郑海涛

近年来，甲状腺癌的发病率在全球范围内均呈快速上升趋势[1]。2018年全球新发甲状腺癌病例数约为567000例，发病率在所有癌症中列第9位[2]。我国甲状腺癌的发病率也增长明显，在部分城市：如上海，杭州等已上升为女性恶性肿瘤的第一位。甲状腺癌总体死亡率较低，约为0.4/10万[2]。甲状腺癌的发病机制仍不明确，尚无有效的预防措施，故其临床关注的重点在于早期明确诊断和规范化的治疗。目前最新的WHO内分泌肿瘤分类将起源于甲状腺滤泡上皮的癌分成了甲状腺乳头状癌、滤泡癌、嗜酸细胞癌（Hürthle细胞癌）、低分化癌和未分化癌[7]，其中甲状腺乳头状癌、滤泡癌、嗜酸细胞癌被称为分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Cancer，DTC），这类肿瘤多保留了分化型甲状腺细胞的功能，如摄取碘的功能。经过规范化的诊治大多数患者都能长期存活，分化型甲状腺癌的5年总体生存率为97.9%；甲状腺乳头状癌的10年生存率为93%，在中国，2015年估计年死亡全部甲状腺癌病例数为6800例，5年生存率为84.3%[5]。即便发生了远处转移，根治性手术联合同位素和内分泌治疗一般也能够取得尚好的治疗效果。甲状腺髓样癌较分化型甲状腺癌疗效差，未分化癌疗效最差，但临床上少见。同其他恶性肿瘤一样，甲状腺癌也是一个需要多学科协作治疗的疾病，外科在其中具有非常重要的地位。1.外科手术的必要性手术是甲状腺癌初次治疗的基本手段，在长期的临床实践和大量病例总结结果已经证明，首次的规范性的手术决定了最终治疗效果是决定疗效的最重要的因素，正确的手术方式才能保证后续治疗的顺利进行，降低肿瘤复发率，减少治疗不良后果的产生[3,4]。随着检查手段的提高，越来越多非常早期的肿瘤被发现，由于部分极低危的甲状腺癌可能存在是惰性的、发展十分缓慢，可考虑以随诊观察或延迟干预即推迟手术时间手术。其前提是经过需要在专业医生的准确评估是肿瘤否属于极低危范畴，然后在专业技术的团队指导下可以采取密切观察的方式，同时需要患者需要有较强的医学认知和依从性。延迟干预不代表不需手术密切观察不是“不诊治”，在随访过程中一旦发现肿瘤发生变化增大或进展则还是需要及时地手术的。极低危甲状腺癌的概念不能简单的理解为不仅仅是肿瘤的直径比较小，还需要参考病人的遗传背景、年龄、肿瘤的位置、病理类型及是否存在转移、病人年龄、家族中相同疾病患病情况等诸多因素进行综合评估，（参见2016年中国抗癌协会组织发布了《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》[5]，其详细的阐述了可以密切随访的极低危甲状腺癌的标准和诊治流程。）近年来消融手术（包括射频或药物热消融或酒精注射消融）应用近年来在一些有局部压迫症状的良性甲状腺肿瘤结节病人中得到开展，取得了一定的治疗效果疗效。但目前权威机构发布的各种诊疗指南均不推荐用于甲状腺癌病人的初次治疗中，其仅被推荐用于，只对那些经过常规治疗后复发或、转移无法再次手术或体征体质较差不能耐受手术的病人。2.外科手术方式的选择外科手术的方式和切除范围需要根据患者本身的情况和肿瘤的危险程度，由专业的外科医生制定规范化的治疗方案。对于甲状腺的原发肿瘤，可以采取单侧腺叶切除（俗称“半切”）或全甲状腺切除（“全切”）。对于可能发生转移的淋巴结，可以采取中央区清扫或侧颈区清扫。准确的方案的准确性制定有赖于正确的术前评估，包括超声，术前穿刺病理，甲状腺癌相关标志物的检测结果及CT等其他影像学检查的结果，盲目的地追求扩大手术范围或保守的缩小手术范围均不可取，需要根治肿瘤与保留器官功能并重。随着医学仪器的发展，腔镜手术包括机器人手术等近年来得到了迅猛的发展。但甲状腺腔镜手术并不等同于微创手术，相对于传统的开放性手术，其优势在于局部美容效果较好[6]，适用于早期肿瘤和从事特殊行业有美容要求的病人。3.外科手术的影响和并发症外科手术在切除肿瘤的同时，因解剖结构不清楚、发生变异，或者有时因肿瘤侵犯周围结构等原因，可能造成周围重要结构的损伤，或者也必需牺牲一部分的周围器官组织，比如：肿瘤已经侵犯了临近的喉返神经、甲状旁腺、肌肉、气管、食道时，为了到达肿瘤根治的目的，必定会对正常生理功能造成一定的影响，例如：声音嘶哑或音调变化，手足麻木等缺钙症状，颈部刺痛或运动感觉障碍，严重的还会丧失语言和进食功能。随着医学技术的提高，诸如：神经监护仪的运用，旁腺示踪剂的使用等，可以降低并发症的发生比例，但目前仍无法完全避免，患者需要理性面对，在达到肿瘤根治和正常功能保留两者间找到平衡点、理解手术的风险。4.外科手术后的辅助治疗和随访分化型甲状腺癌病人接受手术治疗后，一般均需接受内分泌抑制治疗。部分存在中高危复发危险因素的病人需在核医学科医生的指导下进一步接受131I同位素内放射治疗。相关内容可以参考各个专业机构发布的诊疗规范和指南[3,4]。手术后所有的甲状腺癌患者均需进行长期随访，评估治疗效果，早期发现肿瘤的复发或转移，及时干预；并合理调整药物使用的剂量，控制治疗可能带来的副作用。早期发现肿瘤的复发或转移，及时干预。综上所述，外科手术是甲状腺癌初次治疗的首选方法，正确的术前评估，规范化的手术治疗和术后辅助治疗是保证良好治疗效果的关键。参考文献：1.Vaccarella S, Dal Maso L, Laversanne M, et al. The Impact of Diagnostic Changes on the Rise in Thyroid Cancer Incidence: A Population-Based Study in Selected High-Resource Countries[J]. Thyroid,2015,25(10):1127-1136.2.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.3.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[J].中国肿瘤临床,2012,39(17):1249-1272.4.Haugen B R, Alexander E K, Bible K C, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer[J]. Thyroid,2016,26(1):1-133.5.高明，葛明华，嵇庆海，等.甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识(2016版)[J].中国肿瘤临床,2016(10):405-411.6.王平，谢秋萍.腔镜甲状腺手术临床应用争议和共识[J].中国实用外科杂志,2015(01):76-78.作者：王卓颖*仅作科普之用

内容转载自甲状腺书院，仅作科普之用，若有侵权，请及时联系删除。

（二）甲状腺癌的术后随访对甲状腺癌病人进行长期随访的目的在于：①对临床治愈者进行监控，以便早期发现复发肿瘤和转移；②对DTC复发或带瘤生存者，动态观察病情的进展和治疗效果，调整治疗方案；③监控TSH抑制治疗的效果；④对DTC病人的某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）病情进行动态观察。1.分化型甲状腺癌（DTC）术后需要给予外源性甲状腺素抑制治疗。根据术后复发危险度决定TSH抑制治疗的程度。每次调整口服外源性甲状腺素的剂量后，4～6周随访复查甲状腺功能，待达到理想的平衡点后可酌情延长随访间隔，3～6个月复查1次，如有不适可随时检测甲状腺功能。2.对已清除全部甲状腺（手术和131I清甲后）的DTC病人，应定期检测血清Tg水平，建议采用同种检测试剂。对血清Tg的长期随访从131I清甲治疗后6个月起开始，此时检测基础Tg（TSH抑制状态下）或TSH刺激后（TSH >30mU/L）的Tg。131I治疗后12个月，复查测定TSH刺激后的Tg。随后，每6～12个月复查基础Tg。复发危险度中、高危者可在清甲治疗后3年内复查TSH刺激后的Tg。 3.DTC随访期间应定期进行颈部超声检查，评估甲状腺床和颈部中央区、侧颈部的淋巴结状态。术后首次超声检查建议为：高危病人术后3个月，中、低危病人术后6个月。如发现可疑病灶，检查间隔可酌情缩短。对可疑淋巴结可行超声引导下穿刺活检和/或穿刺针冲洗液的Tg检测。4.DTC病人在手术和131I清甲治疗后，可根据复发危险度，在随访中选择性应用Dx-WBS。（1）中低危复发风险度的DTC病人如Dx-WBS未提示甲状腺床以外的131I摄取，并且随访中颈部超声无异常、基础血清Tg水平（TSH抑制状态下）不高，无需进行Dx-WBS。（2）中高危复发危险度的DTC病人，长期随访中应用Dx-WBS对发现肿瘤病灶可能有价值，建议检查间隔6～12个月。如果病人在随访中发现Tg水平逐渐升高，或者疑有DTC复发，可行Dx-WBS检查。5. CT和MRI不是DTC随访中的常规检查项目。在下述情况时应行颈胸部CT或MRI检查：①淋巴结复发广泛，彩超无法准确描述范围；②转移病灶可能侵及上呼吸消化道，需要进一步评估受侵范围；③高危病人中血清Tg水平增高（>10ng/ml）或者TgAb升高。而Dx -WBS阴性时如可能进行后续131I治疗，检查时应避免使用含碘对比剂。若行含碘对比剂的增强扫描，建议在扫描后4～8周行131I治疗。6. 目前不推荐在DTC随访中常规使用18F-FDG PET显像，但在下述情况下可考虑使用（1）血清Tg水平增高（>10ng/ml）而Dx-WBS阴性时，协助寻找和定位病灶。（2）对病灶不摄碘者，评估和监测病情。（3）对侵袭性或转移性DTC者，评估和监测病情。7.DTC的长期随访还应纳入以下内容（1）131I治疗的长期安全性：包括对继发性肿瘤、生殖系统的影响。但应避免过度筛查和检查。（2）TSH抑制治疗的效果：包括TSH抑制治疗是否达标、治疗的不良反应等。（3）DTC病人的伴发疾病：由于某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）的临床紧要性可能高于DTC本身，所以长期随访中也要对上述伴发疾病的病情进行动态观察。（三）发现DTC复发或转移后的处理局部区域复发或转移可发生于甲状腺残留组织、颈部软组织和淋巴结，远处转移可发生于肺、骨、脑和骨髓等。针对复发或转移病灶，可选择的治疗方案依次为：手术切除（可能通过手术治愈者首选手术治疗）、131I治疗（病灶可以摄碘者）、外照射治疗、TSH抑制治疗情况下观察（肿瘤无进展或进展较慢，并且无症状、无重要区域如中枢神经系统等受累者）、化学治疗和新型靶向药物治疗及获批的药物临床试验（疾病迅速进展的难治性DTC病人）。最终采取的治疗方案必须考虑病人的一般状态、合并疾病和既往对治疗的反应。甲状腺已完全清除的DTC病人，在随访中血清Tg水平持续增高（>10ng/ml），但影像学检查未发现病灶。对这类病人，可经验性给予3.7～7.4GBq（100～200mCi）131I治疗；如治疗后Dx-WBS发现DTC病灶或血清Tg水平减低，可重复131I治疗，否则应停止131I治疗，以TSH抑制治疗为主。（四）甲状腺髓样癌术后随访术后甲状腺功能的随访与DTC一致，但不需要TSH抑制治疗。由于血清降钙素和CEA与甲状腺髓样癌有较好的特异性，为随访复查时的必查项目。对于手术后血清降钙素和CEA水平恢复正常的病人，其随访期可参考低危分化型甲状腺癌；对于血清降钙素和CEA尽管没有恢复正常，但处于较低水平者，可参考高危分化型甲状腺癌病人；对于仍处于较高水平的病人，应密切随访，建议3～6个月复查超声，并根据血清降钙素和CEA上升的幅度，结合CT或MRI明确肿瘤范围，必要时行PET-CT检查。附件1          *内容来源: 中国实用外科杂志

七、甲状腺癌的全身治疗内科治疗对部分对放射性碘治疗不敏感并出现远处转移病人和甲状腺未分化癌有效。化疗对分化型甲状腺癌疗效差，靶向治疗更为重要；而对甲状腺未分化癌主要的内科治疗是化疗。（一）分子靶向治疗1.分化型甲状腺癌存在血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的高表达和诸如RET异位、BRAFV600E突变、RAS点突变等变异。作用于这些靶点的多激酶抑制剂可延长中位无进展生存期，并使部分病人的肿瘤缩小。2.对于进展较迅速，有症状的晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌（乳头状癌、滤泡状癌和Hürthle细胞癌）病人，可考虑使用多激酶抑制剂索拉非尼。索拉非尼在我国获批的适应证是：局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性（RAI）分化型甲状腺癌。3.对于进展较迅速，有症状的晚期甲状腺髓样癌病人，国外指南推荐vandetanib和cabozantinib。（二）化学治疗对于ⅣA期和ⅣB期甲状腺未分化癌，可考虑在放疗基础上加用化疗。化疗可以与放疗同步使用，也可在放疗后辅助性给予。使用的药物包括紫杉类、蒽环类和铂类，具体方案见表6。同步化放疗时，化疗方案推荐采用每周方案。对于ⅣC期甲状腺未分化癌，可考虑给予全身化疗。推荐用于ⅣC期甲状腺未分化癌的方案包括紫杉醇联合铂类、多西紫杉醇联合多柔比星、紫杉醇单药、多柔比星单药。具体方案见表7。八、甲状腺癌的中医中药治疗甲状腺癌在中医学中属瘿瘤范畴，现代研究结合古代医家对本病的认识，都认为情志因素是本病发病的主要原因，此外还与虚、痰、瘀、热、毒、饮食关系密切，临床常见虚实兼杂，多因素相杂共同致病。（一）辨证论治目前，中医在治疗甲状腺癌方面一是配合手术、化疗、放疗，减轻化疗、放疗以及术后的负荷，在减轻不良反应、提高体力、改善食欲、抑制肿瘤发展、控制病情等方面起到辅助治疗及终末期支持治疗作用；二是作为不接受手术和放化疗病人的主要治疗手段。适应人群：围手术期、放化疗、靶向治疗期间、治疗后恢复期及晚期病人。治疗方法：口服汤药，中药制剂，中成药，其他中医疗法（外敷、针灸等）。（二）治疗方案1.正气亏虚常见于先天身体虚弱或手术、放化疗后损伤正气。代表方剂：八珍汤、当归补血汤、十全大补汤、补中益气汤加减。2.阴虚火旺常见于放疗后或素体不足。代表方剂：知柏地黄丸加减。3.肝肾不足常见于放化疗后骨髓抑制或素体不足。代表方剂：六味地黄丸加减。4.肝郁气滞代表方剂：海藻玉壶汤或半夏厚朴汤加减。5.寒痰凝滞代表方剂：阳和汤合半夏消瘰丸加减。6.毒瘀互结代表方剂：西黄丸或小金丹加减。九、甲状腺癌多学科综合治疗模式和随访（一）甲状腺癌的多学科综合治疗模式甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌（DTC）预后良好，死亡率较低，有较长的生存期。一般需要多学科规范化的综合诊治过程，包括外科、病理科、影像诊断科、核医学科、放疗科、内分泌科、肿瘤内科等，针对不同的病人或者同一病人的不同治疗阶段应实施个体化精准治疗。甲状腺癌的治疗、随访过程中应以外科为主导。根据病人不同病情与核医学科、内分泌科、放疗科、肿瘤内科等共同协商制订个体化的综合治疗方案。1.对于低危分化型甲状腺癌病人，外科手术+术后的外源性甲状腺素的替代治疗或TSH抑制治疗即可。2.对于远处转移高危分化型甲状腺癌病人，外科手术+术后131I治疗+术后TSH抑制治疗是主要的综合治疗模式。3.对于不可手术切除的局部病灶，可以考虑局部射频消融或外照射。4.甲状腺髓样癌的治疗应以外科治疗为主，不需要TSH抑制治疗，但需要甲状腺素补充治疗。5.对于甲状腺未分化癌，如果无远处转移和气道梗阻，可首选外照射+手术/手术+外照射。外科的作用主要是解除气道梗阻（气管切开），在条件许可的情况尽量切除肿瘤。

