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下肢动脉硬化闭塞症支架术后再狭窄的治疗方法选择
下肢动脉硬化闭塞症的治疗主要包括药物控制、传统开放手术、血管腔内微创介入等方法，其中血管腔内治疗在近年发展迅速，腔内支架应用越来越广泛，但是存在支架术后再狭窄(restenosis，RS)的治疗难点，所以针对支架术后RS的治疗方式越来越受到重视。目前支架术后RS的治疗主要包括全身药物治疗、局部血管腔内技术、开放手术及基因和干细胞治疗等方法。北京安贞医院血管外科杨耀国一、药物治疗 药物治疗是指全身应用的药物，现在公认有效的控制支架术后RS的方法为积极抗凝、抗血小板治疗以及针对危险因素的控制。1．抗血小板药物 已有多个试验证明阿司匹林在血管重建术后的作用，即可改善重建血管的远期通畅率，降低重建血管的二次手术几率。对11个随机对照试验进行荟萃分析发现长期应用阿司匹林，对于周围动脉血管重建术后的患者，重建血管再堵塞率明显降低（16% vs 25%，p <0.01）；在19个月的时间内，受益人群比例为90/1000[1]。联合应用阿司匹林、双嘧达莫（潘生丁，Dipyriamole）或单独应用噻氯匹定，均可改善术后的血管通畅率及降低截肢率[2]，但是由于近年来发现，噻氯匹定可以引起血小板减少症，并可能导致致命性中性粒细胞减少症[3]，已渐被淘汰出临床应用范围。CAPRIE研究中，氯吡格雷（75mg/日）与阿司匹林（325mg/日）相比，前者在降低心梗、卒中、心血管死亡的风险方面，略有优势（5.32％vs 5.83％）[4]。Smout等人将腹股沟下血管旁路手术后的患者随机分成两组，分别服用阿司匹林＋氯吡格雷及阿司匹林＋安慰剂，随访3个月，测定他们的血小板聚集程度，发现前者较后者更能有效地抑制血小板聚集[5]。如果患者有明确无法耐受阿司匹林病史，或6个月内刚进行冠脉支架植入史，可考虑使用氯吡格雷代替阿司匹林。2．抗凝血药物 常用药物为华法令与肝素类药物，由于剂型的限制，肝素、低分子肝素很少用作长期抗凝治疗，而多作为围手术期抗凝治疗的一种过渡。一般术中应用肝素，于阻断血管之前静脉加入，剂量为100-150U/Kg，之后每45-50分钟追加50U/Kg，直到阻断钳打开，循环重新建立[6]。而国人的初始剂量多采用50-100U/Kg。前瞻性的随机多中心BOA[7]试验，将2690名下肢血管重建术后患者随机分为两组，一组行抗凝治疗（目标国际标准化比值[INR] 3.0-4.5），另一组口服抗血小板治疗（阿司匹林80mg/日）。两组患者的重建血管通畅率并没有显著差异，但亚组分析提示：抗凝治疗可以改善静脉桥的通畅率，而阿司匹林则改善人工移植物的通畅率。WAVE试验是研究在抗血小板的基础上是否加用抗凝治疗，将患者随机分配为抗血小板药联合口服抗凝血药治疗组(目标INR值2.0-3.0)与单独抗血小板治疗组。平均随访期为35个月。两组之间心肌梗塞、卒中、需要急诊介入治疗的外周动脉严重缺血等没有显著差异。然而，联合治疗组有4.0%的患者，单独抗血小板治疗组有1.2%的患者出现危及生命的出血，两组之间存在显著差异。因而说明联合应用口服抗凝及抗血小板治疗，在预防主要心血管并发症方面并不比单独用抗血小板药治疗更有效，而且增加危及生命的出血风险[8]，因此不常规推荐联合服用华法令。3．控制危险因素的药物 对于腹股沟水平以下的血管重建术后患者，应用他汀类药物降血脂具有意想不到的效果。Abbruzzese等人[9]回顾性研究了172名行腹股沟水平下的血管重建术的患者，将他们分成两组，一组术后服用他汀类药物，一组对照，并将其年龄、手术指征、动脉硬化危险因素作了很好的匹配。结果发现，2年内服用他汀类药物的患者的血管一期及二期通畅率均要高于对照组（94％vs83％，p<0.02；97％vs87％，P<0.02）。目前，研究证实西洛他唑能抑止平滑肌细胞增殖及血小板聚集，与阿司匹林同时服用能明显降低RS的发生率[10]。普罗布考(probuco1)是一种有效的抗氧化剂和降脂药，可以延缓粥样斑块的形成，现在临床试验发现能够抑止血管内膜和血管平滑肌细胞增生，从而预防RS发生。其它治疗还包括降压、降糖、降同型半胱氨酸以及针对免疫性疾病的治疗药物等。