黎纬明

慢粒可以治愈吗？“慢粒是否可以治愈？”这个问题一直是患者关注的核心与焦点。为此，特对这个问题单独进行讲解，部分内容可能与前面有所重复。这里重点介绍的是服用酪氨酸激酶抑制剂—TKI，包括一代的伊马替尼，二代的达沙替尼、尼洛替尼进行治疗是否可以治愈的问题。首先，慢粒是否可以治愈？这个问题不能简单地回答可以还是不可以。其次，要强调的是目前公认TKI虽然可以控制，但无法治愈慢粒（因为TKI无法清除慢粒干细胞），停药仍停留在临床试验阶段，也就是说相关问题（如停药标准、复发预测等）仍处于探索当中，还极不成熟，相关临床研究也只是在大型医院中由具有丰富经验的医生执行。因此广大病友一定不要随意盲目停药。目前慢粒治疗采用的最广泛的方式是应用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗（其一代药物是伊马替尼，二代药物有尼洛替尼、达沙替尼，国外已有三代药物上市）。已有临床数据证实，约50%的患者能够达到深度缓解，这其中又有50%左右的病人可以实现停药，达到“临床治愈”或者说“无治疗缓解（英文缩写：TFR）”。因此，关于慢粒是否可以治愈这个问题，回答是：首先，患者需经过服用TKI药物取得非常好的疗效（也就是深度缓解，至少是MR4.5：详见慢性粒细胞白血病经典问答之八---慢粒疗效监测的方法部分内容），这是停药的先决条件；其次，这部分疗效非常好的患者中，有一半左右可以实现停药，另一半还是会复发而无法停药。下面我将就停药的问题进行详细解释，考虑到介绍临床试验数据时，会包含很多医学术语，大家不太容易看懂，在这里就仅介绍几个核心问题的结论。1、我使用了TKI，有可能停药吗？有可能2、我什么时候可以尝试停药（即：停药的先决条件）？用药3-5年以上，并且取得非常好的疗效（即：高敏度基因检查阴性，医学术语是MR4.5阴性），维持这种疗效1-2年以上的患者，可以尝试停药。没有达到停药条件的患者，如果自行停药是100%会复发的。因此，广大病友在使用TKI治疗时一定要保证剂量，规范用药，才可能取得这样的好疗效，才有机会去实现停药！3、我有多大的概率停药？根据目前已经公布的临床研究数据：1）使用一代药物伊马替尼的患者：至少用药3年以上，取得非常好的疗效（高敏度基因检查阴性，即MR4.5阴性）并维持2年以上，约39%的患者可以实现停药。2）使用二代药物尼洛替尼的患者：至少用药3年以上，取得非常好的疗效（高敏度基因检查阴性，即MR4.5阴性）并维持1年以上，约51.6%的患者可以实现停药；3）使用二代药物达沙替尼的患者：用药后，取得非常好的疗效（高敏度基因检查阴性，即MR4.5阴性）并维持1年以上，约58%的患者可以实现停药；所以，达到停药条件的患者中，大约一半的患者有望实现停药！4、我停药后该如何监测，以及时发现复发？停药的第一年要每个月复查，第二年每三个月复查，第三年后每半年复查一次BCR/ABL融合基因定量检测，可及时发现复发。一旦发现复发应马上恢复治疗。5、停药后复发一般发生在什么时候？复发大部分都会发生在停药后半年左右的时间。6、我如果复发了，再次治疗效果如何？复发如果发现得及时，并马上恢复用药，几乎所有的患者都可以重新获得原来的好疗效。因此，只要监测是规范、及时的，停药就是相对安全的。另外仍需提及的是：骨髓移植是目前公认的、较好的治愈慢粒的手段，慢性期的患者做骨髓移植的治愈率可以达到80%左右。但是，做骨髓移植也需要有很高的先决条件，一方面患者年龄要较轻（50岁以下），另一方面需要有配型相合的供者（最好是兄弟姐妹），同时还需要数十万经费支持（根据患者病情、供者相合程度、移植后并发症等因素而有较大差异）。另外，不得不说的是，因排斥、感染、出血等移植相关并发症，导致移植仍有近20%的失败率，而移植失败意味着患者有失去生命的危险，这是病友们选用骨髓移植前需要谨慎考虑的。目前因TKI药物的出现及不断的更新换代，疗效不断的提高，全世界范围内，每年进行移植的慢粒患者比例是越来越低的。

