命为63.1岁。虽然各国的健康预期寿命不尽相同,但平均而言,健康预期寿命比预期寿命短11.7%,这意味着对许多人来说,他们的晚年生活将在疾病中度过。 自古以来,人们就认识到外部因素在延缓与衰老有关的病理发生和疾病方面的重要性,也就是说,外部因素的改变可以使人们减缓年龄增加导致的身体衰退。一个多世纪以前,诺贝尔奖得主梅契尼科夫(ElieMetchnikoff)提出衰老是由结肠中腐败细菌产生的毒素引起的,并提倡以发酵牛奶为饮食和简单的生活方式来中和这些毒素,第一次强调了肠道微生物对人类健康和衰老的重要性。 人类肠道菌群由数以万亿计的细菌、古细菌、真菌和病毒组成,它们与宿主共同进化,形成互惠互利的共生关系。它们能够支持食物的消化和吸收,将纤维代谢成具有生物活性的短链脂肪酸,产生维生素和营养物质,维持肠壁完整性,调节宿主的免疫功能,直接或间接保护人体免受病原体的侵害。 肠道菌群被认为是免疫稳态的主要调节因素,无菌小鼠的免疫系统发育和成熟会受到损害。肠道菌群还参与维持肠道黏液层,诱导B细胞产生分泌型IgA以及诱导各种因子的产生,以促进自身生长和抑制病原体。 在病态肥胖的人群中,肠道菌群组成发生了变化,从可以为人们提供健康益处转变为可导致有害炎症,这至少在部分程度上是由于对肠道上皮屏障完整性的破坏造成的。在衰老过程中,肠道菌群也会发生类似的变化,这也被认为是导致各种病理和疾病的原因,比如虚弱、神经退行性病变、胰岛素抵抗和2型糖尿病、癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病等。越来越多的研究表明,肠道菌群的变化是老年人衰老相关病理和由此导致的过早死亡的主要原因。 肠道菌群会随着年龄的增长而改变吗? 微生物在婴儿出生后马上开始在胃肠道中定植,首先获得一些以双歧杆菌属为主的细菌类型。婴儿出生一年后,随着其它微生物的定植和多样性的增加,双歧杆菌属的优势开始下降。婴儿的肠道菌群是不稳定的,定植过程受到分娩和喂养方式、药物、遗传背景、年龄和地域的影响。 母乳喂养会促进婴儿肠道中双歧杆菌的生长,这主要是由于母乳低聚糖的存在,双歧杆菌可以利用它,并将其转化为乳酸和乙酸。配方奶粉喂养的婴儿由于缺乏母乳低聚糖,其肠道会被各种各样的其它微生物占领。 到2-3岁时,肠道菌群逐渐变得多样化,并稳定下来,其组成和功能接近成人水平。在那以后,肠道似乎不再受微生物定植的影响,也就是说通常不再有新的微生物在肠道中定植。健康成人的肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成,而放线菌门、变形菌门和疣微菌门所占比例较小。饮食和生活方式等是影响成人肠道菌群的主要因素。 随着人们年龄的增长,肠道菌群的组成都会逐渐发生变化。不像年轻人和中年人,老年人的肠道中有益微生物减少,而促炎症的微生物丰度增加。比如,随着衰老,拟杆菌门和变形菌门细菌丰度增加,而双歧杆菌属和乳杆菌属细菌减少。 肠道菌群的改变会影响老年人的健康吗? 肠道菌群的组成决定老年人的炎症状态,也可能决定他们的寿命。健康年轻人的肠道具有一个多样化的菌群,而且有益细菌占优势,它们维持肠道屏障的完整性,从而防止肠漏和随后的炎症。在老年人中,由于潜在的促炎症细菌的积累和有益微生物的减少,肠道菌群的组成发生改变,微生物多样性降低。因此,它会导致肠漏和随之而来的全身炎症,从而促进衰老相关的疾病和过早死亡。 自然衰老会降低肠道菌群的多样性,衰老小鼠体内维生素B12和生物素的细菌合成减少,与DNA修复和肌酸降解增强相关的基因减少,而肌酸降解增强与肌肉萎缩有关。 嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila,简称Akk菌)在健康衰老中具有重要作用。Akk菌是一种降解黏蛋白并为其它有益微生物提供能量的细菌,包括产短链脂肪酸的细菌;它还通过激活上皮细胞和产生黏液来保护肠上皮的完整性。它在老年人肠道内的减少会导致肠漏,进而导致在衰老过程中出现低水平的全身炎症,这也称为“炎性衰老”。肠道菌群多样性的降低和Akk菌等有益细菌的减少可能会导致老年人的疾病和过早死亡。 衰老过程中的炎症表型是可以通过肠道菌群的移植而转移的,当无菌小鼠移植来自老年小鼠的粪便菌群后也会出现炎性衰老的迹象,但是移植来自年轻小鼠的粪便菌群时则不会出现。 然而,有意思的是,长寿老人的肠道菌群虽然发生了变化,但它的多样性和有益微生物仍然保留,从而能够控制明显的炎症,支持健康的衰老。比如,意大利和中国百岁老人的研究发现,长寿会增加肠道微生物群落的丰富度以及处于亚优势地位但与健康相关的细菌的丰度,比如颤螺菌属、克里斯滕森菌科、阿克曼氏菌属和双歧杆菌属细菌。颤螺菌属和克里斯滕森菌科细菌可以控制人体的瘦弱并减少某些炎症性疾病;阿克曼氏菌保护肠道上皮的完整性,支持产短链脂肪酸的有益细菌,减少炎症和代谢障碍(比如胰岛素抵抗);双歧杆菌会产生乳酸和乙酸,减少促炎症的微生物生长。这表明健康老龄化可能受益于肠道内丰富的共生微生物。 总的来说,肠道菌群多样性的减少,通常表现为有益微生物的减少和促炎症细菌的富集,可能对健康衰老和长寿产生不利影响。 微生物代谢产物短链脂肪酸的重要性 母乳喂养的婴儿肠道菌群中以双歧杆菌为主,它们会利用母乳低聚糖产生乳酸和有益的短链脂肪酸(比如乙酸)。在断奶后,其丰度会随着肠道菌群多样性的增加而逐渐减少。在年轻人中,其它能够将膳食纤维代谢为短链脂肪酸的细菌弥补了双歧杆菌的减少,比如厚壁菌门的某些细菌。然而,这些产短链脂肪酸的细菌在老年人体内是减少的,比如,双歧杆菌的丰度就与老年人的炎性衰老呈负相关。动物实验也证明,双歧杆菌可以抑制促炎细胞因子和结肠衰老,促进结肠紧密连接和黏液产生,从而延长寿命。 短链脂肪酸对免疫调节具有重要作用: 短链脂肪酸可以为肠道微生物提供能量,从而帮助抑制致病菌的定植。 短链脂肪酸可以促进保护性黏液的产生,帮助维持肠道稳态。 短链脂肪酸也是肠道上皮细胞和免疫细胞的能量来源。 短链脂肪酸可以穿过肠道上皮层,通过诱导产TGFβ的调节性T细胞和产IL-10T细胞,激活抗原呈递细胞的抗炎反应,促进B细胞产生IgA和IgG,从而促进免疫耐受。 短链脂肪酸还能启动中性粒细胞的抗炎反应,影响中性粒细胞的募集。 在老年人中,膳食纤维发酵产生短链脂肪酸的水平降低,而蛋白质发酵产生的代谢物(比如氨和酚类)增加,表明肠道微生物的代谢活性从膳食纤维发酵向蛋白水解的转变,这种转变会随着老年人年龄的增长而逐渐发生,并可在使用抗生素或低纤维饮食时加速。 短链脂肪酸水平的降低会增强对机会致病菌和病原体感染的易感性。例如,使用抗生素头孢哌酮可以减少短链脂肪酸的产生,从而增加真菌白色念珠菌在小鼠中的定植;同样,抗生素导致的产丁酸的微生物减少,会降低丁酸的水平,从而导致上皮细胞的氧合作用以及大肠杆菌和肠道沙门氏菌等好氧菌的扩张。 老年人的肠道菌群失调会增加衰老相关疾病的风险。随着年龄的增长,肠道菌群的组成发生了变化,导致老年人出现轻微的炎症。这种变化会因额外的内在和外在因素而加重,比如抗生素的摄入和饮食。身体虚弱的老年人肠道菌群失调增加,有益微生物严重减少,比如Akk菌和产短链脂肪酸的细菌,而机会致病菌和促炎症细菌显著增加。它会损害肠道上皮的完整性,增加肠漏和机会致病菌和内毒素向循环系统的易位,从而引发一系列的炎症事件,增加衰老相关疾病的发生风险。 总结 健康长寿是人类永恒的话题,也是我们追求的目标。随着年龄的增长,身体应对环境压力的能力变得越来越低,导致大量生理平衡的破坏,包括炎症、氧化应激、代谢功能紊乱和线粒体损伤。外在因素,比如生活方式和饮食,在控制人类健康衰老,从而控制寿命方面是必不可少的,这至少在部分程度上是通过影响肠道菌群来实现的。 一个人的肠道菌群组成和丰度似乎是持续变化的,这可能反映其生活方式、地域、种族和个体差异。虽然这些变化中的大多数看起来是无害的,但是肠道菌群失调可能会引发有害的局部和全身炎症。老年人的肠道菌群组成与青壮年显著不同。肠道菌群组成的变化与免疫失调的发生和衰老相关病理表现相一致。在老年人中,特别是体弱多病的老年人,肠道菌群组成表现出失调的迹象,比如促炎症细菌的积累和有益微生物的减少,肠道菌群多样性显著降低。这可能是导致衰老相关疾病的主要原因,从而导致老年人的过早死亡。因为有益微生物的减少,特别是产短链脂肪酸的细菌,会触发一系列炎症事件,比如胃肠道功能和肠道屏障完整性受损和肠漏增加,内毒素血症。所有这些都会加剧全身性炎症,并导致随之而来的炎性衰老和衰老相关病理发生。 我们不仅要长寿,更要健康长寿,谁也不想自己的晚年生活在疾病中度过。肠道菌群是老年人健康衰老的一个关键控制因素,保持肠道菌群的多样性是健康衰老的一个重要生物标记。通过健康的生活方式调整肠道菌群的组成或将有助于衰老与健康同行,助力健康衰老。 参考文献:Ragonnaud,E.,Biragyn,A.Gutmicrobiotaasthekeycontrollersof“healthy”agingofelderlypeople.ImmunAgeing18,2(2021).https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w。