二、局部血管腔内技术的再应用 外周动脉介入术后RS的局部处理方法，主要来自于借鉴对冠状动脉支架内RS的处理，主要有球囊扩张、再次支架植入、腔内放射治疗、腔内斑块旋切术等方法。1．球囊扩张 球囊扩张是治疗支架内RS最常用的方法，手术成功率高，操作简单且非常经济。初期几个小样本研究报道用PTCA治疗RS的临床复发率在11％-35％之间[11]，但是并非所有的RS病变用球囊扩张治疗都可以获得良好的效果，有的研究中RS复发率明显增高。可以采用的球囊有切割式和普通球囊等，切割式球囊通过机械性和生物性作用降低血管壁弹性回缩和血管损伤，进而减少RS。与普通球囊相比可降低局部炎症反应、内皮损伤、细胞增殖反应并使管腔达到最大化。P.Dick等人[12]对切割式球囊血管成形术(PCBA)是否在形态学和临床疗效上对改善股腘动脉支架内RS优于普通球囊血管成形术(CBA)进行前瞻性研究。有症状的股腘动脉支架内RS的病人随机分组分别进行PCBA和CBA。病人术后1、3、6个月行临床随访，并利用双相超声检查有否发生≥50％的RS。统计分析采用确切概率法和非参数u检验。研究中40例病人中有1例失访，其余病人中22例行CBA，17例行PCBA；病灶平均长度(80±68)mm。术后6个月RS发生率PCBA组为65％(11/17例，95％可信区间为42％-88％)；CBA组为73％(16/22例，95％可信区间为54％-92％)(p=0.73)。6个月后2组间踝肱指数(分别为0.83和0.75，p＝0.26)和运动平板最大运动能力(分别为117m和103 m，p = 0.97)均无明显差异。初步研究表明，PCBA在治疗股腘动脉支架内RS的初步研究中并未显示优于CBA。对于平均长度接近8cm的RS病灶两种方法术后6个月的通畅率均不理想。2．再次支架治疗 包括普通支架和药物涂层支架，后者已广泛应用于冠状动脉，起到较好的降低RS的作用。在外周动脉，目前正处于临床试验阶段，其短期效果已得到初步肯定，但长期效果须进一步观察。SIROCCO试验对股腘动脉下肢缺血的患者进行前瞻性随机双盲对照研究，早期结果发现药物涂层支架在半年的RS程度为22.6％，普通支架为30.9％（p＝0.294）,长期结果发现普通支架和涂层支架的局部再处理率分别为22％和13％[13]。另外关于下肢药物涂层支架的试验还有美国的STRIDES等研究正在进行，100例患者已经招募，目前支架应用安全，没有发现严重副作用，研究结果将会公布，综合以上可以发现药物涂层支架显示了一定的优势，有可能在下肢缺血的腔内治疗中发挥更好的作用。3．血管腔内放射治疗 该方法在临床已应用较广，一些临床试验证实其能降低RS发生率，但也存在一定的并发症，如易形成局部血栓等 [14]。导管携带放射源后装治疗系统将放射源连接在导管上，通过后装治疗机将其传送到病变部位进行照射。其特点是定位精确、照射剂量能够人为控制。目前已进行临床实验应用的放射源有γ射线源和β射线源射线。其中β射线源照射后对RS的预防作用高于γ射线源，加之易于防护的优点，更适于临床广泛应用4．其它方法 其它一些治疗方法有导管溶栓术[15-16]、腔内斑块旋切术[17]、激光血管成形术[18]、低温球囊[19]、药物涂层球囊、PTFE包被支架、生物可降解性支架的应用等[20]。如果支架术后有血栓形成导致的缺血，可以采用直接溶栓。Schwierz T研究认为小于3天的血栓应该采取溶栓治疗[15]。Rutherford RB认为导管溶栓是治疗急行下肢缺血的重要方法之一，在此基础上可以进行开放式手术治疗[16]。腔内斑块切除术是穿刺将带有旋切刀片的导管送入病变部位的动脉腔内，通过电源激活旋切刀片并多次推送导管通过病变部位，把血管壁的斑块切除下来并储存在导管头端，切割完成后将导管和斑块一起取出，该方法对球囊扩张和支架植入是一个重要的补充[17]。准分子激光是一种以脉冲方式发射的紫外线激光，通过光化学效应而不是光热机制汽化组织。所发射的紫外线被病变组织吸收后，能直接裂解分子键以销蚀或切除病变组织。但激光的远期疗效却不甚乐观，一项研究中半年的RS率为65％[18]。其它还有许多治疗，如低温球囊、药物涂层球囊、PTFE覆膜支架、生物可降解性支架等正在或已经尝试用在下肢支架术后RS的治疗中，希望会有好的临床试验结果出现。三、手术治疗 如果患者支架内RS通过介入治疗失败或者术前根据检查结果判断再次腔内治疗成功率低时应采取外科手术治疗。