《我不是药神》刷屏了，作为本专业医生也不能免俗地走进了电影院。药贩的道德抉择、病人的求生欲望、药企的利润追求，各种矛盾冲突成就了影片的“零差评”。为了凸显这些矛盾，影片在故事原型的基础上进行了较多的艺术“加工”，我们应该更加关注还原后的“事实”。“药神”的是是非非就不在这里讨论了，今天只和大家谈谈“神药”。目前靶向药物的费用情况：进口药格列卫每年费用约六万。2013年进口药专利到期，国产仿制药上市， 每年费用约两万。2017年各种靶向药进入全国医保目录后，根据不同的医保类型，比如湖北省的新农合报销比例大约为35%，而城镇职工保险的报销比例则为大约55%。为什么不考虑印度仿制药？首先，印度仿制药=走私药≈假药，非正规途径购药缺乏监管，难免有奸商制假售假牟取暴利；其次，基于前一点，以及法律的约束，没有专科医生可能为服用印度药的患者提供咨询和管理，缺乏规范化管理，势必影响治疗效果，甚至导致病情恶化。“神药”的疗效神奇，但如果忽略了规范化管理，会使药效大打折扣，甚至导致病情进展。慢粒分成慢性期、加速期和急变期，影片中说的有药吃就能续命，吃了就能控制住疾病，那是慢粒处于慢性期时的疗效。但是，如果在慢性期时用药不规范，比如随意减量吃药、吃吃停停，还有像吕受益一样的情况，较长时间停药，都会造成疾病进入急变期，即使用“救命靶向药”也很难控制了，就可能导致影片中吕受益的悲惨结局。因此靶向药物的疗效规范化管理首先是要保证药量，疗效是和药量成正比的！其次就是疗效的监测，“神药”也做不到100%有效，有相当部分（15-30%左右）会效果不佳，是需要换用另外一种靶向药（比如二代）；再就是副作用的处理，是药三分毒，不监测、及时处理也会出人命的。而慢粒的进展是相对缓慢的，极容易造成患者的麻痹大意，因为很多患者即使没有规范管理，可以数月甚至数年也没有什么症状，血常规等常规检查也正常，等到有症状来求医时，往往已为时已晚，后续即使进行化疗、骨髓移植，也是九死一生了！如前所述，随着国产仿制药的上市和靶向药物进入医保目录，药品费用已经降至每月数百到数千的范围，而从5月1日起，我国以暂定税率方式将包括抗癌药在内的所有普通药品、具有抗癌作用的生物碱类药品及有实际进口的中成药进口关税降为零。就像“药神”程勇的期望那样：“有一天穷人会能买得起药”，这一天应该不远了！也期待每一位慢粒患者能够得到规范的治疗。 但愿世间无疾苦，何妨架上药生尘！

慢性粒细胞白血病患者定期做了监测，也拿到了检测结果，该如何判断疗效的好坏？最佳反应、警告与治疗失败，是慢粒疗效的三个层次。评估的具体的标准见下表，这是全世界医生评估慢粒治疗疗效使用得最多，也是相对最权威的疗效评估标准：应用TKI治疗CML慢性期患者疗效评估标准注：：最佳反应和警告中的评价标准均指在达到完全血液学反应（CHR）的基础上；CyR—细胞遗传学反应    PCyR—部分细胞遗传学反应  CCyR—完全细胞遗传学反应；MMR—主要分子学反应   IS：国际标准化CCA/Ph- — Ph-细胞基础上的其他克隆性染色体异常CCA/Ph+ — Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常看了这个疗效评估表之后，病友们应该就知道为什么医生在大家吃药满3个月、6个月、12个月的时候要求大家复查相关的骨穿、染色体、融合基因甚至突变检测了。目的就是为了得到这些结果，好对照这个表格，评估大家的疗效，做到心里有数！大家也可以自己学习，自己对照，了解疗效。而根据不同的疗效，后续该采取的措施也是不一样的（具体见下图）。