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重视保护“新型冠状病毒感染所致肺炎病人”的肠道微生态

南京医科大学基础医学病原微生物系,公共卫生学院微生物与感染学系刘星吟教授及其团队《重视保护“新型冠状病毒感染所致肺炎病人”的肠道微生态》一文,呼吁临床一线的专家和医生需要更加重视肠道微生态在新冠病毒肺炎患者因病毒感染引起多种并发症中的作用。    健康大众的我们更不要置之事外,在平时生活工作中应更加重视肠道微生态平衡,提升自身抗病毒免疫力。以下是来自《中国科学报》采访刘星吟教授团队的相关内容《重视保护“新型冠状病毒感染所致肺炎病人”的肠道微生态》全文:《中国科学报》:为何肠道微生态平衡会影响2019-nCoV感染患者的免疫力?刘星吟:新型冠状病毒是正义单链RNA病毒。目前的研究表明,该病毒通过刺突(spike)蛋白与人体血管紧张素转化酶2(ACE2)结合,进而侵入人体细胞,在人体细胞内完成病毒的复制,并进一步诱发人体免疫反应,引发后续呼吸系统症状。 ACE2不仅在肺部组织表达,在肠道上皮也有分布,我们怀疑新型冠状病毒是不是也可以攻击肠道上皮细胞,目前的证据是支持这一推断的。有文献报道ACE2蛋白在肠道里能通过与氨基酸转运蛋白结合的方式,调控肠道对营养物质的吸收,由此,提示我们新型冠状病毒感染可能不仅仅侵犯宿主肺部组织,而且还可能通过与肠道上皮的ACE2结合干扰人体对蛋白营养物质的吸收,引起消化道不适等症状。  图1 ACE2在人体主要组织表达水平(https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ACE2)        以《新英格兰医学杂志》报道的美国首例新型冠状病毒感染肺炎确诊病例为例,患者在住院期间,出现恶心、腹泻和腹部不适。在患者腹泻的粪便样本中,新型冠状病毒核酸检测结果阳性,即在患者消化道内存在复制的新型冠状病毒。目前深圳部分确诊患者粪便中也检测出新型冠状病毒阳性,这进一步提示粪便中可能有活病毒存在,新型冠状病毒可能存在通过粪口途径传播疾病的风险。事实上,SARS冠状病毒同样以人体ACE2作为受体,2003年约有25%的SARS患者出现腹泻等消化系统症状。 同时,需重视重症中老年人的微生态失衡,我们也注意到从目前收治的病例情况看,儿童病例症状相对较轻,少数患者病情危重。死亡病例多见于患有基础病的中老年人(Huang C, et al 2020),这些基础疾病包括心血管疾病、癌症、糖尿病和呼吸系统疾病等。        另一方面人体肠道微生物组是一个高度动态、深受环境因素并与人体自身的生理状互动的微生态系统。我们注意到从目前收治的病例情况看,死亡病例多见于患有基础病的中老年人。随着年龄的增加,在老年人肠道中,产短链脂肪酸的双岐杆菌、罗斯氏菌和粪杆菌等细菌会减少,而耐氧菌和致病菌会增加。这些变化会导致菌群紊乱,并与多种老年性疾病的高度相关,如高血压,糖尿病,心血管等疾病。而肠道是机体最大的代谢器官和免疫器官,以往的文献是支持菌群的紊乱会加剧老人肠黏膜免疫的功能降低。        以心血管疾病为例,其肠道菌群几个重要的特征表现为,菌群多样性降低,维持肠道正常代谢、免疫的有益菌丰度减少,常见的条件致病菌如大肠埃希氏菌丰度显著增高( Naik S, et al. 2015)。在高血压动物模型和人群的研究中也发现,高血压组的肠道菌群多样性低于正常对照(Yang T, et al. 2015; Li J, et al.2017),产丁酸的细菌数量显著减少,如柔嫩梭菌、罗斯氏菌和双歧杆菌,而普氏菌和克雷伯菌在疾病组中显著富集。        这从侧面提示我们,重视这些基础病患者的肠道微生态平衡将有助于提高患者抵抗病毒的自身免疫力。        综合以上两方面,我们认为个体肠道微生态的状况会影响2019-nCoV感染患者的免疫力。《中国科学报》:肠道微生态平衡与肺部又有哪些关联? 刘星吟:近年来大量研究发现,虽然肠道菌群分布在肠道中,但对远端器官如大脑、肺肝等都有着重要影响,其中肠肺轴日益受到关注。肠道微生态的稳定,即肠道菌群的健康和完整性对于维持肺部的健康有重要作用。肠道菌群能通过肠-肺轴参与调控肺部多种疾病,包括病毒性肺炎、哮喘、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等。 大量的研究报道表明,维持正常的肠肺轴交流将有利于缓解肺部疾病。如有研究发现,对小鼠施加高膳食纤维饮食,可增加体内肠道微生物代谢的短链脂肪酸水平,从而降低呼吸道合胞病毒感染导致的肺部损伤;而接受抗生素处理的小鼠,由于抗生素破化了体内的肠道微生态平衡,其体重降低加剧,肺部病毒载量、巨噬细胞以及淋巴细胞数量增加。此外,动物实验的研究表明口服益生菌及其制剂或可抑制肺部疾病的发生发展。        以2019年弗朗西斯·克里克研究所开展的一项研究为例,他们分别用流感病毒感染抗生素处理的小鼠和非抗生素处理的小鼠。结果发现使用抗生素后,随着肠道微生态的破坏,小鼠的流感症状相对于未处理组明显加重,而对小鼠重新建立肠道微生态稳态后,小鼠的抗病毒能力得以恢复(Bradley KC, etal. 2019)。他们发现,肠道微生物可以刺激肺间质细胞启动正常的I型干扰素,在流感病毒感染初期抑制肺上皮细胞病毒复制。这项研究进一步提示,维持健康的肠道菌群,将有助于免疫系统在病毒感染初期发挥正常的功能。        2018年Trompette 等人报道,膳食纤维能通过短链脂肪酸抑制免疫反应,从而可以预防保护性免疫反应。他们将感染甲流感病毒的小鼠分为两组,一组喂食添加了膳食纤维菊粉的食物,一组喂食普通食物,他们发现摄入膳食纤维菊粉能增加小鼠肠道短链脂肪酸水平,改变肠道菌群,平衡先天性免疫和适应性免疫,并降低了过度免疫引起的小鼠肺功能衰竭,最终提高了甲流病毒感染的小鼠的存活率。《中国科学报》:肠肺轴可能的工作机制是什么样的? 刘星吟:来自澳大利亚蒙纳士大学病原免疫系Benjamin J.Marsland教授的团队在2019年曾对已有的肠肺轴交流的文献进行了总结。按目前已有的文献总结肠—肺交流至少包括五条途径:第一,肠道微生物发酵膳食纤维以及淀粉产生的丁酸、乙酸和丙酸等短链脂肪酸,能通过血液循环进入到肺部组织;第二,未被代谢的短链脂肪酸能进入外周血液循环系统和骨髓进一步影响其免疫细胞的发育;第三,骨髓来源的免疫细胞在远端身体部位如肺组织引发免疫反应;第四,肠道的免疫细胞如命名为IC2s,ILC3和TH17L还可以过血液循环直接从肠道迁移到呼吸道影响呼吸系统的免疫活动;第五,微生物代谢产物脱氨基酪氨酸(DAT)通过增强I型干扰素(IFN)反应来保护宿主免受流感病毒感染。  图2 肠-肺轴交流(Tomasz P, et al. 2019)     除了短链脂肪酸、脱氨基酪氨酸外,已知有免疫调节作用的肠道微生物代谢产物还包括吲哚衍生物的产物,膳食色氨酸代谢产物,烟碱,多胺,尿黄素和丙酮等。肠道固有淋巴细胞还参与组织修复、呼吸道过敏和哮喘等多种炎症反应。使用细胞因子IL-25处理小鼠可诱导肠道固有淋巴细胞增殖,并通过淋巴液进入肺部以1-磷酸-鞘氨醇依赖的方式保护肺组织防御损伤(Huang Y, et al. 2018)。        改善肠道菌群或有利于缓解肺部疾病,大量的研究报道表明,维持正常的肠肺轴交流将有利于缓解肺部疾病。有研究发现,对小鼠施加高膳食纤维饮食,可增加体内肠道微生物代谢的短链脂肪酸水平,从而降低呼吸道合胞病毒感染导致的肺部损伤。而接受抗生素处理的小鼠,其体重降低加剧,肺部病毒载量、巨噬细胞以及淋巴细胞数量增加。另外,还发现通过在饮水中补充乙酸可缓解上述症状(Antunes KH, et al. 2019)。        此外,动物实验的研究表明口服益生菌及其制剂或可抑制肺部疾病的发生发展。Paul等报道,给小鼠灌喂罗伊氏乳杆菌可抑制小鼠过敏性哮喘反应,降低肺泡灌洗液中TNF、IL5 、IL13水平(Paul F, et al. 2007)。长双歧杆菌通过激活TLR信号通路,诱导产生ROS,以抵御肺炎克雷伯菌感染导致的肺损伤,降低小鼠死亡率(Vieira AT, et al. 2016)。《中国科学报》:如何维持肠道微生态平衡,增强机体自身抵抗病毒的能力呢? 刘星吟:1月28日,国家卫健委医政医管局官网发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版、第五版)解读》一文,已提及微生态治疗相关内容。2016年李兰娟院士团队发现,对H7N9感染的病人辅助实施微生态制剂的治疗,能有效的防止H7N9病毒导致的微生态失衡的继发的细菌感染。         除了调整饮食结构,保持健康的饮食习惯以外,适当的增加富含膳食纤维的食物如杂粮、粗粮、菌菇类食物、红薯、山芋、玉米粉、荞麦、燕麦粉等的摄入,可以促进有益菌的生长,抑制条件致病菌的繁殖,还可按医生建议,适当补充益生菌/益生元制品巩固微生态平衡,从而提高机体自身的免疫力。        当前也有报道发现某些中药可能有利于新型冠状病毒感染的病人恢复健康,我们推测很可能部分原因是中药的某些活性成分巩固了肠道微生态平衡,通过肠-肺轴提高了机体自身的免疫力。        上海交通大学赵立平教授的团队2018年在《Science》发表的糖尿病的膳食干预的临床研究。其研究表明,通过使用阿卡波糖或者阿卡波糖配合含有高可发酵膳食纤维的食物,能有效的增加产乙酸和丁酸等短链脂肪酸益生菌,抑制有害菌的生长,调整肠道微生态平衡,并最终显著改善糖尿病人的代谢健康状况(Zhao L, et al. 2018)。而2018年首都医科大学团队的一项益生菌的临床试验表明,成年人服用含乳酸菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌的益生菌组合,与未食用益生菌的安慰剂组相比:益生菌服用的实验组感冒症状明显较少,其血液中干扰素的水平和肠道中分泌性免疫球蛋白A显著提高(Zhang H, et al. 2018)。        近年来,关于中药与微生态的研究已成为研究的热点,中医药在调节肠道微生态方面发挥越来越重要的作用。当前有报道发现某些中药可能有利于新型冠状病毒感染的病人恢复健康,我们推测很可能部分原因是中药的某些活性成分巩固了微生态平衡,提高了机体自身的免疫力。        综上所述,介于新型冠状病毒受体ACE2影响肠道氨基酸营养吸收,以及肠道菌群通过肠-肺轴在调节机体免疫的重要性,我们建议,临床上密切关注新冠感染肺炎病人肠道微生态失衡情况,严格循证,遵守伦理,重视未感染人群的肠道微生态健康,将有助于新冠感染肺炎病人的康复并降低健康人的感染率。文章作者信息:南京医科大学基础医学院病原生物系,公共卫生学院微生物与感染学系刘星吟教授及其团队成员米凯,许玉宇,柳枝,张乾坤,裴洋,许蕊,王建伟,张青青,庄瑶瑶,栾晓婷,郭梦晨等人(转自肠道君营)