1．支架后再次手术的方式 应针对不同病变部位和原因采取相应的方法，包括腹主-股动脉、股-腘动脉和股-小腿动脉旁路术等；对于双侧髂动脉广泛狭窄或支架完全闭塞性病变，流入道不佳而流出道存在的病例，可行解剖外腋-双股动脉旁路术；对于单侧髂动脉广泛狭窄或支架闭塞性病变，对侧肢体动脉良好者可行解剖外耻骨上股-股动脉旁路术；对于下肢动脉弥漫性病变者，可选择动脉旁路术搭桥至足背或者胫后动脉。动脉旁路的材料包括大隐静脉、头臂静脉、桡动脉等自体材料，以及涤纶和聚四氟乙烯（ePTFE）等人工材料。对于自体血管材料缺乏的病人，近年对ePTFE材料及吻合口部位进行改进，以维持或增加小口径动脉旁路转流术后移植物的通畅率，也有采用ePTFE和自体血管组成复合的血管移植物来进行手术治疗。2．支架后再次手术需要注意的几个问题 如果患者合并房颤或高凝状态等疾病，发病时间较短而且支架植入时间较长已经有内膜形成的可试行切开探查取栓，但是手术动作要轻柔，通过造影明确支架的位置；支架内膜增生明显应放弃单纯取栓手术，另行人工血管或自体血管移植术；如因受体血管口径过细、流出道条件差等因素时，应首先选择自体血管；在应用自体血管时，根据吻合口两端血管口径大小选择倒置或原位移植；如患者条件许可应尽量应用解剖途径，而不用解剖外途径，以提高远期通畅率；对支架术后患者进行监测，定期复查非常重要，有RS时可及时发现，争取在形成血栓或闭塞前进行再次治疗。3．关于移植物的选择 对于股、腘及以下动脉的血管重建，自体大隐静脉是比较理想的移植材料，文献报道其5年通畅率在50％-70％[21]；采用PTFE作为移植材料，则其术后通畅率降低，1年和3年的通畅率分别为70％和57％，1年和3年的救肢率分别为97％和70％[22]。为了提高再次修复的通畅率，应争取使用自体静脉。但不少患者已无大隐静脉可用，这时可以考虑使用上肢静脉。四、基因和干细胞治疗近年来，血管腔内治疗后RS的基因和干细胞治疗成为一个新的领域受到大家的关注[23]，主要方法如下。1．抑制平滑肌（SMC）增殖和迁移 平滑肌细胞是增生内膜的主要成分。在形成内膜过程的早期，血小板衍生生长因子能刺激血管壁中层的平滑肌细胞向内膜迁移，增殖并分泌细胞外基质，这些导致了新生内膜的形成从而引起支架内的RS。导入反义寡核苷酸、cDNA作用于细胞周期调控基因、生长因子以及血管活性物质来抑制SMC增殖和迁移从而减轻支架内的RS[23]。2．促进内皮的修复 内皮细胞是血管壁的重要组成成分，对于维持血管的正常生理功能具有重要的意义。病变血管的内皮功能已经受损，支架植入加重内皮细胞功能障碍。局部转入血管内皮生长因子和一氧化氮合酶可加速损伤部位内膜修复，以保持血管内皮的完整性；Nishio等[24]通过临床研究说明改善内皮细胞功能对支架内RS的减少有帮助。这些研究都表明内皮细胞功能影响支架内RS的发生。在质粒介导下，由涂层球囊向血管内局部导入VEGF基因已在临床试验中取得一定疗效[25]。3．抑制炎性因子的产生 炎症反应是影响支架内RS的一个重要因素。支架作为异物进入体内，将不可避免引起排斥反应，使血管壁发生急，慢性炎症反应。将MCP-1、白介素等炎症过程的重要反义基因转入平滑肌细胞抑制炎性因子的产生是一种好的治疗思路[23]。4．干细胞治疗 内皮干细胞移植或动员，可以促进血管损伤后内皮细胞的重新覆盖和功能恢复、抑制血管壁的炎性反应、抑制新生内膜增生、减低管腔的狭窄程度。Werner等[26]将内皮干细胞从静脉注入血管损伤后的小鼠体内，14天后发现内皮干细胞归巢到了血管损伤的局部，细胞移植组损伤血管的内皮覆盖率为86.4%，显著高于对照组71.3%，反映新生内膜增生程度的内膜/中膜面积比降低了108%。将人端粒酶逆转录酶活性亚单位(hTERT)体外转染到人内皮干细胞，发现该基因修饰后的干细胞增殖能力、迁移能力、存活能力均比未修饰的EPCs强[27]。虽然目前RS的机制和影响因素还没有彻底研究清楚，但是针对下肢动脉硬化闭塞症支架后RS进行了多项临床试验，有多种处理办法。通过药物治疗及生活方式改变，可以对危险因素进行有效的预防和控制，随着介入器材和技术的发展、传统手术的改进以及基因研究的不断深入，支架后RS的处理方式会不断增加，发生率会逐渐降低，治疗效果会进一步提高。
