高强

据统计，我国约70%的肝癌病人在初诊时已属于中晚期。这部分患者由于失去了手术切除的机会通常接受介入等非手术治疗以及靶向药物索拉非尼等治疗，中位生存期约2年。2017年以来，仑伐替尼等多激酶靶向药以及PD-1单抗等免疫治疗药物的出现改变了索拉非尼作为晚期肝癌唯一用药的格局[1]。其中，阿帕替尼、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗等国产靶向以及免疫药物的出现，大大降低了治疗费用。更鼓舞人心的是，近两年来多项临床研究表明，靶向联合免疫治疗用于晚期或不可切除肝癌可使30%左右的患者肿瘤缩小，甚至可达到肿瘤完全消失。毋容置疑，手术切除是肝癌获得长期生存的最重要手段，作为国内外最大的肝脏外科中心之一，笔者团队手术切除治疗肝癌的五年生存率目前已达64%，甚至超过了欧美日韩的同行专家。靶向联合免疫治疗在控制肝癌上的优势使得部分原先不可切除的肿瘤在治疗后缩小、降期最终得以转化为可外科切除，从而使患者获得根治性治疗和长期生存的机会。根据笔者所在团队的统计，约20%的不可切除肝癌在免疫联合靶向治疗后可获得转化最终切除，这无疑给中晚期肝癌患者带来了新的希望，并牵头制定了我国首部肝癌转化治疗的专家共识[2]。笔者曾经接诊一位45岁男性患者，初诊时CT检查可见肝脏左右叶多发肝癌侵犯肝内门脉血管并腹腔淋巴结转移，在分期上属于巴塞罗那分期（BCLC）C期、中国肝癌分期（CNLC）IIIb期即晚期，初始评估该患者无法进行手术切除而给予了靶向联合免疫的综合治疗。图1. 初诊上腹部增强CT检查结果幸运的是，在经过3个多月5个周期的靶向联合免疫的药物治疗后，患者复查磁共振显示肝内肿瘤明显缩小，其中最大的肿瘤由原来的10cm缩小到5cm左右，而且门脉血管内癌栓以及腹腔淋巴结完全缓解消失，重新分期后属于BCLC分期B期、CNLC分期II期，转为可手术切除肝癌。图2. 靶向联合免疫治疗3个月后上腹部增强MRI评估这位患者顺利手术后定期随访1年余至今未出现复发，获得了根治。这样的例子并不是个例，笔者总结了2019年类似治疗的初步经验，文章发表于Ann Transl Med[3]。相信随着肝癌药物研发的进展以及综合治疗新策略的不断出现，越来越多的中晚期患者能将看到新的希望，并获得长期生存。图3. 手术切除后2月复查上腹部增强MRI [1]    Xie DY, Ren ZG, Zhou J, Fan J, Gao Q. 2019 Chinese clinical guidelines for the management of hepatocellular carcinoma: updates and insights. Hepatobiliary Surg Nutr. 2020;9(4):452-463.[2]    肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）. 中国实用外科杂志, 2021, 41(6): 618-632.[3]    Xie D, Sun Q, Wang X, Zhou J, Fan J, Ren Z, Gao Q. Immune checkpoint inhibitor plus tyrosine kinase inhibitor for unresectable hepatocellular carcinoma in the real world. Ann Transl Med. 2021;9(8):652.   