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肠道微生态平衡与抗新冠病毒肺炎部分文献

    “新冠肺炎”疫情爆发后,国内外专家学者发布诸多相关研究结果,中国微生态医疗专委会副主任委员袁杰力教授将“肠道微生态平衡与抗新冠病毒肺炎”文献汇编如下,供参考。 1、新型冠状病毒是正义单链RNA病毒。目前的研究表明,该病毒通过刺突(SPIKE)蛋白与人体血管紧张素转化酶2(ACE2)结合,进而侵入人体细胞,在人体细胞内完成病毒的复制,并进一步诱发人体免疫反应,引发后续呼吸系统症状。 2、ACE2不仅在肺部组织表达,在肠道上皮也有分布,文献报道ACE2蛋白在肠道里能通过与氨基酸转运蛋白结合的方式,调控肠道对营养物质的吸收,由此提示我们,新型冠状病毒感染可能不仅仅侵犯宿主肺部组织,还可能通过与肠道上皮的ACE2结合干扰人体对蛋白营养物质的吸收,引起消化道不适等症状。而肠道是机体最大的代谢器官和免疫器官,以往文献是支持菌群的紊乱会加剧老人肠黏膜免疫功能降低。 3、肠道菌群对于免疫系统的调节非常重要,特别是预防传染性疾病或免疫功能紊乱。 4、不同的益生菌菌株可以通过不同的机制来有效地抑制甲型流感病毒的感染,比如调节自然杀伤细胞的数量或TH1型免疫反应以及产生病毒特异性的IGA和IGG。 5、已有植物乳杆菌能够在发炎的肠道中存活并保持新陈代谢活跃。该细菌通过靶向和修复受SIV和HIV破坏的肠道上皮细胞中的线粒体来修复肠道屏障。 6、来自英国弗朗西斯·克里克研究所的科研团队一项最新研究发现,抗生素的不恰当使用会杀死肠道中具有保护作用的有益细菌,这可能使肺部更容易受到流感病毒的感染。 7、研究表明,肠道微生物群可以影响小胶质细胞免疫功能,防止病毒感染后中枢神经系统的损伤。 8、中国科研团队的一项研究发现,由副干酪乳杆菌、干酪乳杆菌和发酵乳杆菌组成的益生菌组合可以显著降低上呼吸道感染或普通感冒的发生率;这可能是通过增加血液中的干扰素Γ(IFNF)和肠道中的分泌型免疫球蛋白A(SLGA)的水平来实现的。 9、巴西的科研人员发表的一项最新研究表明,高纤维饮食抗呼吸道合胞病毒(RSV)作用中,菌群产生的短链脂肪酸——乙酸有关键作用,乙酸通过活化受体GPR43来调节肺上皮细胞的1型干扰素应答,从而抵抗RSV感染。高纤维饮食可保护小鼠抵抗呼吸道合胞病毒(RSV)感染,降低病毒载量和炎症;该效果依赖于肠道菌群及其产生的短链脂肪酸,小鼠口服乙/丙/丁酸也有相似的保护作用。 10、肠道微生态的稳定,即肠道菌群的健康和完整性对于维持肺部的健康有重要作用。肠道菌群能通过肠-肺轴参与调控肺部多种疾病,包括病毒性肺炎、哮喘、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等。大量的研究报道表明,维持正常的肠肺轴交流将有利于缓解肺部疾病。如有研究发现,对小鼠施加高膳食纤维饮食,可增加体内肠道微生物代谢的短链脂肪酸水平,从而降低呼吸道合胞病毒感染导致的肺部损伤;而接受抗生素处理的小鼠,由于抗生素破化了体内的肠道微生态平衡,其体重降低加剧,肺部病毒载量、巨噬细胞以及淋巴细胞数量增加。此外,动物实验的研究表明口服益生菌及其制剂或可抑制肺部疾病的发生发展。 11、肠—肺交流至少包括五条途径:第一,肠道微生物发酵膳食纤维以及淀粉产生的丁酸、乙酸和丙酸等短链脂肪酸,能通过血液循环进入到肺部组织;第二,未被代谢的短链脂肪酸能进入外周血液循环系统和骨髓进一步影响其免疫细胞的发育;第三,骨髓来源的免疫细胞在远端身体部位如肺组织引发免疫反应;第四,肠道的免疫细胞如命名为IC2S,ILC3和TH17L还可以通过血液循环直接从肠道迁移到呼吸道影响呼吸系统的免疫活动;第五,微生物代谢产物脱氨基酪氨酸(DAT)通过增强I型干扰素(IFN)反应来保护宿主免受流感病毒感染。除了短链脂肪酸、脱氨基酪氨酸外,已知有免疫调节作用的肠道微生物代谢物质还包括吲哚衍生物的产物,膳食色氨酸代谢产物,烟碱,多胺,尿黄素和丙酮酸等。 12、中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟带队驰援武汉,她提出“四抗二平衡”救治方案(四抗:抗病毒;抗休克,就是补充盐水;抗低氧血症,李教授他们发现“李氏人工肝”有效;抗继发感染,初期抗病毒后,出现继发感染的时候再应用抗生素。二平衡:维持水、电解质、酸碱平衡;维持微生态平衡)是救治危重症患者有效策略,并在浙江取得成功案例!大剂量微生态调节剂,可提升免疫,减少继发感染。 2020年2月5日,国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》(以下简称:第五版)指出:“腹泻”是新型冠状病毒感染的肺炎患者出现的临床表现症状之一。“腹泻”通常是消化道异常的表现,而新型冠状病毒感染的肺炎患者会出现消化道反应,值得深思。 《第五版》在针对重型、危重型病例的治疗中的其他治疗措施中,依然强调:“可使用肠道微生态调节剂,维持肠道微生态平衡,预防继发细菌感染......" 因此,肠道微生态平衡具有非常重要的意义。 在抗击“新冠肺炎”这场攻坚战中,所有人都是战士,相信“没有一个冬天不会过去,没有一个春天不会到来”。 肠道是人体最大的微生态系统和免疫器官。肠道中的微生物总数约占人体微生物总数量的80%。这些微生物与其所处的微环境——组织、细胞及代谢产物,一起构成了人体的肠道微生态系统,肠道微生物主要分为有益菌、中性菌、有害菌三大类。当有益菌多于有害菌,毒素等物质便会被排出体外;当有害菌多于有益菌,有害物质无法排出,肠道及人体免疫系统便会受到伤害。 李兰娟院士发现,新冠肺炎重症患者通常会出现呼吸困难,此时肠道细菌也会缺氧,发生微生态紊乱,容易出现由细菌群移位引起的继发感染,导致死亡。 目前,新冠肺炎的治疗尚没有特效药,用微生态调节剂稳定肠道微生态,助力有益菌生长,预防继发感染,增强抵抗力,让人体免疫系统来消灭病毒,也可能是防治新冠肺炎的稳妥方式。 微生态调节剂主要益生菌(活菌)、死菌、有益菌代谢物质三大类。益生菌属于“外来菌”,是肠道有益菌的“外援”,但大部分补人体消化道内的胃酸、溶菌酶、胆汁等消灭,死菌以其大量、不受胃酸等的破坏等优势,刺激肠道免疫细胞而发挥非常有价值的激发机体免疫的功效,代谢物质以期含有丰富的可供人体直接吸收的氨基酸、短链脂肪酸、部分维生素等“原籍菌的口粮”,直接造福机体,俗话说一方水土养一方人,有益菌代谢物质通过双向调控人体肠道的自有菌群,让有益菌数量大幅增长,从而抑制有害菌,实现肠道微生态平衡。 健康人群、亚健康人群也可以通过补充有益菌或代谢物质,创造健康的肠道微生态,维持肠道微生态平衡,对增强或调节机体免疫力、预防继发细菌感染、防治疫情有重要意义。 在这场战“疫”中,我们都是微小的个体,先保护自己,再一起保护世界!(内容来自中国科促会微生态医疗专委会发布)

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肠功能障碍概述

肠道有消化、吸收、蠕动,和免疫调节、激素分泌和粘膜屏障功能。肠功能障碍或衰竭引起系列复杂病理生理改变。导致营养不良,肠道细菌易位和细胞因子产生,引发全身炎症反应综合征(SIRS)、肠源性感染、致多器官功能障碍综合征(MODS)。肠功能障碍主要临床表现包括吸收不良、胃肠动力失常和屏障功能障碍等。严重者称为肠衰竭,指患者丧失小肠这一器官或小肠功能,不能通过消化吸收来维持机体基本营养需要量和水,以及电解质平衡。患者能否耐受肠道饮食是判断肠功能的临床实践标准。肠功能障碍患者:①能量营养素摄入不足:腹痛、腹泻、肠梗阻等症状导致患者存在厌食和进食恐惧感,限制食物摄取。某些疾病(如重症胰腺炎)治疗需要完全禁食。②吸收不良:溃疡性结肠炎、放射性肠炎的肠粘膜炎症和腹泻使食物肠道停留时间过短,吸收功能明显下降。③营养物质丢失增加:由肠粘膜炎症、溃疡、出血、渗出等造成。④消耗增加:肠功能障碍患者,多为中低度应激状态,处于高分解代谢状态,出现负氮平衡。⑤医源性因素:因治疗需要长时间禁食,或治疗副反应导致进食不能,而又未合理供给足够热量和营养素,则导致营养不良。几乎所有肠功能障碍患者出现不同程度营养不良,营养疗法在其治疗中具有重要意义,甚至起决定性作用。首先是改善营养状况,非蛋白质热量25~30kcal/(kg·d)和氮量0.15~0.25g/(kg·d)已能满足于大多数病人的代谢需要。采用双能源系统提供热量,糖脂比例为1~2:1。在营养支持的同时应注意保护器官功能和防治相关的并发症。肠功能障碍早期,肠外营养发挥着重要作用。待肠道功能部分恢复或有部分肠道可以被利用之后,应想方设法逐渐开始肠内营养,并不是部分继续由肠外途径补充。最后过渡到全肠内营养或自由进食。通过肠道休息,减少胃肠道分泌,缓解临床症状。肠道休息并非完全禁食,恰当的肠内营养同样可使肠道得到休息,且有利于促进功能的恢复。长期TPN将导致体内谷氨酰胺耗竭,加重肠粘膜屏障损害,甚至导致肠道细菌易位和免疫功能失调。胃肠功能衰竭时,口服谷氨酰胺制剂吸收较差,可静脉补充谷氨酰胺二肽(如力太)。谷氨酰胺二肽的常规用量为20~25g/d(含谷氨酰胺10~15g)。当胃肠道功能部分恢复后或有部分肠道可以被利用之后,应逐渐开始肠内营养。肠内营养的速度、浓度和供给量从低到高逐渐调整,不足部分(包括营养物质、水和电解质等)继续由肠外途径补充。肠内营养的早期,建议经喂养管采用恒速泵连续均匀12~24小时输注。肠内营养制剂的选择应根据胃肠功能状况慎重选用。整蛋白质EN制剂对肠粘膜的更新和修复有刺激作用,较肽类或纯氨基酸配方为强,但这类EN制剂要求肠道具备较正常的消化吸收能力。对于肠功能障碍者,特别是危重病人则多采用肽类配方的EN制剂。某些营养物质不仅能防治营养缺乏,而且能以特定方式刺激免疫细胞,增强免疫应答功能,调控细胞因子的产生和释放,减轻有害的或过度的炎症反应,维护肠屏障功能等。目前已应用于临床的具有免疫药理作用的营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸、核苷和核苷酸、膳食纤维等。免疫增强型肠内营养也较适合于胃肠功能障碍病人。近年来提出的生态免疫营养(ecoimmunenutrition)即在肠内营养配方中,除增加前述营养素外,又增加乳酸杆菌、双歧杆菌等。初步研究表明,可以改变肠道菌群,减少病原菌的生长,减少肠道细菌易位。对胃肠功能障碍伴发肠道菌群失调和SIRS的病人,生态免疫营养剂可能有益。(文字转载自公众号:肿瘤代谢营养治疗)