BCR/ABL基因定量结果是诊断慢粒、疗效监测甚至是停药试验的重要指标之一。那么我们如何看这张报告呢？下图是一张BCR/ABL基因定量PCR报告 我们要关注的是其中结果的一栏，如图所示的检测结果表格：    首先，该病人的BCR-ABL融合基因的类型是P210型（慢粒患者绝大部分都是P210型，极少数为P190型或其他罕见类型），检测结果是阳性的，表明存在P210型BCR-ABL融合基因。其次：A.BCR-ABL拷贝数（19866）就是慢粒癌基因在这份标本中的数量（因为只有慢粒细胞才有BCR-ABL融合基因表达），可以理解为白血病细胞在这份标本中的数量；B.ABL拷贝数（81851）就是这份标本中ABL基因的数量（所有细胞，包括白血病和正常细胞中都有ABL基因表达），所以ABL拷贝数可以理解为这份标本中所有细胞的数量；C.那么BCR-ABL/ABL（24.3%）就很好理解了：就是在这份标本中慢粒细胞所占的比例：19866/81851 = 24.3%；    D. IS BCR-ABL/ABL：BCR-ABL/ABL国际标准值（IS），有这个国际标准值就说明这家实验室是经过国际认证的，发的报告可以和全世界其他认证实验室进行对比；如果没有，那么该实验室的报告就只能和自己的结果对比，甚至按照国际标准评估疗效都有一定偏差。经过认证的实验室会获得一个转换因子（CF），用本实验室测得的数值乘以这个转换因子得到的结果就是可以得到全世界承认的通用结果。如武汉协和医院获得的转换因子是1.3，那么该病人的IS BCR-ABL/ABL：24.3%×1.3=31.6%。最终，我们是拿31.6%来进行疗效评估的。（如何评估疗效，请参照《慢粒该如何监测疗效？》相关内容）当然，如果这是患者尚未用药前的检测结果，那么就表明患者的BCR/ABL基因是阳性的，可以确诊慢粒。注意：BCR-ABL基因检测公认是可以用外周血标本进行的，无需进行骨穿，所以检测起来非常方便，是该检查的一大优势！

随着靶向药物更新换代、疗效逐渐提高，慢粒的治疗从基本无药可治，只能依赖造血干细胞移植的过去，来到了有多种靶向药物，患者可以长期生存，但需要规范化地管理的现在。这里所说的管理，既包括医生对于患者的管理，更包括患者的自我管理。为了帮助广大患友提高疾病认识，做到良好的自我管理，黎纬明教授将慢粒诊治中的各种关键问题一一罗列，更邀请到六位慢粒患者现身说法，分享自己抗击白血病的宝贵经验，集结成册。希望借助纸媒这一传统媒介形式提高患者的疾病认识，当在慢粒诊治过程中出现问题、产生疑问时，方便按图索骥，提高自我管理认知能力，走向美好的未来。武汉协和医院慢粒患者交流会暨黎纬明教授新书发布会现场为了帮助更多真正有需要的患者，黎纬明教授主动向出版社购买了一批书籍，准备免费赠送给每位有需要的患者，通过下列方式告知我们相关信息，我们将通过顺丰快递邮寄新书给患者：A免费领书方式：1、 关注黎纬明教授的个人公众号：“和黎医生一起认识慢粒”。留言告知：姓名、地址、电话；B注意：1、 为帮助更多真正有需要的患者，每个地址或电话只能申请1本。2、 寄送将采取到付的形式，即由申请人承担邮费。