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董晓荣

三级教授 主任医师 博士生导师 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤教研室副主任、胸部肿瘤科主任

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湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会成立

2019年5 月 17 日下午湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会筹备会暨第一届第一次委员大会在武汉召开,会议以无记名投票的方式产生了专委会主任委员、副主任委员、秘书、常委和委员,经全体委员投票表决华中科技大学附属协和医院肿瘤医院教研室副主任、胸部肿瘤科主任董晓荣教授当选为肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员,胡胜教授、董佑红教授、夏曙教授、徐禹教授、李娜教授为副主任委员,孙志华教授等11人为常务委员,鲁明骞教授等39人为委员,姜瑶为秘书。2019年5月18日,由湖北省抗癌协会主办、湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会及分子靶向治疗专业委员会协办、华中科技大学协和医院肿瘤医院承办的“湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会成立大会暨湖北省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会2019年会”在武汉顺利召开。来自国内各大医院的肿瘤学专家、业内同仁近300余人参加了本次会议。本次大会开幕式上湖北省抗癌协会秘书长李广灿教授宣读协会成立并授牌,协和医院肿瘤中心主任伍钢教授发表了讲话,介绍了成立肿瘤免疫治疗专业委员会的背景和契机,对肿瘤免疫治疗专业委员会的成立表示祝贺,新任主委董晓荣教授表示,肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗的热点和新希望,在此学会的平台上可以提供规范、科学、标准的免疫治疗知识给湖北省内广大医护人员,也搭建一个学术交流平台,有利于团结省内的学术力量,更加专业、有组织、有计划地开展相关的科学研究和学术交流,推动湖北省的肿瘤免疫研究进展,惠及更多肿瘤患者。本次会议邀请了国内著名肿瘤学专家就肿瘤免疫治疗领域临床及基础研究热点进行了广泛交流和热烈讨论。河南省肿瘤医院罗素霞教授对晚期胃癌免疫治的现状、最新进展以及疗效预测因子进行了深入的剖析;解放军第八一医院全军肿瘤中心刘秀峰教授讲解肝细胞癌免疫联合治疗模式思考;复旦大学附属中山医院胡洁教授带来了非小细胞肺癌免疫治疗临床研究的新进展;陆军军医大学新桥医院陈正堂教授着重阐述了如何利用免疫组库、高通量测序和免疫组化挑选更加有效及可靠的生物标志物,指导筛选出合适免疫治疗的患者;北京协和医院黄波教授分享了其课题组独创的基于中性粒细胞和靶向肿瘤干细胞的载药囊泡新技术,并详细介绍了囊泡在治疗恶性胸水中的应用;安徽医科大学第一附属医院李敏教授详细阐述了抗血管生成靶向药物瑞戈非尼在晚期结直肠癌治疗中的应用;湖南省肿瘤医院沈华教授对2019年CSCO结直肠癌诊疗指南更新进行了详细地解读;中国医学科学院肿瘤医院田爱平教授推成出新,重点讲解了靶向药物相关皮肤毒性反应和腹泻的中药治疗及其机制研究,并结合临床实际病例,深入浅出;河南省肿瘤医院马智勇教授对晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗、广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗以及局部晚期非小细胞肺癌新辅助治疗三方面的临床研究进展进行了详细地解读,引经据典,发人深思;上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊教授介绍了NGS指导下的肠癌诊疗新模式;中南大学湘雅二医院刘先领教授从PD-1或PD-L1抑制剂单药、PD-1或PD-L1抑制剂联合化疗以及不良反应这三方面的临床数据对各抑制剂的差异进行了深刻地解析;董晓荣教授介绍了一项“肺跃新生”肺癌免疫治疗示范项目,阐述医护人员如何对免疫治疗进行全程科学管理,并希望此项目能向其他医院、市、省的推广。最后,大会主席董晓荣教授对本次会议进行总结:依托湖北省抗癌协会提供的平台,本次会议顺利召开,众多省内外专家精彩的学术讲座及经验分享,为肿瘤领域的从业人员提供一个绝佳的交流学习的机会,大家深入地了解到国内外肿瘤免疫治疗和分子靶向治疗的发展动态,将极大推动我省肿瘤免疫和分子靶向治疗的进展。第一届湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会全体委员合影抗癌协会秘书长李广灿教授和协和肿瘤中心主任伍钢教授给肿瘤免疫治疗专委会主委董晓荣教授授牌   

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董晓荣教授:免疫治疗的介入让Ⅲ期NSCLC的治疗大不一样

Ⅲ期非小细胞肺癌的诊疗需要多学科团队的共同参与董晓荣教授:肺癌是发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤,临床上非小细胞肺癌分为4期,Ⅲ期非小细胞肺癌约占30%。其在诊断和治疗上均具有复杂性和多样性,尤其是在治疗上,需要放疗科、外科、肿瘤内科等多学科团队的共同参与。在治疗上,Ⅲ期非小细胞肺癌主要分为可手术切除和不可切除。可手术切除患者主要为ⅢA期,但部分患者由于肿瘤较大或多站纵膈淋巴结融合,需要先行新辅助治疗,再考虑手术,其后续再给予相应的治疗。对于完全不可切除的ⅢA期或ⅢB、ⅢC期患者,需要进行同步放化疗。由于Ⅲ期非小细胞肺癌治疗的多样性和复杂性,所以临床上需要综合考虑。而近几年免疫治疗的出现,为Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者带来新的曙光。免疫治疗为Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者带来治愈希望董晓荣教授:PACIFIC研究被誉为“海啸”席卷而来,为Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者带来新的治疗曙光。PACIFIC研究中,Ⅲ期不可切除患者,在完成同步放化疗后,未出现疾病进展的患者,后续给予PD-L1单抗Durvalumab(简称“I”药)巩固治疗,研究结果令人惊喜。研究结果在2017年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上首次公布,患者的无进展生存期(PFS)得到显著获益,中位PFS从5.6个月延长到16.8个月,又在2018年的世界肺癌大会(WCLC)上更新了中位PFS是17.2个月,降低约一半的疾病进展风险,同时显著降低38%的死亡风险,带来总生存期(OS)的获益。2019年美国肿瘤临床学会(ASCO)年会上,PACIFIC研究更新的数据显示,Durvalumab巩固治疗组3年的OS率达到57%。众所周知免疫治疗具有“长尾效应”,让我们更为期待其5年OS率,为Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者带来治愈的希望。免疫治疗前移,为患者带来更好的治疗获益董晓荣教授:在非小细胞肺癌中,免疫治疗由IV期患者的二线治疗到一线治疗,再到PACIFIC研究中Ⅲ期不可切除患者的免疫巩固治疗,以及更早期患者的新辅助和辅助治疗,逐渐前移。目前的研究结果都提示,免疫治疗应用越早效果越好,尤其在早期新辅助及辅助治疗、甚至Ⅲ期的患者中。免疫治疗使患者自身免疫系统被完全调动。因此,我个人认为,早期应用免疫治疗可以为患者带来更好的治疗获益,甚至达到完全治愈的可能。临床实践中同步放化疗的应用受多重因素的影响董晓荣教授:同步放化疗是Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌的标准治疗,但临床实践中真正能够做到同步放化疗的患者非常有限,这与患者的身体状况、肿瘤放疗靶区等均有关系。如果患者的原发病灶或纵隔淋巴结较大,此时进行放疗,可能会造成放疗副反应的增加。因此可以考虑先行诱导化疗,待肿瘤及放疗靶区缩小后再行放疗。此外还要考虑患者的年龄、身体状况或并发症等,例如年龄超过65岁的老年患者等,需要考虑序贯放化疗。转自《肿瘤资讯》

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“三代同堂”谁领风骚?EGFR-TKI一线疗效和安全性大比拼目前,三代的EGFRTKI药物在全球范