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肠道医疗新方向

2018-02-0501:45經濟日報高翊瑋用LINE傳送大便能治病?讓我們來看幾段有趣的記載,1700多年前中國東晉時期,《肘後備急方》中記載「野葛芋毒、山中毒菌欲死者,飲糞汁一升,即活」,這是目前已知糞便治療的最早記錄。明朝李時珍編著的《本草綱物》中也記載,用發酵糞便上清液來治療嚴重腹瀉、嘔吐、便秘等疾病。《北齊書.和士開傳》也描述以黃龍湯,即糞水,治療傷寒重症。西方國家最早案例為1958年,Eiseman醫生利用糞水灌腸來治療偽膜性腸炎患者。上(1)月10日,美國國家衛生研究院(NIH)與美國胃腸病學協會(AGA)攜手,啟動史上最大「糞菌移植」(簡稱FMT)臨床試驗計畫,將收集4,000名接受FMT治療的患者,進行十年大規模追蹤研究。一個月前,多位醫學、藥物及法規重要學者也聯合針對FMT在國際重量級期刊《Science》發表文章,向FDA提出多項重要建議,期望FDA盡快制定可依循的規範。FMT是由腸道健康個體身上取得益生糞菌,移植到病人腸道的治療。去年12月底,我國一位5歲男童因誤食強鹼,導致腸胃道感染「抗藥性困難梭狀芽孢桿菌」,在抗生素治療無效的情況下,林口長庚醫療團隊決定利用男童11歲哥哥的糞便進行移植,最後男童被奇蹟似治癒。在國外利用FMT成功治療的案例不勝枚舉。自2011起,頂尖臨床醫學期刊《NEJM》就陸續發表過多篇利用FMT成功治癒CDI感染患者的重要病例。爾後更證明FMT對CDI有高達94%的治癒率。因此該技術在2013年被FDA列入CDI治療指南,也被美國時代雜誌評為當年生物醫學的十大突破之一。隨抗生素的濫用,細菌抗藥性日益嚴重,FMT作為重建腸道菌相的療法又重起熱潮。美國麻州於2012年即成立全球第一個非營利糞便銀行-OpenBiome,2015年更發起PersonalBiome計畫,鼓勵健康民眾儲存自己的糞便以備不時之需。去年3月,亞洲益菌中心也在香港中環開設首間亞洲糞便銀行。儘管效果驚人,然根據2013年FDA所公布的規範,FMT被認定為藥物與生物製劑,因此人體試驗前都要取得IND批准。經醫界與病患多方抗議後,FDA雖增設可不須申請批准的特殊情況,然而已嚴重影響此療法的發展。FDA的謹慎有其根據,由於目前糞菌無法有確切的定量數據或指標,不同提供者或飲食差異都會使糞菌改變,難以維持來源品質。此外,健康菌群目前也尚無確切的判定標準,根據去年6月發表於《BiofilmsandMicrobiomes》的論文,被移植的菌叢會在宿主體內存留六個月甚至一年以上的時間,這也使FMT治療後的臨床觀察期難以掌控。因此科學家建議FDA未來將糞菌移植視為組織移植的一種。以類似捐血方式進行管理,然而糞便中物質遠比血液更為複雜,食源性的細菌、病毒、寄生蟲等病源及其他過敏物質恐皆需大範圍一併篩檢。目前FMT的大規模應用仍有其難處,因此調節腸道生態且易於品管的產品將會是当前最佳替代方案,如日本协和制造的乳酸菌代謝物质等。乳酸菌代谢物质是由複雜的多菌共生复合培養,可直接調節腸道環境並改善腸道微生態,由於共生复合培養技術門檻極高,国际上能做到的寥寥无几,因此也最具潛力,其去年5月《CellMetabolism》的論文便證實,乳酸菌代謝物比益生菌本身更能調節腸道環境,並降低肥胖者血糖與糖尿病之發病機率,价值远非益生菌可比。國際權威機構Technavio預測,腸道乳酸菌相關市場到2022年將有高達636億美金的產值。龐大市場吸引全球藥企爭相投入,其中Microbiometherapeutics、SeresTherapeutics等多家公司,都是先鋒。中國華大基因也在八年前投入研發,2012年起更積極建立腸道菌資料庫。次世代基因定序與微生物大數據庫的崛起,使腸道微生態與相關疾病的研究發展日新月異,湧現的新知識也將帶來巨大的商機,腸道醫療已是明日之星,台灣企業必須勇敢前進,而政府則更應正視此重要發展方向,給予相關企業更多扶植與法規支持。 (感谢一个朋友的分享)

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肠道医疗新方向

2018-02-0501:45經濟日報高翊瑋用LINE傳送大便能治病?讓我們來看幾段有趣的記載,1700多年前中國東晉時期,《肘後備急方》中記載「野葛芋毒、山中毒菌欲死者,飲糞汁一升,即活」,這是目前已知糞便治療的最早記錄。明朝李時珍編著的《本草綱物》中也記載,用發酵糞便上清液來治療嚴重腹瀉、嘔吐、便秘等疾病。《北齊書.和士開傳》也描述以黃龍湯,即糞水,治療傷寒重症。西方國家最早案例為1958年,Eiseman醫生利用糞水灌腸來治療偽膜性腸炎患者。上(1)月10日,美國國家衛生研究院(NIH)與美國胃腸病學協會(AGA)攜手,啟動史上最大「糞菌移植」(簡稱FMT)臨床試驗計畫,將收集4,000名接受FMT治療的患者,進行十年大規模追蹤研究。一個月前,多位醫學、藥物及法規重要學者也聯合針對FMT在國際重量級期刊《Science》發表文章,向FDA提出多項重要建議,期望FDA盡快制定可依循的規範。FMT是由腸道健康個體身上取得益生糞菌,移植到病人腸道的治療。去年12月底,我國一位5歲男童因誤食強鹼,導致腸胃道感染「抗藥性困難梭狀芽孢桿菌」,在抗生素治療無效的情況下,林口長庚醫療團隊決定利用男童11歲哥哥的糞便進行移植,最後男童被奇蹟似治癒。在國外利用FMT成功治療的案例不勝枚舉。自2011起,頂尖臨床醫學期刊《NEJM》就陸續發表過多篇利用FMT成功治癒CDI感染患者的重要病例。爾後更證明FMT對CDI有高達94%的治癒率。因此該技術在2013年被FDA列入CDI治療指南,也被美國時代雜誌評為當年生物醫學的十大突破之一。隨抗生素的濫用,細菌抗藥性日益嚴重,FMT作為重建腸道菌相的療法又重起熱潮。美國麻州於2012年即成立全球第一個非營利糞便銀行-OpenBiome,2015年更發起PersonalBiome計畫,鼓勵健康民眾儲存自己的糞便以備不時之需。去年3月,亞洲益菌中心也在香港中環開設首間亞洲糞便銀行。儘管效果驚人,然根據2013年FDA所公布的規範,FMT被認定為藥物與生物製劑,因此人體試驗前都要取得IND批准。經醫界與病患多方抗議後,FDA雖增設可不須申請批准的特殊情況,然而已嚴重影響此療法的發展。FDA的謹慎有其根據,由於目前糞菌無法有確切的定量數據或指標,不同提供者或飲食差異都會使糞菌改變,難以維持來源品質。此外,健康菌群目前也尚無確切的判定標準,根據去年6月發表於《BiofilmsandMicrobiomes》的論文,被移植的菌叢會在宿主體內存留六個月甚至一年以上的時間,這也使FMT治療後的臨床觀察期難以掌控。因此科學家建議FDA未來將糞菌移植視為組織移植的一種。以類似捐血方式進行管理,然而糞便中物質遠比血液更為複雜,食源性的細菌、病毒、寄生蟲等病源及其他過敏物質恐皆需大範圍一併篩檢。目前FMT的大規模應用仍有其難處,因此調節腸道生態且易於品管的產品將會是当前最佳替代方案,如日本协和制造的乳酸菌代謝物质等。乳酸菌代谢物质是由複雜的多菌共生复合培養,可直接調節腸道環境並改善腸道微生態,由於共生复合培養技術門檻極高,国际上能做到的寥寥无几,因此也最具潛力,其去年5月《CellMetabolism》的論文便證實,乳酸菌代謝物比益生菌本身更能調節腸道環境,並降低肥胖者血糖與糖尿病之發病機率,价值远非益生菌可比。國際權威機構Technavio預測,腸道乳酸菌相關市場到2022年將有高達636億美金的產值。龐大市場吸引全球藥企爭相投入,其中Microbiometherapeutics、SeresTherapeutics等多家公司,都是先鋒。中國華大基因也在八年前投入研發,2012年起更積極建立腸道菌資料庫。次世代基因定序與微生物大數據庫的崛起,使腸道微生態與相關疾病的研究發展日新月異,湧現的新知識也將帶來巨大的商機,腸道醫療已是明日之星,台灣企業必須勇敢前進,而政府則更應正視此重要發展方向,給予相關企業更多扶植與法規支持。 (感谢一个朋友的分享)