（七）Tg阳性131I全身扫描阴性病人的治疗原则1.对于停服 L-T4 所致的sTg<10ng/ml或应用rhTSH所致的sTg<5 ng/ml的病人，续行TSH抑制治疗，并密切随访，但若血清Tg逐渐升高或存在疾病进展（PD）的其他证据，可行131I经验性治疗。2.对于停服L-T4所致的sTg>10ng/ml或应用rhTSH所致的sTg＞5ng/ml，Tg或TgAb水平持续升高，并且颈部、胸部影像学、18F-FDG PET-CT阴性的病人，可行131I经验性治疗，剂量100～200mCi。但若Rx-WBS仍为阴性，则将其归为碘难治性DTC的范畴，需终止131I治疗。六、甲状腺癌的放射治疗甲状腺癌对放射治疗敏感性差，单纯放射治疗对甲状腺癌的治疗并无好处，外照射放疗仅在很小一部分病人中使用。放射治疗原则上应配合手术使用，主要为术后放射治疗。具体实施应根据手术切除情况、病理类型、病变范围、年龄等因素而定。1.对恶性程度较低的癌如分化好的乳头状癌或滤泡癌仅在无法再次手术切除时才考虑介入。2.当肿瘤累及较重要的部位如气管壁、气管食管沟、喉、动脉壁或静脉内有瘤栓等而手术又无法切除干净，且131I治疗又因残存较大无明显效果时才可考虑术后放射治疗。3.对年轻病人，病理类型一般分化较好，即使出现复发转移也可带瘤长期存活，且131I治疗和再次手术都为有效的治疗手段，应慎用外照射。4.对分化差的癌或未分化癌，如手术后有残留或广泛淋巴结转移，应及时给予大范围的术后放射治疗，以尽可能地降低局部复发率，改善预后。（一）放射治疗指征1.高分化的乳头状腺癌和滤泡状腺癌目前国际上广泛采取的外照射的指征见图2。中国医学科学院肿瘤医院放疗科外照射的指征包括：①肿瘤肉眼残存明显而且不能手术切除，单纯依靠放射性核素治疗不能控制者；②术后残存或复发病灶不吸碘者。2.髓样癌外照射治疗：对手术不能全切，或是复发的病人，是否应该进行外照射尚缺乏有力的证据，但是通常认为外照射有助于这些病人的局部控制。髓样癌的外照射指征见图3。3.未分化癌（ATC）综合治疗是主要的治疗方式，而且要根据病人的具体情况，进行个体化的治疗。外照射治疗：放疗可作为术前、术后综合治疗的一部分发挥作用。也可以采用单纯放疗，可行高剂量放疗（推荐剂量高达60Gy）4.甲状腺癌远处转移病灶姑息放疗甲状腺癌出现远处转移病灶如肺、肝、骨、脑且伴有临床症状，可以考虑手术/RAI联合EBRT/SBRT，以减轻症状，减缓肿瘤进展。（二）外照射技术1.放疗前应详细检查以明确肿瘤的具体清况，为靶区的制定作准备（1）对出现声嘶、吞咽困难、喘鸣者表明肿瘤已侵出甲状腺体范围而达喉返神经、食管、气管等。（2）颈部详细检查有无肿大淋巴结以确定有无区域性淋巴结转移。（3）间接喉镜检查以明确有无声带麻痹而肯定是否有喉返神经受侵。（4）颈部超声、CT可用于明确肿瘤具体侵犯范围及颈部淋巴结肿大情况；X线胸片，腹部超声、骨扫描应常规检查以除外远地转移的可能。（5）术后放疗者应详细了解手术情况、术后有无残留及术后病理结果。2.照射剂量甲状腺外照射剂量通常分为大分割方案和常规分割放疗方案。按常规剂量分割方式：分次剂量200cGy，每日1次，每周5次，大野照射5000cGy，然后缩野针对残留区加量至6000~7000cGy，注意脊髓量勿超过耐受量。美国头颈学会（American Head and Neck Society，AHNS）的治疗剂量指南：对于有肉眼残留的病灶，通常给予70Gy，对于镜下残留或者肿瘤经手术剔除的区域66Gy，高危微小病灶残留区域（包括甲状腺床、气管食管沟、Ⅵ区淋巴结引流区）60Gy，低危为小病灶区域（包括未受侵的Ⅲ～Ⅴ区、上纵隔淋巴结）54～56Gy。部分研究显示对于分化型甲状腺癌，可采用大分割方式，单次剂量2.5～3.0Gy，可以获得更好的局部控制。这个结论尚需进一步的研究证实。3.外照射的并发症急性并发症：1～2度的反应较常见，约在80%以上，包括咽炎、黏膜炎、口干、味觉改变、吞咽困难、吞咽疼痛、放射性皮炎等。3度以上的反应少见，咽炎的发生率最高（＜10%），其余反应＜5%。晚期并发症：包括皮肤肌肉纤维化，食管气管狭窄，咽部狭窄导致吞咽困难，颈内动脉硬化，第二原发癌等。

五、分化型甲状腺癌的 131I 治疗（一）DTC术后死亡危险分层及复发危险分层2009年ATA指南首次提出复发风险分层的概念，并于《2015ATA指南》进行了更新。该复发风险分层以术中病理特征如病灶残留程度、肿瘤大小、病理亚型、包膜侵犯、血管侵犯程度、淋巴结转移特征、分子病理特征及术后刺激性Tg（sTg）水平和131I治疗后全身显像（Rx-WBS）等权重因素将病人的复发风险分为低、中、高危3层。利用这一分层系统指导是否对DTC病人进行131I治疗。1.低风险分层                                        PTC：符合以下全部。（1）无远处转移。（2）所有肉眼所见肿瘤均被彻底切除。（3）肿瘤未侵犯周围组织。（4）肿瘤不是侵袭性的组织学亚型及未侵犯血管。（5）若行131I治疗后全身显像，未见甲状腺床外摄碘转移灶显影。（6）合并少量淋巴结转移（如cN0，但是病理检査发现≤5枚微小转移淋巴结，即转移灶最大直径均≤0.2cm）。（7）甲状腺内的滤泡亚型甲状腺乳头状癌；甲状腺内的分化型甲状腺滤泡癌合并被膜侵犯及伴或不伴轻微血管侵犯（<4处）；甲状腺内微小乳头状癌不论是否多灶、是否伴有BRAFV600E突变阳性，都属于低风险分层。2.中风险分层  符合以下任1项。（1）镜下见肿瘤侵犯甲状腺外软组织。（2）侵袭性组织学表现（如高细胞、靴钉样、柱状细胞癌等）。（3）伴血管侵犯的甲状腺乳头状癌。（4）若行131I治疗后全身显像，可见颈部摄碘转移灶显影。（5）淋巴结转移（cN1，病理检査发现＞5枚转移淋巴结，转移灶最大直径均<3cm）。（6）BRAFV600E突变阳性的甲状腺腺内乳头状癌（直径1～4 cm）。（7）BRAFV600E突变阳性的多灶的甲状腺微小癌合并腺外浸润。3. 高风险分层  符合以下任1项。（1）明显的腺外浸润。（2）癌肿未完整切除。（3）证实存在远处转移。（4）术后高Tg水平提示远处转移者。（5）合并较大淋巴结转移（任何淋巴结转移灶直径≥3cm）。（6）甲状腺滤泡癌广泛侵犯血管（>4处血管侵犯）。（二）131I治疗指征1.《2015ATA指南》对高危复发危险分层病人强烈推荐131I治疗。2.对中危分层病人可考虑131I治疗，但其中有镜下甲状腺外侵犯但癌灶较小或淋巴结转移个数少、受累直径小且不伴高侵袭性组织亚型或血管侵犯等危险因素的中危病人经131I治疗后未能改善总体预后，可不行131I治疗。3.对低危分层病人，不推荐行131I治疗。4.《2015ATA指南》对低危人群中淋巴结受累≤5 个（无节外侵犯、累及＜0.2 cm）者，已不再推荐行131I治疗。但若从便于通过监测血清Tg水平及131I全身显像后续随访的角度来看，可行131I清甲治疗。（三）131I治疗禁忌证1.妊娠期或哺乳期妇女2.计划6个月内妊娠者。（四）131I清甲治疗剂量1.推荐采用 30mCi进行中、低危病人的清甲治疗。2.对于伴有可疑或已证实的镜下残存病灶或高侵袭性组织学亚型（高细胞型、柱状细胞型等）但无远处转移的中、高危病人，推荐131I辅助治疗剂量为150mCi。3.对于甲状腺未近全切术后，需要清灶治疗的病人，考虑使用较高剂量的131I。4.颈部残留手术未切除的DTC组织、伴发颈部淋巴结或远处转移，但无法手术或病人拒绝手术的、全甲状腺切除术后不明原因血清Tg尤其是刺激性Tg水平升高者，清甲治疗同时应兼顾清灶治疗，131I剂量为100～200mCi。对于青少年、育龄妇女、高龄病人和肾脏功能轻中度受损的病人，可酌情减少131I剂量。（五）TSH抑制治疗的目标1.对于高危病人，初始TSH应控制在<0.1 mU/L。2.对于中危病人，初始TSH应控制在0.1～0.5 mU/L。3.对于未检出血清Tg的低危病人，不论是否已行131I清甲治疗，TSH应控制在0.5~2 mU/L。4.对于已行131I清甲治疗并且低水平Tg的低危病人，或未行131I清甲治疗、Tg水平稍高的低危病人，TSH应控制在0.1～0.5 mU/L。5. 对于腺叶切除病人，TSH应控制在0.5～2 mU/L。6.对于影像学疗效不满意（SIR）的病人，在没有特殊禁忌证的情况下，TSH应无限期控制在<0.1 mU/L。7. 对于血清学疗效不满意（BIR）的病人，根据初始ATA危险分层、Tg水平、Tg变化趋势以及TSH抑制治疗的不良反应，应控制TSH在0.1～0.5 mU/L。8. 对于初始评为高危，但治疗反应为满意（临床或血清学无病状态）或疗效不明确的病人，TSH控制在0.1~0.5 mU/L最多5年，并随后降低TSH抑制程度。9.对于治疗反应为满意（临床或血清学无病状态）或疗效不明确的病人，特别是复发危险为低危者，TSH控制在0.5~2 mU/L。10.对于未行131I清甲治疗或辅助治疗并且为疗效满意或疗效不明确的病人，满足颈部超声阴性，抑制性Tg较低或未检出，并且Tg或TgAb未呈增高趋势，TSH控制在0.5～2 mU/L。（六）局部或远处转移病人的应用131I清灶治疗的原则1.对于无法手术切除的摄碘病灶推荐131I治疗。最大耐受剂量上限为150mCi。2.对于肺转移的治疗，病灶仍摄取碘并出现临床有效，每隔6～12个月再次施行治疗。经验性治疗剂量推荐为 100～200mCi，对于70岁以上病人的剂量为100～150mCi。3.对于骨转移灶，剂量为100～200mCi。4.中枢神经系统转移都应当首先考虑外科手术或立体定向外照射。

（二）常见的术后并发症手术并发症是外科治疗疾病过程中发生的与手术相关的其他病症，这些病症有一定的发生概率，并不是可以完全避免的。1. 出血甲状腺癌术后出血的发生率1%~2%，多见于术后24小时以内。主要表现为引流量增多，呈血性，颈部肿胀，病人自觉呼吸困难。如果引流量＞100ml/h，考虑存在活动性出血，应及时行清创止血术。病人出现呼吸窘迫时应首先控制气道，急诊情况下可床旁打开切口，首先缓解血肿对气管的压迫。甲状腺癌术后出血的危险因素包括合并高血压、病人服用抗凝药物或阿司匹林等。2.喉返神经损伤、喉上神经损伤甲状腺手术喉返神经损伤的发生概率文献报道为0.3%~15.4%。喉返神经损伤的常见原因有肿瘤粘连或侵犯神经、手术操作的原因等。如果肿瘤侵犯喉返神经，可根据情况行肿瘤削除或一并切除神经。如果切除神经，建议有条件时行一期神经移植或修复。一侧喉返神经损伤，术后同侧声带麻痹，出现声音嘶哑、饮水呛咳。手术操作本身可能损伤喉返神经，这种情况并不能完全避免。双侧喉返神经损伤，术后可出现呼吸困难，危及生命，手术同期应行气管切开术，保证气道通畅。喉上神经损伤，病人术后声音变低沉。术中处理甲状腺上动静脉时应注意紧贴甲状腺腺体精细解剖，可减少喉上神经损伤的概率。术中神经监测（intraoperative neuromonitoring，IONM）技术可帮助术中定位喉返神经，可在下标本后检测喉返神经的功能，如有神经损伤还可帮助定位损伤的节段。对二次手术、巨大甲状腺肿物等情况、术前已有一侧神经麻痹等情况，建议有条件时使用IONM。沿被膜精细解剖、术中显露喉返神经、合理应用能量器械、规范使用IONM可以减少神经损伤的概率。3.甲状旁腺功能减退术后永久性的发生率约2%~15%，多见于全甲状腺切除后。主要表现为术后低钙血症，病人出现手足发麻感、口周发麻感或手足搐搦，给予静脉滴注钙剂可缓解。对于暂时性甲状旁腺功能减退，可给予钙剂缓解症状，必要时加用骨化三醇。为减轻病人术后症状，可考虑预防性给药。永久性甲状旁腺功能减退者，需要终身补充钙剂及维生素D类药物。术中注意沿被膜的精细解剖，原位保留甲状旁腺时注意保护其血供，无法原位保留的甲状旁腺建议自体移植。一些染色技术可辅助术中辨别甲状旁腺，如纳米碳负显影等。4.感染甲状腺手术多为Ⅰ类切口，少部分涉及喉、气管、食管的为Ⅱ类切口。甲状腺术后切口感染的发生率约1%~2%。切口感染的危险因素包括癌症、糖尿病、免疫功能低下等。切口感染的表现包括发热、引流液浑浊、切口红肿渗液、皮温升高、局部疼痛伴压痛等。怀疑切口感染，应及时给予抗菌药物治疗，有脓肿积液的，应开放切口换药。浅表切口感染较易发现，深部切口感染常不易早期发现，可结合超声判断切口深部的积液。极少数病人可因感染引起颈部大血管破裂出血，危及生命。5.淋巴漏常见于颈部淋巴结清扫后，表现为引流量持续较多，每日可达500~1000ml，甚至更多，多呈乳白色不透明液，也称为乳糜漏。长时间淋巴漏可致容量下降、电解质紊乱、低蛋白血症等。出现淋巴漏后，应保持引流通畅。首先可采取保守治疗，一般需禁食，给予肠外营养，数日后引流液可由乳白色逐渐变为淡黄色清亮液体，引流量也会逐渐减少。如果保守治疗1~2周无明显效果或每日乳糜液＞500ml，则应考虑手术探查和结扎。手术可选择颈部胸导管结扎、颈部转移组织瓣封堵漏口，或者选择胸腔镜下结扎胸导管。6.局部积液（血清肿）甲状腺术后局部积液的发生率约1%~6%。手术范围越大其发生概率越高，主要与术后残留死腔相关。术区留置引流管有助于减少局部积液形成。治疗包括密切观察、多次针吸积液以及负压引流。7.其他少见并发症甲状腺手术还可引起一些其他的并发症，但是发生率低，如气胸（颈根部手术致胸膜破裂引起）、霍纳综合征（颈部交感神经链损伤）、舌下神经损伤引起伸舌偏斜、面神经下颌缘支损伤引起口角歪斜等。