随着腹腔镜微创技术的不断成熟，腹腔镜微创手术在肝脏疾病中的应用已得到认可。腹腔镜肝切除的范围己由肝缘、浅表病变的肝局部切除扩大到半肝乃至更大范围的肝切除。我们的临床研究结果表明， 腹腔镜肝脏切除术中、术后并发症发生率已与开腹手术无明显差异，并且具有创伤小、术后恢复快、对病人免疫功能影响小等特点，在操作技术上的可行性、安全性已得到证实。在微创观念日益深入人心的今天， 腹腔镜微创手术在肝脏良性肿瘤，包括肝血管瘤、肝脏局灶性结节增生（FNH）、肝脏血管平滑肌脂肪瘤（AML）、肝囊肿等等，的手术治疗中展现了较传统开腹手术无可比拟的优越性。近期笔者收治了一名肝脏巨大血管瘤的患者。为什么说“巨大”？因为术前的磁共振检查发现血管瘤的直径达24cm，占据了整个右半肝和部分左肝（左内叶），仅仅左外叶残留正常肝脏。甚至在患者右上腹可以摸到一个“肿块”！虽然肝血管瘤是良性疾病，但是如此巨大的血管瘤给患者身心健康带来了巨大的不利影响。   经过术前的仔细评估，包括肝脏和血管瘤的三维重建、残留肝脏体积评估、血管瘤与周围大血管关系的明确，笔者认为虽然肝血管瘤“巨大”，但是可以采用腹腔镜微创手术。整个腹腔镜手术过程非常顺利，患者第二天即可下床活动，一个月后CT复查结果显示也非常好！如果采取传统的开腹手术将造成腹部遗留20-30cm的疤痕，而这次腹腔镜微创手术仅仅在患者留下几个钥匙孔疤痕，血管瘤经过破碎后从钥匙孔中顺利取出。  这次腹腔镜手术也在“美刀”全国肝脏疑难精品手术大赛中获奖，手术决策、手术技术和诊疗过程获得了评委专家们的一致好评（此例手术完成之时为文献报道的最大直径的腹腔镜肝肿瘤切除术）。笔者相信，随着技术的进一步发展，腹腔镜手术有望在将来成为肝脏良性肿瘤的手术切除的“金标准”。

      由于肝脏解剖的特殊性，以往腹腔镜肝切除被认为是“禁区”。近年来随着腹腔镜技术的提高和设备的完善，腹腔镜肝切除取得了很大的进步，但腹腔镜肝脏手术仍然被认为是腹腔镜难度最大的手术之一,目前在国内能开展此种手术的医院不多。笔者所在单位，迄今已经完成了全国最大病例数的腹腔镜肝切除手术（>2000例），各种腹腔镜肝切除手术已常规开展，包括各种高难度的手术，如腹腔镜下左右半肝切除，腹腔镜下肝中叶切除、腹腔镜下肝尾叶切除等等。      近日笔者门诊收治了1例肝左外叶肿瘤的患者。肿瘤直径6cm，患者此前在多处就诊，均被告知需要开腹手术切除。由于患者较为年轻，对开腹手术的巨大疤痕心存恐惧，辗转至我院，由笔者顺利为其完成了腹腔镜下肝肿瘤切除术，腹部的疤痕仅为三个“钥匙孔”，术后患者对我们的腹腔镜技术及整个住院过程非常满意。      此病例不是为了炫技，目前我们各种腹腔镜肝切除手术均能完成。腹腔镜下左外叶切除只是其中非常普遍的一种手术，通常切除的时间只需20-30分钟。此病例意在说明，腹腔镜肝脏手术创伤小、疤痕小、恢复快，势必会被越来越广泛的运用于肝脏外科领域。

     手术是肝癌的首选治疗方法，但是完美的手术仅仅是成功治疗的开端，肝癌的治疗是一场持久的战役，手术后科学的随访复查同样也是成功治疗的保证。定期随访有助于早期发现病情变化，便于及时调整治疗方案以提高肝癌疗效，针对肝癌术后的复查，笔者建议如下：     第一次复查一般为手术后1个月，检查项目包括肿瘤标记物(AFP、DCP、CA19-9、CEA)、肝脏彩超、肝功能、血常规等，部分患者（如术前肿瘤较大、肿瘤多发、合并门静脉癌栓）可能需要做增强MRI检查。建议在手术出院时当天就到普通门诊将彩超、磁共振等预约时间较长的检查项目，结合患者具体来院复查的日期，全部预约好。     以后5年内建议每3个月复查一次，检查项目包括肿瘤标记物、肝脏彩超、肝功能、血常规等，如有乙肝、丙肝病毒感染也应检查病毒感染状态，每年做一次增强MRI检查，必要时需要做胸部CT扫描和骨扫描。不得不提的是，即使是非常成功的根治性手术，5内仍有一半以上的肝癌患者有可能复发，因此5年内的复查不可掉以轻心。笔者在门诊常常碰到，由于复查的疏忽，肿瘤复发非常厉害，以至于丧失了再次手术切除等进一步治疗的机会。     若5年后依然正常，可以4-6个月复查一次，检查项目同上。5年后的复查随访仍然不可忽视，因为肝癌患者大部分都有慢性肝病如酒精肝、慢性肝炎、肝硬化，这些肝病都是容易生肝癌的土壤，即使是原来切除的肿瘤不复发，残留的肝脏也有可能长出新的肿瘤。     若出现病情变化，如腹痛、腹胀、黄疸（小便变黄、眼黄、皮肤变黄）、体重下降、食欲减退等情况，应立即就诊。      复查时不要忘记携带病历资料和出院小结，可将重要的治疗和检查结果作一总结归纳，这样医生可以更快更好的了解病情。