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热点!癌症免疫治疗,还要肠道菌群来帮忙

众所周知,抗肿瘤药物的作用机理比较复杂,而且药物的作用效果也会受到多种因素的影响。单克隆抗体类免疫检查点抑制剂是当下最常见的一种肿瘤免疫疗法,其中又以抗程序性死亡受体1(PD-1)的抗体研究最多。什么是PD-1?PD-1(programmedcelldeathprotein1):程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子,PD-L1和PD-L2是其两种配体。PD-1和PD-L1结合,会抑制T细胞的杀伤功能,阻碍人体免疫应答,因此是破坏人体健康的“坏人”。而PD-1和PD-L1也成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。PD-1作用机理尽管PD-1与PD-L1能够抱团作乱,但始终不是连体婴儿,只要将它们分开,就可以阻止肿瘤细胞的免疫逃逸。而阻止它们结合的就是PD-1抑制剂。何谓PD-1抑制剂?PD-1抑制剂:包括PD-1抗体和PD-L1抗体,是一类免疫治疗的新药。能够阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用,从而恢复T细胞的正常免疫功能,已在黑色素瘤、肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌等多个适应症显示疗效。简单来讲就是拯救人体健康的“好人”。PD-1抑制剂作用机理 常见的PD-1抑制剂药物 就在4天前,也就是本周一,中国首个上市PD-1药物——Opdivo(欧狄沃)定价出炉: 40mg/10ml  价格:4591RMB 100mg/10ml价格:9260RMB 体重     每两周费用       每月费用50kg      13851元           27702元 60kg      18442元           36884元 70kg      18520元           37040元 80kg       23111元          46222元 尽管PD-1抑制剂在黑色素瘤和其它癌症的临床治疗中疗效显著,但也存在一定的副作用,常见如发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡及免疫相关炎症反应等;此外PD-1抑制剂还存在异质性大、有效期短的问题。 价格如此昂贵,用在不同患者身上,有的治疗效果很好,有的却丝毫没有响应,这让医生和科学家们都百思不解却又找不到问题根源。 随着人体微生物组的火热研究,科学家们发现了接近问题根源的新途径。越来越多研究表明人体肠道菌群能够影响癌症发生发展以及肿瘤免疫治疗效果,那些对PD-1抑制剂治疗有效的患者肠道菌群结构与无效患者差异很大。 多个研究团队通过对患病人群或小鼠模型分析发现,在有明显应答效果的研究对象肠道中显著富集的菌群主要包括以下几种:梭菌目、拟杆菌属、柔嫩梭菌属、双歧杆菌属以及Akkermansiamuciniphila菌(简称Akk菌)。 那么这些菌的作用机制是怎样的呢? 简单来讲就是能够促进T细胞应答反应和瘤内CD8 T细胞积累。 SivanA等人认为双歧杆菌是与肿瘤微环境中活性特异性抗原T细胞积累有明显关联的唯一关键菌群,主要包括短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌。 通过大规模测试,他们发现双歧杆菌能够通过与漫游的树突状细胞相互作用触发免疫反应,激活肿瘤杀伤性T细胞。此外,树突状细胞还能产生重要的化学物质,如细胞因子和CD40,以调节免疫反应。 然而,并不是所有科学家都专注于研究双歧杆菌。 法国免疫学家Zitvogel带领的研究团队在疾病缓解患者体内发现了Akk菌——能够释放一种被称为IL12的特异免疫信号分子,有助于T细胞凝集,并在随后的回复中给予了详细的机制阐述。  AKK菌通过水解作用或饮食中多糖发酵产生短链脂肪酸(SCFAs),SCFAs能够被任何一种细胞吸收并作为能量来源。 在对抗肿瘤细胞的过程中,SCFAs充当两种G蛋白偶联受体(GPR41,GPR43)的配体。 AKK菌产生丙酸盐,通过GPR43抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)的活性,从而诱导组蛋白高度乙酰化,并进一步刺激细胞周期抑制剂p21上调,减少某些IAP家族成员及其半胱天冬酶3,6,7,8下调,最终诱导癌细胞凋亡。 HDACs表达受抑制,导致mTOR-S6K和STAT3信号通路活化并促进一系列细胞因子(Th17,Th1,FoxP3 ,IL10,IL17,IFN-γ)产生。 除此之外,美国MD安德森癌症中心JenniferWargo牵头的团队则通过分析发现在PD-1抑制剂疗法中起主要作用的菌群是梭菌目和柔嫩梭菌属。而造成关键菌属有所差异的原因可能更多是不同的地域和饮食习惯。 亚洲人与欧美人从地域和饮食习惯上来讲差异更大,那基于PD-1抑制剂的肿瘤免疫治疗响应和非响应人群的肠道微生物又会有怎么样的差异?作用机制是否类似?该如何验证?或许上面的研究可以给我们一些启示。 (来自锐翼健康) 参考文献: [1]VétizouM,PittJM,DaillèreR,etal.AnticancerimmunotherapybyCTLA-4blockadereliesonthegutmicrobiota[J].Science,2015:aad1329. [2]SivanA,CorralesL,HubertN,etal.CommensalBifidobacteriumpromotesantitumorimmunityandfacilitatesanti–PD-L1efficacy[J].Science,2015:aac4255. [3]RoutyB,LeChatelierE,DerosaL,etal.GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1–basedimmunotherapyagainstepithelialtumors[J].Science,2017:eaan3706. [4]WargoJA,GopalakrishnanV,SpencerC,etal.Associationofthediversityandcompositionofthegutmicrobiomewithresponsesandsurvival(PFS)inmetastaticmelanoma(MM)patients(pts)onanti-PD-1therapy[J].2017. [5]GopalakrishnanV,SpencerCN,NeziL,etal.Gutmicrobiomemodulatesresponsetoanti–PD-1immunotherapyinmelanomapatients[J].Science,2018,359(6371):97-103. [6]SantoniM,PivaF,ContiA,etal.Re:GutMicrobiomeInfluencesEfficacyofPD-1-basedImmunotherapyAgainstEpithelialTumors[J].Europeanurology,2018. [7]宗方方,谭俊,邵雷,等.肠道菌群调节免疫反应增强肿瘤治疗效果[J],工业微生物,2016,46(1):53-56.

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最好的香水在哪里?

人类体味的形成在很大程度上受到与人类相关的微生物群落结构和活动的影响。换句话说,生活在我们体内的数以万亿计的微生物极大地影响着我们的体味。你有一种独特的体味,部分原因是你有一种独特的微生物群落,它是由生存环境因素和基因决定的。你的体味透露出你的健康状况。如果你吃的健康,拥有一个健康而多样化的菌群,那么你的体味可能非常好。然而,如果你的饮食不健康,或者你的菌群处于一种糟糕的状态,那么你的体味可能就没那么好闻了。在某种意义上说,这意味着我们可以通过改变微生物群的组成来改变我们的体味。嗅觉:人类五种主要感官中最不受欣赏的一种?最近的研究表明,狩猎采集者的嗅觉能力更强,并且比生活在现代工业化国家的人更能够辨别不同的气味。这是有道理的,因为狩猎采集者生活在与孕育万物的大地密切接触的环境中,并且在日常生活中经常使用他们的嗅觉系统来达到各种目的。现代社会的我们显然也使用嗅觉,然而,我们更多地依赖我们的视觉以及听觉,这在很大程度上是因为我们沉浸在现代技术之中。出于这个原因,我们经常忽视嗅觉的重要性。我们区分不同气味的能力有助于我们安全地驾驭环境。我们发现腐烂的食物、腐烂的动物组织散发的气味令人厌恶,因为所有这些都可能威胁着我们的健康。如果我们摄入它们或以其它方式与它们接触,我们就可能会生病。我们经常忘记的是,这些原则也适用于我们与生物的相互作用。相比生病的人和动物,我们更加愿意与健康的人和动物互动。这是很有道理的,因为生病的有机体是病原体的来源,而健康的有机体则拥有更多的友好细菌。不仅如此,而且在整个人类进化过程中,拥有“健康的盟友”和伙伴无疑比拥有不健康的伙伴更有益,因为前者更有可能获得食物,生产和养育健康的后代,并且预防潜在的致命感染等等。评估他人的健康是我们用感官做的事情之一。我们的嗅觉不仅有助于我们确定我们遇到的人和动物是否拥有健康的微生物群落;它也塑造了我们寻求伴侣的行为。达尔文学说认为,动物会被其他拥有与自身非常匹配的免疫系统和微生物群落的动物所吸引。所有这一切都说明你的体味如何显著影响你与这个世界的互动方式。一个人的体味不只能提供有关他的身体功能状况,也会影响一个人对他人的吸引力。微生物会产生各种散发气味的化合物我们所拥有的微生物影响了我们的基因表达模式和身体的许多生理过程。它们可以分解我们摄入、吸入和涂抹在皮肤上的各种化合物(例如营养素、毒素等)。微生物不只是神奇地使这些化合物消失;相反,它们将这些化合物转变成其它物质,其中一些可能最终帮助塑造你的体味。这有助于阐明许多体味的现象。例如,它有助于解释为什么我们在运动时会散发出明显的气味,这是因为汗液中的化合物被一些皮肤细菌分解所产生的。现在普遍认为,皮肤细菌通过将人腋窝中分泌的汗液成分进行生物转化引起体臭。特别是,有氧棒状杆菌与腋臭强烈相关,而其它人体皮肤细菌似乎没有太大影响。对汗液成分的分析表明,人体汗液中主要的引起气味的物质包括类固醇衍生物、挥发性支链脂肪酸和磺胺基链烷醇等。重要的是,不只是皮肤上的细菌会影响你的体味,在身体上许多其它地方的发现的细菌也可以。例如,口腔微生物会极大地影响你的口气。如果你吃低糖饮食,不吸烟,经常清洁牙齿,那么你的口气清新;然而,如果不是这样,那么臭味微生物可能已经在你的口腔中占主导地位了。健康的菌群是最好的香水?在发达国家,人们使用除臭剂和香水以及各种含有化学物质的口腔护理产品是极其常见的。特别是许多女性完全沉浸在香水中,试图让自己闻起来清香并掩盖任何可能的异味。许多人变得如此依赖这些产品的主要原因之一是因为摄入不健康的饮食并且拥有多样性降低,有益菌减少而有害菌增多的不健康的微生物群落。健康的微生物群落实际上可能比任何一款香水更好。它显然不会像HugoBoss、古龙香水那样让你闻起来十分愉悦,但是它会给你一种相当中性的体味,并防止身体异味。一个拥有健康微生物群的人在一次剧烈的运动之后可能不会闻起来很清新,但是,毫无疑问他们会比那些微生物群处于不太理想状态的人闻起来好多了。因为研究表明菌群组成是体味特征的重要决定因素。相信很多人跟我可能有同样的经历,当我们感觉身体状况良好或微生物群落状况健康时,我们的体味会比身体状况不佳时要好得多。友好的细菌可能是我们对抗体味的最好武器,有人甚至认为细菌移植和益生菌可能将成为最终的除臭剂。我们的体味在很大程度上取决于我们的遗传以及我们的微生物群落,而其中我们最容易控制的是我们的微生物群落。你独特的微生物群落通过其产生的化合物表现出独特的香味。健康而多样化的微生物群产生的气味与不健康而富含病原体的微生物群截然不同。前者的气味比后者更令人愉悦和吸引人;从达尔文进化的观点来看,这可能是因为与健康的人交往和交配比不健康的人更好。与其说在每天早上上班之前使用香水喷满我们的身体,不如更好地专注于提高我们的微生物群的多样性和健康,例如增加纤维的摄入量、从饮食中去除加工食品、减少化妆品和香皂的使用、增加有益细菌的摄入。 (来自网络)

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最好的香水在哪里?

人类体味的形成在很大程度上受到与人类相关的微生物群落结构和活动的影响。换句话说,生活在我们体内的数以万亿计的微生物极大地影响着我们的体味。你有一种独特的体味,部分原因是你有一种独特的微生物群落,它是由生存环境因素和基因决定的。你的体味透露出你的健康状况。如果你吃的健康,拥有一个健康而多样化的菌群,那么你的体味可能非常好。然而,如果你的饮食不健康,或者你的菌群处于一种糟糕的状态,那么你的体味可能就没那么好闻了。在某种意义上说,这意味着我们可以通过改变微生物群的组成来改变我们的体味。嗅觉:人类五种主要感官中最不受欣赏的一种?最近的研究表明,狩猎采集者的嗅觉能力更强,并且比生活在现代工业化国家的人更能够辨别不同的气味。这是有道理的,因为狩猎采集者生活在与孕育万物的大地密切接触的环境中,并且在日常生活中经常使用他们的嗅觉系统来达到各种目的。现代社会的我们显然也使用嗅觉,然而,我们更多地依赖我们的视觉以及听觉,这在很大程度上是因为我们沉浸在现代技术之中。出于这个原因,我们经常忽视嗅觉的重要性。我们区分不同气味的能力有助于我们安全地驾驭环境。我们发现腐烂的食物、腐烂的动物组织散发的气味令人厌恶,因为所有这些都可能威胁着我们的健康。如果我们摄入它们或以其它方式与它们接触,我们就可能会生病。我们经常忘记的是,这些原则也适用于我们与生物的相互作用。相比生病的人和动物,我们更加愿意与健康的人和动物互动。这是很有道理的,因为生病的有机体是病原体的来源,而健康的有机体则拥有更多的友好细菌。不仅如此,而且在整个人类进化过程中,拥有“健康的盟友”和伙伴无疑比拥有不健康的伙伴更有益,因为前者更有可能获得食物,生产和养育健康的后代,并且预防潜在的致命感染等等。评估他人的健康是我们用感官做的事情之一。我们的嗅觉不仅有助于我们确定我们遇到的人和动物是否拥有健康的微生物群落;它也塑造了我们寻求伴侣的行为。达尔文学说认为,动物会被其他拥有与自身非常匹配的免疫系统和微生物群落的动物所吸引。所有这一切都说明你的体味如何显著影响你与这个世界的互动方式。一个人的体味不只能提供有关他的身体功能状况,也会影响一个人对他人的吸引力。微生物会产生各种散发气味的化合物我们所拥有的微生物影响了我们的基因表达模式和身体的许多生理过程。它们可以分解我们摄入、吸入和涂抹在皮肤上的各种化合物(例如营养素、毒素等)。微生物不只是神奇地使这些化合物消失;相反,它们将这些化合物转变成其它物质,其中一些可能最终帮助塑造你的体味。这有助于阐明许多体味的现象。例如,它有助于解释为什么我们在运动时会散发出明显的气味,这是因为汗液中的化合物被一些皮肤细菌分解所产生的。现在普遍认为,皮肤细菌通过将人腋窝中分泌的汗液成分进行生物转化引起体臭。特别是,有氧棒状杆菌与腋臭强烈相关,而其它人体皮肤细菌似乎没有太大影响。对汗液成分的分析表明,人体汗液中主要的引起气味的物质包括类固醇衍生物、挥发性支链脂肪酸和磺胺基链烷醇等。重要的是,不只是皮肤上的细菌会影响你的体味,在身体上许多其它地方的发现的细菌也可以。例如,口腔微生物会极大地影响你的口气。如果你吃低糖饮食,不吸烟,经常清洁牙齿,那么你的口气清新;然而,如果不是这样,那么臭味微生物可能已经在你的口腔中占主导地位了。健康的菌群是最好的香水?在发达国家,人们使用除臭剂和香水以及各种含有化学物质的口腔护理产品是极其常见的。特别是许多女性完全沉浸在香水中,试图让自己闻起来清香并掩盖任何可能的异味。许多人变得如此依赖这些产品的主要原因之一是因为摄入不健康的饮食并且拥有多样性降低,有益菌减少而有害菌增多的不健康的微生物群落。健康的微生物群落实际上可能比任何一款香水更好。它显然不会像HugoBoss、古龙香水那样让你闻起来十分愉悦,但是它会给你一种相当中性的体味,并防止身体异味。一个拥有健康微生物群的人在一次剧烈的运动之后可能不会闻起来很清新,但是,毫无疑问他们会比那些微生物群处于不太理想状态的人闻起来好多了。因为研究表明菌群组成是体味特征的重要决定因素。相信很多人跟我可能有同样的经历,当我们感觉身体状况良好或微生物群落状况健康时,我们的体味会比身体状况不佳时要好得多。友好的细菌可能是我们对抗体味的最好武器,有人甚至认为细菌移植和益生菌可能将成为最终的除臭剂。我们的体味在很大程度上取决于我们的遗传以及我们的微生物群落,而其中我们最容易控制的是我们的微生物群落。你独特的微生物群落通过其产生的化合物表现出独特的香味。健康而多样化的微生物群产生的气味与不健康而富含病原体的微生物群截然不同。前者的气味比后者更令人愉悦和吸引人;从达尔文进化的观点来看,这可能是因为与健康的人交往和交配比不健康的人更好。与其说在每天早上上班之前使用香水喷满我们的身体,不如更好地专注于提高我们的微生物群的多样性和健康,例如增加纤维的摄入量、从饮食中去除加工食品、减少化妆品和香皂的使用、增加有益细菌的摄入。 (来自网络)