2.甲状腺癌的预后相关因素某种特定的肿瘤特点将影响肿瘤预后。可能最重要的因素是肿瘤的组织类型，原发肿瘤大小，局部浸润，坏死，血管浸润，BRAF突变，远处转移。（1）组织类型虽然典型乳头状癌病人的生存率很好，但肿瘤死亡率在特定的分化子类型之间有很大差别。分化好的肿瘤有包膜，约占乳头癌的10%，是良好预后的表现。预后不好与下面因素有关：①高细胞乳头状癌亚型，10年死亡率达25%。②柱状细胞乳头状癌亚型，增长迅速，死亡率高。③弥漫性硬化性亚型，整个甲状腺浸润。滤泡样变异性乳头状癌，特征是具有滤泡样结构、典型的乳头状细胞，在有包膜的情况下比起一般乳头状癌没有显示更坏的预后。滤泡状癌的典型特征是有包膜的孤立肿瘤，比乳头状癌更富有侵袭性。滤泡状癌通常有微滤泡结构，由于滤泡细胞浸润至包膜或血管而诊断为癌，浸润至血管者预后比浸润包膜者更差。大多数滤泡状癌侵袭性小，一般只轻度穿破包膜而不发生血管转移，这些病变与滤泡腺癌相似，发生远处转移或致死的可能性较小。通过FNA或冰冻切片无法鉴别滤泡腺瘤和低侵袭性滤泡状甲状腺癌，只能通过永久组织切片，看到滤泡细胞浸润包膜才能确诊。高侵袭性滤泡状甲状腺癌不是很常见，又是会在手术中发现其侵袭周围组织及血管。80%的高侵袭性的滤泡状甲状腺癌发生转移，导致20%的病人在被诊断后几年内死亡。预后差与诊断时病人年龄大，肿瘤分期高，肿瘤体积大密切相关。乳头癌与滤泡癌预后相似，如果肿瘤局限于甲状腺内，直径小于1.0cm，或微转移两者都有较好的预后。如果出现远处转移，高侵袭，则预后差。（2）原发肿瘤大小乳头状癌＜1cm，命名为微小癌，通常为体检发现，致死率几乎为0。另外一些生物学行为较差小乳头癌的临床表现不同。例如，约20%的多发微小癌出现颈淋巴结转移；一些研究发现近60%的颈淋巴结转移来自多发的微小癌，这种肿瘤更可能出现远处转移。肿瘤＜1.5cm乳头癌或滤泡癌发现远处转移可能性较小，而较大肿瘤30年内复发率为33%。＜1.5cm乳头癌或滤泡癌30年死亡率为0.4%，而较大肿瘤（>1.5cm）为7%（P<0.01）。实事上肿瘤大小与预后、死亡率呈线性关系。（3）局部侵犯10%的分化甲状腺癌出现局部侵犯，造成局部器官功能不全，增加死亡率。局部入侵的肿瘤局部复发是没有入侵的2倍，33%有局部入侵的病人死亡。（4）淋巴结转移区域淋巴转移对预后作用有争议。一些学者认为发现区域淋巴结转移不影响复发和生存率。另外一些学者认为淋巴结转移是局部复发和癌相关死亡率的高危因素之一。淋巴转移与远处转移有一定相关性，尤其是那些双侧颈淋巴结转移，或穿破淋巴结包膜，或纵隔淋巴结转移。（5）远处转移对于乳头状癌和滤泡型癌来说远处转移是引起致死的主要原因。10%的乳头状癌、25%的滤泡型癌会出现远处转移，近50%的病例在诊断时即有远处转移。远处转移在霍斯勒细胞癌和年龄＞40岁的病人中发现率更高（35%）。远处转移位置：在13个研究中报道的1231名出现远处转移的病人当中，肺转移（49%）、骨转移（25%）、肺和骨转移（15%）、中枢神经系统（CNS）或其他软组织转移（10%）。大病灶肺转移不浓聚131I和小结节转移在X线上可以发现，而131I不浓聚者预后差。3.分化型甲状腺癌的复发风险分层DTC疾病复发率风险分级系统，其根据术中病理特征如病灶残留、肿瘤大小与数目、病理亚型、包膜血管侵犯、淋巴结转移与外侵、术后刺激性Tg水平、分子病理特征等因素将病人复发风险分为低、中、高危3层（表4）。对于高危组DTC强烈建议术后行辅助治疗；中危组可行辅助治疗；低危组一般不行清甲治疗，但须行内分泌治疗。四、甲状腺癌的外科治疗和常见并发症（一）甲状腺癌的外科治疗1.治疗原则DTC的治疗以外科治疗为主，辅以术后内分泌治疗、放射性核素治疗，某些情况下需辅以放射治疗、靶向治疗。MTC以外科治疗为主，某些情况下需辅以放射治疗、靶向治疗。未分化癌的治疗，少数病人有手术机会，部分病人行放疗、化疗可能有一定效果，但总体来说预后很差、生存时间短。同时需要注意，肿瘤治疗的个体化很重要，每一个病人病情、诉求不同，临床诊治有一定灵活性。2.分化型甲状腺癌的外科治疗（1）原发灶的处理肿瘤T分级为T1、T2的病变，多局限于单侧腺叶，建议行患侧腺叶及峡部切除。对于部分有高危因素的病人，也可行全甲状腺切除。这些高危因素包括：多灶癌、淋巴结转移、远处转移、家族史、幼年电离辐射接触史等。一些考虑术后有必要行核素治疗的病例，也可行全甲状腺切除。对于位于峡部的肿瘤，肿瘤较小者可行扩大峡部切除，肿瘤较大或伴有淋巴结转移者可考虑全甲状腺切除。T3病变肿瘤较大或已侵犯甲状腺被膜外肌肉，建议行全甲状腺切除。但对于一些较靠近甲状腺被膜的病灶，其本身可能不大，但是已经侵犯被膜外组织，可以行患侧腺叶及峡部切除，同时切除受侵犯的被膜外组织。具体手术方案需权衡手术获益和风险。T4病变已经侵犯周围结构器官，一般建议全甲状腺切除。T4a病变在切除甲状腺的同时需要切除受累的部分结构器官，如部分喉（甚至全喉）、部分气管、下咽和部分食管等，并需要准备一定的修复方案。T4b病变一般认为属于不可手术切除，但需根据具体情况判断有无手术机会，可能需要血管外科、骨科、神经外科等多学科协作。但总体而言，T4b病变很难完全切净，预后不佳，手术风险较大，术后并发症较多。是否手术治疗需要仔细评估病情，重点考虑病人能否从手术中获益。有时，姑息性的减状治疗是必须的，例如气管切开缓解呼吸困难等。（2）区域淋巴结的处理中央区淋巴结（Ⅵ区）：cN1a应清扫患侧中央区。如果为单侧病变，中央区清扫范围建议包括患侧气管食管沟及气管前。喉前区也是中央区清扫的一部分，但喉前淋巴结转移的病例不多见，可个体化处理。对于cN0的病人，如有高危因素（如T3～T4病变、多灶癌、家族史、幼年电离辐射接触史等），可考虑行中央区清扫。对于cN0低危病人（不伴有高危因素），可个体化处理。中央区清扫的范围，下界为无名动脉上缘水平，上界为舌骨水平，外侧界为颈总动脉内侧缘，包括气管前，所以内侧界为另一侧的气管边缘。清扫该区域内的所有淋巴脂肪组织。右侧需特别注意喉返神经所在水平深面的淋巴脂肪组织。需要注意保护喉返神经，同时尽可能保护甲状旁腺及其血供，如无法原位保留甲状旁腺则应行甲状旁腺自体移植。侧颈部淋巴结处理（Ⅰ~Ⅴ区）：DTC侧颈部淋巴结转移最多见于患侧Ⅲ、Ⅳ区，其次为Ⅱ区、Ⅴ区、Ⅰ区较少见。侧颈淋巴结清扫建议行治疗性清扫，即术前评估或术中冰冻证实为N1b时行侧颈清扫。建议侧颈清扫的范围包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤB区，最小范围是ⅡA、Ⅲ、Ⅳ区。Ⅰ区不需要常规清扫。颈部分区示意图和各区的具体划分见图1和表5。咽旁淋巴结、上纵隔淋巴结等特殊部位淋巴结在影像学考虑有转移时建议同期手术切除。3. MTC的外科治疗对于MTC，建议行全甲状腺切除。如为腺叶切除后确诊的MTC，建议补充甲状腺全切除。个别情况下，偶然发现的微小病灶MTC腺叶切除后，也可考虑密切观察。MTC较易出现颈部淋巴结转移，大部分病人就诊时已伴有淋巴结转移，切除原发灶同时还需行颈部淋巴结清扫术（中央区或颈侧区），清扫范围除临床评估外，还需参考血清降钙素水平。MTC的手术治疗宜比DTC手术略激进一些，追求彻底切除。4.未分化癌外科治疗少数未分化癌病人就诊时肿瘤较小，可能有手术机会。多数未分化癌病人就诊时颈部肿物已较大，且病情进展迅速，无手术机会。肿瘤压迫气管引起呼吸困难时，尽可能减瘤后，行气管切开术。5.围手术期治疗甲状腺癌术后除常规补液之外，为减轻神经水肿，可给予地塞米松、神经营养类药物辅助治疗。全甲状腺切除的病人术后注意复查甲状旁腺素、血钙，有低钙症状者注意补充钙剂，能进食后及时给予口服维生素D及钙制剂。一侧喉返神经损伤的病人急性期常有进食进水呛咳，对于一些高龄病人有必要时可予鼻饲，以减少吸入性肺炎的发生。必要时在床旁置气管切开器械包备用。双侧喉返神经损伤的病人一般术中即行气管切开，带气管套管，术后注意气管切开口的护理。颈部淋巴结清扫的病人，术后注意颈肩部的功能锻炼。术后应根据病理分期及危险分层制订辅助治疗方案，并告知病人。

（二）甲状腺癌的分期1.AJCC分期针对甲状腺癌的分期包括根据术前评估（病史、查体、辅助检查）确立的临床分期（cTNM）和根据术后病理的病理分期（pTNM），具体分期标准如下（AJCC第8版）。甲状腺乳头状癌、滤泡癌、低分化癌、Hürthle细胞癌和未分化癌pTX：原发肿瘤不能评估pT0：无肿瘤证据pT1：肿瘤局限在甲状腺内，最大径≤2cmT1a肿瘤最大径≤1cmT1b肿瘤最大径＞1cm，≤2cmpT2：肿瘤2～4cmpT3：肿瘤>4cm，局限于甲状腺内或大体侵犯甲状腺外带状肌pT3a：肿瘤>4cm，局限于甲状腺内pT3b：大体侵犯甲状腺外带状肌，无论肿瘤大小带状肌包括：胸骨舌骨肌、胸骨甲状肌、甲状舌骨肌、肩胛舌骨肌pT4：大体侵犯甲状腺外带状肌外pT4a：侵犯喉、气管、食管、喉反神经及皮下软组织pT4b：侵犯椎前筋膜，或包裹颈动脉、纵隔血管甲状腺髓样癌pTX：原发肿瘤不能评估pT0：无肿瘤证据pT1：肿瘤局限在甲状腺内，最大径≤2cmT1a肿瘤最大径≤1cmT1b肿瘤最大径＞1cm，≤2cmpT2：肿瘤2～4cmpT3：肿瘤>4cm，局限于甲状腺内或大体侵犯甲状腺外带状肌pT3a：肿瘤>4cm，局限于甲状腺内pT3b：大体侵犯甲状腺外带状肌，无论肿瘤大小带状肌包括：胸骨舌骨肌、胸骨甲状肌、甲状舌骨肌、肩胛舌骨肌pT4：进展期病变pT4a：中度进展，任何大小的肿瘤，侵犯甲状腺外颈部周围器官和软组织，如喉、气管、食管、喉反神经及皮下软组织pT4b：重度进展，任何大小的肿瘤，侵犯椎前筋膜，或包裹颈动脉、纵隔血管区域淋巴结：适用于所有甲状腺癌pN0：无淋巴结转移证据pN1：区域淋巴结转移pN1a：转移至Ⅵ、Ⅶ区（包括气管旁、气管前、喉前/Delphian或上纵隔）淋巴结，可以为单侧或双侧。pN1b：单侧、双侧或对侧颈淋巴结转移（包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ区）淋巴结或咽后淋巴结转移。

三、甲状腺癌的诊断：分类和分期（一）甲状腺癌的组织学分类根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的定义，甲状腺肿瘤的组织学分类主要分为：原发性上皮肿瘤、原发性非上皮肿瘤与继发性肿瘤。甲状腺肿瘤的分类I．原发性上皮肿瘤A．滤泡上皮肿瘤良性：滤泡性腺瘤。恶性：甲状腺癌。①分化型甲状腺癌：乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、分化差癌；②未分化癌（ATC）。  B．C细胞肿瘤（MTC）C．滤泡上皮与C细胞混合性肿瘤Ⅱ．原发性非上皮肿瘤A．恶性淋巴瘤B．肉瘤C．其他Ⅲ．继发性肿瘤约95%的甲状腺肿瘤来源于甲状腺滤泡细胞，其余的多来源于C细胞（甲状腺滤泡旁细胞）。滤泡上皮与C细胞混合性肿瘤十分罕见，同时含有滤泡上皮来源与C细胞来源的肿瘤细胞，其在组织来源上是否作为一种独立的甲状腺肿瘤尚有争议。甲状腺恶性淋巴瘤是最常见的甲状腺非上皮来源肿瘤，可独立发生于甲状腺，亦可为全身淋巴系统肿瘤的一部分。甲状腺肉瘤、继发性甲状腺恶性肿瘤等在临床中较少见，多为零星个案报道。1.PTC及其亚型PTC亚型近年来较多被关注，最常见的是经典型和滤泡亚型。经典型约占PTC 50%左右，主要形态特征是乳头结构和核型改变，核分裂象罕见，砂砾样钙化较为常见，主要位于淋巴管或间质。文献报道20%～40%的病例会出现鳞状化生。常见淋巴管侵犯，血管侵犯不常见，但也可出现。免疫表型：乳头状癌TG、TTF1、PAX8及广谱CK阳性；CK20、CT及神经内分泌标记通常阴性。滤泡亚型主要以滤泡性生长方式为主，具有经典型PTC的核型。发生率占PTC的40%左右。PTC其他常见亚型包括弥漫硬化性、高细胞亚型和柱状细胞亚型等，一般认为预后较经典型和滤泡亚型差。（1）弥漫硬化型：多见于年轻女性病人，双侧或单侧甲状腺腺叶弥漫性增大受累，具有自身免疫性甲状腺炎的血清学特点。形态学特点见显著硬化，大量砂砾体，慢性淋巴细胞性甲状腺炎背景，肿瘤细胞巢常呈实性，伴广泛鳞状化生，容易侵犯甲状腺内淋巴管及甲状腺外组织。RET重排常见，而BARF突变罕见。约10%～15%的病例发生远处转移，最常见转移至肺。（2）高细胞亚型：主要组成细胞的高度是宽度的2～3倍，有丰富的嗜酸性胞质，具有经典型的核型特点。高细胞区域至少占30%。常见于年龄较大病人，侵袭性比经典型强，更容易发生甲状腺外侵犯及远处转移。大多数病例有BRAF突变（60%～95%）。（3）柱状细胞亚型：这种罕见亚型由假复层柱状细胞构成，缺乏经典型乳头状癌的核型。肿瘤细胞偶可显示核下空泡及透明胞质，类似于子宫内膜癌或肠型腺癌。免疫染色CDX2通常阳性。TTF1不同程度阳性。（4）筛状-桑葚样亚型：这种亚型被认为是甲状腺癌的一种独特亚型，可出现在散发性病例，也可以出现在家族性腺瘤性息肉病，几乎总是发生在女性。散发性病例通常为单灶，而家族性常为多灶。肿瘤通常是包膜内病变，具有筛状、滤泡、乳头、梁状、实性及桑葚样结构等混合的生长方式。包膜/血管侵犯常见。乳头通常被覆柱状形态的细胞，缺乏腔内胶质。核并非特别透明。免疫染色TTF1常斑驳阳性。TG局灶或弱阳性。B-catenin显示特征性核阳性。2.FTC及其亚型FTC是甲状腺滤泡细胞来源的恶性肿瘤，缺乏乳头状癌核型特征，有包膜或浸润性生长方式。发病率6%～10%。包含亚型：①滤泡癌，微小浸润型（仅包膜侵犯）；②滤泡癌，包膜内血管浸润型；③滤泡癌，广泛浸润型。FTC淋巴结转移较PTC少见而易发生远处转移。Hürthle（嗜酸性）细胞肿瘤是一类通常有包膜的嗜酸细胞组成肿瘤，滤泡细胞来源，可归为FTC或独立成为一种类型，较为罕见。分为：Hürthle（嗜酸）细胞腺瘤和Hürthle（嗜酸）细胞癌。具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性肿瘤（Non-invasive follicular thyroidneoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）是一类界清或有包膜的、滤泡型生长方式的非浸润性肿瘤，肿瘤细胞具有乳头状癌核特征。3. MTC及其亚型MTC是甲状腺C细胞（滤泡旁细胞）来源的恶性肿瘤。发病率2%～3%，分为散发性和家族性，散发性约占全部髓样癌的70%，好发于50~60岁，家族性发病年龄轻，约占30%，是常染色体显性遗传疾病。多发性神经内分泌肿瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）2型，包括2A、2B和家族性髓样癌，目前家族性髓样癌被认为是MEN2A的疾病谱。血清降钙素的水平与肿瘤负荷相关，但也有<1%的病例为非分泌性的。血清CEA的检查是髓样癌随诊过程中的重要指标，尤其是在降钙素低水平时，更有意义。髓样癌的镜下特征多样，可以与甲状腺任意恶性肿瘤相似，典型结构为实性、分叶、管状或岛状。肿瘤细胞体积变化较大，可以是圆形、多角形、浆细胞样或梭形。细胞核低-中度异型，核分裂活性相对较低。亚型：根据细胞和结构特征分为不同类型，乳头型/假乳头型、滤泡型（管状/腺样）、梭形细胞型、巨细胞型、透明细胞型、嗜酸细胞型、黑色素型、鳞状亚型、副节瘤样型、血管肉瘤样型、小细胞型、包膜内甲状腺髓样癌等。免疫组化指标：髓样癌可以表达：降钙素、神经内分泌标记物（CD56、突触素、嗜铬素A）、TTF-1、PAX8和CEA等。不表达TG。4.甲状腺低分化癌和ATC甲状腺低分化癌是显示有限的滤泡细胞分化的甲状腺滤泡性肿瘤，在形态和生物学行为上介于分化型甲状腺癌（甲状腺乳头状癌及滤泡癌）和未分化型甲状腺癌之间。主要的组织学形态有岛状、梁状和实性，核分裂象易见，大片坏死可导致残留肿瘤细胞呈血管外皮瘤样聚集在血管周围，甲状腺低分化癌可以同时伴有不同比例的分化型癌成分，但有研究显示即使出现10%的甲状腺低分化癌成分也伴随着侵袭性行为和对预后的不良影响。甲状腺低分化癌的Ki-67指数通常在10-30%，BCL2、CyclinD1通常阳性，P53、P21和P27灶状阳性。鉴别诊断主要包括原发甲状腺髓样癌、甲状旁腺癌和转移到甲状腺的癌。ATC是由未分化的甲状腺滤泡细胞构成的高度侵袭性恶性肿瘤。病人典型症状为迅速增大、质硬、固定的颈部包块伴广泛侵犯周围组织，大约30％~40%病人伴有远处转移如肺、骨和脑。主要的组织学形态有肉瘤样、瘤巨细胞样和上皮样，以上形态可单独或不同比例混合出现，也可以出现灶状的鳞状分化或异源性分化；通常伴有坏死、多量的核分裂象和血管侵犯。免疫组化：TTF1和TG通常阴性，PAX8大概一半病例阳性，CK可以在上皮样分化区域阳性，LCA、肌源性标记和黑色素瘤标记等主要用于排除性诊断。鉴别诊断：其他类型高度恶性肿瘤如肌源性肉瘤、恶性黑色素瘤和大细胞淋巴瘤等。非滤泡和滤泡旁细胞来源的高度恶性的甲状腺原发肿瘤一般也归为ATC范畴，例如鳞状细胞癌、肉瘤、黏液表皮样癌等。