随着人们生活方式的改变，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐年上升。肝转移是结直肠癌患者死亡的最主要原因之一，统计发现，超过60%的结直肠癌患者最终由肝转移导致死亡。当前，结直肠癌肝转移的治疗方法众多，但肝切除是唯一有可能治愈的手段。文献报道，未手术也未化疗的肝转移患者5年生存率为0%，而彻底手术切除肝转移的患者，5年生存可达35%-58%。笔者所在单位2000-2014年接受手术切除的1100多例结直肠癌肝转移患者，术后5年生存率52%，达到国际先进水平。随着结直肠癌药物治疗和手术技术的进步，笔者所在单位肝转移的手术切除率和患者生存近年来得到了进一步提高。现就患者经常关心的问题，作简要解答： 一、哪些肝转移患者可以接受手术切除？ 随着医学的进步，结直肠癌肝转移手术适应证不断扩展。以往所要求的肝转移灶数目<4个、手术切缘>1 cm等限制条件已不复存在。目前，无论肝转移的大小、数目、分布和手术切缘等情况如何，只要肝转移灶能获得完整（R0）切除，且余肝体积和功能足够，就推荐手术切除治疗。笔者所在团队，曾为多位患者彻底切除10多个肝转移灶，虽然手术耗时复杂，但患者生存率得到了显著提高。 此外，外科新技术进一步提高肝转移获得手术切除的可能性。如：1、肝切除术联合术中射频消融；2、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）。笔者所在团队曾成功实施了亚洲首例的ALPPS术，累计例数在全国名列前茅，积累了大量的经验。二、肝转移切除之前一定要先化疗吗？ 肝转移手术切除之前是否需要化疗，这一点需区别对待：1、对于肝转移灶可切除、低复发风险病人，推荐直接手术切除肝转移；对这些患者进行术前的化疗或者化疗联合靶向治疗并不能进一步延长生存期。2、对可切除、高复发风险者，术前化疗是否能够带来生存获益，目前仍存在争议。考虑到肝功能未受化疗损害时实施肝切除手术更安全、余肝再生能力更强，并且部分患者对化疗不敏感，笔者认为还是以直接手术为主。3、对初始不可切除的肝转移患者，应该全身化疗或联合靶向治疗。通过有效的化疗/靶向，有望缩小肿瘤（有效率可达60%左右），争取手术切除机会；术前化疗一般进行<6个周期即应评估效果，对于肿瘤缩小、有机会切除者，应该及时行肝切除手术。  三、肝转移切除之后还需要进行化疗吗？ 术后化疗是结直肠癌肝转移患者术后主要的辅助治疗手段，能明显改善患者的预后。术后的化疗方案的制定取决于多个因素，包括患者的化疗病史、缓解率、基因突变情况以及与方案相关的安全或毒性问题，需要因人而异。  四、肝和肺同时有转移的患者是否应该手术切除？ 肺转移是最常见的结直肠癌的肝脏之外的转移。与肝转移相比，肺转移的进展较缓慢，预后明显好于肝转移。有效的化疗/靶向治疗可使肺转移获得长期疾病控制。对于结直肠癌同时性肝肺转移的患者，切除肝肺所有转移灶无疑是预后最好的；但是，即使是切除肝转移而肺转移无法切除的患者，预后也明显好于肝肺病灶均未切除仅做化疗的患者。因此，对于同时性肝肺转移的患者，尽管肺转移可能无法切除，但肝转移还是应该争取切除。  五、肝转移手术切除的效果究竟如何？ 以手术为主的根治性切除能够显著延长这部分病人的生存时间，文献报道的手术切除后5 年存活率最高可达58%。全球最大（病例数>24000例）的结直肠癌肝转移登记网站（www.livermetsurvey.org）2015 年的数据显示，手术切除以及无法手术切除的病人5年存活率分别为42%和9%，10年总存活率分别为25%和4%。因此，获得肝转移的可切除性，结直肠癌肝转移患者的核心目标。大量病例分析发现，肝转移灶数量多、原发肿瘤淋巴结转移、术前CEA水平高和转移灶直径较大、肝转移发生时间短（<12月），肝转移切除术的疗效较差。  六、肝转移切除术后复发者还可以进行第二次肝转移切除手术吗？ 