目前,三代的EGFRTKI药物在全球范围内均已获批用于EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。在具体的临床实践中,对于EGFR敏感突变患者一线治疗策略的选择,需要综合考量疗效、安全性、经济、脑转移状态及患者意愿等多方面因素,治疗的选择越来越多,也对临床工作提出了更高的要求。本文特梳理三代的EGFRTKI药物发展过程中的经典研究,并分析其结果的意义。 “三代同堂”,看入组人群特征 IPASS研究开始之前,人们对于EGFR基因拷贝数和EGFR突变谁的临床意义更大还一直争论不休,既往的研究显示,吉非替尼(易瑞沙)优势人群有4个因素,即东方人种、女性、不吸烟、腺癌,最终IPASS研究选择了亚裔人群、非吸烟/少吸烟和肺腺癌作为入组条件,根据临床因素来选择入组患者,用简单的方法筛选出更为可能获益的患者进入临床试验,同时也开创了先有靶点再进行验证的新思路。 第二代EGFRTKI阿法替尼和达可替尼,作为不可逆、非选择性抑制剂,可以抑制ERBB家族的3个激酶成员(EGFR、HER2和ERBB4),第三代的奥希替尼为不可逆性、选择性抑制EGFR敏感突变。Lux-Lung7、ARCHER1050、FLAURA研究均选择入组局部晚期/晚期(Ⅲ/Ⅳ期)EGFR突变阳性NSCLC患者,突变类型均限于常见突变,即EGFRexon19del和exon21L858R突变,患者PS评分0-1分。需要注意的是,在实际入组中,ARCHER1050研究入组的Ⅳ期患者相对其他两项研究更少(>81%),同时因研究设计,未纳入脑转移患者。 “三代同堂”,疗效数据大PK IPASS研究在设计时便考虑到化疗组患者一线治疗进展后,可能会交叉使用TKI,后续治疗的有效性将会大大地延长总生存期(OS),使得两组无显著差异,因此IPASS研究敢为人先的采用无进展生存期(PFS)作为主要研究终点。最终的研究结果也验证了事先的假设,尽管在OS上两组无统计学差异,但在PFS和客观缓解率(ORR)上,吉非替尼均显著优于化疗,开启了靶向治疗的新篇章。 Lux-Lung 7研究作为ⅡB期研究,相比于吉非替尼,阿法替尼在PFS上仅延长了0.1个月,同时两组患者的OS并无统计学差异。ARCHER 1050研究在排除脑转移患者的情况下,获得PFS和OS的双重获益,然而在入组的超过75%的亚洲人群中,达可替尼在OS上与吉非替尼并没有统计学差异(中位OS:34.2 vs 29.1个月,P=0.1879),同时中国亚组中位OS只有31个月。 此外,ARCHER 1050研究中,患者在二线治疗中接受第三代TKI治疗的患者比例并不高,达可替尼和吉非替尼组分别为9.7% vs 11.1%,达可替尼序贯第三代TKI的患者死亡率为36.4%(8/22),而吉非替尼组为16%(4/25),达可替尼组高于吉非替尼组。因此“2 3”模式还需要更多真实世界数据来证实其是否优于“1 3”模式。 FLAURA研究在纳入症状稳定的中枢神经系统(CNS)转移患者的情况下,相比第一代的吉非替尼和厄洛替尼,在PFS上获得8.7个月的延长(中位PFS:18.9 vs 10.2个月),降低54%的疾病进展或死亡风险。在OS方面,中期分析结果显示,在对照组可交叉接受奥希替尼治疗的情况下,奥希替尼组仍降低了37%的死亡风险。 2019年ASCO年会最新研究显示,FLAURA研究预测的5年生存率,奥希替尼治疗组是第一代药物吉非替尼/厄洛替尼治疗组的2倍(31.1% vs 15.5%)。最终的OS结果将在今年ESMO年会公布,由于FLAURA研究OS曲线很早分开,并降低死亡风险37%,因此FLAURA成熟的OS很可能是阳性结果,非常值得期待。 同时FLAURA研究还显示出奥希替尼对于CNS的防治作用,对于基线合并脑转移的患者,奥希替尼降低了53%的脑转移疾病进展或死亡风险(中位PFS:15.2 vs 9.6个月,HR=0.47)。后续公布的CNS全分析集:ORR两组分别为66% vs 43%;奥希替尼显示出显著的CNS PFS改善,降低了52% CNS疾病进展或死亡风险(中位PFS:NR vs 13.9个月)。同时奥希替尼组CNS进展事件更少,CNS新发病灶更少、因CNS有新发病灶导致的进展少,12个月CNS 进展率是对照组的1/3(8% vs 24%)。 表2 4大研究主要疗效数据一览 “三代同堂”,药物安全性同样重要 在安全性方面,整体而言,第二代TKI≥3级不良事件发生率要更高,需要进行剂量调整的患者比例也更高,其中达可替尼更是高达66%。第三代奥希替尼整体的安全性更优,同时与治疗相关的≥3级不良事件发生率只有17.6%。从疗效和安全性方面来讲,将奥希替尼的治疗线数提前,将有望使更多患者从奥希替尼治疗中获益。同时从国际权威指南来看,美国NCCN指南也将奥希替尼作为EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的优选推荐。 表3  4大研究安全性对比 “三代同堂”,耐药机制又如何 从各代药物的耐药机制来看,第一代和第二代的阿法替尼在耐药后有50%左右的患者会出现EGFRexon20T790M突变。Ⅱ期ARCHER1017研究中,达可替尼治疗后进展的15例患者,其中8例检测到T790M突变,但目前ARCHER1050研究耐药机制分析结果还未公布,是否存在变数还未可知。 2018年ESMO大会上,FLAURA研究首次公布奥希替尼一线治疗耐药的初步数据,基于血液样本的结果显示,91例奥希替尼一线治疗进展或中断治疗的患者,未发现获得性T790M突变,其最常见的获得性耐药机制是MET扩增(15%)及EGFRC797S突变(7%),其他获得性耐药机制包括HER2扩增,PIK3CA和RAS突变等。 对于奥希替尼耐药后治疗药物的研究一直是临床研究热点,今年ASCO年会的最新研究报道显示了喜人的结果,抗EGFR和c-MET的双特异性抗体和抗HER3藕联抗体,展示了广谱治疗EGFR通路耐药的新思维,随着对EGFR通路更深入的研究,药物临床试验的进一步开展,假以时日,对于奥希替尼耐药,并非是无法解决的问题。 “三代同堂”,如何让患者活得更长、活得更好 对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC,三代的EGFRTKI药物均能给患者带来PFS获益;从Lux-Lung7、ARCHER1050和FLAURA研究结果可知,各代药物整体的有效率相当,但第三代TKI在PFS上更具优势。安全性方面,第二代药物毒性最大,奥希替尼安全性最优;FLAURA研究的OS结果即将于9月份在ESMO大会上公布,我们期待这一结果,如果是阳性结果,毫无疑问将为EGFR突变阳性晚期NSCLC的最佳给药顺序提供重要参考。 参考文献 [1]MokTS,WuYL,ThongprasertS,etal.Gefitiniborcarboplatin-paclitaxelinpulmonaryadenocarcinoma[J].NEnglJMed,2009,361:947-57. [2]FukuokaM,WuYL,ThongprasertS,etal.BiomarkeranalysesandfinaloverallsurvivalresultsfromaphaseⅢ,randomized,open-label,first-linestudyofgefitinibversuscarboplatin/paclitaxelinclinicallyselectedpatientswithadvancednon-small-celllungcancerinAsia(IPASS)[J].JClinOncol2011,29(21):2866-74. [3]ParkK,TanE-H,O'ByrneK,etal.Afatinibversusgefitinibasfirst-linetreatmentofpatientswithEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(LUX-Lung7):aphase2B,open-label,randomisedcontrolledtrial[J].LancetOncology,2016,17:577-589.   [4]Paz-AresL,TanEH,O'ByrneK,etal.AfatinibversusgefitinibinpatientswithEGFRmutation-positiveadvancednon-small-celllungcancer:overallsurvivaldatafromthephaseⅡbLUX-Lung7trial[J].AnnOncol,2017,28(2):270-277. [5]WuYL,ChengY,ZhouX,etal.Dacomitinibversusgefitinibasfirst-linetreatmentforpatientswithEGFR-mutation-positivenon-small-celllungcancer(ARCHER1050):arandomised,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2017,18(11):1454-1466. [6]MokTS,ChengY,ZhouX,etal.Improvementinoverallsurvivalinarandomizedstudythatcompareddacomitinibwithgefitinibinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerandEGFR-activatingMutations[J].JClinOncol,2018,36(22):2244-2250. [7]SoriaJC,OheY,VansteenkisteJ,etal.OsimertinibinuntreatedEGFR-mutatedadvancednon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2018,378(2):113-125. [8]RamalingamS.S,ChengY,ZhouC,etal.Mechanismsofacquiredresistancetofirst-lineosimertinib:preliminarydatafromthephaseⅢFLAURAstudy[EB/OL].2018ESMO. [9]DyerM,GreenM,JonesS,etal.Estimatinglong-termsurvivalofpreviouslyuntreatedpatientswithEGFRmutation-positive(EGFRm)advancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)whoreceivedosimertinibintheFLAURAstudy[EB/OL].JClinOncol37,2019(suppl:abstre20560).   转自《肿瘤资讯》

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荷风送香气,竹露滴清响,湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会巡讲圆满落幕