（八）甲状腺癌组织病理诊断规范   1.重要性及目的不同的甲状腺肿瘤病理类型，其生物学行为也会区别较大，从良性的甲状腺腺瘤、交界性甲状腺滤泡性肿瘤到甲状腺癌，对病人的预后、治疗都会有很重要的影响，甲状腺癌的淋巴结转移情况同样对病人治疗策略具有重要意义。为了更好地为临床医师提供为病人制订更加精准的随诊、治疗方案的依据，让不同级别的医院、不同的病理医师能够站在相同的平台进行病人诊治的交流，规范的甲状腺组织病理诊断十分重要。2.术前穿刺病理诊断术前超声定位粗针穿刺，可以收集肿瘤组织送检组织病理学诊断，在标本充足，形态典型的情况下可以明确诊断。由于FNA在甲状腺癌诊断中具有明显优势，组织学穿刺一般不作为常规，在部分可疑少见类型的病例可作为补充使用。3.术中冰冻病理诊断目的是对术前未做穿刺病理诊断或病理诊断不明确的甲状腺结节定性，对淋巴结有无转移进行明确，以决定甲状腺切除的术式或淋巴结清扫的范围。送检冰冻注意事项如下。甲状腺：（1）标本离体后不加任何固定液尽快送往病理科。（2）如果肿瘤结节<5mm，在肿瘤处做标记（如切开或系缝线）。（3）甲状腺交界性肿瘤、甲状腺滤泡癌的诊断需术后对标本进行整体观察，充分取材后确诊。（4）冰冻石蜡不符情况需在术前或冰冻前作为知情同意告知病人及家属，并签字。淋巴结：（1）单独送检，以增加送检分区的目的性和病理诊断的准确性，避免漏诊。（2）离体后尽快送检，保持标本新鲜，放至透明塑料小袋或标本盒中，做好密封，送至病理科。（3）过小标本不能在体外放置过久，避免干硬，造成无法冰冻制片或显微镜下无法准确观察。（4）如果病理显微镜下发现淋巴结内有砂粒体，应该进行连续切片，寻找有无转移的证据。（5）淋巴结术中冰冻阴性，而术后石蜡深切出现转移癌的情况并不少见，需在术前或冰冻前作为知情同意告知病人及家属，并签字。4.术后石蜡病理诊断取材注意事项（1）垂直于长轴行2～3mm平行切开。（2）仔细检查，注意微小癌或结节。（3）对多发病灶，如怀疑恶性，每个病灶均应取材。（4）怀疑为包膜内或微小侵袭性滤泡癌病例，肿瘤结节被膜全部取材。（5）注意肿物与被膜的关系。（6）注意检查甲状腺周围组织（带状肌、淋巴结或甲状旁腺）。诊断规范：即病理报告中应包含的内容。（1）病理类型、亚型、病灶数目。（2）纤维化及钙化情况。（3）有无脉管及神经侵犯（近被膜处小神经侵犯还是喉返神经分支）。（4）甲状腺被膜受累情况。（5）带状肌侵犯情况。（6）周围甲状腺有无慢性淋巴细胞性甲状腺炎、结节性甲状腺肿、腺瘤样改变等。（7）淋巴结转移情况+淋巴结被膜外受侵情况。（8）pTNM分期（AJCC第8版）。（9）必要的免疫组化。（九）鉴别诊断1.甲状腺腺瘤：本病多见于20～30岁年轻人，多为单结节，边界清，表面光滑，生长缓慢，突然增大常为囊内出血，无颈淋巴结转移和远处转移。2.结节性甲状腺肿：多见于中年以上妇女，病变可长达数年至数十年，常累及双侧甲状腺，为多结节，大小不一，病程长者可有囊性变，肿物巨大可出现压迫气管，使气管移位，并有不同程度的呼吸困难的表现；当肿瘤压迫食管，会出现吞咽困难的表现。可发生癌变，肿物增大明显加快。3.亚急性甲状腺炎：常认为是由病毒感染引起，病期数周或数月，发病前常有呼吸道感染的病史，可伴有轻度发热，局部有疼痛，以吞咽时明显，可放射到耳部，甲状腺弥漫性增大，也可出现不对称的结节样肿物，肿物有压痛。本病为自限性疾病，约经数周的病程可自愈。少数病人需手术以排除甲状腺癌。4.慢性淋巴细胞性甲状腺炎（又称桥本甲状腺炎）：为慢性进行性双侧甲状腺肿大，有时与甲状腺癌难以区别，一般无自觉症状，自身抗体滴度升高。本病对肾上腺皮质激素较敏感，有时需要手术治疗，少量X线治疗效果好。5.纤维性甲状腺炎：甲状腺普遍增大，质硬如木，但常保持甲状腺原来的外形。常与周围组织固定并产生压迫症状，常与癌难以鉴别。可手术探查，并切除峡部，以缓解或预防压迫症状。

（四）超声检查1.结节的良恶性鉴别超声检查操作简便、无创而廉价，高分辨率超声可检出甲状腺内直径＞2 mm的微小结节，清晰地显示其边界、形态及内部结构等信息，是甲状腺最常用且首选的影像学检查方法，推荐所有临床触诊或机会性筛查等方式发现甲状腺结节的病人均进行高分辨率颈部超声检查。颈部超声检查可证实甲状腺结节存在与否，应确定甲状腺结节的大小、数量、位置、囊实性、形状、边界、钙化、血供及与周围组织的关系，同时评估颈部有无异常淋巴结及其部位、大小、形态、血流和结构特点等。甲状腺结节恶性征象中特异性较高的为：微小钙化、边缘不规则、纵横比>1；其他恶性征象包括：实性低回声结节、晕圈缺如、甲状腺外侵犯、伴有颈部淋巴结异常超声征象等。颈部淋巴结异常征象主要包括：淋巴结内部出现微钙化、囊性变、高回声、周边血流，此外还包括淋巴结呈圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均、淋巴门消失或皮髓质分界不清等。对甲状腺结节及淋巴结的鉴别能力与超声医师的临床经验相关。甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）对甲状腺结节恶性程度进行评估，有助于规范甲状腺超声报告，建议在有条件的情况下采用，但目前TI-RADS分类并未统一，可参考表1标准。超声造影技术及超声弹性成像可作为超声诊断PTMC的补充手段，但不建议常规应用。2.超声引导下细针穿刺活检（US-FNAB）FNAB利用细针对甲状腺结节进行穿刺，从中获取细胞成分，通过细胞学诊断对目标病灶性质进行判断。US-FNAB可提高取材成功率和诊断准确率，同时有利于穿刺过程中对重要组织结构的保护及判断穿刺后有无血肿，推荐作为进一步确定甲状腺结节良恶性的诊断方法。FNAB可分为细针抽吸活检和无负压细针活检，临床工作中可酌情选择或联合使用。为提高FNAB的准确性，可采取下列方法：在同一结节的多个部位重复穿刺取材；在超声提示可疑征象的部分取材；在囊实性结节的实性部位取材，同时可进行囊液细胞学检查。（1）甲状腺结节US-FNAB的适应证：直径>1cm的甲状腺结节，US有恶性征象者，推荐进行US-FNAB；直径≤1cm的甲状腺结节，不推荐常规行穿刺活检，但若存在以下情况之一，可考虑超声引导下FNAB：US提示甲状腺结节有恶性征象；伴US所见颈部淋巴结异常；童年期有颈部放射线照射史或辐射污染接触史；有甲状腺癌家族史或甲状腺癌综合征病史；18F-FDG显像阳性；伴血清降钙素水平异常升高。（2）US-FNAB的排除指征：经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的热结节；超声检查提示为纯囊性的结节。（3）甲状腺结节US-FNAB的禁忌证：具有出血倾向，出、凝血时间显著延长，凝血酶原活动度明显减低；穿刺针途径可能损伤邻近重要器官；长期服用抗凝药；频繁咳嗽、吞咽等难以配合者；拒绝有创检查者；穿刺部位感染，须处理后方可穿刺；女性行经期为相对禁忌证。3.随访中的超声检查对于未行手术治疗的病人超声随访中应注意原结节体积是否增大或出现前述恶性征象。结节体积增大指结节体积增大50%以上或至少有2条径线增加超过20%（且超过2mm），此时有FNAB的适应证；对于囊实性结节，应根据实性部分的生长情况决定是否进行FNAB。对于甲状腺术后病人随访中应注意扫查术床区是否存在实性占位及颈部淋巴结是否有恶性表现。超声对术床良性病变和复发病灶鉴别困难，对颈部淋巴结的评价同术前。术后可疑颈部淋巴结的穿刺指证：对于最小径＞8mm且超声提示异常的淋巴结应行细针穿刺物洗脱液检查（FNA-Tg）；对于＜8 mm的淋巴结在没有增长或威胁到周围重要结构时可以不进行FNA或其他干预。（五）影像学检查1.电子计算机断层成像（CT）正常甲状腺含碘量高，与周围组织密度明显不同，CT平扫即可清楚显示甲状腺，注射对比剂后，对比度更加良好。CT扫描对评价甲状腺肿瘤的范围、与周围重要结构如气管、食管、颈动脉的关系及有无淋巴结转移有重要价值。由于甲状腺病变可侵入上纵隔或出现纵隔淋巴结肿大，故扫描范围应常规包括上纵隔。CT对中央组淋巴结、上纵隔组淋巴结和咽后组淋巴结观察具有优势，并可对胸骨后甲状腺病变、较大病变及其与周围结构的关系进行观察，可清晰显示各种形态大小的钙化灶，但对于最大径≤5 mm结节及弥漫性病变合并结节的病人观察欠佳。对于甲状腺再次手术的病例，了解残留甲状腺、评估病变与周围组织的关系及评价甲状腺局部及颈部的复发很有帮助。如无碘对比剂使用禁忌证，对于甲状腺病变应常规行增强扫描。薄层图像可以显示较小的病灶和清晰显示病变与周围组织、器官的关系。2.磁共振成像（MRI）组织分辨率高，可以多方位、多参数成像，可评价病变范围及与周围重要结构的关系。通过动态增强扫描、DWI等功能成像可对结节良、恶性进行评估。其不足在于对钙化不敏感，检查时间长，易受呼吸和吞咽动作影响，故甲状腺MRI检查不如超声及CT检查普及，目前在甲状腺的影像检查方面应用不多。3.正电子发射计算机断层成像（PET-CT）不推荐作为甲状腺癌诊断的常规检查方法，对于下列情况，有条件者可考虑使用：①DTC病人随访中出现Tg升高（>10ng/ml），且131I诊断性全身显像（Dx-WBS）阴性者查找转移灶；②MTC疗前分期以及术后出现降钙素升高时查找转移灶；③甲状腺未分化癌疗前分期和术后随访；④侵袭性或转移性DTC病人进行131I治疗前评估（表现为PET-CT代谢增高的病灶摄取碘能力差，难以从131I治疗中获益）。4.甲状腺癌功能代谢显像甲状腺癌功能代谢显像原理是利用甲状腺癌细胞对一些放射性显像药具有特殊的摄取浓聚机制，将这些显像物引入体内后可被甲状腺癌组织摄取和浓聚，应用显像仪器如SPECT或SPECT-CT、PET-CT进行扫描，获取病灶位置、形态、数量及代谢等信息进行定位、定性、定量分析。在进行131I治疗分化型甲状腺癌（DTC）之前，通常需要明确DTC病人术后残留甲状腺的大小和功能情况，一般会进行甲状腺显像。甲状腺显像原理是正常甲状腺组织具有选择性摄取和浓聚碘的能力，锝与碘属于同族元素，也能被甲状腺组织摄取和浓聚，只是99mTcO4-进入甲状腺细胞后不能进一步参加甲状腺激素合成。99mTcO4-物理半衰期短，发射140keV的γ射线，能量适中，甲状腺受辐射剂量小等，目前临床上多使用99mTcO4-进行甲状腺显像。（六）声带功能评估1.术前评估甲状腺癌病人术前因常规进行间接喉镜检查，评估双侧声带活动情况，若出现声带活动减弱甚至固定的征象，应高度怀疑肿瘤压迫或侵犯喉返神经，在术前做好相应的手术预案，并和病人充分沟通，告知有术后气管切开或气管造瘘的风险。如果术前间接喉镜检查不满意，可进行术前电子纤维喉镜或纤维支气管镜检查，评估双侧声带活动情况。此外，对于临床或影像学检查（如颈部CT）怀疑肿瘤紧邻或侵犯气管的病人，应进行术前纤维支气管镜检查，评估肿瘤是否侵透气管全层至气管腔内，以及侵犯范围大小，是否影响麻醉气管插管等，据此来制订相应的手术方案和麻醉方案。2.术后评估术中发现肿瘤侵犯喉返神经，或术中喉返神经检测提示喉返神经功能受影响，术后可行纤维电子喉镜评估声带运动恢复情况。因双侧喉返神经受侵犯而进行的术中气管造瘘或术后气管切开的病人，可进行喉镜的评估声带活动情况，决定拔除气管套管或进行气管造瘘修补的时机。（七）甲状腺癌细胞病理诊断规范甲状腺癌的细胞病理诊断规范由甲状腺细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）的取材、制片和诊断报告等部分组成。1.FNA的取材甲状腺FNA的取材方法有触诊引导的FAN和超声引导的FNA两种。触诊引导的FNA仅适用于可触及的实性结节；对于不可触及的结节，囊实性结节或先前有过不满意的FNA的结节均应行超声引导下FNA。甲状腺FNA常用穿刺针的外径为22G～27G，对于纤维化明显的病灶可选择较粗的穿刺针，而对于血供丰富者可选较细的穿刺针。FNA操作时可以给少量负压或无负压运针，运针应多角度、快速进行。每个结节的进针次数1～3次，视针吸物的量而定。对于囊实性结节应有针对性的取实性区。2.FNA的制片细胞标本的制片技术包括常规涂片、液基制片和细胞块切片。常规涂片是最常用的制片方法，穿出的细胞直接涂在玻片上，潮干，酒精固定。如果穿出物为囊性液体，液基制片的方法会使囊液中的细胞富集，从而获得一张较常规涂片细胞量更为丰富的涂片。对于临床怀疑是甲状腺少见类型的肿瘤，如髓样癌、未分化癌、转移性癌等最好加做细胞块，以便于行免疫细胞化学检测。常规涂片与液基制片联合应用可提高诊断的准确性，有条件的单位还可开展细胞标本的现场评估，以提高取材的满意率。3.细胞病理学诊断报告细胞病理学诊断报告采用TBSRTC（The Bethesda System for ReportingThyroid Cytopathology）报告系统，在此报告系统中，细胞学诊断分为六级：I级，不能诊断/不满意；Ⅱ级，良性；Ⅲ级，意义不明的非典型细胞/意义不明的滤泡性病变；Ⅳ级，滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤；Ⅴ级，可疑恶性和Ⅵ级，恶性（表2）。不同细胞学诊断分级的病人其恶性风险不同，临床管理措施也不同（表3）。