尽管结直肠癌肝转移术后可以获得较高的5 年生存率，但即使完全切除（R0）后，仍有60%患者术后复发，而肝内复发是最常见的复发形式之一。因此，肝内复发病灶的早期发现是术后随访的重要环节，推荐这些患者在结束辅助治疗的最初2年内每3-6个月行胸、腹、盆腔MRI或CT增强扫描1次，然后每6-12个月1次，共5年。一旦发现肝转移的复发，在条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后复发病灶，可进行2次、3次甚至多次的肝转移灶切除。多次肝切除仍然能显著延长患者的生存期。  七、完全不可切除的肝转移应该如何治疗？ 通过内外科等多学科评估不可切除且没有转化治疗的机会时，一般来说应该按晚期的结直肠癌进行处理。通常利用5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向治疗等药物制定全身化疗联合分子靶向治疗的方案。

早期诊断和早期治疗是肝癌患者获得长期生存的重要保证。然而，即使是在发达国家，也只有不到30%的肝癌可以早期发现和手术治疗。笔者在门诊常常碰到肝癌广泛转移的晚期患者，家属十分不解：“病人没什么感觉，怎么一发现就是晚期了呢？”为何肝癌早期难以被发现，原因主要有以下三个方面： 一、肝脏代偿功能强大：一般情况下，只要有30%的肝脏，就足以维持人体的正常运转；即使是肝硬化的患者，残留50%肝脏也还是可以维持正常功能的。因此，即使是肝脏肿瘤已经长大到10cm以上，甚至侵犯了肝脏的主要血管，但只要有30%-50%的肝脏没受影响，一般就不会出现肝功能不全的症状。 二、肝脏缺少疼痛感觉：首先，肝脏本身没有痛觉神经，只是它的表面一层包膜是有神经的，所以早期的、较小的肝癌不会有明显的疼痛感觉；一旦感到肝区疼痛，往往是肝癌巨大导致肝脏大小发生了变化，进而牵动了周围组织和肝脏外膜所致，甚至可能是发生了肝癌破裂出血。其次，肝脏不像其他器官，如肺出现问题时会有咳嗽、咳血等症状，胃肠道出现问题是会有腹泻、便血等症状，肝脏没有这些外在的警示信号，尤其在疾病的早期；同时，肝脏基本上完全为肋骨所遮挡，体检时通常很难被触及。三、被背景疾病所掩盖：肝癌的早期症状通常轻微、多样但没有特异性，如上腹胀痛、乏力、食欲不振等，加上肝癌患者大多数伴有肝炎、肝硬化等慢性肝病，因而患者的一些临床症状往往被认为是既往慢性肝病疾病的表现。此外，某些慢性肝病患者畏惧癌症的心理状态，更容易导致诊断的延误。 除此之外，一些患者的健康意识不强、不能坚持定期体检和复查，一些较边远地区，医疗条件较差、诊断手段落后也是肝癌不能及时、早期诊断的原因。

2017年1月，胃肠病学和肝病学领域的国际顶级学术期刊《Gastroenterology》以论著发表了笔者的一项临床研究结果。在题为“Cell Culture System for Analysis of Genetic Heterogeneity Within Hepatocellular Carcinomas and Response to Pharmacologic Agents”的论文中，我们通过肿瘤基因组分析和药物敏感性测试，深入探讨了肝癌患者肿瘤内部的不同空间位置病灶的基因组信息和克隆进化关系，系统地分析了肝癌患者的肿瘤内的时空异质性及其对药物敏感性的影响，这一结果为肝癌的临床诊治和预后判断提供了重要的指导。 原发性肝癌是我国发病率第三位的恶性肿瘤，其总的五年生存率仅10%左右，是恶性肿瘤中预后最差之一。究其原因，除手术外，肝癌尚无有效治疗药物。肝癌的靶向药物索拉非尼等，其效果也不尽人意。目前认为，异质性是肿瘤尚不能被征服的最主要原因，而肝癌恰恰被认为是异质性最强的肿瘤之一。 在这篇文章中，我们收集10例乙肝相关肝癌患者的55个不同空间位置的肿瘤病灶进行基因组分析和药敏测试（每个肿瘤4-9个位点）。借助外显子测序和拷贝数分析，我们分析了这些病灶的基因突变、HBV插入位点、拷贝数变化等各种基因组变异情况。在同一个患者的肝癌内部，不同空间位置上的肿瘤组织的基因突变差异的比例从12%到68%不等，反映出患者不同程度的肿瘤内部异质性。由此提示我们，在肝癌患者中，肿瘤单个位置的检测结果往往不能完全反映患者肿瘤的全部特性，这种异质性对肝癌的精准治疗带来很大的挑战。通过比较肝癌内部不同位置的基因组信息，我们构建了这些肿瘤的进化树，这些进化树的结构显示肝癌呈现明显的分支进化过程（图1）。