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肠道菌群可能是决定癌症免疫治疗效果的关键

肠道菌群不仅可能影响一个人的结直肠癌发生的风险,而且可能对抗肿瘤免疫治疗的效果具有重大影响。炎症可以导致癌症,某些细菌可能参与其中。现在,越来越多的研究证据表明,结直肠癌与肠道菌群的改变有关。证据也表明,肠道菌群也是胃肠道可能与全身许多其它癌症联系在一起的关键因素。肠道菌群组成也会影响癌症免疫检查点抑制剂治疗的疗效。虽然这些研究还处于非常早期的阶段,但是研究所呈现的结果表明肠道菌群与癌症之间是强烈相关的,肠道菌群对于未来癌症的预防和治疗至关重要。当然,关于肠道微生物对免疫治疗结果的影响,对不同的免疫治疗药物的反应始终是多方面的。但是肠道微生物可能是最重要的方面,不仅在治疗反应方面,而且在癌症发生方面。2公斤细菌人类肠道中有数以万亿计的微生物,大约1.5-2.5公斤。对于每个个体来说,肠道菌群具有惊人的特异性,如同我们的指纹一样,我们每一个人的肠道菌群组成都是独一无二的,这很容易让我们联想到生活中的各种现象,我们往往用基因或遗传性来解读。饮食的改变可以导致肠道菌群组成的快速改变,动物性饮食与耐胆汁细菌菌株的过度生长有关,比如别样杆菌属(Alistipes),嗜胆菌属(Bilophila)和拟杆菌属(Bacteroides)的细菌。这表明动物脂肪的摄入、胆汁酸的增加和促炎细菌的繁殖之间存在着联系。观察炎症、肠道微生物和消化道肿瘤的相互作用,研究人员指向了脂质运载蛋白2,可以通过竞争性夺取螯合物中的铁来阻止细菌对铁的吸收,从而抑制细菌生长,它在嗜中性粒细胞功能、调节巨噬细胞生物学和调节细胞死亡等功能中发挥重要作用。为了检测脂质运载蛋白2在炎症性肠病中的作用,研究人员使用了一种小鼠结肠炎模型,发现能够产生这种蛋白质的小鼠仍然保持健康,而那些不能产生这种蛋白质的小鼠发生了大规模的炎症。此外,缺乏脂质运载蛋白2的小鼠自发发生了右侧结肠肿瘤。这些小鼠的肠道菌群组成也发生了变化。具体来说,别样杆菌属(Alistipes)和Robinsoniella菌属的细菌比例升高。当把这两种菌口服转移到其它小鼠时可以诱发结肠炎和右侧肿瘤。结肠癌结直肠癌发生的每个阶段不仅伴随着增生和免疫细胞浸润,同时还伴随着肿瘤环境中的细菌繁殖。包括解没食子酸链球菌(Streptococcusgallolyticus)、能够产生一种叫做colibactin的毒素的大肠杆菌(pks 大肠杆菌)、产肠毒素的脆弱类杆菌(Bacteroidesfragilis)和具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)的数量增加。不同形式的结肠癌之间的肠道菌群结构不同,右侧结肠癌中由致病性细菌组成的生物膜深度和多样性要高于结肠其它部位的肿瘤。此外,家族性腺瘤性息肉病患者也被发现具有由致癌活性的细菌组成的结肠生物膜,包括产毒素的大肠杆菌和产肠毒素的脆弱拟杆菌。使用结肠癌的小鼠模型,研究人员发现,给小鼠结肠定植这两种细菌中的一种时,小鼠很少或几乎没有发现肿瘤。然而,当给小鼠同时定植这两种细菌时,就会显著增加结肠肿瘤的发生和死亡率,表明两种细菌的协同作用。那么,在人体内是怎样呢?研究人员研究了55名健康对照、42名进行性腺瘤患者和41名结肠癌患者,在结肠癌患者中发现各种拟杆菌和大肠杆菌的增加,其中一些也与炎症性C-反应蛋白有关。这一研究还发现,与水果和蔬菜相比,大量摄入红肉与肠道环境中“更具敌意”的细菌的过度生长有关。此外,研究人员也试图从患者和健康对照的粪便微生物中鉴定一些结肠癌的无创生物标记物,确定了两种新的与疾病相关的细菌菌株Parvimonasmicra和Solobacteriummoorei以及区别患者与对照的20种微生物基因标记。在另一项研究中,研究人员也发现,不仅肠道菌群的多样性随着结肠癌而增加;此外,患者与对照之间22种肠道病毒分类单元也发生了改变。肠道病毒组成的变化与早期和晚期结肠癌都有关联,其中四种分类标记的组合还与存活率降低有关。免疫治疗癌症领域中另一个受肠道菌群影响的方面是癌症免疫治疗。正常情况下,免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞,但为了生存和生长,肿瘤细胞能够采用不同策略,使人体的免疫系统受到抑制,不能正常的杀伤肿瘤细胞,从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。癌症免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)的分子会影响人体的免疫系统,削弱其杀死癌细胞的能力。近年来针对CTLA-4的药物取得了巨大成功,比如ipilimumab;但是,研究人员发现CTLA-4阻断剂对抗生素处理的小鼠或无菌小鼠的肿瘤生长没有影响。CLTA-4阻断剂进行的免疫治疗可以诱导肠道中一些拟杆菌属细菌物种的富集,这些细菌可能在这些药物的免疫调节作用中发挥“关键作用”。那么,肠道菌群组成是否可以用于预测患者对免疫治疗的反应呢?最近的研究数据也显示,抗PD-1免疫治疗的效果在使用过抗生素的癌症小鼠模型和癌症患者中都受到了影响,而且生存率也明显降低。至关重要的是,粪便菌群分析发现对抗PD-1免疫治疗有反应者和无反应者之间存在许多不同细菌物种的差异富集。结果还显示,从部分有反应者到病情保持稳定的患者再到疾病恶化的患者,其肠道中的Akkermansia菌的百分比逐步降低。肠道微生物也参与调节了黑色素瘤患者抗PD-1免疫治疗的反应,高丰度的Faecalibacteriumprausnitzii与更好的治疗反应和更高的生存率相关。2018年的另一项研究中,研究人员发现共生微生物组成和临床反应之间存在显著关联,在治疗有反应者中,长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum),产气柯林斯菌(Collinsellaaerofaciens)和屎肠球菌(Enterococcusfaecium)等细菌更为丰富。这些研究都传达了一个共同的信息,那就是“肠道菌群影响着免疫疗法的反应”。肠道菌群和抗肿瘤活性之间的这些关系表明,调节肠道菌群可能在癌症治疗中具有重要意义。日本协和制造株式会社以领先全球的技术复合培养的新型乳酸菌 21种乳酸菌及其代谢物质,以其神奇的效果修复了众多疑难杂症患者的健康,让身体机能得到质的、脱胎换骨的提升!(图片来自网络,内容来自菌情观察室)