   甲状腺癌诊疗规范（2018年版）中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局（来源：中华人民共和国国家卫生健康委员会官方网站http://www.nhfpc.gov.cn/zwgk/wenji/list.shtml  2018-12-21）一、概述甲状腺癌（Thyroid Cancer）是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速，据全国肿瘤登记中心的数据显示，我国城市地区女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第4位。我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长。根据肿瘤起源及分化差异，甲状腺癌又分为：甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲状腺滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）以及甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），其中PTC最为常见，约占全部甲状腺癌的85%～90%，而PTC和FTC合称分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。不同病理类型的甲状腺癌，在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显不同。DTC生物行为温和，预后较好。ATC的恶性程度极高，中位生存时间仅7～10个月。MTC的预后居于两者之间。二、诊疗技术和应用（一）高危人群的监测筛查有如下病史时需要高度警惕甲状腺癌，尽早进行筛查：①童年期头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；②全身放射治疗史；③DTC、MTC或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2型）、家族性多发性息肉病、某些甲状腺癌综合征［如多发性错构瘤综合征（multiple hamartoma syndrome）、Carney综合征、沃纳综合征（Werner syndrome）和加德纳综合征（Gardner syndrome）］等的既往史或家族史。（二）临床表现1.症状大多数甲状腺结节病人没有临床症状。通常在体检时通过甲状腺触诊和颈部超声检查而发现甲状腺小肿块。合并甲状腺功能异常时可出现相应的临床表现，如甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。晚期局部肿块疼痛，可出现压迫症状，常可压迫气管、食管，使气管、食管移位。肿瘤局部侵犯重时可出现声音嘶哑、吞咽困难或交感神经受压引起霍纳综合征（Horner syndrome），侵犯颈丛可出现耳、枕、肩等处疼痛等症状。颈淋巴结转移引起的颈部肿块在未分化癌发生较早。髓样癌由于肿瘤本身可产生降钙素和5-羟色胺，可引起腹泻、心悸、面色潮红等症状。2.体征甲状腺癌体征主要为甲状腺肿大或结节，结节形状不规则、与周围组织粘连固定，并逐渐增大，质地硬，边界不清，初起可随吞咽运动上下移动，后期多不能移动。若伴颈部淋巴结转移，可触诊颈部淋巴结肿大。3.侵犯和转移（1）局部侵犯：甲状腺癌局部可侵犯喉返神经、气管、食管、环状软骨及喉，甚至可向椎前组织侵犯，向外侧可侵犯至颈鞘内的颈内静脉、迷走神经或颈总动脉。（2）区域淋巴结转移：PTC易早期发生区域淋巴转移，大部分PTC病人在确诊时已存在颈淋巴转移。PTC 淋巴结转移常见原发灶同侧、沿淋巴引流路径逐站转移，其淋巴引流一般首先至气管旁淋巴结，然后引流至颈静脉链淋巴结（Ⅱ~Ⅳ区）和颈后区淋巴结（Ⅴ区），或沿气管旁向下至上纵隔（Ⅶ区）。Ⅵ区为最常见转移部位，随后依次为颈Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ区。同时，PTC 淋巴结转移以多区转移为主，仅单区转移较少见。Ⅰ区淋巴转移少见（<3%）。少见的淋巴结转移部位有咽后或咽旁淋巴结（3）远处转移：肺部是甲状腺癌常见的远处转移器官，甲状腺癌也可出现骨转移和颅内转移。分化型甲状腺癌较未分化甲状腺癌或分化差的甲状腺出现远处器官转移的可能性低。4.常见并发症大部分的甲状腺癌是分化型甲状腺癌，生长相对较缓慢，极少引起并发症。MTC因分泌降钙素和5-羟色胺，可引起病人顽固性腹泻，从而引起电解质紊乱。未分化癌生长迅速，可引起重度呼吸困难等并发症。（三）实验室检查1.实验室常规检查甲状腺癌实验室常规检查的目的是了解病人的一般状况以及是否适于采取相应的治疗措施，包括血常规、肝肾功能等其他必要的实验室检查。如需进行有创检查或手术治疗的病人，还需要进行凝血功能等检查。甲状腺癌病人通常可伴有钙、磷和镁等离子的代谢异常，血清钙磷镁水平测定，有助于甲状腺功能的评估。对需要将促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC病人（特别是绝经后妇女），根据医疗条件酌情评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测；可选用血清钙/磷、24小时尿钙/磷、骨转换生化标志物测定。2.甲状腺激素、甲状腺自身抗体及肿瘤标志物检查（1）甲状腺激素检测：包括血液中四碘甲状腺原氨酸（甲状腺素，thyroxine，T4），三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3），游离T4（free thyroxine，FT4）和游离T3（free triiodothyronine，FT3）以及TSH的测定。TSH检测是明确甲状腺功能的重要初筛试验，临床普遍将TSH作为判断甲状腺功能紊乱的首要依据。所有甲状腺结节病人，特别是甲状腺癌高度疑似或确诊病人均应检测血清TSH水平。在需要应用甲状腺核素显像鉴别诊断甲状腺结节良恶性时，血清TSH水平降低是重要的指征之一。在进行TSH抑制治疗的甲状腺癌病人中，也需要定期检测血甲状腺激素水平，并根据检测结果调整左甲状腺素（levo-thyroxine，L-T4），L-T4最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。（2）甲状腺自身抗体检测：自身免疫性甲状腺疾病相关的自身抗体主要有抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）和TSH受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）。在DTC病人中，TgAb是血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的一个重要的辅助实验。血清Tg水平还受到TgAb水平的影响，当TgAb存在时，会降低血清Tg的化学发光免疫分析方法检测值，影响通过Tg监测病情的准确性；因此，每次测定血清Tg时均应同时检测TgAb。甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是甲状腺激素合成过程中的关键酶，TPOAb的出现通常早于甲状腺功能紊乱，参与桥本甲状腺炎和萎缩性甲状腺炎发病中的组织破坏过程，引起临床上甲状腺功能减退症状。TRAb检测结果阳性提示病人存在针对TSH受体的自身抗体。（3）甲状腺癌肿瘤标志物检测：包括甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg），降钙素（calcitonin，Ct）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。Tg是甲状腺产生的特异性蛋白，但血清Tg测定对甲状腺疾病病因诊断缺乏特异性价值。因此，临床上一般不将血清Tg测定用于DTC的术前诊断。DTC病人治疗后的随访阶段，血清Tg变化是判别病人是否存在肿瘤残留或复发的重要指标，可将血清Tg用于监测DTC术后的复发和转移。还要根据DTC病人采取的手术方式和甲状腺组织的保留情况进行综合分析。对于已清除全部甲状腺的DTC病人，只要出现血清Tg升高就提示有分化型甲状腺癌复发或转移的可能，提示进一步检查。对于未完全切除甲状腺的DTC病人，仍然建议术后定期（每6个月）测定血清Tg，术后血清Tg水平呈持续升高趋势者，应考虑甲状腺组织或肿瘤生长，需结合颈部超声等其他检查进一步评估。DTC随访中的血清Tg测定包括基础Tg测定（TSH抑制状态下）和TSH刺激后（TSH >30mU/L）的Tg测定。为更准确地反映病情，可通过停用L-T4或应用重组人促甲状腺素（recombinant human thyrotropin，rhTSH）的方法，使血清TSH水平升高至>30mU/L，之后再行Tg检测，即TSH刺激后的Tg测定。停用L-T4和使用rhTSH后测得的Tg水平具有高度一致性。复发危险度中、高危DTC病人，随诊复查时可选用TSH刺激后的Tg。应注意，如果DTC细胞的分化程度低，不能合成和分泌Tg或产生的Tg有缺陷，也无法用Tg进行随访。对超声难以确定良恶性的甲状腺结节，可进行穿刺活检，测定穿刺针冲洗液（包括囊实性结节的囊液）的Tg水平，可有助于提高确诊率；对查体可触及的以及超声发现的可疑颈部淋巴结，淋巴结穿刺针冲洗液的Tg水平测定，可提高发现DTC转移的敏感度。MTC病人建议在治疗前同时检测血清Ct和CEA，并在治疗后定期监测血清水平变化，如果超过正常范围并持续增高，特别是当Ct ≥150 pg/ml时，应高度怀疑病情有进展或复发。血清Ct和CEA检测，有助于髓样癌病人的疗效评估和病情监测。（4）用于诊断的相关分子检测：经FNAB仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行某些甲状腺癌的分子标记物检测，如BRAF突变、Ras突变、RET/PTC重排等，有助于提高确诊率。检测术前穿刺标本的BRAF突变状况，还有助于甲状腺乳头状癌的诊断和临床预后预测，便于制订个体化的诊治方案。         

超声是诊断甲状腺疾病的主要影像学手段。随着高频线阵探头的使用，在超声下可发现0.1cm的甲状腺结节。甲状腺结节在人群中的发病率较高，可达68%，但是临床上只有约5%~15%的甲状腺结节是甲状腺癌，而超声诊断甲状腺癌的准确率可达80%~90%，是诊断甲状腺结节良恶性的重要影像手段。这里，我们就谈一谈超声在甲状腺结节诊断中的应用。甲状腺功能正常，还需要颈部超声么？甲状腺功能正常并不能排除是否存在甲状腺结节，故仍然需要查超声。此外甲状腺功能检查一般包括甲功五项及甲功七项，甲功五项正常时，仍可能存在暂时无甲亢或者甲减表现的慢性淋巴结细胞性甲状腺炎或其他弥漫性病变，此时超声在一定程度上能表现出腺体回声不均，对提示病变有一定的帮助。发现甲状腺功能异常是否要查超声？ 发现甲状腺功能异常需要超声检查，进一步明确是否存在甲状腺肿大、亚急性甲状腺炎、慢性淋巴结细胞性或功能自主性结节等可能引起甲状腺功能改变的疾病以及其他类型的甲状腺结节。超声报告上给出的甲状腺结节风险分层及分级代表什么含义？哪些分级提示恶性？图1 ACR TI-RADS分级、细针抽吸活检（FNA）指证及随访（点开大图）甲状腺超声检查报告中都有哪些描述的术语提示恶性？常见描述恶性甲状腺结节的术语有形态不规则、边缘毛刺、小分叶、微钙化或点状强回声、甲状腺被膜连续性中断、纵横比大于1等。但不能仅仅凭借单一的特征就诊断甲状腺结节的良恶性，需要整体评估甲状腺结节。此外边界不清这一特征良恶性结节均可出现，故不能作为一个恶性特征。除甲状腺结节外，颈部淋巴结结构异常时常提示甲状腺恶性结节出现淋巴结转移，常见表现为淋巴结皮髓质分界不清，结构变圆，皮质内出现强回声、无回声或高回声。甲状腺结节有钙化就说明是癌吗？甲状腺结节出现粗大钙化时，甲状腺结节的恶性概率增加；对于周边钙化，各研究说法不一，但微钙化或实性结节内的点状强回声与甲状腺恶性结节关系密切。需要注意的是结节的囊性成分内的点状强回声并非钙化，一般为胶质结晶，多数后方可见“彗星尾征”。有甲状腺结节就一定要定期复查超声吗？并非所有的甲状腺结节都需要复查超声，囊性结节及小于0.5cm的中低风险结节一般无需复查，如需复查，可两年后再复查。什么是细针抽吸活检？细针抽吸活检是一种微创诊断技术，使用的穿刺针比抽血针更细，连接着注射器，对甲状腺病变部位进行穿刺抽吸，从中获取细胞成分，通过细胞学诊断来实现对病灶良恶性的判断，是唯一可以鉴别甲状腺结节良恶性的非手术方法。细针穿刺需要做哪些评估及准备？细针穿刺前不需要禁食或饮食限制，也不需要停用任何处方药，但最好在穿刺前后1~2天内停用阿司匹林，但是在停用任何药物前应当咨询医生。细针穿刺之前不用进行局部麻醉，整个过程大概需要20分钟，但每次“穿刺”本身大约只需要几秒钟。穿刺后不需要绷带包扎，有时甚至不需要创可贴，一般也不需要服用止痛药（痛觉阈值较低的人除外，但要避免服用阿司匹林类的止痛药），也不影响日常生活，但是不要举重物。细针穿刺都有哪些并发症？ 细针穿刺活检的并发症发生率很低，分为急性并发症和慢性并发症。急性并发症最常见的是局部出血，部分患者在穿刺颈部可能出现淤青或肿胀，伴有不同程度的压痛，通常不需要药物治疗，一般一到两周就会恢复。另外，有些人可能会产生血管迷走神经反应（晕厥），表现为在操作过程中出现眩晕感，往往这些人在抽血时也会感到眩晕。细针穿刺的慢性并发症包括穿刺后感染及喉返神经损伤。穿刺后感染可形成化脓性甲状腺炎，会出现颈部疼痛和肿胀，伴有发烧和吞咽困难，需要及时使用抗生素治疗。穿刺时若碰到喉返神经会感到尖锐的疼痛，穿刺后的出血或水肿也会造成神经损伤。这一并发症会引起短期声音改变或嘶哑。如果甲状腺肿瘤较大，需要手术切除，这种情况下是否还需要细针穿刺？需要，细针穿刺结果可以让外科医生充分的了解情况并做好术前准备。例如个别肿瘤可能是甲状腺髓样癌或未分化癌，术前知晓其病理结果可帮助外科医生制定计划，将会提醒医生进行额外的检查以排除其他并发肿瘤如嗜铬细胞瘤，因为嗜铬细胞瘤在甲状腺髓样癌患者中的发病率很高，而且需在甲状腺术前做好充分的治疗和准备工作。而且术前还可以发现其他器官转移扩散来的病变。万一甲状腺结节是恶性的，穿刺后会不会造成病情加重、刺激肿瘤造成转移？细针穿刺刺激肿瘤细胞造成播散的可能性微乎其微，据文献报道，发生播散转移的概率约为0.00012%，如果保护措施得当，几乎可以忽略。首先穿刺带出的肿瘤细胞很少，人体内的免疫系统足够对付这些细胞。另外穿刺针外面有同轴保护外套，类似于给笔芯加了个笔套，穿刺针抽吸到细胞后会退回到保护外套内，从而在拔出过程中避免了针道转移。发现结节了最好手术切除吗？并非所有的甲状腺结节都需要手术，与此相反，大部分结节性质均为良性，只需要保守观察即可，只有可疑恶性的结节需要穿刺活检或手术。或者结节体积较大影响呼吸或外观时可建议手术，一般建议大于4cm的结节做手术切除。甲状腺癌术后为什么还要定期复查颈部超声？虽然甲状腺已部分或全部切除，但甲状腺癌术后复发转移率达30%以上，且复发转移主要发生于颈部淋巴结与甲状腺床。颈部超声是甲状腺癌术后随访的主要检查方法，为判断复发及是否再次手术的主要依据。术后超声评估目的：①外科手术切除范围是否达到术前预期目标（残余或复发病灶的切除和颈部淋巴结清扫）；②131I治疗是否成功（残余腺体的大小，转移病灶是否存在及治疗前后变化）；③射频或酒精治疗、内分泌治疗、外照射治疗、化学治疗、靶向治疗后局部病灶变化；④局部侵犯及远处转移病灶的治疗效果评估（气管、食管、肝、肾、骨骼、皮肤、皮下等）。超声术后检测内容：①手术区域：肿瘤残留或复发、腺叶残留、局部瘢痕形成、未完全吸收的明胶海绵；②残余腺叶内或边缘处异常回声：未彻底清除的病灶、术后改变及新出现病灶；③颈部淋巴结结构。 参考文献1. 刘如玉，张波，超声在甲状腺结节和甲状腺癌全程管理中的作用.中国医学科学院学报,2017,39(3):355- 360.2. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer：The American Thyroid Association Management Guidelines Task Force on Thyroid nodules and Differentiated Thyroid Cancer [J]. Thyroid, 2016,26(1): 1-133.3. Kwak JY, Han KH, Yoon JH, et al. Thyroid imaging reporting and data system for US features of nodules: astep in establishing better stratification of cancer risk [J]. Radiology, 2011, 260(3):892-899.4. Grant EG , Tessler FN , Hoang JK , et al. Thyroid Ultrasound Reporting Lexicon: White Paper of the ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TIRADS) Committee[J]. Journal of the American College of Radiology, 2015, 12(12):1272-1279.5. Tessler FN , Middleton WD , Grant EG , et al. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): White Paper of the ACR TI-RADS Committee[J]. Journal of the American College of Radiology, 2017, 14(5):587-595.6. Shah, M.D., et al., Clinical course of thyroid carcinoma after neck dissection. Laryngoscope, 2003. 113(12): 2102-2107.7. 中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会,中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会,中国医学装备协会外科装备分会甲状腺外科装备委员会.超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共识及操作指南(2018版)[J].中国实用外科杂志,2018,38(3):241-244.8.Oertel YC, Miyahara-Felipe L, Mendoza MG, et al. Value of repeated fine needle aspirations of the thyroid: an analysis of over ten thousand FNAs[J]. Thyroid Official Journal of the American Thyroid Association, 2007, 17(11):1061-1066.9.Oertel YC. A pathologist trying to help endocrinologists to interpret cytopathology reports from thyroid aspirates[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(4):1459-1461.10.Shah KS, Ethunandan M. Tumour seeding after fine-needle aspiration and core biopsy of the head and neck - a systematic review[J]. British Journal of Oral & Maxillofacial Surgery, 2016, 54(3):260-265.作者：北京航空总医院 刘如玉、 北京协和医院超声科 席雪华指导专家：中日友好医院超声诊断科 张波教授审校：牛丽娟 教授