我们发现，肝癌的“药物靶点”基因变异多发生在进化树的分支，这为肝癌的难治提供了有力的解释（杀灭肿瘤内部的一个分支，其他分支仍然存活），也提示了联合治疗在肝癌的必要性（多种药物同时杀灭多个分支），或许免疫治疗才是攻克肝癌异质性的终极武器。在后续的研究中，通过药物筛选，我们进一步证明了联合治疗在同时杀灭肿瘤内部各个分支的可行性和潜在临床应用价值。 这项临床转化研究受到了国际学术界的高度评价，《Gastroenterology》杂志编辑部配发了《Cover the covering（封面介绍）》详细介绍了该项结果。国际著名的肿瘤学专家、哥本哈根大学的Andersen教授在同期配发的《Editorial（编者按）》中予以高度评价，指出本文为阐明肝癌异质性对药物敏感性的影响迈出了重要的一步，具有重要的临床指导意义。 本文的通讯作者为笔者的导师樊嘉教授，本项研究得到了国家优秀青年科学基金、国家万人计划“青年拔尖人才计划“和上海市卫计委“优秀青年人才计划”的支持。

笔者所在的肝肿瘤治疗小组回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。   肝癌的流行病学     在美国，肝癌是唯一发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。美国NIH预测了至2030年美国肝癌的发病情况：目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群，而1960-1969年出生的人群，肝癌的发病率已在下降。整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。   早期肝癌的根治性治疗     终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年初，OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。     根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌已属晚期，不适合手术等根治性治疗。但这观念一直受到包括中国、日本在内的亚太学者的挑战。日本的一项回顾性研究发现，部分伴有门脉癌栓的患者接受手术依然有意义：6474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2093例接受了肝切除手术，4381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（2.41年 vs 1.38年，P< 0.001）。但是，对于癌栓累及门静脉主干的患者，手术没有益处。因此，除非癌栓已侵犯门脉主干，否则还应积极争取手术。   中期肝癌的介入治疗     经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究探索的热点。一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势：该研究显示，两组的客观缓解率（5.9%和6.0%），无进展生存期（6.2月 vs 2.8月）和总体生存期（19.6月 vs 20.8月）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。     索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究发现，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。研究一共募集了307例患者，按照1:1的比例随机接受索拉非尼+介入或安慰剂+介入治疗。两组患者的中位肿瘤进展时间（169 vs 166天），肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间，两组间总体生存时间均无差异。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的TACE 2研究进一步证实了这个结论。      