江城刚入微雨过,小荷翻的初夏,即迎来湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会的巡讲。在荷叶田田的美景中会议于7月7日在武汉顺利召开。本次大会由华中科技大学协和医院董晓荣教授、湖北省肿瘤医院胡胜教授担任大会主席并主持会议,邀请到肺癌领域知名专家湖南省肿瘤医院邬麟教授、河南省肿瘤医院王慧娟教授、上海复旦肿瘤医院朱正飞教授、上海复旦华东医院郑向鹏教授授课。邀请到黄冈市中心医院刘静主任团队、国药东风总医院匡黎主任团队带来疑难病例分享,并邀请到省内多位专家参与病例点评和讨论。下面和大家一起回顾大会精彩瞬间。开场致辞华中科技大学协和医院董晓荣教授、湖北省肿瘤医院胡胜教授致开幕辞,对省内外同道表示热烈欢迎。董晓荣教授表示随着免疫治疗时代的到来和药物的可及,肺癌免疫治疗的规范化提上日程,希望通过系列巡讲传递免疫治疗进展、解决临床实际难题。共话免疫环节:邬麟教授深入解读2019CSCO原发肺癌指南更新要点CSCO原发肺癌诊疗指南制定兼顾了地区发展差异,药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值。邬麟教授梳理了从局晚期NSCLC治疗、晚期NSCLC治疗到广泛期SCLC的治疗更新:基于PACIFIC研究结果CSCO指南增加了局晚期NSCLC Durvalumab作为同步放化疗后巩固治疗的III级推荐;晚期NSCLC更新较多,驱动基因阴性一线治疗,帕博利珠单抗单药(PD-L1 TPS≥50%)和帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为Ⅱ级推荐; 二线治疗基于CheckMate078中国人群研究数据和已上市的使用经验,纳武利尤单抗作为I级推荐(1A类证据)。王慧娟教授带来ASCO肺癌免疫治疗进展深入思考免疫检验点抑制剂ICIs治疗可以提高晚期NSCLC患者长期生存率目前已成为共识。现在的ICIs研究早已向早期迈进,在局晚期同步放化疗之后免疫巩固已证明提高3年生存率; 免疫新辅助治疗的早期研究开展更多,从短期疗效数据来看,免疫联合化疗MPR率最高,这可能是新辅助最佳的方式;对于HIV肿瘤患者,欧美国家可能较多,国内患者在逐年增加,临床中已接触过这类患者,ICIs在这类人群中的数据对临床实践有指导意义。朱正飞教授分享免疫与放疗强强联合的思索免疫治疗是一种全身潜在根治性治疗方法,放疗是一种局部潜在根治性治疗方法,全身性肿瘤存在异质性,不同瘤灶免疫微环境有差异,免疫治疗后会出现不同的进展模式,比如寡转移,有小样本量数据提示免疫治疗后寡转移加上局部放疗,可以提高患者生存期。机制上TIL浸润水平会影响放疗疗效,而放疗导致原位疫苗并介导细胞因子释放,也会改变免疫状态,免疫联合放疗有可能发挥空间协作的作用,强强联手。但放疗剂量、病灶选择、病灶个数、射线选择、放射范围、联合时机还需要不断地摸索,找到最佳联合模式,发挥联合的最大疗效。郑向鹏教授深挖放疗与免疫联合应用的机制放疗对肿瘤和免疫微环境具有免疫激活和免疫抑制的双重作用,对照射部位,放疗通过调节PD-1-PD-L1通路和MDSC抑制免疫,同时释放细胞因子增强T细胞浸润,联合免疫可以发挥取长补短的作用。在诱导远隔效应方面,抗CTLA4单抗从机制上更有优势;在小鼠模型中远隔效应比临床实际发生率更高,可能与人体与小鼠在转移灶的距离和抗原、细胞因子的浓度差别较大有关,在人体上照射更多部位可能有助于产生远隔效应。放疗与免疫联合的剂量和联合抗CTLA4还是抗PD-1单抗,或放疗联合双免疫正在进行临床研究探索。病例分享和点评环节:黄冈市中心医院刘静主任团队带来1例EGFR突变阳性原发肺腺癌脑转移病例,就靶向用药方式、基因检测结果的变化和放疗方式的选择点评嘉宾发表了个自的看法和后续治疗建议。国药东风总医院匡黎主任团队带来1例转移性结肠癌的治疗探索,就维持化疗进展后,二线治疗伊利替康不耐受情况下是否可以再用一线方案,免疫联合抗血管生成的策略为何在不同瘤种疗效迥然不同,免疫治疗是否存在左右半结肠的差别等点评嘉宾提出一些见解。自由讨论环节关于驱动基因阴性一线NSCLC患者,CSCO原发肺癌指南推荐贝伐联合化疗,也推荐免疫联合化疗,怎么选?邬麟教授:贝伐一线联合化疗在非鳞NSCLC中的Beyond研究,贝伐联合化疗中位OS也达 24.3个月,不逊于KeyNote189实验组的中位OS,没有头对头的研究比较哪种联合方式更好,未来一段时间这些治疗方案会并存,既可以一线选择贝伐联合化疗,也可以选择免疫联合化疗。关于临床上二线NSCLC患者应用免疫单药效果不好时,加抗血管生成药物,达到PR,是否联合使用是个更好的选择?王慧娟教授:国内周彩纯教授开展了二线免疫联合Apatinib的小样本研究,数据显示疗效有提高。朱正飞教授:联合抗血管生成的小分子药物,剂量要考量,Apatinib只有在低剂量下才不会减少血管浸润肿瘤,利于T细胞的浸润,目前疗效只是早期数据,缺乏III期研究证实。邬麟教授:临床实践不主张超越常规,临床研究探索才可以。目前已启动在一线NSCLC信迪利单抗联合小分子抗血管药物的试验,二线再来做很难获得支持。关于局晚期NSCLC同步放化疗后,使用免疫副反应存在担心?朱正飞教授:PACIFIC研究中实验组对比安慰剂组,肺损伤发生率3-4级3.6%对比3.0%,并无差别。如果把东亚人群数据拿来看,无论有无免疫,肺损伤发生率都更高,这可能与以日本人群为主有关,填CRF表,报的更细致。现有证据序贯使用安全性可以接受。关于临床上遇到肺癌患者免疫治疗后原发灶PR,但肝脏,肾上腺出现新发病灶,这种情况下能否加放疗?朱正飞教授:有的情况是假性进展,过一段时间新发病灶会再缓解。如果再次确认仍不缓解,可能转移灶和原发灶免疫状态是不同的,可以考虑局部放疗。关于新辅助免疫在可手术I-IIIA期NSCLC患者中使用意义?朱正飞教授:明确新辅助免疫的治疗目的,对于I-IIIA期患者新辅助的目的不是降期使之可手术,而是怕单纯手术后预后不好,使用免疫后再手术,延长患者生存。邬麟教授:肺癌新辅助免疫目前还处于临床研究阶段,还未进入临床实践,待更充分证据出现再考虑使用。因为免疫新辅助也存在风险,以816研究中一例可手术2B期患者为例,该患者接受免疫联合化疗新辅助治疗后,出现超进展。如果在临床实践中患者会质疑为什么2B期不直接进行手术。胡胜教授:临床中遇到过肝癌患者,使用PD-1 抑制剂后发生超进展,之后使用瑞格菲尼效果较好,为超进展发生后的治疗提供借鉴。大会总结大会主席董晓荣教授、胡胜教授对本次会议进行总结:依托湖北省抗癌协会提供的平台,免疫治疗专业委员以巡讲形式组织系列省内外专家精彩的学术讲座及经验分享,为华中地区肿瘤领域的从业人员提供绝佳的交流学习的机会,使大家深入地了解到国内外肿瘤免疫治疗和分子靶向治疗的发展动态,并通过疑难病例讨论指导临床实践,推动我省肿瘤免疫和靶向治疗的发展,提高我省肿瘤从业人员的诊疗水平。