甲状腺癌是人体内分泌系统常见的恶性肿瘤，甲状腺癌的发病率近年来呈上升趋势。大多数甲状腺癌患者在接受手术治疗、术后TSH抑制治疗以及放射性碘治疗后预后良好，10年生存率＞90%，但资料显示25-66%的局部进展或转移的患者对放射性碘治疗无效[2]。这部分患者因缺少有效地治疗方案可能预后较差，5年生存率＜50%[3]。美国食品药品管理局（FDA）已经批准索拉非尼用于治疗晚期分化型甲状腺癌，索拉非尼成为第一个被批准应用于晚期分化型甲状腺癌的靶向药物，并被列入NCCN和ATA指南[1]。（注意文献次序）1.药理机制随着对甲状腺癌发病机制的逐步了解，针对酪氨酸激酶及其下游受体抑制剂的靶向药物诞生。MAPK通路的异常激活存在于包含甲状腺癌在内的许多恶性肿瘤，而且影响到肿瘤的进展和侵蚀性。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，包括RET/PTC RTK，然后激活其下游激酶RAS-RAF（rapidly acceleratedfibrosarcoma）-MEK（mitogen extracellular kinase）-ERK（extracellular signal-regulated kinase）形成级联反应。最终促进ERK核转录，该传导通路参与细胞的增值、分化和存活，该传导通路的持续激活将导致肿瘤的发生[4]。甲状腺乳头状癌（PTC）和甲状腺髓样癌（FTC）包含了几个常见致使MAPK激活的常见突变位点，常见的是RET基因突变[5]，另一个是BRAF基因的V600E位点突变[6]，约47.8%的[7]甲状腺乳头状癌患者可检测到BRAF基因突变，被认为与甲状腺外侵犯、淋巴结转移、肿瘤复发、摄碘降低和死亡率上升有关[8-9]。索拉非尼是一种多酶抑制剂，可与BRAF激酶结合，使之失活，从而阻断MAPKs信号转导通路，抑制肿瘤细胞DNA合成，从而抑制肿瘤细胞增殖[10]；另一方面抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），抑制肿瘤血管生成，从而间接抑制肿瘤生长[10]。2.临床使用效果分析2.1 难治性分化型甲状腺癌2.11 无进展生存期 宾夕法尼亚大学甲状腺癌治疗与头颈临床试验中心主任Brose MS[11]在美国临床肿瘤学会(ASCO)2013 年会上发言公布了他们的大型Ⅲ期临床试验结果，他们对417名患者进行了分组，207名今日索拉非尼组，给予索拉非尼400mg口服，每天2次，210名患者进入安慰剂组，按照同样的方法给予安慰剂治疗，采用RECIST V1.0标准每8周评价一次，中位无进展生存期（PFS）为10.8个月（索拉非尼）vs5.8个月（安慰剂），[HR] 0.49; 95 % CI 0.39–0.61; p<0.0001，与患者性别、年龄、病理类型、肿瘤负荷、转移位置均无关系。 BRAF突变和RAS突变患者也从索拉非尼中受益。在Brose MS[10]的研究中，索拉非尼组的PFS在BRAF野生型（8.9个月vs3.8个月，HR0.55; 95％CI0.38-0.79; P <0.001）和突变组（20.5个月vs9.4个月 ，HR0.46;95％CI 0.24-0.90; P = 0.02）中均长于安慰剂组。RAS野生型（10.8个月vs5.8个月，HR0.60; 95％CI0.42-0.85; p值=0.004）和突变组（5.5个月vs3.5个月，HR0.49; 95％CI0.24-1.00; P = 0.045）中也均长于安慰剂。Shen CT等[12]的meta分析报道了索拉非尼治疗DTC患者无进展生存期4.5至 19.6个月不等。不同研究中心报道索拉非尼治疗DTC无进展生存期不同可能受患者疾病分期、病理亚型等的影响。有研究认为许多因素会对索拉非尼的PFS有影响。Marotta V[13]等研究认为索拉非尼可以使大多数碘难治性DTC患者形态学上得到控制，而Tg的基线水平和Tg对治疗的反应对预后有影响，可以预测治疗效果，FDG-PET可以协助早期识别无反应患者。HendriekeHoftijzer等[14]的研究认为索拉非尼在治疗转移性DTC上具有有益效果，但对骨转移患者效果不大。无进展生存期过后疾病进展可能与索拉非尼生物利用度逐步降低有关，Bellesoeur A[15]等在索拉非尼治疗过程中检测索拉非尼生物利用率，他们发现，索拉非尼生物利用率随治疗时间逐步降低，Boudou-Rouquette P[27]等也做过类似的研究，结论大致相同。应用索拉非尼治疗至10个月时，90%的患者生物利用率出现下降，平均下降21.4%，范围8-35%。增加药物剂量后，血清Tg下降，并出现第二个无进展生存期，推测增加剂量可能使肿瘤再次对索拉非尼敏感。2.12 客观缓解率 在Brose MS的[11]研究中,索拉非尼客观缓解objective response rates为12.2%，显著高于安慰剂（0.5%），P＜0.0001，但是客观缓解均为部分缓解（PR），未达到PR的患者中，病情稳定6个月以上的为41.8% (82/196)，而安慰剂组仅为33.2% (67/202)。也就是说索拉非尼组疾病控制率（部分缓解或疾病稳定6个月以上）为54.1%，大于安慰剂组33.8%，P＜0.0001。Shen CT等[12]的meta分析报道了索拉非尼治疗DTC患者客观缓解率在15%至33%之间 2.13 总生存期 中位总生存期（OS）两组间差异无统计学意义，但考虑到70%的安慰剂组患者中途开放标签进入索拉非尼组，索拉非尼治疗与OS的改善仍然可能有关。同样是Brose MS的[16]研究中，索拉非尼显著改善了BRAF突变阳性组患者的OS，而RAS突变组患者OS索拉非尼组与安慰剂组无显著差异。Shen CT等[12]的meta分析报道了索拉非尼治疗DTC患者OS在10至37.5个月不等。2.2髓样癌索拉非尼治疗甲状腺髓样癌  Elaine T. Lam[17]等在2010年应用索拉非尼治疗甲状腺髓样癌，纳入研究的的16名散发患者中，其中达到PR的1人(PR; 6.3%; 95% CI, 0.2% -30.2%), 14 名患者病情稳定(SD; 87.5%; 95% CI, 61.7% - 99.5%)，1名无研究价值。事后分析在研究前已经疾病进展的10名患者，1名PR大于21个月，4名疾病稳定大于15个月，4名疾病稳定小于6个月，1名临床疾病进展。得出结论索拉非尼可以使散发的甲状腺髓样癌患者临床获益。Jaume Capdevila[18]等报道了15名甲状腺髓样癌患者应用索拉非尼治疗，中位无进展生存期10.5个月. 2.3未分化癌Panayiotis Savvides等[19]报道了索拉非尼在未分化甲状腺癌的应用，纳入研究的20名患者，2名部分缓解（PR；10%），5名病情稳定（SD；25%）。2名PR的患者持续时间分别为10个和27个月，病情稳定的患者，中位时间为4月（3-11）。总的无进展生存期为1.9个月，中位生存期为3.9个月，1年生存率20%。得出结论索拉非尼对ATC有效，但有效率低，与既往应用fosbretabulin类似。JaumeCapdevila等[18]报道了3名甲状腺未分化癌中位无进展生存期4.4个月。严丽等[20]研究了索拉非尼对甲状腺未分化癌细胞株的增值、迁移和侵袭的影响，证实索拉非尼对甲状腺未分化癌的增殖、迁移和侵袭具有显著的抑制作用,认为其作用可能与索拉非尼抑制FAK信号通路有关3不良反应甲状腺癌的患者一般状况多数情况下优于肝癌及肾癌患者，但相比于治疗肝癌和肾癌，Brose MS的[11]报道中，甲状腺癌治疗中不良反应的发生率更高。Mir O等[21]的研究证实少肌症的肝癌患者在应用索拉非尼治疗过程中毒副作用明显较高。Huillard O等[22]发现在应用索拉非尼治疗肝癌和肾癌的过程中，消瘦的患者不良反应发生率明显高于同样剂量下不存在消瘦的患者。而甲状腺癌的患者在接受TSH抑制治疗的过程中，消瘦的概率明显高于其他患者，这可能是索拉非尼治疗甲状腺癌不良反应发生率高的一部分原因。虽然索拉非尼在分化型甲状腺癌治疗中不良反应较多，但多数较轻，Brose MS[11]的报道中，多数发生在治疗早期，严重程度为1级或2级，最参见的不良反应为手足皮肤反应、腹泻、脱发。3级以上的不良反应发生率相对不高，手足皮肤反应20.3%（安慰剂组0%），低钙血症5.8%（安慰剂组0.5%），体重减轻5.8%（安慰剂组1.0%），腹泻5.3%（安慰剂组1.0%），疲劳5.3%（安慰剂组1.4%）；4级低钙血症3.4%（安慰剂组1.0%）。3.1手足皮肤不良反应 在Brose MS[11]的报道中，手足皮肤不良反应发生率最高，实验组发生率约为98.6%，而安慰剂组也存在87.6%的发生率；3级以上发生率为20.3%，安慰剂组未发生3级以上手足皮肤不良反应。手足皮肤反应虽然不会威胁生命，但会导致患者疼痛不适，甚至感染，影响患者生活质量。索拉非尼造成手足皮肤反应的药物作用机制尚不清楚，可能与抑制VEGFR和PDGFR有关[23]。多个试验中心报道用药过程中患者因为不良反应而造成药物中断、减量甚至停药[24]。在Brose MS的[11]报道中，索拉非尼组患者因不良反应而造成剂量中断、减量或退出的患者分别为66.2% (137/207), 64.3%(133/207), 和 18.8% (39/207)，而在安慰剂组相应的比例为25.8% (54/209), 9.1% (19/209),和 3.8% (8/209)，其最常见的原因为手足皮肤不良反应。药物中断、减量和停药与不良反应发生的时期相同，均为治疗早期多见。Ren Z等[25]在应用索拉非尼治疗肝癌时发现尿素类乳膏可以减少手足皮肤反应。Dadu R[26]等试着从小剂量开始给药，有效减少了不良反应。3.2 腹泻 Brose MS的[11]报道中，68.6%的患者发生腹泻，发生率仅次于手足皮肤不良反应，其中3级5.3%，4级仅有0.5%。Boudou-Rouquette P等[27]研究证实应用索拉非尼过程中发生的腹泻随应用时间与剂量而增加。3.3 其他较严重不良反应值得注意的是索拉非尼治疗过程中也会发生比较严重的不良反应，在Brose MS的[11]报道中，18.8%的患者发生低钙血症，其中3级的5.8%，4级的3.4%，33.3%的患者在索拉非尼治疗过程中TSH上升至0.5mIu/L以上。而索拉非尼治疗甲状腺癌导致TSH异常升高在Ohba,K等[28]的文章中有类似的报道。Julia Clemons等[29]报道了应用索拉非尼治疗过程中患者甲减。TSH的异常升高对于控制甲状腺癌的转移和复发是一个及其不利的因素，因此在应用索拉非尼治疗甲状腺癌过程中，有必要定期监测TSH水平。Marotta V等[13]报道了索拉非尼的致命不良反应，在他们的研究中，3名患者在治疗过程中死亡，3例严重出血死亡事件和两例心脏骤停，索拉非尼治疗肾癌和肝癌也有过类似的出血以及心血管不良事件的报道[30]，索拉非尼治疗过程中出血风险增加可能与其抗血管内皮细胞有关，索拉非尼（多吉美）说明书中也提到过出血及心血管不良事件的风险，并建议一旦出现严重出血，应永久停用。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或长期终止索拉非尼的治疗。4.联合用药甲状腺癌发病分子机制正在逐步被阐释，索拉非尼治疗过程中不良反应产生的原因及机制亦逐步揭开，有人想到通过联合用药的方式增加其疗效。最常见的是与哺乳动物雷帕霉素（mTOR）抑制剂联合应用。Sherman EJ等[31]应用索拉非尼联合依维莫司治疗碘难治性DTC在各个治疗亚组之间PR达到50%–67%。笔者尚未检索到有明确作用机制可以减少索拉非尼不良反应同时不影响治疗效果的药物，但随着不良反应产生机制的逐步阐明，极可能诞生相关药物，减少患者因不良反应。结论放射碘难治性进展期甲状腺乳头状癌目前缺少有效地治疗方案，索拉非尼是一种多酶抑制剂，是唯一被FDA批准应用于晚期分化型甲状腺癌的靶向药物，并被列入ATA与NCCN指南；可以有效延长甲状腺癌患者的无进展生存期，一定程度上提高甲状腺癌患者的一般缓解率，但对总生存率的影响尚有待考证。索拉非尼的不良反应较多，大多数不良反应耐受良好，但部分患者会因不良反应而造成剂量减少或中断，少数情况下会产生致命性的严重不良反应。可以通过联合用药的方式增加疗效。索拉非尼作为目前唯一一种被官方批准的治疗放射碘难治性进展期甲状腺乳头状癌的药物，虽然其治疗效果尚有局限性，但无疑为晚期甲状腺癌患者提供了一种治疗方案