一项来自国内，将碳酸氢钠（小苏打）用于肝癌介入治疗，并取得神奇的疗效的研究被国内媒体大为渲染。但因病例较少、疗效评价非盲性、分析上存在缺陷等原因，还需要理性观望后续研究及其他中心的验证。   晚期肝癌的药物治疗     目前索拉菲尼是晚期肝癌的标准治疗手段。在索拉菲尼上市后近十年内，没有一个药物能够经受严格的临床试验检验而获得突破。     今年终于有瑞戈非尼（regorafenib）接受住了考验，在晚期肝癌的二线治疗研究（RESORCE研究）中获得了成功。21个国家的152个中心参与了这项研究，共募集了843名患者，按照2：1的比例接受瑞戈非尼160 mg/d每天一次或者安慰剂治疗。用药方案是用药3周，停药1周。瑞戈非尼显著改善患者OS（10.6月 vs 7.8月，HR=0.63，P<0.0001），显著延长PFS（3.1月 vs 1.5月）和肿瘤进展时间（3.2月 vs 1.5月），提高客观缓解率（ORR，11% vs 4%）和疾病控制率（65% vs 36%）。索拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是，它的ORR可忽略不计（SHARP 研究中仅有2-3%），因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化，获得根治性治疗的机会。但这项研究中，瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解，ORR为11%，有望出现降期切除的患者。此外，瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错，近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。     免疫检查点抑制剂作为二线治疗显示出一定的前景。CheckMate-040是一项1-2期的临床研究，评估PD-1抑制剂nvolumab（商品名Opdivo）作为二线治疗的初步疗效。这项研究包括两个部分，分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。在疗效方面：在剂量爬坡研究中，疾病控制率65%左右，相比较索拉菲尼大约是40%；8/46（17%）的患者肿瘤体积下降超过30%；17/46（37%）的患者肿瘤体积有下降。7/46（15%）患者获得了疾病缓解。在扩展研究中，45/204（22%）的患者肿瘤负荷下降超过30%；35/214（16%）的患者可以达到客观缓解。有望跟索拉菲尼争夺一线治疗地位的可能还得靠免疫检查点抑制剂。      联合用药方面，一项多中心的随机对照的2期临床研究显示，索拉菲尼基础上加用顺铂的肝动脉灌注化疗，可以进一步提高疗效。研究共募集了108例患者，联合用药可以延长OS和TTP，提高缓解率。然而，一项多中心的3期临床研究显示，阿霉素全身化疗却不能给索拉菲尼增效。该研究中，索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好。   肝癌术后辅助治疗     尽管肝癌根治性治疗术后的复发率>50%，但缺少一种公认有效的辅助治疗。今年的尝试也不乐观。日本学者开展了一项单中心的随机对照研究，评估一种Cox-2抑制剂（美洛昔康，meloxicam）是否可以预防肝癌复发。结果显示，美洛昔康既不能延长生存，也不能减少复发。肝癌肝移植术后抗肿瘤复发治疗处于困境。mTOR抑制剂西罗莫司（雷帕霉素）兼具抗排异和抗肿瘤作用，也广泛用于肝移植术后抗排异治疗。在一项3期临床研究中，西罗莫司显示出一定的抗肿瘤复发作用。尽管它未能降低手术5年后的复发率，但是却可以显著改善手术3-5年内的生存和肿瘤进展，特别是对复发低危者的作用更好。   一点争议     全口服方案的DAA治疗是近年来慢性丙肝治疗的重大突破，对丙肝相关肝癌患者，使用直接抗病毒药物（DAA）抗病毒治疗会不会提高术后早期复发率？起初，Bruix等在一个回顾性的研究发现，58例接受DAA抗病毒的丙肝相关肝癌患者中，术后肝癌的复发率高得异常：中位随访了5.7月中，3例死亡，16例复发，复发率高达27.6%。然而，该项回顾性研究的科学性和可信度受到了Torres等的严重质疑。随后，法国的3项前瞻性研究否认了这个质疑：DAA并没有增加肝癌的复发（包括肝切除和肝移植的患者）。对新生事物的追捧和质疑都需要更慎重。