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用故事来“话”疗:肺跃新生,你我共赢

2019年6月24日下午三点,董晓荣教授带领医护团队举行了以“肺跃新生,你我共赢”为主题的肺癌靶向治疗讲座活动。炎炎烈日也无法阻挡战友们集会的热情,董晓荣教授对参会的战友表达了诚挚的欢迎。“今天来参加活动的都是吃靶向药的患者,看到大家定期来门诊复查,我对靶向药带给大家的好效果感到很欣慰,门诊的时候总会有些患者问我我吃药有10个月,会不会马上出现耐药啊?耐药之后怎么治疗?能不能进行免疫治疗?今天这场活动就是让大家放下心,出现耐药后我们还有很多办法。”董教授进行温暖开场后,战友们也纷纷诉说从发病到治疗的艰辛历程。每位战友的经历各不相同,有年过古稀的老者,亦有年轻秀丽的姑娘,有从外地坐火车赶过来的,甚至还有在家属的搀扶下缓缓走来的。率先发言樊爹爹,大大咧咧,中气十足。他于2017年6月在协和确诊,服用两年易瑞沙出现耐药,19年6月在董教授的建议下再次穿刺活检,送检基因检测发现有T790M突变,可以换用泰瑞莎,走医保报销让樊爹爹心踏实下来了。接着发言的李爹爹看起来不过50来岁,实际已近古稀。李爹爹于2017年8月在中科院望京医院拍CT发现右肺多发结节,9月在武汉市第一医院做超声发现胸水,10月转入协和医院肿瘤中心穿刺确诊行基因检测,服用特罗凯一个月后胸水完全吸收,服药至今尚未耐药。“我们辗转了多家医院,最终很幸运地找到了董教授,非常感谢董教授在关键时候的指导,让我少遭好多罪,现在生活质量比生病前都要好上很多,生病前又是喝酒又是抽烟,现在都戒了,每天都坚持运动。”李爹爹十分真诚向董教授感谢道:“靶向药的平均耐药时间是10个月,没有联合其他药物的情况下能吃到20个月不耐药,还是您对生活的热情造就您的幸运的。”董教授由衷的感叹道。第三位刘叔叔的治疗经过相对曲折,他的妻子娓娓道来“2016年在同济查出了肺腺癌,对于一个家庭无异于晴天霹雳,无法接受,当时我们对癌症充满恐惧,内心抗拒化疗和放疗,又不知道可以吃靶向药,所以一年多的逃避没有接受治疗。2017年出现头昏、头痛和恶心、呕吐的症状,到医院检查就发现脑转移,心中更是惶恐万分,在协和医院接受颅脑手术后,送检基因检测发现ALK阳性,遂服用克唑替尼,不幸的是1月后因腰疼再次就诊,医生建议停用克唑替尼,改用化疗方案。那时有建议做放化疗的,有建议接受免疫治疗,众说纷纭,我们也不知道该何去何从,最终通过病友介绍,网络查询找到董教授,接受董教授精准的治疗方案。继续服用克唑替尼,头部加做放疗,骨头放疗后疼痛明显减轻,服用克唑替尼定期在董教授门诊复查,1年后病情进展,克唑替尼出现耐药,董教授给我们安排了培美曲塞加安维汀的化疗,后来等到18年8月阿来替尼上市,在董教授建议换用阿来替尼,用药一个月复查效果良好。”回想起这段就诊经历至今心怀感恩:“我们走了很多弯路,今天在这里想说的是,以前的弯路走的蛮冤枉,找董教授就对了,患者现在能有这么好的生活质量也是多亏了董教授。”最后是杨阿姨家属替她发言,他说董主任举办的病友分享会,他们一次不落,每回都来。杨阿姨于2016年6月确诊,那时泰瑞莎还未在中国上市,如果在美国购买,一个月的药费就将近11万人民币。综合考虑后他们选择了董教授制定的力比泰+安维汀方案,直到2018年4月发现耐药,基因检测结果示EGFR 21 L858R突变。此时泰瑞莎在国内上市,遂改用泰瑞莎+安维汀继续治疗。“有好的团队,好的医生,对病人也是一种幸福。”杨阿姨的丈夫十分动容地说。杨阿姨的案例,是董教授综合考虑患者耐受情况及依从性做出远见卓识临床治疗方案,19年ASCO报道文章中显示:泰瑞莎联合抗血管生成药物的有效率高达70%,而杨阿姨临床获益的时间远远早于报道发布时间。耐药不是靶向治疗的终点EGFR突变是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因,常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上,最常见的有两种,一种是19号外显子的缺失(19DEL,45%),另一种是21号外显子L858R(40-45%)的突变。针对两种突变的肺癌患者,最新的NCCN指南和我国CSCO2018版的指南都推荐一代EGFR抑制剂(凯美纳、易瑞沙、特罗凯)和二代EGFR抑制剂阿法替尼作为一线治疗。但不论是一代、二代还是最新上市的三代靶向药,都存在耐药问题。多数病人在使用第一代靶向药物1-2年内,就会出现耐药,在所有耐药患者中约50%-60%都是因为出现了T790M突变,其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等。那么出现耐药后应该怎样处理呢?1、60%的患者出现T790M 突变,可以使用三代靶向药物奧希替尼(泰瑞沙);2、20%的患者耐药是出现 c-MET 扩增,可以联合克唑替尼治疗;3、表型改变如腺癌会向小细胞肺癌转化。针对这种情况,就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗;4、如果没有任何靶向药物可以选用,那么就要考虑化疗了。董教授为病友们简要解读了2019年ASCO的最新报告,针对多种靶点、平均耐药时间更长的靶向药即将在中国开展临床试验并上市。1、EGFR20外显子插入突变有药可用了ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期非小细胞肺癌患者用TAK-788,160mg/天治疗的研究结果。这28例患者中有43%伴脑转移,18%用过靶向治疗,61%用过PD1免疫治疗。结果显示,总体ORR(客观缓解率)为43%,其中脑转患者ORR(客观缓解率)为25%,无脑转移ORR为56%,总体DCR(疾病控制率)为86%,脑转移患者DCR(疾病控制率)为67%,无脑转移患者DCR达到100%。大会上也报道了波奇替尼治疗EGFR20ins的最新结果。在44例患者的ORR为55%,经确认的ORR为43%,DCR为97.72%。2、HER3靶点新药U3-1402治疗EGFR耐药,控制率高达100%。临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI(包括1/2代TKI及奥希替尼)之后疾病进展。结果表明,在能够接受评估的16名患者中,所有患者的肿瘤都有减小,中位减小比例为29%,DCR达到100%!重点是,U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。3、最大的惊喜可以说是KRAS有靶向药了。该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者,用AMG510治疗(180mg/360mg/720mg/960mg)。最后有29例患者可评估疗效,包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。结果显示,总体人群的ORR为17.24%,DCR为79.31%,并且疗效持续长久。重点是,在10例NSCLC患者中,ORR创下史上新高,达到50%,而DCR更是满分100%!对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者,AMG510即将带来救赎。4、同时我们也期待A+奥希替尼 EA5182研究数据的公布。三分治,七分养为改善患者身体状况,提高患者生活质量。病区护士长柳丽娜老师精心讲解“高配”营养套餐,为抗癌攻坚战提供营养支持。精美的PPT,通俗易懂的讲解赢得了病友一致好评。   此次患教会活动圆满结束,董晓荣教授带领医护团队将病友们送出会场,病友们洋溢着微笑,与我们挥手作别,期待下一次相聚。

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董晓荣教授:免疫治疗超进展细分说

    近年来,以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)在多种瘤种中均表现出不错的疗效,在肿瘤治疗领域中的地位也日益重要。由于免疫治疗独特的作用机制,肿瘤对免疫治疗的反应也与传统治疗不尽相同。部分患者接受免疫治疗后会出现影像先进展再缓解的现象,也就是所谓的“假性进展”,也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象, 称为“超进展”,值得一提的是,超进展不是免疫治疗的特有现象,化疗和靶向治疗也有超进展的报道。超进展的定义在2016年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)会议上,免疫超进展的研究首次被报道,当时一份不太显眼的壁报提出“Paradoxical progressive disease”(PPD)这一概念,并使用肿瘤生长速率(TGR)>50%来定义PPD,TGR则主要通过免疫治疗前后CT扫描测量的肿瘤大小改变,以及发生这些变化所用时间来进行计算。随后古斯塔夫·鲁西研究院的Champiat团队明确提出了超进展 (HPD)这一概念,在这之后,很多学者都对超进展现象进行了报道,并将其定义进行补充和完善。目前,比较全面的超进展定义如下,在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件:①在免疫治疗中,肿瘤进展时间小于两个月;②肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%;③免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。超进展的发生率及预后超进展的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有较大差异,目前报道在4%~29%之间,该差异除了与瘤种有关,可能还与研究中超进展的定义不同有关。非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗超进展发生率最大样本量的研究,来自古斯塔夫·鲁西研究院的Ferrara团队,该团队回顾分析了法国8家中心的406例免疫治疗患者,发现NSCLC患者免疫治疗超进展的发生率为14%(56/406),是化疗组患者超进展发生率的3倍(5%,3/59)。目前研究显示,超进展患者生存期更短。法国Ferrara的回顾性研究显示,HPD患者预后更差,中位总生存(OS)3.4个月,与非HPD患者的 6.2个月相比,差异有统计学意义(P=0.003);而在化疗组的59例患者中,未发现HPD患者与非HPD有生存差别,也可能因为样本量少。来自韩国的一项研究分析了263例免疫单药患者,该研究首次分析了普通疾病进展(PD)患者与HPD患者预后的不同,在99例PD患者中,55例发生HPD,PD患者(除去HPD)中位OS 205天, HPD患者中位OS仅为 50 天。其他研究也报道了相似结果。超进展的可能影响因素1.年龄Champiat团队研究报道,发生HPD患者的中位年龄高于未发生HPD的患者(66岁 对 55岁, P<0.007)。而在Ferrara的研究中,年龄大小(≥65岁和<65岁)与HPD发生率无相关性。CheckMate 171 (NCT02409368) 研究,即Nivolumab治疗经治晚期鳞癌的欧洲多中心、单臂、Ⅱ期研究分析显示,年龄≥70岁的患者与全组人群9周的部分缓解(PR)率均为14%,两组中位OS分别为9.9个月与11.2个月,老年患者未出现生存更差的表现。2.远处转移灶数目Ferrara团队研究报道了HPD发生率与转移灶数目相关,多因素分析显示>2个部位比≤2个部位HPD发生率更高;但Champiat团队的研究未得出同样结论。3.巨噬细胞Lo Russo等的研究回顾分析了152例接受免疫治疗的NSCLC患者,发现HPD患者与非HPD患者相比,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)无差别,而HPD患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集,使用免疫荧光染色发现,在HPD患者中观察到一种免疫表型的巨噬细胞,其CD163、 CD33和 PD-L1 都为阳性,且共表达;与非HPD患者相比具有统计学差异(P <0.0001)。4.T细胞差异韩国的一项回顾性研究,分析了2014年4月-2018年11月263例接受免疫治疗的NSCLC患者,按照肿瘤生长动力学(TGK)、肿瘤生长速率(TGR)、肿瘤进展时间(TTF)等指标发生率划分,HPD的发生率分别为 20.9% (55例), 20.5% (54例), 和37.3% (98 例)。病理类型与HPD无关,而外周血分析显示,HPD相较非HPD患者,血液中效应/记忆T细胞中比例更少,而耗竭CD8+T细胞比例更高。5.MDM2/4扩增Kato 等对155例免疫治疗患者进行了分析,6例MDM2/4扩增患者TTF<2个月,4例符合研究HPD定义,肿瘤体积增加55%到 258%,生长速率分别是基线的2.3-, 7.1-, 7.2- 和42.3-倍,MDM2/4扩增HPD发生率远高于MDM2/4未扩增患者。而Lo Russo等的回顾分析有30例获得MDM2/4信息的患者,MDM2/4 扩增在HPD和非HPD患者中并无差别。超进展的发生机制免疫超进展的发生是否是免疫检验点抑制剂(ICI)引起还没有定论,因为大多报道HPD的研究都是单臂,没有设置对照。Ferrara团队406例NSCLC的回顾分析中设置了化疗治疗的队列,HPD发生率免疫治疗更高,但不是随机对照研究。在一系列免疫治疗对比化疗的RCT研究中,例如:CheckMate 057、CheckMate 141、Keynote 045、IMvigor211等,发现在试验的早期(开始治疗后3-6个月)免疫治疗组相比化疗的存活率更低,也许与两组超进展发生不同有关,但以往RCT研究没有收集患者治疗前肿瘤生长速率数据,不能证明这点。对于免疫超进展发生机制的研究可能釜底抽薪解决这个问题。超进展可以视为免疫治疗原发性耐药的一种类型,其机制仍在探索中,涉及到肿瘤细胞本身及肿瘤微环境如肿瘤相关抗原表达的缺失、免疫抑制细胞(Treg等)的浸润等等多种因素。此外,表达PD-1的Treg细胞的大量扩增也是免疫治疗超进展的潜在机制之一,与肿瘤细胞一样,Treg细胞表面同样表达免疫检查点(CTLA-4,PD-1)以及刺激性受体,当PD-1/PD-L1被阻断后,引起Treg细胞的反馈性增殖,进而抑制机体的免疫功能。目前认为,导致免疫治疗超进展现象发生的机制主要有以下五个方面。⏩  阻断PD-1/PD-L1可能增强调节性Treg细胞,导致免疫抑制肿瘤微环境;⏩  阻断PD-1/PD-Ll,替代检查点的代偿性上调可能导致耗竭T细胞增加;⏩ 抑制PD-1/PD-L1可能影响免疫抑制细胞亚群的极化,如M2巨噬细胞、树突状细胞(DCs)或髓源性抑制细胞(MDSCs),导致分泌免疫抑制细胞因子或可溶性介质;⏩ PD-1/PD-L1阻滞可能引发不受控制的Th1和Th17细胞介导的炎症反应,这种反应有利于肿瘤免疫逃逸和加速肿瘤生长;⏩  PD-1/PD-L1阻断可能通过激活原癌基因信号通路直接影响肿瘤细胞生长。意大利Capalbo 等的研究发现Gal-3高表达患者接受免疫治疗容易进展(19/21PD),并观察到早期超进展现象。在基础研究中已证明,肿瘤细胞分泌Gal-3可以将M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞,发挥免疫抑制和促肿瘤作用。Lo Russo等的研究用发生免疫治疗耐药的肺癌细胞系移植小鼠和PDX小鼠,证明抗PD-1单抗(去掉FC段)治疗对比完整的抗PD-1单抗可以抑制肿瘤细胞生长,提出HPD的发生的可能机制是抗PD-1单抗通过Fc-Fc受体激发M2样巨噬细胞介导了超进展。如果这些机制能被更加严格的研究证实,才能下免疫治疗引起了HPD的结论。同时,也期待免疫HPD的前瞻性随机对照临床研究。超进展的应对原则超进展在免疫治疗中发生率相较化疗明显升高,并且无法预测,那么在临床实践中该如何应对超进展呢?首先也是最重要的一点:告知患者。接受免疫治疗的患者有权知晓超进展可能是免疫治疗“不良反应”之一以及其可能导致的不良影响;另外,则是肿瘤评估模式的改变,目前的免疫治疗肿瘤评估方式基本都是基于假性进展进行设计的,尽管能够很好的识别哪些患者发生了假性进展并且使其受益,但缺失治疗前以及治疗后的肿瘤生长动力学的评估,使相当一部分患者没有及时的发现超进展的发生。超进展的诊断需要进行三次CT扫描:即在基线前进行初始CT扫描;在治疗开始前进行基线CT扫描;在治疗后第一个评估点进行第三次CT扫描。然后测量基线前CT扫描和基线CT扫描之间的肿瘤生长速度,然后测量基线CT扫描和第三次CT扫描之间的肿瘤生长速度。对于免疫治疗,除了评估用药后的疗效,其用药前的肿瘤生长动力学资料也非常重要。但是这在临床常规中的操作较为繁琐,新的治疗评估方式在免疫治疗中非常重要,这也对临床试验的设计提出了新的挑战。超进展在免疫治疗中并不少见,但其具体机制仍旧不明。关于超进展的争议很多,但总体而言,免疫治疗中的超进展现象似乎限于10%左右的患者中。免疫治疗超进展的提出,提示临床实践中进行早期肿瘤评估与肿瘤生长动力学评估可能对PD-1/PD-L1抗体的使用具有指导意义,此外,免疫治疗生物标记物的检测也不应仅局限于免疫治疗的疗效预测,也应筛选能够预测超进展患者的生物指标。免疫治疗超进展的发现并不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践,而让我们更加关注免疫治疗的细节问题,从而为更多患者的精准治疗提供指导。                                                                                                      作者 | 董晓荣 张瑞光(华中科技大学同济医学院附属协和医院)参考文献向上滑动阅览1.Bourhis J, Wilson G, Wibault P, et al. 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【肺癌患者招募】MET抑制剂——沃利替尼招募晚期非小细胞肺癌(NSCLC)或转移性肺肉瘤样癌患者