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肠道比身体老30岁?八个“肠”识,为肠道延寿

你是否经常便秘、腹泻、腹痛、痔疮?是否体味加重,口气难闻?起床是否觉得身体沉甸甸,什么都不想做?气色不佳、皮肤缺乏光泽弹性,看起来憔悴?这很可能是你的肠道在抗议,你的“肠道年龄”已提前老化!“肠道还有年龄?”没错,最近,医学专家提出人除了心理年龄、生理年龄外,还有“第三年龄”——肠道年龄。数据显示,我国有70%以上的人肠道年龄比实际年龄大10岁,有的甚至大30岁。那什么是肠道年龄?如何测定?你的“肠龄”多大呢?首先让我们自测一下。下面的情况里,你符合几条?1.吃饭时间不定2.蔬果摄取量少3.饮食精细,很少吃粗粮4.喜欢吃肉类5.常吃夜宵6.不用力就很难排便7.总觉得排便不净8.大便很硬很难排出9.大便形状是一颗颗的10.有时排便很软或腹泻11.排便的颜色变化12.排便时间不定13.常抽烟14.脸色常不佳,看着苍老15.肌肤粗糙或长痘等16.觉得运动量不足17.不易入睡18.经常感到压力19.早上经常慌张匆忙20.常熬夜、睡眠不足一个也不符合,说明肠道年龄比实际年龄年轻,是理想的状态。符合1~4项,肠道年龄=实际年龄 5岁,要开始注意肠道健康。符合5~10项,肠道年龄=实际年龄 10岁,肠道已有老化情况。符合11~15项,肠道年龄=实际年龄 20岁,肠道已老化并走下坡路。符合16项或者更多,肠道年龄=实际年龄 30岁,肠道健康状况非常糟糕。“肠道年龄”评判关键:有益菌的占比所谓“肠道年龄”,主要是指肠道内各种细菌的平衡程度,并以此来预测肠道的老化状态以及现代生活疾病的发病几率,其判断标准,就是有益菌的比例,有益菌比例越高,肠道年龄就越年轻。肠道是人体内最大的储菌库,有超过100万亿个细菌在此“定居”,种类有数千种,总数比人体自身细胞还多10倍,重达1.5公斤,它们牵起手来能绕地球两圈半,这些菌群的生态稳定十分重要。在胎儿时期,肠道无菌,婴儿时期,双歧杆菌为主的有益菌比例高达98%;青少年时期保持在40%左右;到中年时期则下降至大约10%;老年期有益菌进一步减少,从而有害菌增多,菌群失调,产生的毒气可加速肠道老化,导致长期便秘、大便异味和肠胀气。研究发现,长寿老人肠道中的双歧杆菌是普通老人的100倍,而普通健康老人又是患病老人的50倍。因此,生物和医学专家认为,肠道年龄与人体健康状态密切相关。肠道中有益菌的占比,直接决定着肠道年龄,拥有相对年轻的肠道可以大大延缓衰老。肠道菌群:操控人的心情和睡眠美国哥伦比亚大学神经学家迈克·格尔松教授的研究成果表明,在人体胃肠道组织的皱褶中有一个组织机构,即“神经细胞综合体”,其实就是肠道内的神经系统,该综合体能独立于大脑进行感知、接收信号,并作出反应,使人产生愉快或不适感觉,甚至还能像大脑一样参加学习等智力活动。因此,肠道又被称为人体的“第二大脑”。美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的一项研究显示,肠道中的细菌能通过肠道自主神经系统直接与大脑进行交流,影响人的心情好坏,同时,如果肠内菌群失调,还会影响人的睡眠质量。做到八点为肠道“减龄”一些不良的生活方式,如抽烟、压力、情绪抑郁、酗酒等会让肠道微生态环境失衡,导致肠道老化。 要想让肠道充满年轻活力,你需要这份肠道减龄计划表。 1.定期让肠道休息。 每十天左右选一个休息日,以果蔬为主,吃七八成饱。 2.定点吃饭,雷打不动。 无论手头的工作多忙,都要按时吃饭。饭后不要立刻工作,可适当活动,比如在写字楼附近散步15分钟。 3.睡前绝不吃太多东西。 最多吃个水果或喝杯温热的牛奶,别给肠道制造太多负担。 4.不偏食。 鱼、肉、蛋、蔬菜、水果齐全,全部进肚,均衡营养。 5.不熬夜,保持精力。 晚上10点半必须上床睡觉,睡觉前不要喝太多水。 6.坚持运动。 每天抽出1个小时锻炼身体,如游泳、慢跑等。 7.有便意不能憋。 做到定时排便,没有便意也要“例行公事”,形成“生物钟”。蹲马桶时,可在双脚下垫个东西,促进排便。 8.增殖体内有益菌。 要想肠道充满“活力”,首先要保证肠道内部有足够数量和活力的益生菌,从而帮助消化吸收、增强肠道动力。 如何让有益菌活起来多起来? 很多人习惯喝酸奶等,效果真的明显吗?活性究竟有多少? 首先,益生菌离开培养环境2-4小时,活菌数量和活性已大大降低,如酸奶,从制作好到送到消费者手中,要经过生产、物流、销售期间的温度变化,益生菌活动再次遭到破坏; 其次,很多益生菌没有抵抗胃酸、胆汁及消化酶的能力,消费者服用后,被杀死大部分,到达小肠,活菌更是所剩无几;再者,由于个人差异,体内菌种和数量也不一样,光靠喝酸奶等外源性有益菌来调理肠胃,收效甚微。 直接补充益生菌是“治标”;而促进内源性益生菌的增殖,保持益生菌的活性,才是“治本”。 肠寿才能长寿: 肠道年轻,身体年轻 肠寿才能长寿”。维持肠道内的菌群平衡,减少有害物质的吸收,对肠道健康,至关重要。 世界顶级期刊《Nature》(自然)公布的“肠脑轴”理论表明:调理肠道的同时,补充肠道细菌代谢物质有助于改善人体整体机能,调整人体生物节律,调节肠道蠕动节律,达到润肠通便的协同作用。 年轻,就是睡得香,精神好; 年轻,就是肠道好,有活力。 每天坚持吃乳酸菌代谢物质, 睡眠变沉、做梦少了 肠道通畅,排便畅快 由内而外,散发年轻的状态 (文字源于生命时报,部分修改,图片来自网络)

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一切不尊重肠道菌群的减肥方法都是耍流氓

对于想要通过调整饮食减肥的人来说,有些人轻轻松松体重就下降了,而另一些人怎么都减不掉浑身肥肉。WHY?最近一项新的小型研究发现,人们的肠道细菌可能在决定他们减肥的难易程度方面起了作用。研究发现,在减肥困难的人群中,肠道细菌更善于利用碳水化合物,为身体提供更多的能量。这通常是一件好事,因为人们需要能量来补充他们的身体。但是,对于一些想减肥的人来说,肠道细菌提供能量的能力可能是减肥的阻碍。明尼苏达州罗彻斯特梅约诊所(MayoClinic)的胃肠病学家、该研究的联合资深作者PurnaKashyap博士说:“这项研究告诉我们,肠道细菌可能是在进行生活方式和饮食干预后决定体重减轻程度的重要因素。”研究人员强调,这些发现只是初步的,需要更大规模的研究来证实。但该研究表明,“在(减肥)临床研究中,有必要考虑微生物群落”。肠道微生物为减肥提供了一个重要的方向,可以让我们提供更加个性化的治疗肥胖的方法,”Kashyap说。粪便的研究研究者利用粪便研究肠道菌群基因组成1在这项新研究中,研究人员分析了26名超重或肥胖的人的数据。这些人参加了一个肥胖治疗项目,通过调整饮食、增加运动和改变日常行为方式,帮助人们减肥。研究人员还分析了参与者在研究开始时和减肥计划实施三个月后收集的粪便样本。在这三个月里,参与者平均减掉了8.2磅(3.7公斤)。其中9名参与者减了至少5%的体重,研究人员认为对这9个人来说,这是一次“成功”的减肥。其他17名参与者减掉的体重不到他们体重的5%。在“成功”减肥组中,参与者平均减重17.4磅(7.9公斤),而在“不成功”组,体重平均只减少了3.3磅(1.5公斤)。2接下来,利用粪便样本,研究人员分析了参与者的肠道菌群,以确定细菌基因在分解碳水化合物中扮演的角色。他们发现,在“不成功”的减肥组中,这些细菌基因的数量比“成功”减肥组增加了。研究人员在8月1日发表在《梅奥临床进展》(MayoClinicProceedings)杂志网络版上的研究报告中写道:肠道微生物群中碳水化合物代谢能力的提高似乎与体重减轻具有负相关。3更重要的是,研究还发现,“成功”减肥组的人体内的一种叫做Phascolarctobacterium的细菌含量更高,而“不成功”减肥组的人体内的一种叫做Dialister的细菌含量更高。不过,研究人员指出,目前尚不清楚Dialister菌是否会以一种特殊的方式代谢碳水化合物,从而阻碍减肥。菌群如何影响减肥?它的工作原理如下:当你吃苹果时会发生什么? 考虑一下哦😊 你消化了大部分,但苹果有一部分是我们无法吸收的,因为我们没有合适的酶来消化所有的苹果,但细菌可以。细菌吃了我们不能吃的东西。在这个过程中,它们会产生我们可以消化的副产品。所以这些副产品变成了我们的另一种热量来源。 这项新研究表明,某些细菌或细菌的组合可能更有效地制造出“额外”的热量供我们消化。 我们所有的卡路里中有5%到15%是微生物为我们提供的,如果食物缺乏,这种增加热量的方法可能是有益的。但在很多人想减肥的时候,这些额外的卡路里可能是一件不想要的礼物。 未来会怎样? 加州大学洛杉矶分校健康中心(UCLAHealth)肥胖风险因素体重管理项目(RiskFactorObesityWeightManagementProgram)的VijayaSurampudi博士说,尽管他没有参与这项研究,但这项新研究“支持我们正在学习的有关微生物群落的知识”。 事实上,这些发现与最近的其他研究结果一致,这些研究表明肠道细菌可能在肥胖和减肥中发挥作用。 2013年的一项针对老鼠的研究发现,接受过肥胖者“肠道细菌移植”的老鼠比接受过瘦人细菌移植的老鼠体重和脂肪量增加更多。 2015年一项针对人群的研究发现,减肥手术可能会导致肠道细菌的长期变化,从而有利于体重减少。 然而,Surampudi认为本次这项26人的新研究的规模过小,还需要更多的研究来证实这个发现。 Surampudi说,总有一天,我们可能会找出对特定饮食有反应或没有反应的人 例如,如果这项新发现被证明是正确的,这可能意味着那些体内含有对碳水化合物高代谢的细菌的人对低碳水化合物的饮食会有更好的反应。 我们可以使用微生物组来帮助不同人确定哪种饮食方式更适合 不过在这种方法应用于病人之前,还需要进行更多的研究。(文字来源于微生物组创新创业者,图片来自于网络,有思想可以留言) 