什么是肝囊肿？ 随着医疗水平的提高及体检的普及，肝囊肿的诊断越来越多。肝囊肿是常见的肝脏疾病，主要分为寄生虫性和非寄生虫性肝囊肿。非寄生虫性肝囊肿又可分为先天性、创伤性、炎症性和肿瘤性等。 其中,先天性肝囊肿临床上最为常见，分为单发性和多发性两种。简单来说，先天性肝囊肿就是肝脏上的“水泡”，一般不和外面相通，大小可以相差悬殊，小者的如绿豆，大者如篮球。笔者曾遇到数例体积达4000-5000ml的肝囊肿。一般来说，先天性肝囊肿是由于肝内胆管和淋巴管胚胎时发育障碍，但是临床上均无法找到这种所谓的肝胆系统的先天性异常（除外Caroli病）。 对于寄生虫性、肿瘤性及创伤性的肝囊肿，往往均有明确的相关病因。如肝包虫引起的寄生虫性肝囊肿；肝脏囊腺瘤引起的肿瘤性肝囊肿；创伤后肝脏血肿的机化液化而的肝囊肿。   肝囊肿需要治疗吗？     对于寄生虫性、肿瘤性及炎症引起的肝囊肿，毋容置疑，需要及时的治疗。对于临床上最为常见的先天性肝囊肿，其治疗与否主要取决于囊肿的大小、性质、有无并发症等。     对于囊肿直径≤5cm、无症状、生长慢者，可每半年到一年定期复查，基本上无需治疗。B超是最简便有效的复查方法，建议保留每次检查结果，以便对比囊肿大小的变化。当囊肿直径＞5cm，或出现腹痛、腹胀、合并感染/出血等症状时，应及时治疗。需要强调的是，先天性肝囊肿一般不会癌变，不损害肝功能，不影响正常生活，目前尚无特效药可以消除肝囊肿，不必服药治疗。     此外，患者也无需担心肝囊肿会破裂，因为先天性囊肿内一般是一些清亮的液体，很少发生破裂，即使破裂，液体流入腹腔，对人体也无害。笔者曾遇到数名患者，在体育运动或劳动后，囊肿破裂并发生轻度腹痛，再次复查CT和B超提示肝囊肿消失。   肝囊肿的治疗：腹腔镜微创手术还是介入穿刺治疗？ 十多年前，肝囊肿的治疗大部分采用“开腹手术”，这种方法虽然彻底、但创伤大。与此同时，还有一种方法是“B超引导下的介入治疗”：细针将囊内液体吸出，注入无水酒精等硬化剂，破坏囊液分泌细胞。此法虽创伤较小但不彻底，需反复穿刺抽液、易复发、合并感染，无水酒精外渗将损伤周围组织器官，当前已基本不推荐应用，仅适于年老体弱和伴有重要器官疾病的不能耐受手术者。 当前，随着腹腔镜技术的进步，“腹腔镜微创手术”已成为国内外治疗肝囊肿首选方法：通过腹壁微小创口，利用腹腔镜的照明和电子摄像系统，借助微创器械，完成肝囊肿开窗引流术。这种方法既彻底开窗引流，又避免了开腹手术和反复穿刺带来的痛苦，手术创伤小、恢复快，目前已相当成熟。国际大宗病例分析提示，近10多年来，腹腔镜肝囊肿手术的复发率甚至已显著低于开腹手术（Updates Surg.2014;66:231-8.）。笔者所在单位，每年完成的腹腔镜肝囊肿手术的例数，位居全国前列，积累了丰富的经验。   对于多发的肝囊肿，腹腔镜手术可以一次性处理所有的囊肿吗？ 对于多发性的肝囊肿，腹腔镜手术仅限于处理引起明显症状的大囊肿、以及突出于肝脏表面的囊肿，以缓解患者的症状。肝脏深部的小囊肿，无论是腹腔镜手术，还是开腹手术，目前都无法满意的处理，道理很简单：剖开肝脏来处理这些深部的小囊肿创伤巨大、得不偿失。这些肝脏深部的小囊肿往往生长较慢，不会引起症状，即使是某些小囊肿今后长大了，也可以再次腹腔镜手术治疗。 另外，多发的肝囊肿不一定就是“多囊肝”。多囊肝是一种常染色体显性/隐形遗传病，患者往往合并多囊肾，腹腔镜手术只能减轻多囊肝患者的症状，肝移植是唯一有效的治疗方法（Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:750-61.）。   腹腔镜微创手术后肝囊肿会复发吗？     无论是腹腔镜手术，还是开腹手术治疗肝囊肿，都有一定的复发率。这主要是因为某些肝囊肿的位置特殊、术后粘连导致囊腔再次封闭、残留囊壁分泌囊液等导致肝囊肿复发。此外，肝脏残留的小囊肿也有可能继续长大，导致类似肝囊肿复发的表现。复发并继续长大而导致相应症状的肝囊肿，往往需要再次手术。值得一提的是，某些肝囊肿手术后残留一个较小的囊腔，并且不再继续长大，这种情况不算是复发，不用特别治疗、无需担心。   肝囊肿会癌变吗？        先天性肝囊肿一般不会发生癌变。但是，以下两种少见的情况应该引起重视：一是，肝囊肿诊断不明确，本身就不是单纯的肝囊肿，而是肿瘤性的肝囊肿（如肝囊腺瘤、转移性肝癌的囊性变）；二是，肝囊肿病史较长，随访中发现囊壁从光滑到呈现乳头状、结节状，增强扫描可见这些乳头和结节的异常强化。出现这些情况，需要进一步完善检查和明确诊断。  