肺肉瘤样癌在肺部恶性肿瘤中较为罕见,占肺部非小细胞肺癌的0.1%~0.4%。为一类含有肉瘤样成分梭形细胞和/或巨细胞的低分化非小细胞肺癌。临床上很多肺肉瘤样癌患者在初诊时已经为晚期或术后出现复发转移。研究发现,MET基因14外显子跳跃缺失(MET exon14-skipping)在肺肉瘤样癌中的发生率可高达20~30%,是这种癌症的一大原因。 沃利替尼是一种强效、高选择性小分子c-Met激酶抑制剂,为国家“十二五”“重大新药创制”科技重大专项,也是国家1.1类新药。目前,沃利替尼的全球开发已涵盖多种c-Met异常的实体瘤。近期,一项评价沃利替尼治疗MET突变的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)和肺肉瘤样癌(PSC)的II期临床研究正在进行患者招募。要点提示 1.基本符合以下条件的患者可考虑拨打下方联系电话咨询报名。(1)含有MET外显子14突变,既往标准治疗(含铂化疗方案)失败,或者临床上不适合进行化疗的,经组织学诊断的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌或其他非小细胞肺癌;(2)受试者应有可测量病灶(根据RECIST 1.1标准);(3)ECOG 体力状况 0或1 分, 预期生存超过12周;(4)排除有对EGFR、ALK、ROS1靶向药物敏感的基因变异的患者;(5)排除同时患有不适合此项研究的其他症状的患者。2.无对照组。3.条件符合者,及时安排入组,无需等待。研究者信息及联系电话主要研究者信息单位名称:华中科技大学附属协和医院肿瘤中心姓名:董晓荣  教授职称:主任医师电话:027-85728022通讯地址:湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心研究咨询人员:程诗诗__18627717282 微信咨询:wuhanunionhospital 试验药物简介· 名称:沃利替尼· 药品注册分类: 1.1类· 作用机制:c-Met激酶抑制剂· 规格:200mg/片、100/mg/片 药品试验背景研究药物沃利替尼是和记黄埔医药(上海)有限公司自主研发的一种强效、高选择性小分子c-Met激酶抑制剂,为国家“十二五”“重大新药创制” 科技重大专项,也是国家1.1 类新药,目前已有超过458 例实体瘤患者接受过或正在接受沃利替尼的治疗。研究试验设计1. 单臂、开放设计;2. 局部晚期或转移性肺肉瘤样癌(PSC)和其他非小细胞癌(NSCLC)患者,预计2019年6月底入组60例受试者;3. 体重≥50kg 600mg QD,体重<kg 400mg QD;餐后1小时内服药;4. 每21天为一个疗程,每两个疗程进行一次疗效评估。招募对象年龄≥18岁(含临界值),不限男女。以下为详细招募信息,懂得较多的患者可以咨询看下,看不懂的患者只看文章开头即可,如果情况大概符合可直接联系工作人员咨询细节。 入选标准1. 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书,愿意并能够遵从研究流程;2. 年龄 ≥18岁;3. 含有MET外显子14突变的经组织学诊断的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌或其他非小细胞肺癌;4. 队列1:既往标准治疗(含铂化疗方案)失败(疾病进展或毒性不耐受)或者临床上不适合进行化疗,且既往未曾接受过任何针对c-MET治疗(例如,但不限于克唑替尼,Onartuzumab);队列2:既往接受过针对c-Met治疗并出现耐药进展(例如,但不限于克唑替尼,Onartuzumab);5. 受试者应有可测量病灶(根据RECIST 1.1标准);6. ECOG 体力状况评分 0或1 分或卡氏(Karnofsky)评分≥80;7. 预期生存超过12周;8. 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L,血小板≥100 ×109/L,血红蛋白≥ 9g/dL;9. 血清总胆红素正常时,丙氨酸转氨酶(ALT)或天门冬氨酸转氨酶(AST)≤2.5倍正常值上限(ULN);或1x ULN <血清总胆红素<1.5x ULN时,ALT和AST正常;10. 血清肌酐<2 x ULN,或肾小球滤过率(GFR)≥ 40ml/min(以临床试验中心检测方法为准,如Cockcroft―Gault公式,MDRD或CKD-EPI方程,EDTA清除率或24小时尿液收集);11. 国际标准化比值(INR)<1.5x ULN且部分活化凝血酶原时间(aPTT)< 1.5x ULN(除非接受影响上述检测值的治疗性抗凝治疗);12. 已知存在癌性血栓或深静脉血栓,低分子肝素(LMWH)治疗稳定≥2周者可入组;13. 有生育能力的妇女必须同意在筛选期至研究药物停用4周内使用有效的避孕方法,例如完全禁欲、输卵管结扎、口服、透皮或阴道内使用激素类避孕药、注射避孕药物、宫内节育器、宫内避孕给药装置和男性结扎术,其男性伴侣须同时使用避孕套(完全禁欲除外);不能哺乳;育龄妇女在筛选期妊娠试验须为阴性或必须满足如下任一要求:50岁以上,并且停止外源性激素治疗后无月经1年或1年以上的绝经后女性;或年龄不满50岁的妇女停止外源性激素治疗后无月经1年或1年以上,且促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平在绝经后范围;或行不可逆绝育手术(子宫切除术或双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术但不包括输卵管结扎);14. 性伴侣为育龄期妇女的男性受试者在研究期间和研究药物停用6个月之内,性交时须使用避孕套;15. 能口服和吞咽药物。排除标准1. 有对EGFR、ALK、ROS1靶向药物敏感的基因变异;2. 现在罹患其它恶性肿瘤,或过去5年内患浸润性恶性肿瘤。患有I 期恶性肿瘤经过根治至少3年,研究者认为复发可能性小的除外。患有经根治过的原位癌(非浸润性)及除恶性黑素瘤以外的皮肤癌患者可以入选;3. 研究治疗开始前3周内进行过抗肿瘤治疗,包括化疗,激素治疗,生物治疗、免疫治疗或抗肿瘤适应症的中药,或者研究治疗开始前2周内接受过小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如EGFR-TKI)治疗;4. 研究治疗开始前4周内接受广泛放射治疗(包括放射性核素治疗如锶-89)或研究治疗开始前1周内接受过姑息性局部放疗或上述放疗不良反应未恢复;5. 研究治疗开始前4周内接受过大手术或研究治疗开始前1周内接受过小手术(静脉置管术除外);6. 研究治疗开始前两周内(圣约翰草为3周)服用过CYP3A4的强诱导剂或抑制剂,或CYP1A2的强抑制剂,或治疗窗较窄的CYP3A4底物;7. 既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平(脱发除外);8. 具有临床意义的活动性感染包括但不限于结核病,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(HIV1/2抗体阳性);9. 活动性乙肝(乙肝表面抗原(HBsAg)阳性)或丙肝(HCV)患者;  以下既往的乙肝感染者或缓解的乙肝感染者除外:• HBsAg阴性且乙肝核心抗体(anti-HBc)阳性• HBsAg阳性但转氨酶正常持续6个月以上且HBV DNA水平在0-2000IU/ml(非活动性乙肝携带者)且愿意在研究期间使用抗病毒治疗• HBV DNA水平>2000IU/ml但预防性抗病毒治疗在3个月以上且愿意在研究期间使用抗病毒治疗    丙肝抗体阳性但HCV RNA聚合酶链式反应(PCR)检测阴性患者可入选;10. 研究治疗开始前3个月内有急性心肌梗死、不稳定心绞痛,中风或短暂性缺血性发作、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为2级以上(含2级)的充血性心力衰竭;11. 药物不能控制的高血压(即药物治疗后血压≥150/95mmHg);12. 筛选期平均静息校正QT间期(QTcF)女性> 470msec或男性>450msec(3次12导联心电图ECG检测结果)或存在导致QTc间期延长的危险因素如补充治疗无法纠正的慢性低血钾、先天性或家族性长QT间期综合征、家族史存在一级亲属中有40岁以下不明原因的猝死、或合并使用任何已知可以延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的药物(详见附件6);13. 任何重要的心律异常如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR间期> 250msec;14. 研究治疗开始前存在脑膜转移,脊髓压迫,或活动性脑转移;但无症状(如无神经功能障碍,癫痫或其它典型中枢神经系统转移症状和体征)且不需要皮质类固醇激素或抗癫痫治疗的脑转移患者可入选;接受脑部放疗患者,有影像学证据显示脑转移病灶距首次影像学诊断脑转移无进展至少4周的可入选;15. 活动性胃肠道疾病或其它情况显著影响口服研究药物的吸收,分布,代谢或排泄(如活动性溃疡、难治性恶心、呕吐、2级或以上腹泻和吸收不良综合征);16. 根据研究者判断患者参加本临床研究的依从性不足或不能遵从研究的限制和要求;17. 研究治疗开始前3周内参加过其它药物临床试验且服用过研究药物;18. 任何其它疾病,代谢异常,体格检查异常或实验室检查异常,根据研究者判断,有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态,或者将会影响研究结果的解读,或者使患者处于高风险的情况。看到本文的请转发给需要的患者。  