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你信吗?肠道细菌能使我们变胖

    肠道微生物和大脑是人类肥胖和饮食行为的主要调节因素。在许多方面,肠道微生物甚至比大脑更重要。很显然,是大脑过程最终决定了我们的思想和行为。然而,重要的是,这些过程反过来又受到来自身体其它部位的信号的极大影响,特别是肠道微生物和脂肪组织。    有些人甚至可能会说,大脑是一个受到定殖在体内的微生物所控制的傀儡。这显然有点夸张;然而,这确实提出了一个重要的观点,那就是大脑不是一个独立的器官,它在很大程度上受到身体其它部分的影响。    遗憾的是,在传统的医学领域,包括与心理障碍有关的医学领域,历来很少受到关注。在过去的十年中,随着对肠脑轴的研究的开展,这种情况逐渐开始发生变化;然而,令人担忧的是,仍有相当多的人相信大脑是一个独行侠。     微生物比大多数人想象的更强大     几年前,来自上海交大的赵立平教授的一项临床研究中,通过肠道微生物测序发现,一个体重174.8kg的病态肥胖和糖尿病的男性患者的肠道菌群严重失调,富含肠杆菌属的细菌,这是一种产内毒素的机会致病菌为主的细菌属。在实验开始时,肠杆菌属占据该人肠道细菌数量的35%。     当该肥胖和糖尿病男性患者接受富含全谷物、传统中医食物和益生元的全天然饮食时,他的身体开始发生变化。各种代谢和炎症变量逐渐降至正常水平,男性在9周内体重减少30.1kg,在23周内减少51.4kg。此外,更有趣的是,在9周时,该患者肠道中肠杆菌属细菌所占比例明显缩小,只占总肠道细菌的1.8%。随着实验的进行,这个比例一直在缩小,到23周时,变得根本检测不到。     那么,我们能否从中得出结论:体重减轻和健康状况的改善是由患者肠道中肠杆菌属细菌的逐渐消失引起的?不,我们不能。相关性不等于因果关系。这里有很多因素在起作用。该实验并没有清楚地揭示它们是如何联系的以及究竟是哪件事情先发生的:代谢改善和体重减轻,还是肠道中肠杆菌的消失?不仅如此,我们也不能排除这些事物之间没有因果关系的可能性。     我们肠道中的微生物会极大地影响我们的免疫力、循环内毒素水平、新陈代谢和食欲等等。因此,本研究中的肥胖患者的身体在饮食干预后发生如此之多的改变的部分原因可能是因为饮食干预改变了患者的肠道菌群,这似乎是很合理的。换句话说,肠道菌群似乎可能介导了饮食干预所产生的一些有益健康的影响。     为了确定是否确实如此,研究人员从该男性患者的肠道中分离出一种肠杆菌属的细菌菌株——阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae),然后研究人员将其转移到无菌小鼠的肠道中。研究表明,肠道微生物在参与体脂调节相关的过程中发挥关键作用,并且阴沟肠杆菌等促炎细菌可诱发肥胖。     在1周的实验过程中,将从肥胖患者中分离的阴沟肠杆菌转移到两组无菌小鼠的肠道中,一组吃高脂饮食,另一组吃正常饮食。结果发现,高脂饮食的小鼠开始体重增加。这种体重增加与各种不利的代谢变化有关。除此之外,移植阴沟肠杆菌的高脂饮食的小鼠表现出胰岛素和瘦素抵抗。另一方面,吃正常饮食的小鼠在整个实验过程中保持苗条。     同时,研究人员还测试了另一种细菌,即动物双歧杆菌(Bifidobacteriumanimalis),在吃高脂饮食的小鼠中是否也会诱导与阴沟肠杆菌相同的肥胖表型。结果并没有,移植动物双歧杆菌的小鼠体重明显少于移植阴沟肠杆菌的小鼠。这清楚地表明,并不是所有细菌都能产生肥胖表型。 吃高脂饮食的常规小鼠倾向于变得肥胖。另一方面,无菌小鼠已被证明对高脂饮食诱导的肥胖具有抵抗性,也就是说无菌小鼠即使吃高脂饮食也不会变胖。这清楚地表明微生物参与了小鼠体脂调节相关的过程,上述实验也验证了这一点。不仅如此,它还强调了这样一个事实,即在肥胖和体脂调节方面,某些类型的细菌比其它类型的细菌发挥的作用更大。     值得注意的是,人体肠道菌群是一个由各种不同的微生物组成的极其复杂的生态系统。换句话说,人类肠道不仅仅由动物双歧杆菌、阴沟肠杆菌或一些其它类型的细菌组成。不仅如此,人类也不会像实验中的小鼠一样吃一些标准化的高脂饮食。     话虽如此,我们仍然可以从该研究中学到很多东西。此外,重要的是,许多其它研究也表明微生物在人体脂肪调节中发挥关键作用。毫无疑问,当今世界肥胖流行的主要原因之一是很多人的肠道中都富含促炎症的细菌。     饮食成分是肠道菌群组成的主要决定因素,该研究也清楚地证明了这一点。如果我们所吃的食物与我们人类进化所吃的食物有明显的不同,就会产生一种与人类进化截然不同的肠道菌群。然后,这会让人发胖和代谢紊乱,部分原因是某些肠道微生物会让我们的身体长期处于炎症状态并影响大脑,使人变得倾向于吃更多的食物,以帮助这些微生物的生长。     毫无疑问,很多超重和肥胖的人可以通过改变他们的饮食来“修复”他们的微生物群落。不过并不是每个人都可以。一个患有严重菌群失调的人可能需要尝试额外的菌群恢复策略,以便能够修复肠道菌群和降低血液中炎症介质的水平。例如,通过食用发酵蔬菜、进行粪菌移植,和/或将自己暴露于健康、苗条的人和宠物相关的友好细菌中,从而将新的细菌带入肠道。 (内容来自菌情观察室,图片来自网络)

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你信吗?肠道细菌能使我们变胖

    肠道微生物和大脑是人类肥胖和饮食行为的主要调节因素。在许多方面,肠道微生物甚至比大脑更重要。很显然,是大脑过程最终决定了我们的思想和行为。然而,重要的是,这些过程反过来又受到来自身体其它部位的信号的极大影响,特别是肠道微生物和脂肪组织。    有些人甚至可能会说,大脑是一个受到定殖在体内的微生物所控制的傀儡。这显然有点夸张;然而,这确实提出了一个重要的观点,那就是大脑不是一个独立的器官,它在很大程度上受到身体其它部分的影响。    遗憾的是,在传统的医学领域,包括与心理障碍有关的医学领域,历来很少受到关注。在过去的十年中,随着对肠脑轴的研究的开展,这种情况逐渐开始发生变化;然而,令人担忧的是,仍有相当多的人相信大脑是一个独行侠。     微生物比大多数人想象的更强大     几年前,来自上海交大的赵立平教授的一项临床研究中,通过肠道微生物测序发现,一个体重174.8kg的病态肥胖和糖尿病的男性患者的肠道菌群严重失调,富含肠杆菌属的细菌,这是一种产内毒素的机会致病菌为主的细菌属。在实验开始时,肠杆菌属占据该人肠道细菌数量的35%。     当该肥胖和糖尿病男性患者接受富含全谷物、传统中医食物和益生元的全天然饮食时,他的身体开始发生变化。各种代谢和炎症变量逐渐降至正常水平,男性在9周内体重减少30.1kg,在23周内减少51.4kg。此外,更有趣的是,在9周时,该患者肠道中肠杆菌属细菌所占比例明显缩小,只占总肠道细菌的1.8%。随着实验的进行,这个比例一直在缩小,到23周时,变得根本检测不到。     那么,我们能否从中得出结论:体重减轻和健康状况的改善是由患者肠道中肠杆菌属细菌的逐渐消失引起的?不,我们不能。相关性不等于因果关系。这里有很多因素在起作用。该实验并没有清楚地揭示它们是如何联系的以及究竟是哪件事情先发生的:代谢改善和体重减轻,还是肠道中肠杆菌的消失?不仅如此,我们也不能排除这些事物之间没有因果关系的可能性。     我们肠道中的微生物会极大地影响我们的免疫力、循环内毒素水平、新陈代谢和食欲等等。因此,本研究中的肥胖患者的身体在饮食干预后发生如此之多的改变的部分原因可能是因为饮食干预改变了患者的肠道菌群,这似乎是很合理的。换句话说,肠道菌群似乎可能介导了饮食干预所产生的一些有益健康的影响。     为了确定是否确实如此,研究人员从该男性患者的肠道中分离出一种肠杆菌属的细菌菌株——阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae),然后研究人员将其转移到无菌小鼠的肠道中。研究表明,肠道微生物在参与体脂调节相关的过程中发挥关键作用,并且阴沟肠杆菌等促炎细菌可诱发肥胖。     在1周的实验过程中,将从肥胖患者中分离的阴沟肠杆菌转移到两组无菌小鼠的肠道中,一组吃高脂饮食,另一组吃正常饮食。结果发现,高脂饮食的小鼠开始体重增加。这种体重增加与各种不利的代谢变化有关。除此之外,移植阴沟肠杆菌的高脂饮食的小鼠表现出胰岛素和瘦素抵抗。另一方面,吃正常饮食的小鼠在整个实验过程中保持苗条。     同时,研究人员还测试了另一种细菌,即动物双歧杆菌(Bifidobacteriumanimalis),在吃高脂饮食的小鼠中是否也会诱导与阴沟肠杆菌相同的肥胖表型。结果并没有,移植动物双歧杆菌的小鼠体重明显少于移植阴沟肠杆菌的小鼠。这清楚地表明,并不是所有细菌都能产生肥胖表型。 吃高脂饮食的常规小鼠倾向于变得肥胖。另一方面,无菌小鼠已被证明对高脂饮食诱导的肥胖具有抵抗性,也就是说无菌小鼠即使吃高脂饮食也不会变胖。这清楚地表明微生物参与了小鼠体脂调节相关的过程,上述实验也验证了这一点。不仅如此,它还强调了这样一个事实,即在肥胖和体脂调节方面,某些类型的细菌比其它类型的细菌发挥的作用更大。     值得注意的是,人体肠道菌群是一个由各种不同的微生物组成的极其复杂的生态系统。换句话说,人类肠道不仅仅由动物双歧杆菌、阴沟肠杆菌或一些其它类型的细菌组成。不仅如此,人类也不会像实验中的小鼠一样吃一些标准化的高脂饮食。     话虽如此,我们仍然可以从该研究中学到很多东西。此外,重要的是,许多其它研究也表明微生物在人体脂肪调节中发挥关键作用。毫无疑问,当今世界肥胖流行的主要原因之一是很多人的肠道中都富含促炎症的细菌。     饮食成分是肠道菌群组成的主要决定因素,该研究也清楚地证明了这一点。如果我们所吃的食物与我们人类进化所吃的食物有明显的不同,就会产生一种与人类进化截然不同的肠道菌群。然后,这会让人发胖和代谢紊乱,部分原因是某些肠道微生物会让我们的身体长期处于炎症状态并影响大脑,使人变得倾向于吃更多的食物,以帮助这些微生物的生长。     毫无疑问,很多超重和肥胖的人可以通过改变他们的饮食来“修复”他们的微生物群落。不过并不是每个人都可以。一个患有严重菌群失调的人可能需要尝试额外的菌群恢复策略,以便能够修复肠道菌群和降低血液中炎症介质的水平。例如,通过食用发酵蔬菜、进行粪菌移植,和/或将自己暴露于健康、苗条的人和宠物相关的友好细菌中,从而将新的细菌带入肠道。 (内容来自菌情观察室,图片来自网络)

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研究新发现:视神经脊髓炎发病与肠道菌群相关

    在日常生活中,劳累或感冒后出现视力下降等现象经常被忽视,然而,这可能是“视神经脊髓炎”的征兆,该病青壮年女性患者居多,复发率及致残率高。有专家日前发现,该病与肠道菌群密切相关。    中山大学附属第三医院25日称,该院神经内科主任陆正齐教授课题组与中山大学生命科学学院陆勇军教授课题组研究发现,相对于健康人群,视神经脊髓炎谱系病患者的肠道菌群组成中有一种机会致病菌显著增加,这种病菌在视神经脊髓炎谱系病发病中起关键作用。    该研究发表在《MultipleSclerosisJournal》期刊,是国际上首次针对亚洲视神经脊髓炎患者的进行的肠道菌群方向研究,团队从菌群结构紊乱及其代谢产物水平改变角度对视神经脊髓炎的发生和发展进行关联性分析,发现视神经脊髓炎谱系病患者肠道菌群存在严重失调特征。    视神经脊髓炎其临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明,在其前或其后数日或数周伴发横贯性或上升性脊髓炎。视神经脊髓炎患病率是百分之零点三至四点四,常于青壮年起病,女性居多,复发率及致残率高。    患有视神经脊髓炎的育龄女性,由于需要长期应用激素或具有细胞毒性免疫抑制的药物,怀孕需慎重,如果一定要怀孕,必须在神经内科和妇产科医生指导下做好孕前、孕中以及产后的健康指导。陆正齐介绍,人体是一个包含人类基因组和肠道微生物群落(包括它们的基因组、蛋白质和代谢物)的超级共生体。个体的生活方式、卫生习惯、饮食、药物等均会影响肠道微生物的种类、数量和功能,相应的免疫系统产生响应也发生改变。    “研究显示,肠道菌群及其代谢产物能参与‘脑-肠轴’活动并对中枢神经系统相关疾病的发病起关键作用。”陆正齐称。也有资料显示,肠道菌群共生培养技术门槛极高,目前全球仅有个别企业研制成功!    陆正齐介绍,研究发现,相对于健康人群,中国视神经脊髓炎谱系病患者的肠道菌群组成中有一种机会致病菌(链球菌属细菌)显著增加,而能产生具有抗炎作用的短链脂肪酸的细菌丰度在视神经脊髓炎谱系病患者中显著降低。再者,在该疾病初发年龄较早、严重程度较高或年复发率较高的病人中均发现该机会致病菌的丰度较高。    陆正齐称,上述研究为今后的视神经脊髓炎谱系病患者精准诊断与靶向性治疗奠定基础。(文章来自网络,日本协和制造株式会社协助)

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