超声引导下甲状腺细针穿刺活检分子生物学诊断进展 1、背景介绍：甲状腺结节是临床上最常见的甲状腺病变。超声在甲状腺结节评估中具有很高的敏感性及特异性，然其仅能对甲状腺结节的实现初步评估，无法给予明确的定性诊断。细针穿刺活检开始于上世纪80年代，目前超声引导下细针穿刺活检已成为甲状腺结节评估的金标准：一方面超声可疑提供甲状腺结节的重要信息如回声情况、边界、形状，有无钙化、血流情况等。另外超声赋予细针穿刺活检精确定位的优势，极大降低了假阴性穿刺及取样的不满意情况。US-FNAB应用于临床以来，由于其对可疑甲状腺结节特异筛选及对穿刺靶向定位作用，对绝大多数结节均能实现术前评估，从而减少良性结节患者的不必要手术并能检出恶性结节患者，使其得以及时治疗。2、适应症：US-FNAB适应症以美国甲状腺协会提出的适应症应用最为广泛：1）：结节直径大于5mm且伴有甲状腺癌高风险病史（甲状腺癌家族史，头颈部放射史，甲状腺癌手术切除史，多发性内分泌肿瘤，降钙素大于100pg/ml）。2）结节任意大小伴有颈部淋巴结转移征象（淋巴结肿大，正常形态消失，皮髓质分界不清，内部伴有微小钙化或液化）。3）直径大于1cm的实性结节。4）结节直径大于5mm，但本身具有恶性超声征象。近年来微小甲状腺恶性肿瘤的发生率已经上升，目前尚无循证的指南指导如何处理超声下直径小于5mm的结节。有学者认为≤5mm结节，由于超声检查的假阳性率和穿刺标本的不满意率较高，即使具有恶性超声特征，不建议行US-FNAB。Moon等通过对3117个≤5mm结节的连续超声检测及临床病理结果比较，发现恶性结节占47.4%，其中仅有5.8%的恶性结节及6.8 %良性结节在术前12月超声随访中直径增加2-3mm。而其他研究发现微小甲状腺癌在5年随访6.4-7%的结节发生增长，因此其建议≤5mm的结节需行超声随访，如果发现结节增大至少50%，且待其直径大于5mm时考虑行FNAB。另若≤5mm的甲状腺结节存在超声可疑恶性征象且患者意愿强烈，可由丰富经验的医师尝试US-FNAB。另外对于直径大于4cm结节，由于结节的不均质性，施行FNAB亦需慎重，McCoy等研究发现大于4cm结节行FNAB良性的结节其恶性风险高达13%。Pinchot等研究中FNAB良性结果的恶性风险为8%，其中取材不满意结节的恶性风险为27.3%。因此，对于直径≥4cm的甲状腺结节可绕开FNAB直接行手术治疗。3、细胞病理学诊断：细针穿刺病理结果在不同文献中具有很大统计差异性，这削弱了对FNAB在甲状腺中的临床实用性准确认识，目前Bethesda报告系统是甲状腺FNAB的细胞病理报告的金标准已达成共识。Bethesda报告系统具有标准化，可再现性，其能最终提高甲状腺FNAB临床重要性、有用性及预测价值 。可以准确反应FNAB在甲状腺良恶性结节评价中的临床应用价值。Bethesda报告系统对甲状腺FNAB病理结果分类如下。参见表1.表1 甲状腺细胞病理学诊断分类、隐含的恶性风险及临床处理3.1、穿刺取材不足或者不满意：US-FNAB中标本取材不满意率约为2%-20%，是US-FNAB临床应用的主要局限性之一。影响US-FNAB取材满意率的因素主要包括结节本身特点（大小、囊性变、钙化、高血供等）、穿刺医师的操作经验、涂片技术及细胞病理学医师的经验等。Korean指南指出每个操作医师需熟练掌握操作细节、穿刺标本细胞学准备及建立自己标准化的US-FNAB操作流程是保证标本取材的高满意率的关键。研究表明取材不满意的结节恶性风险高达2-14%，因此，取材不满意的结节不能当做良性结节处理，ATA指南中建议非诊断性结果需重复行US-FNAB，Choi等研究发现二次US-FNAB仍取材不足的情况仍高达20.5%，其主要影响因素在于结节本身性质如结节囊性大于50%、直径≤5mm，低回声等，且二次US-FNAB对结节恶性风险的评估为0.6%-3.2%，Chung等研究发现首次FNAB取材不满意，采用超声随访对结节良恶性判断的敏感性90%，特异性为65%，阳性预测值为29.5%，阴性预测值为97.6%，故超声在初次FNA为非诊断性结节的恶性评估是可行、有效的。特别是对于那些结节囊性大于50%、直径≤5mm及低回声的结节更推荐超声随访而非US-FNAB.3.2、穿刺结果良性ATA指南中指出细胞学为良性的结节恶性风险为0-3%，而Kihara等[17]通过对1877例病例比较其细胞病理与术后病理回顾研究性发现， FNAB良性的结节恶性风险为6%。Wang 等报道FNAB良性的结节恶性风险高达11%。这可能与治疗选择性偏倚有关，即在无其他临床危险因子情况下，多数FNAB良性的病人没有行手术治疗。许多研究表明FNAB良性的结节的超声恶性征象与病理诊断为恶性直接相关。因此，对FNAB良性的结节的处理需结合其临床背景仔细权衡，行超声的连续随访：对有体积增大超过50%或者超声恶性征象的FNAB良性的结节需高度重视，可行重复性US-FNAB。其中对于无恶性征象的结节行射频消融亦是一种较为安全有效的治疗方式。3.3、穿刺结果不确定意义ATA指南中FNAB不确定意义的结节恶性风险为5-15%，而Wang等通过对多中心甲状腺结节的细胞病理及组织病理学对比研究发现：FNAB为不能明确意义的不典型增生或滤泡性病变结节中术后组织病理为恶性的比率为34%。与其meta分析结果（34%）相一致。而Çuhaci等等研究发现不确定意义的结节恶性风险为 22.8 %。Lewis等发现不确定意义的结节恶性风险为 24%，均高于ATA指南中的比率，其原因可能是由于研究对象仅纳入行手术治疗的FNAB不能明确意义的患者，存在纳入偏倚所致。由于FNAB不能明确意义的结节的恶性风险性较高，多数患者被建议行诊断性手术治疗，然术后病理证实超过2/3的结节为良性病变，一方面手术治疗有2-10%可能会给患者留下严重的手术并发症，另一方面多数患者需要服用优甲乐替代治疗，严重影响了患者的生活治疗。因此对于这些患者甲状腺切除是不必要的。ATA指南指出US-FNAB不能明确意义的结节的处理可通过重复性FNAB进行评估 ，而有研究表明二次FNAB评估结节的恶性风险比率仅为19%。因此对于FNAB不能明确意义的结节术前评估仍是FNAB的一项重要挑战，而分子基因检测技术研究将有助于重新矫正FNAB不能明确意义的诊断，避免过度的手术治疗。3.4 、US-FNAB其他结果US-FNAB结果为可疑恶性、恶性均需行手术治疗，而滤泡性及嗜酸性粒细胞肿瘤的诊断主要看相关的组织学证据，如有无包膜、血管侵犯及其他浸润转移等，FNAB的细胞病理学无法获得结节的组织学特点，只能对此类病变进行初步筛查。Crippa等认为不能明确意义的不典型增生或滤泡性病变、滤泡性肿瘤或嗜酸粒细胞肿瘤，并无明确的分类界限，亦无法为临床医师提供足够的信息以决定患有甲状腺结节患者的治疗方案，因此可将两者合并为滤泡性增生至滤泡性肿瘤。通过联合术前超声及分子基因检测技术等评估结节性质，从而为患者确定最佳的治疗方案。4、分子诊断学研究：FNAB为良性或者无明确意义的结节，其假阴性结果仍是临床应用的一项重要挑战。目前通过细针穿刺标本对甲状腺病变常见突变基因如BRAF、K/R/H-RAS、RET/PTC, PAX8/PPAR等的分子检测已成为一项有效的辅助诊断工具，这能够帮助临床医生进行评估、制定最佳治疗方案，避免过度手术并指导手术术式选择。4.1、FNAB联合甲状腺相关癌基因检测甲状腺癌的基因组学研究为甲状腺癌的诊断、治疗与预后提供了重要的依据。目前较为明确的是RET/RAS/BRAF/MAPK信号通路上的突变基因如BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPAR等以及肿瘤抑制基因如TP53、PTEN等。最为常见的BRAF突变和甲状腺癌浸润转移密切相关， FNAB联合BRAF V600E基因检测技术上可行，性价比较高。US-FNAB联合BRAFV600E 突变对可疑结节进行随访，能够将 US-FNAB敏感性从83.3%提高到91.7%。2015ATA指南已将BRAF基因突变列为甲状腺癌复发风险中危组的分层因子。Nikiforov等研究发现BRAF, RET/PTC, PAX8/PPAR突变与癌症相关性接近100%。与Moses等研究结果相一致。RAS突变与癌症的恶性风险稍低约85%，余 RAS突变见于滤泡性腺瘤中。因甲状腺中各个突变BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPAR具有相互排它性，故单个基因的检测敏感性较低，Giordano等报道各基因的比率：BRAF(61%)、RET/PTC (2.4%)、RAS(12.5%)、PAX8/PPAR(0.8%)。因此多基因的联合筛检是提高敏感性的保证，以上任何突变的存在均预示着高恶性风险，一旦检测出任一基因均需诊断性手术治疗。4.2、FNAB联合Tg洗脱液检测FNAB洗脱液的Tg检测（FNAB-Tg）主要用于甲状腺癌患者伴有超声下颈部可疑转移淋巴结的鉴别。Kim等研究发现FNAB-Tg在术前诊断淋巴结转移的敏感性和特异性分别为95%、90.9%，在术后则分别为80%和100%。不受甲状腺腺体存在与否的影响，具有较高的诊断正确率(88.9% vs 93.2%)。FNA洗脱液Tg水平受多种因素影响比如：血清Tg-Ab水平、现存甲状腺的多少、洗脱液中Tg-Ab水平，TSH抑制治疗，是否行碘131治疗等，另外洗脱液中Tg诊断的参考水平目前尚无统一意见，Torres等[36]通过回顾分析发现文献报道的FNAB-Tg诊断切值点在0.9-39 ng/ml之间，其主要参考以下方式确定：①、患者血清Tg水平 ②、反应FNAB-Tg最佳敏感性和特异性分析的ROC曲线面积，③、FNAB-LN-C阴性的平均值±2 SD ④淋巴结病理为良性的最高FNAB-Tg值等，目前对FNAB-Tg结果的处理如下：①FNAB-Tg>100ng/ml，FNAB-Tg>10ng/ml且FNAB-Tg>sTg或者Tg> FNAB-LN-C阴性病人的平均值±2 SD，建议行颈淋巴结清扫，②FNAB-Tg<1ng/ml,FNAB-LN-C阴性建议随访，③Tg处于1-10 ng/ml需要根据临床及超声的证据决定是否行淋巴结清扫。FNAB-Tg是一种简单可靠技术，然适宜病人的选择标准，影响因素，分析方法及Tg的诊断参考水平等尚需进一步研究。4.3、FNAB联合降钙素洗脱液检测目前FNAB应用于诊断甲状腺髓样癌（MTC）的报道较少且正确率很低(63%) ，de Crea 等[39]报道以FNAB联合降钙素洗脱液检测(FNAB-Ct)> 10.4 pg/ml 且FNAB-CT/ sCT > 1.39作为诊断切点值， FNAB-C联合 FNAB-Ct 诊断的准确率为 98%，阳性预测值为 100%，阴性预测值为98%。 Trimboli等[37]以39.6 pg/ml 为诊断切点值，其中MTC中位FNAB-Ct 值为2000 pg/ml (58-10000 pg/ml)，而对照组为 2.7 pg/ml (<2-13 pg/ml) (P < 0.001)，诊断敏感性及特异性均为100%[37]。Diazzi等[38]研究发现MTC的FNAB-Ct值多大于1000 pg/ml，FNAB-Ct值在36- 1000 pg/ml时需注意与C细胞增生鉴别。FNAB-Ct联合FNAB细胞学检测对于术前可疑MTC的患者是目前最可靠及准确方法，两者能够相互补充修正，极大提高诊断正确率从而为MTC患者的手术决策提供可靠的依据。4.4、FNAB联合甲状旁腺素洗脱液检测甲状旁腺病变在超声下往往与甲状腺病变难以区别，需与血清钙、血甲状旁腺素(PTH)及99mTcMIBI扫描检测进行定性及定位诊断。Triggiani等[40] 通过对55例可疑甲状旁腺病变行FNAB PTH检测，PTH在6.7-16640 pg/ml之间，其中23个病变行手术治疗，11例为甲状腺腺瘤，5例甲状腺增生，7例甲状腺病变。作者分析认为当FNAB-PTH>245 pg/ml时判定区分甲状旁腺与甲状腺病变的准确率较高。FNAB联合甲状旁腺素洗脱液检测目前研究报道很少，尚需更多的研究界定FNAB PTH的诊断切点值，并评估局部器官如喉返神经、血管损伤等并发症的风险。其在区分甲状旁腺及甲状腺病变方面具有重要的价值，有望作为术前甲状旁腺病变诊断的重要补充。4.5、FNAB联合其他分子检测技术应用下一代测序技术(next-generation sequencin，NGS)能够同时测序几千到百万短核酸序列，相比传统测序技术其可以在同时测序不同复杂程度的基因组区域，如：全基因组测序、全外显子测序、全转录子测序、多个基因阵列的靶向测序，高敏感性的检测出多种遗传突变。在甲状腺疾病中，这项技术可以实现目前已知的所有甲状腺癌相关基因的检测，评估甲状腺结节的恶性风险。Le Mercier等[42]通过对不确定性的FNAB行 NGS检测，甲状腺癌相关基因突变阳性的FNAB中71%术后病理为恶性， NGS能够明显提高FNAB的敏感性。Nikiforov 等[41]利用NGS检测FNAB为滤泡性肿瘤中甲状腺癌相关的13个基因突变及42个融合基因，通过对比术后病理发现其对恶性肿瘤诊断的敏感性为90%，特异性93%，阳性预测值83%，阴性预测值96%，准确性为92%。NGS可以实现对所有甲状腺癌相关基因的筛检，应用于FNAB的关键在于甲状腺癌相关基因组合的筛选，这是其高敏感性和特异性的保证，方能真正实现甲状腺结节的个体化的恶性风险评估、治疗方式选择、复发风险及预后评价，然而其技术要求高、费用昂贵推广难度大是其不足之处。分子检测技术和FNAB的联合应用，为术前评估决策方面带来巨大的优势，极大提高了术前诊断的敏感性和特异性，有助于明确诊断，判断甲状腺癌病理类型和预后，指导选择合适的手术方式。【结语】FNAB已广泛应用于临床上甲状腺结节的良恶性评估并直接为临床诊疗提供最重要决策参考，而作为一项检测技术，其具有本身的局限性，特别是对于取材不满意、良性而超声可疑及诊断不明确的结节，仍是临床工作的一项重要挑战，此时细胞病理学诊断无法提供足够强的决策依据，分子检测技术作为FNAB的重要补充，能极大提高FNAB的敏感性及特异性，随着甲状腺癌遗传学机制的研究深入及新技术如NGS应用于FNAB，必将迎来甲状腺疾病精准医疗的新时代，为患者提供真正个体化的医疗服务。然而目前分子检测尚无法给FNAB提供确诊性诊断，仍需更多多中心前瞻性临床随机对照试验研究为甲状腺癌的诊治提供更多的循证医学证据。

近日，年轻的李女士在查体时做B超检查发现了甲状腺结节，高度怀疑是甲状腺癌。入住毓璜顶医院后，尚未结婚生育的李女士强烈要求做无瘢痕手术，甲状腺外科郑海涛主任带领团队，成功为她成功实施了经口完全腔镜甲状腺癌根治术，这是胶东地区首次开展经口完全腔镜甲状腺手术。为保证手术的成功率和患者的安全，手术在浙江大学第二附属医院的王勇教授现场指导下进行。郑海涛主任团队为李女士进行了经口腔前庭途径完全腔镜甲状腺手术，切除了左侧腺叶及峡部，并行左侧中央区淋巴结清扫术。手术过程很顺利，术后6小时就可以吃饭了，然后用漱口水消毒。经过3天的恢复及对症治疗，李女士状况良好，已经出院。甲状腺癌预后良好，10年生存率为90%以上，许多患者手术后可以达到长期无病生存。但甲状腺位于颈部，传统手术方式不可避免的在颈部留下瘢痕，这对于许多人，尤其是年轻女性是非常难以接受的。传统的手术伤口有5-8公分长，而腔镜辅助甲状腺手术伤口大约两公分半左右，比较先进的经胸壁和/或腋窝途径完全腔镜甲状腺手术也会留下三个切口瘢痕，有些患者难以接受。郑海涛主任介绍，经口完全腔镜甲状腺手术可以保证根治的前提下，做到全身无瘢痕（口腔黏膜不会留下瘢痕）。医生在口腔前庭部位（下门牙与下嘴唇之间）切3个小口，沿皮下的疏松间隙建立腔道直达颈前部，中间切口放入腔镜获取视野，两侧小口放入操作器械进行手术。切除甲状腺以及清扫淋巴结的过程与传统手术类似，不过将手术切口移到了不会留疤的口腔内，手术的根治性毋庸置疑，同时将美容效果做到了极致，该术式于国内多家一线甲状腺专科已开展。该术式尤其适用于年轻的女性和演员、媒体从业人员等特殊职业者，大大提高了患者的心理满意度。这是胶东地区首次经口完全腔镜治疗甲状腺癌，满足了患者个体化、多样化的需求，甲状腺外科同仁将继续努力，让广大甲状腺患者取得满意的根治和心理美容效果。

目前甲状腺结节的发病率率明显增加，临床上甲状腺癌、尤其是微小癌的比例明显升高[1]。对于甲状腺恶性结节，国内外指南均推荐首选手术治疗。热消融(Thermal ablation)技术应用于甲状腺疾病具有以下优点:方法简单、操作方便、可重复性强、创伤小、见效快。超声引导下的热消融近期微创治疗甲状腺结节的热点。目前用于治疗甲状腺肿物的热消融技术主要有射频消融、微波消融，激光消融应用较少。目前甲状腺癌的热消融治疗仍在探索当中，可手术的甲状腺癌国内外无相关的诊治规范和指南。本文通过可手术的甲状腺乳头状癌11例患者的再手术分析，希望可以提供一定的参考依据。1、资料与方法1.1 一般资料  青岛大学附属烟台毓璜顶医院甲状腺外科2014年2月到2015年7月收治了经外院热消融后，病理证实的甲状腺乳头状癌患者共13例，其中2例未行手术治疗，射频消融8例，微波消融5例，11例中男性2例，女性9例，患者年龄31-59岁，平均年龄37.3岁。消融前肿瘤直径均大于1.1-3.6cm,平均2.38cm。所有患者均是在热消融同时行穿刺病理检查，后来诊断甲状腺乳头状癌，到我院就诊时间20天-3月，复习消融前资料，患者均无手术禁忌。1.2实验室检查 本组病人开放手术前均对患者甲状腺功能检测，1例合并桥本病合并甲状腺功能减退, 1例患者单纯TgAb升高，其余指标正常。穿刺病理证实后TSH抑制治疗，患者TSH 0.063-0.896 IU/L之间。均行甲状腺球蛋白（Tg）检测，结果均在正常范围。1.3影像学检查 甲状腺患者再次手术前超声提示4例患者仍提示可疑甲状腺癌。一般描述可见低回声团块，范围大小不一，边界不清楚，形态不规则，毛糙，内回声不均质，内可见沙砾样点状强回声。甲状腺增强CT可见所有患者甲状腺周围边界不清，甲状腺可见密度减低结节影，边缘模糊不清，部分病灶内可见钙化，增强扫描后可见较明显强化。可疑侧颈部淋巴结转移癌1例，术前经超声引导下细针穿刺证实。1.4 手术方法 11例病人中，单侧腺叶加峡部切除8例，同时行同侧的中央区淋巴结清扫。全切加病灶侧中央区淋巴结清扫3例，其中1例zuo了同侧择区颈淋巴结清扫术3,4。2、结果2.1手术情况 术中见消融后的甲状腺腺叶与带状肌不同程度的粘连，术中肿瘤直径在1-3cm之间，原发灶较大者粘连明显。所有患者均行单侧中央区淋巴结清扫，检出数量2-11枚，平均5.6枚。淋巴结未转移3例，转移患者8例，占72.73%（8/11）。其中择区颈淋巴结清扫术1例患者3区及4区淋巴结清扫共15枚。2.2病理情况：结合穿刺消融标本及石蜡病理，均证实甲状腺乳头状癌。双侧甲状腺乳头状癌1例，其余为单侧，其中合并同侧或者对侧结节性甲状腺肿3例，合并桥本病2例。病理描述如下：组织蜕变坏死，坏死结节周围纤维组织增生，慢性炎性细胞浸润，伴多核巨细胞反应，部分滤泡上皮增生。消融侧甲状腺组织9例未见乳头状癌残留。残留乳头状癌病灶2例（2/11，18.18%），0.3，0.5cm大小，对侧癌灶1例残留，直径0.3cm大小。1例患者石蜡病理示侵袭性纤维性甲状腺炎1例。2.3术后情况 1例侧颈部清扫患者出现暂时性甲状旁腺功能减退，保守治疗后2周症状消失。其他术后恢复顺利，一般3-5天出院。开放手术术后均行TSH抑制治疗，全部11例患者得到随访，平均3-18月，平均7.8个月，所有患者未再复发和转移。3、讨论 3.1射频消融的适应症问题热消融治疗目前除了用于肝脏、肾脏、肺、胰腺、乳腺及子宫肌瘤等肿瘤的治疗，也用于了良性甲状腺结节及复发性甲状腺癌的治疗，取得了良好的临床效果。目前对于甲状腺恶性结节，国内外指南推荐首选手术治疗，2001年，Dupuy首次对分化型甲状腺癌的8例复发患者用射频消融进行了治疗，效果良好。2006年， Kim报道使用该方法治疗甲状腺良性结节。目前热消融的治疗范围已经从良性疾病扩大到了甲状腺恶性肿瘤。国内部分医院甚至开展了甲状腺微小癌的消融治疗，19.05（4/21）的患者有暂时性声嘶，无其他严重并发症发生，随访11月未见复发。2012年韩国甲状腺放射学会（KSThR）公布的消融指南中，适应症是良性的甲状腺结节和不能手术的在手术创面和淋巴结复发的甲状腺癌患者。滤泡性肿瘤和原发甲状腺癌不在适应症内。孕妇、严重心脏疾病和对侧神经麻痹的患者慎用。意大利也有相似的甲状腺结节射频指征。禁忌症有：可行手术治疗的甲状腺癌患者、凝血障碍或存在其他血液系统疾病者、孕妇及声带麻痹的患者，应避免进行超声引导下热消融。Hyun等报告了39病例61个局部复发乳头状病灶的射频消融结果。入组标准是转移灶未超出颈部，不大于4个病灶，通过FNA或者洗脱液Tg监测证实，随访期超过6个月，以及患者不能手术或者拒绝手术的。病灶明显缩小95%，82%的病灶消失，血Tg显著下降，总体并发症发生率7.7%。Kim等[11]回顾分析了射频消融和手术治疗的小于2cm的复发甲状腺癌对照结果，入组标准，小于3个病灶，随访期大于1年，1年和3年的无复发生存分别是96%，92.6%，手术组92.2%，92.2%。术后声嘶两组无差异，但手术组低钙血症发生率高（P=0.08）根据我们的本组病例，国内部分医生尤其是超声介入医生，已经把消融治疗扩大到可手术的甲状腺癌患者，他们在消融的同时，而不是消融前给患者穿刺病理，导致了患者消融后病理是甲状腺癌，再次要求患者行甲状腺癌手术。韩国规定RFA在治疗良性结节前应该进行2次独立的超声引导下FNAB,或者CNB检查，及时前述的结果良性，对存在超声恶性征象的结节进行RFA也应慎重。与国内董文武报道的一致,，我们同意甲状腺热消融操作急需规范，避免误导广大的甲状腺结节患者。2.甲状腺癌原发灶的处理吴毅等[报道，分化型甲状腺癌，中央区淋巴结转移比率可达到50%以上，所以可手术甲状腺癌的热消融，仅仅处理了原发病灶，没有处理的中央区淋巴结在后期可造成复发和转移。本组患者均行单侧中央区淋巴结清扫，检出数量2-11枚，平均5.6枚。淋巴结转移患者8例，占72.73%（8/11）。另外，Jovanovic等报道在甲状腺乳头状癌患者中比例可接近80％，甲状腺双侧叶均有病灶者可达60％。其恶性程度更高，与疾病的淋巴结转移、复发及预后等密切相关。通过本组病例分析，虽然甲状腺癌预后较好，多数是惰性的临床演变，但是，单纯消融不能代替规范的甲状腺癌手术。甲状腺癌消融不彻底，以及遗漏小的原发病灶（包括侧颈部转移淋巴结）需要引起临床医生的高度重视。3.再次手术的时间甲状腺结节消融后到穿刺病理结果出来，患者再到我院就诊，多数已经超过一周，粘连水肿明显，增加手术风险。我们接诊的前几例患者，多数在1月内手术，粘连重，手术风险大。我们建议该类患者由甲状腺专科医师来手术。甲状腺专业组一侧中央区淋巴结清扫数量5-11枚，非专业组是2-3枚，差异较显著。目前由于考虑到该类患者手术风险较大，多建议消融3月后再次手术。总之，我们认为，甲状腺癌的热消融达不到甲状腺癌根治的目的，不符合目前国内外的指南原则，热消融是点的治疗，而甲状腺癌的规范手术是区域的治疗。