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董晓荣教授:免疫治疗超进展

由于免疫治疗独特的作用机制,肿瘤对免疫治疗的反应也与传统治疗不尽相同。部分患者接受免疫治疗后会出现影像先进展再缓解的现象,也就是所谓的“假性进展”,这一现象促进了iRECIST评价标准的诞生,用于免疫治疗疗效的评估。也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象, 称为“超进展”,不过,超进展也不是免疫治疗所特有,化疗和靶向治疗也有超进展的报道1, 2。  最先报道免疫超进展的研究是在2016年ESMO会议上,当时一份不太显眼的壁报提出Paradoxical progressive disease(PPD)这一概念,并使用肿瘤生长速率TGR(Tumor Growth Rate)>50%来定义PPD,主要是通过免疫治疗前后CT扫描测量的肿瘤大小变化以及发生这些变化所用时间来进行计算3。随后古斯塔夫·鲁西研究院的Champiat团队明确提出超进展Hyperprogressive disease(HPD)的概念4,在这之后,很多学者都对超进展现象进行了报道,并将其定义进行补充和完善,目前比较全面的超进展的定义为:在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件,1、免疫治疗中肿瘤进展时间小于两个月;2、肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%;3、免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上5。 肿瘤免疫治疗疗效反应类型 超进展的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有比较大的差异,目前的报道在4%-29%之间6,这个差异除了与不同瘤种,可能与研究中超进展定义不同也有关。非小细胞肺癌免疫治疗超进展发生率最大样本量的研究来自古斯塔夫·鲁西研究院的Ferrara团队,他们回顾分析了法国8家中心的406例免疫治疗患者,发现非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的超进展发生率为14%(56/406),是化疗组患者超进展发生率3倍(5%,3/59)7。目前这些研究都发现超进展患者生存期更短。刚提到的法国Ferrara的回顾性分析显示,HPD患者的生存预后显著更差(中位OS为3.4个月vs 非HPD 6.2个月,p=0.003),而化疗队组59例患者未发现HPD患者与非HPD有生存差别,也可能因为样本量少7。来自韩国的一项研究分析了263例免疫单药患者,这个研究第一个分析了普通PD和HPD生存预后不同,99例PD患者中55例发生HPD,PD患者(除去HPD)中位OS  205天, HPD患者中位OS仅为 50 天 (HR, 5.079; 95% CI, 3.138-8.226)8。其他研究也报道了相似结果9。那么超进展的发生与哪些因素相关呢?1、年龄:Champiat团队研究里报道发生HPD中位年龄比没发生HPD的高,66岁 vs 55岁, p<0.0074。而Ferrara的研究里,报道年龄大小(≥65岁和<65岁)与HPD发生率无相关性7。CheckMate 171 (NCT02409368) 即Nivolumab治疗经治晚期鳞癌的欧洲多中心、单臂、II期研究分析显示,年龄≥70岁的患者与全组人群9周的PR率均为14%,中位的OS两组分别为9.9月和11.2月,老年患者没有显示出更差的生存期10。2、远处转移灶数目:Ferrara团队研究里报道HPD发生率与转移灶数目相关,多因素分析显示>2个部位比≤2个部位显著更高7;但Champiat团队的研究未得到同样结论4。3、巨噬细胞:Lo Russo et al.回顾分析152例接受免疫治疗的NSCLC患者,发现HPD患者与非HPD患者相比,肿瘤浸润淋巴细胞TIL无差别,而HPD患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集,使用免疫荧光染色发现HPD患者都观察到一种免疫表型的巨噬细胞,其CD163、 CD33和 PD-L1 都为阳性,且共表达;与非HPD患者相比具有统计学差异,P <0.000111。4、T细胞差异:来自韩国的一项回顾性研究,分析了2014年4月-2018年11月263例接受免疫治疗的NSCLC患者,HPD的发生按照TGK、TGR、TTF等指标发生率分别为55例 (20.9%), 54例 (20.5%), and 98 例(37.3%) 。病理类型与HPD无关,而外周血分析显示HPD相较非HPD患者,血液中效应/记忆T细胞中比例更少,而耗竭CD8+T细胞比例更高8。5、MDM2/4扩增: Kato et al.的155例免疫治疗患者研究,6例MDM2/4扩增患者 TTF <2个月,4例符合研究HPD定义:肿瘤体积增加55%到 258%,生长速率分别是基线的2.3-, 7.1-, 7.2- 和42.3-倍,MDM2/4扩增HPD发生率远高于MDM2/4未扩增患者5。而Lo Russo et al.的回顾分析有30例获得MDM2/4信息的患者,MDM2/4 扩增在HPD和非HPD患者中并无差别11。免疫超进展的发生是否是免疫检验点抑制剂引起还没有定论,因为大多报道HPD的研究都是单臂,没有设置对照。Ferrara团队406例非小细胞肺癌的回顾分析中设置了化疗治疗的队列,HPD发生率免疫治疗更高,但不是随机对照研究。在一系列免疫治疗对比化疗的RCT研究中,例如:CheckMate 057、CheckMate 141、Keynote 045、IMvigor211等,发现在试验的早期(开始治疗后3-6个月)免疫治疗组相比化疗的存活率更低6,也许与两组超进展发生不同有关,但以往RCT研究没有收集患者治疗前肿瘤生长速率数据,不能证明这点。对于免疫超进展发生机制的研究可能釜底抽薪解决这个问题。超进展的发生机制仍旧在探索中,超进展可以视为免疫治疗原发性耐药的一种类型,其机制涉及到肿瘤细胞本身及肿瘤微环境如肿瘤相关抗原表达的缺失、免疫抑制细胞(Treg等)的浸润等等多种因素。此外,表达PD-1的Treg细胞的大量扩增也是免疫治疗超进展的潜在机制之一,与肿瘤细胞一样,Treg细胞表面同样表达免疫检查点(CTLA-4,PD-1)以及刺激性受体,当PD-1/PD-L1被阻断后,引起Treg细胞的反馈性增殖,进而抑制机体的免疫功能12。目前认为,导致免疫治疗超进展现象发生的机制主要有以下五个方面:1. 阻断PD-1/PD-L1可能增强调节性Treg细胞,导致免疫抑制肿瘤微环境;2. 阻断PD-1/PD-Ll,替代检查点的代偿性上调可能导致耗竭T细胞增加;3. 抑制PD-1/PD-L1可能影响免疫抑制细胞亚群的极化,如M2巨噬细胞、树突状细胞(DCs)或髓源性抑制细胞(MDSCs),导致分泌免疫抑制细胞因子或可溶性介质;4. PD-1/PD-L1阻滞可能引发不受控制的Th1和Th17细胞介导的炎症反应,这种反应有利于肿瘤免疫逃逸和加速肿瘤生长;5. PD-1/PD-L1阻断可能通过激活原癌基因信号通路直接影响肿瘤细胞生长6。意大利Capalbo et al.的研究发现Gal-3高表达患者接受免疫治疗容易进展(19/21PD),并观察到早期超进展现象13。在基础实验中已证明肿瘤细胞分泌Gal-3可以将M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞,发挥免疫抑制和促肿瘤作用14。Lo Russo et al.的研究用发生免疫治疗耐药的肺癌细胞系移植小鼠和PDX小鼠证明抗PD-1单抗(去掉FC段)治疗对比完整的抗PD-1单抗可以抑制肿瘤细胞生长,提出HPD的发生的可能机制是抗PD-1单抗通过Fc-Fc受体激发M2样巨噬细胞介导了超进展11。如果这些机制能被更加严格的研究证实,才能下免疫治疗引起了HPD的结论。同时也期待免疫HPD的前瞻性随机对照临床研究。 免疫HPD可能机制超进展在免疫治疗中发生率相较化疗明显升高,并且无法预测,那么在临床实践中该如何应对超进展呢?首先也是最重要的一点:告知患者。接受免疫治疗的患者有权知晓超进展可能是免疫治疗“不良反应”之一以及其可能导致的不良影响。另外则是肿瘤评估模式的改变,目前的免疫治疗肿瘤评估方式基本都是基于假性进展进行设计的,尽管能够很好的识别哪些患者发生了假性进展并且使其受益,但缺失治疗前以及治疗后的肿瘤生长动力学的评估,使相当一部分患者没有及时的发现超进展的发生。超进展的诊断需要进行三次CT扫描:即在基线前进行初始CT扫描;在治疗开始前进行另一次基线CT扫描;在治疗后第一个评估点进行第三次CT扫描。然后测量基线前CT扫描和基线CT扫描之间的肿瘤生长速度,然后测量第二次基线CT扫描和第一次评估之间的肿瘤生长速度。对于免疫治疗,除了评估用药后的疗效,其用药前的肿瘤生长动力学资料也非常重要。但是这在临床常规中的操作较为繁琐,新的治疗评估方式在免疫治疗中非常重要,这也对临床试验的设计提出了新的挑战。超进展在免疫治疗中并不少见,但其具体机制仍旧不明,关于超进展的争议仍旧很多。但总体而言,免疫治疗中的超进展现象似乎限于10%左右的患者。免疫治疗超进展的提出提示临床实践中进行早期肿瘤评估与肿瘤生长动力学评估可能对PD-1/PD-L1抗体的使用具有指导意义,此外,免疫治疗生物标记物的检测也应不仅仅局限于预测免疫治疗的疗效,也应筛选预测超进展患者的生物标记物。免疫治疗超进展的发现并不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践,而应让我们更注意到免疫治疗的细节问题,为更多患者的精准治疗提供指导。                                                                                                              华中科技大学协和医院肿瘤中心   董晓荣    张瑞光 参考文献1.Bourhis J, Wilson G, Wibault P, et al. 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【肺癌患者招募】ALK抑制剂——X-396胶囊招募ROS1阳性非小细胞肺癌患者