什么是肝血管瘤？        肝血管瘤是最为常见的肝脏良性肿瘤，临床上以海绵状血管瘤最多见。近年来，随着人们体检的意识提高和影像诊断技术的进步，无症状的血管瘤发现率越来越高。 肝血管瘤会破裂出血吗？        肝血管瘤的破裂在临床上是极其少见，有学者统计近100多年来的文献资料，肝血管瘤自发性破裂出血不超过50例。笔者所在医院每年肝脏手术超过4000例，40多年来未曾见到1例肝血管瘤自发性破裂出血。但是，有文献报道，肝血管瘤有在妊娠期瘤体生长加快的特点和分娩时可致破裂出血的危险；此外，对于从事剧烈运动的人群，有可能导致外伤性的肝血管瘤破裂，特别是突出肝脏表面、外生性的血管瘤, 需要引起一定的重视。 肝血管瘤会癌变吗？        肝血管瘤为良性病变，不会癌变，无需过份担心。此外，肝血管瘤是不会遗传的，目前药物治疗也几乎无效，无须听信药物治疗。但是，初步怀疑为肝血管瘤者，如诊断不是十分明确，特别是肿瘤有增大趋势或有慢性肝病史，建议行磁共振增强扫描，其灵敏度达95%，特异度接近100%，可作为肝血管瘤的确诊的手段，以排除肝脏恶性肿瘤的可能性。如已经确诊为肝血管瘤，对血管瘤不大且没有临床症状的人群，可以3-6个月定期复查B超。值得注意的是，当肝血管瘤发生坏死、液化和纤维化，而且不均质改变时，影像学表现可多种多样，给诊疗决策带来一定的困难，这时候可到专业的医疗单位进一步就诊。 肝血管瘤会长大吗？长的快吗？       大多数肝血管瘤小于5cm，生长缓慢，无需特殊治疗，定期观察即可。小部分患者肝血管瘤生长较快。当肝血管瘤生长趋势明显，或瘤体增大到了产生腹部胀痛、胃胀等临床症状时，则需要积极治疗。 肝血管瘤需要手术切除吗？        绝大多数肝血管瘤只需要定期观察，不需要积极治疗。一般来说，小于5cm不需手术切除，定期随访即可；5-10cm且有临床症状的肝血管瘤, 如腹痛、腹胀、邻近器官受压、血小板异常消耗等，应尽早手术切除；大于10cm一般需要尽早手术切除。此外，肝血管瘤随访中发现瘤体生长速度较快，不能除外其它病变可能者，应该尽早手术切除。考虑到肝血管瘤可能在妊娠期瘤体生长加快，分娩时可致破裂出血，故青年女性的巨大肝血管瘤应积极手术切除。对于从事剧烈运动者，较大的肝血管瘤可考虑尽早手术切除。复杂危险部位的血管瘤，邻近肝门或下腔静脉，如继续增大则明显增加手术难度和风险，尤其生长较快者，可考虑尽早手术。       值得提及的是，对于肝血管瘤的治疗时机，单纯依据血管瘤大小决定手术还是比较片面的，在生长速度和血管瘤大小之间，二者应该兼顾，生长速度明显往往是肝血管瘤积极治疗的更为重要的指征。如果肝血管瘤生长较快，且瘤体增大到一定程度时，宜积极治疗。相反，对于年龄大于60岁者，肝血管瘤可能不再生长或生长较慢，手术指征应更为严格。 腹腔镜微创手术治疗肝血管瘤安全吗？         近年来微创技术突飞猛进，腹腔镜肝脏手术越来越得心应手。笔者所在单位，腹腔镜肝脏手术例数位居全国首位。现在，我们完成一台常规的腹腔镜肝脏手术，手术时间和出血量已经跟传统开腹手术不相上下，甚至时间更短、出血更少。腹腔镜肝血管瘤切除术与开腹手术相比，具有创伤小、恢复快、美容效果好等优势，大大减小了手术的创伤及术后患者的疼痛等不适，患者第二天即能下床及进食。当然，也并非所有肝血管瘤都适合做腹腔镜手术，腹腔镜肝脏手术还是有一定的技术要求的。另外，近年来，有专科医生在尝试应用肝动脉介入栓塞治疗肝血管瘤，但这种治疗可能导致肝内胆管损伤、异位栓塞、感染等较严重的并发症，选择应慎之又慎。 肝血管瘤手术切除后会复发吗？        肝血管瘤是良性肿瘤，完整切除后不会复发。部分患者肝血管瘤为多发，手术一般仅切除较大的血管瘤，肝脏深部的小血管瘤往往不予处理，这些残留的小血管瘤有可能进一步长大，但是也无需担心，这些小血管瘤基本不会产生太大的影响。