（一）适应证甲状腺良性肿瘤，单反或多发，或者自主功能性腺瘤，肿物毗邻无重要结构；若良性肿物毗邻重要结构，在甲状腺被膜与周围组织间隙注入适量生理盐水或2%利多卡因溶液， 可形成隔离层，以防在消融过程中的损伤；对甲状腺恶性肿瘤复发的患者既可达到一定的治疗效果又避免了二次手术对患者所带来的风险；不能耐受开放手术的甲状腺癌患者。颈部淋巴结转移癌，复发转移癌。 部分甲状旁腺疾病（二）禁忌证 1、对毗邻重要结构的甲状腺结节，在甲状腺被膜与周围组织间隙注入适量生理盐水或2%利多卡因溶液， 不能形成隔离层者； 2、可行手术治疗的甲状腺原发性恶性肿瘤应避免进行超声引导下消融 3、凝血障碍或者存在其他血液系统疾病 相关指南在制定当中，甲状腺结节的消融一定要结合病情、患者意愿、肿瘤的生物学行为综合、个体化治疗。

【摘要】目的 多数甲状腺癌预后较好，但是部分分化型甲状腺癌（DTC）、髓样癌（MTC）和未分化癌(ATC)预后较差，碘131治疗（RAI）由于肿瘤不吸收碘而无效。近年来，外放射治疗（EBRT）局部残留甲状腺癌取得较好的局部控制效果。方法 检索2007至2017年英文文献题目和摘要，检索词 external beam radiotherapy treatment, thyroid caner，相关文章32篇。目前多用调强放射治疗（IMRT），根据不同的病情，累计剂量54-70Gy，每次剂量1.8-2Gy。结果 治疗后局部控制效果明显：DTC患者3年的无复发局部控制率在73%，5年约62%左右，最高的10年达到63%。髓样癌术后联合EBRT可取得87%的5年无复发局部控制效果，总体生存率是56%，但远处的转移和后续的死亡率仍较高。T4b期的ATC患者，可从单纯手术的两月存活，提高到手术加放疗的6个月，以及手术、放疗加化疗的10月存活。结论 EBRT在部分甲状腺癌患者中是有一定适应症的，应严格选择患者、个体化使用，治疗后局部控制效果较好。【Abstract】 Objective： Most of the thyroid cancer has a better prognosis, however, the prognosis of partially differentiated thyroid carcinoma (DTC), medullary thyroid carcinoma(MTC) and  anaplastic thyroid carcinoma is poor, Iodine 131 treatment (RAI) is invalid as the tumor does not absorb iodine. In recent years, external beam radiotherapy treatment (EBRT) for local residues of thyroid cancer has achieved a better control. Methods: Title and abstract of English literature from 2007 to 2017 was retrieved, the search term was: external beam radiotherapy treatment, thyroid cancer. 32 relative articles were searched. At present, multi-purpose intensive radiation therapy (IMRT) has been focused on, according to different conditions, the cumulative dose was from 54 to 70 Gy, and single dose was 1.8-2 Gy. Results: After treatment, the local control effect was obvious: for DTC patients, 3-years of non-recurrence of local control rate was 73%, 5-years was about 62%, the highest 10-years was 63%. EBRT for postoperative medullary carcinoma combined can achieve an effect of 87% for 5-years non-recurrence, the overall survival rate was 56%, however, the distant metastasis and follow-up mortality were still high. ATC patients with T4b stage can survive from two months by simple surgery to 6 months by surgery combined with radiotherapy, even increased to 10 months by surgery, radiotherapy and chemotherapy. Conclusion: There are some indications of EBRT in some patients with thyroid cancer, patients should be strictly selected, and individual treatment of EBRT for postoperative treatment has a good control effect.【Key Word】External beam radiotherapy treatment,  thyroid cancer多数分化型甲状腺癌（DTC）经过手术和碘131（RAI）都可取得满意的治疗效果。部分切除不净、局部残留或者姑息治疗的病人最早从60年代开始了相关的外照射(external beam radiation therapy EBRT)临床应用[1]。美国甲状腺协会（ATA）指南中对EBRT适应症：大于45岁，明显的腺外浸润，以及高度怀疑镜下残留的患者[2]。美国头颈协会(AHNS)内分泌外科委员会建议：EBRT对大块残留或者不能切除的局部病灶应用，小于45岁的小块残留并且吸碘的患者除外；不作为明显病灶彻底切除的常规使用；彻底切除后大于45岁高危的镜下残留患者以及可能不吸碘的患者中应用；单纯颈部淋巴结浸润不作为辅助EBRT治疗的指征[1，3]。英国甲状腺协会（BTA）建议患者年龄应大于60岁。局部复发或者进展的临床病理因素包括:年龄大于45岁，组织类型差（低分化，高细胞型，柱状，岛状，许特氏细胞类型等），摄碘率低，局部浸润病变等[3]。近期研究[4,5]显示T4a期与局部复发显著相关，T3b期无显著相关性, 有报道[3,6]在肿瘤从神经、气管或者喉部刀削切除的患者，局部镜下残留的可能性非常高。另有研究[7]显示对于甲状腺癌微小腺外浸润的T3期患者，大于60岁的患者有潜在获益，对于小于45岁患者没有获益。外照射的范围：包括甲状腺床以及周围的静脉和淋巴结，上从舌骨至下主动脉弓，覆盖颈部III、IV、VI区以及部分V区的淋巴结和脂肪组织。根据术前影像和手术中的具体情况、最后的病理情况确定。照射剂量：目前适宜的照射剂量仍有争议[8]。最早报道在上世纪60年代，一般是3周内剂量是25---30Gy，后来剂量逐步增大到50Gy，局部复发的几率逐步降低。目前多用调强放射治疗（IMRT），大于60Gy一般可以取得较好的局部控制效果[9]。累积的剂量在66到70Gy可用于肉眼残留病变或者切削后的阳性边缘。60Gy可用于高危的镜下残留（甲状腺床，气管食管沟，VI区）。54Gy可用于低危的镜下残留（II-V区和VII区）[10]，每次剂量2Gy或者更小。放射治疗外照射剂量参见表1[11]。表1  放射治疗外照射剂量目标剂量    应用指征     70Gy         肉眼残留病变66Gy         切缘阳性60Gy         高危的镜下残留（包括甲状腺床、气管食管沟和Ⅵ区）54Gy         低危的镜下残留（包括Ⅱ-Ⅴ、Ⅶ区）   EBRT联合其他治疗研究：甲状腺癌术后局部残留或者复发的患者，到底是先行EBRT还是行RAI治疗？EBRT和RAI在甲状腺术后的治疗顺序没有达成共识，两者的联合治疗也缺乏共识，包括何时和如何组合治疗[12]。主要依据肉眼残留的体积及RAI治疗后的反应。EBRT的特点是不需要血流分布药物，这是比RAI需要吸收放射碘的优势。多数情况下，肉眼残留体积较大或者RAI治疗反应不佳、髓样癌的患者首选计划EBRT治疗。 Chow等[13]报道乳头状癌131例EBRT及RAI联合应用10年的无复发存活率是88%，显著高于单独RAI治疗的72%,以及单独的EBRT的60%的效果。切缘阳性的患者中，局部无复发存活率三种治疗方式的比例分别是90%，80%以及57%。Schwartz等[14]报道82%的患者在EBRT前接受了RAI治疗。少数情况下会首选使用EBRT，甚至在肿瘤摄碘的情况下，比如：脊髓转移浸润鞘膜囊，甚至眼眶的转移，RAI可以使得肿瘤增大，加重神经症状，首先使用EBRT可以控制肿瘤的生长，为后续RAI的使用创造条件。目前结合靶向药物的治疗已经越来越多，部分效果满意[15]。但是EBRT联合靶向药物,毒性可能会叠加[16]。DTC局部控制的效果：外照射治疗的效果评估有一定的困难，局部控制定义为影像学上证明没有肿瘤进展。Fussey 等[17]最新研究发现乳头状癌中EBRT组的局部控制率好，复发率降低至8%，对照组是25%。在加拿大玛格丽特公主医院[18]，在接受EBRT的DTC患者中，5年的无复发局部控制率在62%。最新的美国纽约斯隆凯瑟琳纪念医院[11]的66例分化型甲状腺癌（1990-2012年）中，中位总生存是42个月，低分化癌患者与高、中分化甲状腺癌相比较，局部控制效果明显提高。未辅助化疗组的3年的无复发生存是73%，而同时行化疗组提高到90%。韩国的[19]一组68例患者肿瘤侵犯气管行切削手术的患者，EBRT显著减少局部的复发，从51%降到8%，P<0.01，差异有统计学意义。英国的一组报道[20]镜下切缘阳性的DTC患者行EBRT后 5年的局部控制率是89.1%，在肉眼残留或者不能手术的患者中EBRT的效果只有69.2%。最近韩国报道[21]一组39例DTC患者行EBRT后5年的总生存是97.4%，无复发局部控制率达到了86.9%，常见的复发区域是颈部淋巴结。美国M.D. Anderson癌症中心从2000年1月到2015年12月的病例，入组T4a期DTC患者88例，这些患者接受了单纯RAI或RAI+EBRT的辅助治疗。单纯RAI治疗组的5年无病生存期为43%，而RAI+EBRT组为57%。单纯RAI组患者局部失败率更高。髓样癌的控制：ATA指南建议应用EBRT为术后降钙素仍可检测到，缺乏远处转移的证据，虽然切缘阴性，但是有肿瘤外软组织侵犯的患者可考虑使用EBRT。髓样癌术后联合外照射（60Gy）可取得87%的5年无复发局部控制效果，总体生存率是56%，远处的转移和后续的死亡率仍较高。作者强调，外科医师的决定非常重要。Terezakis等[22]报道纽约斯隆凯瑟琳纪念医院的一组12名髓样癌患者，局部的控制率是33%。多项研究显示[13]，由于局部完全甲状腺髓样癌往往伴有不同程度的远处转移，尽管EBRT有一定的局部控制效果，但是总生存率并没有提高。未分化癌(ATC)的控制：ATC患者非常少见，既往1年的存活率只有10%左右，几乎没有长期存活的。准确的病理诊断非常重要，避免把低分化甲状腺癌误诊为ATC,因为两者预后差异很大。来自美国国家癌症数据库[23]的2742例局部晚期（T4b期）的ATC患者，可使单纯手术的两月存活，提高到手术加放疗的6月，以及手术、放疗加化疗的10月存活。以前常用的辅助化疗药物是阿霉素，目前还有紫杉类药物。Troch Marlene等 [24]报道一例未分化癌经过放疗和多西他赛联合治疗，8×6×5cm的肿块令人惊讶的消失了。2011年Mayo 中心报道[25]，60Gy的30次放疗加阿霉素和多西他赛的同时联合化疗，中位生存达到了44个月，2年的存活率是60%。Troch Marlene等[24]报道6例ATC患者，60Gy的放射总量（30次）加每三周共6个疗程的多西他赛（100mg）化疗，除了发生一些并发症外，中位存活21.5月，治疗效果良好。毒性问题：EBRT的剂量一般根据习惯和每一个患者的局部复发风险制定，剂量越大伴随着副作用增多。EBRT的剂量多数耐受，会有2级以下的急性或者慢性反应。急性的毒性反应包括黏膜炎，3级占20%，皮肤炎（3级占12%），吞咽困难（3级占17%），声音嘶哑[11]。部分患者需要经皮胃造瘘或者鼻胃管置入，IMRT患者比常规放疗预后较好，仅约5%的患者需要长期的胃造瘘。慢性或者晚期（一般指EBRT一年后）的毒性反映包括：皮肤坏死，慢性喉头水肿（3%），食管或者气管狭窄（2%），需要支架扩张的患者甚至入院营养支持的患者较少[24,26]。Romesser等[11]报道一组患者，30%接受了同时性化疗，治疗相关的急性并发症包括皮肤炎、黏膜炎、吞咽困难三级的比例分别是12.1%，19.7%，16.7%。同时性化疗患者三级声嘶的可能显著增加，其他无显著差异，大约10%的患者需要气管切开。台湾HU等[27]报道一例少见的并发症：甲状腺癌放射治疗后30年，颈部脊髓发生肉瘤的患者。存活率：经过外照射，残余肿瘤大小往往可以缩小，但是往往不能真正的消失[12]。Chow等[13]发现乳头状癌明显残留的患者，10年的疾病特异性存活从49.7%可以提高到74.1%。大宗资料统计，PTC接受EBRT的患者中年龄和病情重于非照射组，可以部分解释该组患者死亡率高的原因之一。远处转移仍是导致患者死亡的主要原因[1,28]。香港的大宗病例发现[13]：217例患者10年的无复发生存是63%，没有外照射的患者只有24%（P<0.001）。作者比较了IV期DTC患者的碘治疗和EBRT的效果，搜集国家癌症数据库2002-2012年，11832名患者中，按照组织病理或者分期分组。1036例（8.76%）是滤泡状癌，其余是PTC。所有患者的中位年龄66岁，接受EBRT组的5年、10年的死亡风险是，IVA组2.12，IVB组2.03。EBRT组和非照射组手术比例分别是80.3%和72.5%。EBRT组和非照射组5年和10年的存活率分别是51.4%，59.9%；45.5%，51%[29]。作者认为，尽管经历了EBRT的治疗，晚期DTC尤其是PTC患者中预后较差。局部晚期甲状腺癌的术后放射性碘治疗已经广泛用于临床，但外放射治疗对这些患者的治疗意义却始终有争议。总之，外放射治疗在部分甲状腺癌患者中是有一定的适应症，应严格选择患者、个体化使用，使治疗后局部控制效果更好[30]。