X-396胶囊根据克唑替尼结构改造的第二代新型强效、高选择性的第二代ALK抑制剂;同时还具有抗多种激酶(包括ALK、ROS1、c-met、TRK1/2/3等靶点),可用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。最近,一项评价X-396胶囊治疗ROS1阳性NSCLC疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究正在进行患者招募,请大家珍惜机会。要点提示(1)男性或女性,年龄≥18岁(2)ECOG体力状态评分≤ 1分。(3)具有经组织学或细胞学证实的不可手术切除的局部晚期或转移性NSCLC。(4)患者必须至少有一个未经过放射治疗的可测量的肿瘤病灶。(5)受试者必须经过由中心实验室进行进行ROS1检测,确认为ROS1阳性。(6)纳入克唑替尼复治患者,克唑替尼末次用药与X-396首次用药间隔至少2周。研究者信息及联系电话1. 主要研究者信息单位名称:华中科技大学附属协和医院肿瘤中心姓名:董晓荣  教授职称:主任医师电话:027-85728022通讯地址:湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心研究咨询人员:程诗诗__18627717282 试验药物简介X-396(Ensartinib)是第2代ALK抑制剂本试验的适应症是ROS1阳性NSCLC注册分类:原化药药品类1.1类规格:25mg/粒,100mg/粒作用机制:根据克唑替尼结构改造的第二代新型强效、高选择性的第二代ALK抑制剂;对ROS1、c-met、TRK1/2/3等靶点均有抑制作用。                                                                  克唑替尼                                                                   X-396                                                                                  x-396药物作用机制 药品试验背景C-ROS致癌基因1(ROS1)位点易位或倒位(统称为ROS1融合或阳性)是继表皮生长因子(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合之后又一明确的NSCLC驱动基因。ROS1阳性是1987年第一次在神经胶质母细胞瘤中被发现的,后续在其他几个恶性肿瘤里也发现了ROS1阳性,如胆管癌、卵巢癌、胃癌和NSCLC。国内外研究显示,ROS1阳性NSCLC约占所有NSCLC的1-2%,ROS1阳性和ALK阳性一般是互斥的,但在极少数情况下可以和EGFR阳性共存,由于ROS1与ALK具有高度的同源性,所以ALK抑制剂具有治疗ROS1阳性的NSCLC患者的潜力。2017年10月,中国NMPA批准了克唑替尼用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC的适应症。克唑替尼是目前全球范围内唯一一个上市的ROS1抑制剂。X-396是一种新型强效、高选择性的第二代ALK抑制剂,且对ROS1具有较好的选择性抑制作用。研究试验设计 l 本研究为单臂、开放、多中心的II期临床试验,计划入组59例既往化疗线数≤1的ROS1阳性NSCLC患者, 合格患者将每日一次口服225mg X-396胶囊,直到疾病进展或出现不可耐受毒性,研究者或受试者决定退出、失访、开始使用其他抗肿瘤治疗或死亡。l 试验范围:国内试验招募对象年龄≥18岁(含临界值),不限男女。以下为详细招募信息,懂得较多的患者可以咨询看下,看不懂的患者只看文章开头即可,如果情况大概符合可直接联系工作人员咨询细节。入选标准:1. 性别:男女均可;年龄:≥18岁。2. 组织学或细胞学证实为不可手术切除的局部晚期或转移性NSCLC(依据TNM分期系统2017第八版,参见附录1)。3. 既往经三级甲等医院或其它合法医疗机构书面报告为ROS1阳性,且患者需在入组之前提供诊断时/后获取的肿瘤组织学标本(包括细胞蜡块)或者活检组织标本送中心实验室进行ROS1检测(Amoy RT-PCR检验),确认为ROS1阳性。以探索性研究为目的纳入的克唑替尼复治患者必须在耐药后进行活检并送中心实验室检测ROS1基因状态,确定为ROS1阳性。4. 既往化疗线数≤1(术后辅助化疗,如在治疗期间或结束后12个月内复发或转移即视为1线化疗),且前次化疗结束距离X-396首次用药间隔至少3周;纳入克唑替尼复治患者的探索性研究,克唑替尼末次用药与X-396首次用药间隔至少2周。5. 除脱发外的药物相关毒性反应均应缓解至1级或以下(依据CTCAE 4.03标准)。6.  患者必须至少有一个未经过放射治疗的依照RECIST v1.1标准可测量的肿瘤病灶。7. ECOG体力状态评分为0分-1分(参见附录2)。8. 预计生存期≥3个月。9. 具有一定的器官系统功能(检测前14天内未进行输血或使用成分血),定义如下:l ANC≥1.5×109/Ll 血小板≥100×109/Ll 血红蛋白≥9 g/dLl 总胆红素≤1.5×ULNl 若无肝转移,ALT和AST≤2.5×ULN; 肝转移时,二者≤5×ULN;l 肌酐≤1.5×ULN。若肌酐>1.5×ULN,以Cockcroft-Gault公式法计算得肌酐清除率≥50 mL/min,或测得24h尿肌酐清除率≥50 mL/min,则患者仍然可以入选。公式1:Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/72×Scr(mg/dl) 公式2:Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(umol/L)] 女性均按计算结果×0.85。 注: Ccr表示内生肌酐清除率, Scr表示血肌酐)10. 不需要使用类固醇或抗惊厥药物治疗的无症状中枢神经系统(CNS)转移。11. 同意在整个研究治疗期间和治疗结束后至少3个月使用有效的方法避孕(除节育后的男性患者或节育、绝经后的女性患者外)。12. 能够理解试验性质,愿意且能够遵从试验和随访程序安排,并自愿签署书面知情同意书。排除标准:1.  目前正在接受其他抗肿瘤全身治疗。2.  既往接受过除化疗以外的其他抗肿瘤全身治疗包括免疫治疗、抗血管生成药物、靶向治疗(注:与化疗进行一线联合治疗的情况除外;探索性研究允许接受过克唑替尼)。3.  过去3年中曾发生除了NSCLC外的其他恶性肿瘤(不包括已治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌,以及内窥镜下切除的早期胃肠道肿瘤、子宫颈原位癌、早期前列腺癌。4. 在X-396首次给药前4周内参加过其他药物临床试验的患者。5. 在X-396首次给药之前4周内进行了大型手术;在首次给药前2周内接受了放射治疗。6. 曾接受干细胞移或器官移植。7.  脑膜瘤/脑膜转移肿瘤患者。8.  具有临床意义的,未获控制的心脑血管疾病,包括但不限于:l QTcF间期≥450 ms(采用Fridericia公式进行校正,QTcF=QT/[RR^0.33])或心电图检查异常且经临床医生判断有临床意义者l 不受控制的高血压(收缩压>160 mmHg和/或舒张压>100mmHg)l 严重的糖尿病、甲状腺等疾病(CTCAE 4.03标准≥3级)l 须用药物干预的心律失常(CTCAE v4.03≥2级)或传导问题l 首次给药之前的6个月内出现如下情况:Ø 充血性心力衰竭Ø 心肌病或心肌梗死Ø 严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植(搭桥)Ø 脑血管意外(包括短暂性缺血发作)9. 活动性乙型肝炎(血清HBV DNA≥500 IU/ml)、丙型肝炎、艾滋病病毒抗体阳性、梅毒螺旋体抗体阳性(既往感染梅毒,但目前已治愈的情况仍能入组)。10. 吞咽功能障碍、活动性胃肠道疾病或其他显著影响X-396的吸收、分布、代谢以及排泄的疾病。11. 既往间质性肺病史、药物性间质性肺病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎史,或任何临床上活动性间质性肺病的迹象。12. 开始治疗前7天血清妊娠试验阳性的育龄期女性、妊娠或哺乳期女性。 13. 已知会对X-396胶囊或其任何辅料(微晶纤维素,硬脂酸,羟丙基甲基纤维素)产生变态反应的患者。14. 首次给药前14天内使用过或在研究期间需要服用以下药物的患者:引起QTc间期延长和/或诱导尖端扭转型室性心动过速风险的药物;CYP3A4强效抑制剂或强效诱导剂。15. 正在接受任何抗凝剂治疗者。16. 研究者认为的可能会增加参加研究相关的风险、或可能干扰研究结果解读的其它重症、急性或慢性医学状况或精神状况。17. 研究者判断为依从性不佳,或由其他情况导致不适合参加本试验的患者。看到本文的请转发给需要的晚期非小细胞肺癌患者。  

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【肺癌患者招募】O药、O药联合伊匹木单抗或者化疗招募非小细胞肺癌患者

现有一项比较Nivolumab、Nivolumab联合、Nivolumab联合含铂剂二联化疗与含铂剂二联化疗治疗未经化疗的IV期或复发性(NSCLC)受试者的开放标签、随机III期试验正在进行患者招募,符合条件的患者将获得免费用药机会。 要点提示 基本符合以下条件的患者可考虑拨打下方联系电话咨询报名。 (1)男性或女性,年龄≥18岁 (2)ECOG体力状态评分≤1分。 (3)具有经组织学或细胞学证实的IV期或复发性NSCLC,既往未将全身抗癌疗法(包括EGFR和ALK抑制剂)。 (4)既往接受辅助或新辅助化疗的受试者,既往方案最后给药发生于招募前至少6个月,允许入选。 (5)具有通过CT或MRI检查的可测量的疾病。 (6)受试者必须经过由中心实验室进行PD-L1IHC检查并有相应结果。受试者的肿瘤PD-L1表达水平必须≥1%。 研究者信息及联系电话 1.主要研究者信息 单位名称:华中科技大学附属协和医院肿瘤中心 姓名:董晓荣  教授 职称:主任医师 电话:027-85728022 通讯地址:湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心 研究咨询人员:程诗诗__18627717282 试验药物简介   名称:Nivolumab注射液/伊匹木单抗注射液   药品注册分类:治疗用生物制品   作用机制:PD-1和CTLA-4是两种共抑制分子,两者使用不同的机制限制T细胞活化,PD-1与肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞上的PD-L1/L2配接抑制T细胞的增殖和肿瘤杀伤活性。而CTLA-4与B7分子配接,降低T细胞活化水平,抑制T细胞增殖。 Nivolumab是抗PD-1的单抗,与PD-1结合后阻断PD-1与PD-L1/L2的结合,从而解除对T细胞的抑制,恢复肿瘤特异性细胞毒性T细胞的杀伤功能。伊匹木单抗是抗CTLA-4的单抗,与CTLA-4结合后阻断CTLA-4与B7分子配接,从而使得刺激信号恢复,更多的肿瘤特异性T细胞活化和增殖 。联合抗CTLA-4和抗PD-1单抗的机制:PD-1和CTLA-4两种共抑制分子在T细胞活化阶段抑制作用是不同的,CTLA-4主要在淋巴结,T细胞活化和记忆T细胞形成的早期阶段发生作用;PD-1则主要在肿瘤组织周围抑制T细胞杀伤功能,理论上同时解除两个阶段的抑制会使免疫功能得到最大恢复。   规格:100mg/10ml  / 200mg/40ml 药品试验背景 Nivolumab目前在美国和欧洲已经获批用于治疗在接受含铂剂化疗治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。 到目前为止Nivolumab耐受良好,相对于根据免疫调节作用机制预测的毒性而言,安全性是有利的。 在一项NSCLC受试者1期研究(CA209012)中,正在按照几种不同剂量和方案评价Nivolumab联合伊匹木单抗联合给药。尽管发现在黑素瘤受试者中评价的方案在NSCLC受试者中不耐受,但研究确定了备用方案,这些方案具有可接受的耐受性和鼓舞人心的活性,且缓解率约为在Nivolumab单药治疗中观察到的缓解率的2倍(PDL1≥1%Nivolumab 伊匹木单抗ORR=57%n=44;NivolumabORR=28%n=32)。 PDL1≥1%人群中,Nivolumab 伊匹木单抗治疗组2年OS率比Nivolumab单药治疗组更高。研究试验设计 随机、开放标签,与含铂剂二联化疗1:1对照研究; IV期或复发的PDL1≥1%的NSCLC患者; Nivolumab3mg/kgq2w 伊匹木单抗1mg/kgq6w; 每6W进行一次疗效评估。 招募对象 年龄≥18岁(含临界值),不限男女。 以下为详细招募信息,懂得较多的患者可以咨询看下,看不懂的患者只看文章开头即可,如果情况大概符合可直接联系工作人员咨询细节。 入选标准 1.签署书面知情同意书 a)受试者必须按照监管机构和研究机构的指南签署IRB/IEC批准的书面知情同意书并署上日期。知情同意书必须在进行任何方案相关程序(不属于受试者常规医疗的一部分)之前签署。 b)受试者必须愿意并且能够依从预定访视、治疗方案和实验室检查。 2.目标人群 a)ECOG体力状态评分≤1分。 b)受试者具有经组织学或细胞学证实的IV期或复发性NSCLC(根据第7届国际肺癌研究学会分类(IASLC)55)鳞状细胞或非鳞状细胞组织学特征,既往未将全身抗癌疗法(包括EGFR和ALK抑制剂)作为晚期或转移性疾病的主要疗法。 i)既往接受辅助或新辅助化疗的受试者,既往方案最后给药发生于招募前至少6个月,允许入选。 ii)局部晚期疾病既往接受根治性放化疗的受试者,化疗或放疗的最后使用(以最后发生者为准)发生于招募前至少6个月,允许入选。 c)按照RECIST1.1标准,受试者必须具有通过CT或MRI检查的可测量的疾病(附录3)。肿瘤放射学评价在随机分组之前的28天内进行。 i)如果放疗结束后,既往放疗过的区域存在有记录的(放射学检查)的疾病进展,靶病灶可以位于该部位。 d)受试者必须经过PD-L1IHC检查,该项检查应在筛选期内由中心实验室进行并有相应结果。(注意:尽管第2部分允许样本无法评价的受试者进行随机分组,但在随机分组前必须进行PD-L1检查,且结果必须记录为无法评价)。对于CHESS,受试者的肿瘤PD-L1表达水平必须≥1%(在至少100个可评价的肿瘤细胞中≥1%肿瘤细胞膜染色)。 i)必须在随机前提交福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的组织块或未染色的肿瘤组织切片以及相关的病理学报告,供生物标志物评价。肿瘤组织标本必须是新鲜的或是在招募前6个月内获得的存档样本,在获得样本后可能不会进行全身治疗(如辅助或新辅助化疗)。 ii)组织必须是空心针穿刺活检、切除或切开的活检标本。细针穿刺活检或胸腔积液引流液离心涂片不足以作为生物标志物评价和随机依据。没有软组织成分的骨病灶活检标本或脱钙的骨骼肿瘤标本也不可接受。 e)对非CNS病变进行的既往姑息性放疗必须在随机前至少2周完成。基线有症状性肿瘤病变的受试者,可能需要在随机四周内进行姑息性放疗的,强烈建议在随机前接受姑息性放疗。 f)实验室筛查值必须符合如下标准(使用CTCAE第4版): i)WBC≥2000/Μl ii)中性粒细胞≥1500/μL iii)血小板≥100x103/μL iv)血红蛋白≥9.0g/dL v)血清肌酐≤1.5xULN或计算肌酐清除率≥50mL/min(使用CockcroftGault公式) 女性CrCl=(140-年龄(岁))x体重(kg)x0.8572x血清肌酐(mg/dL) 男性CrCl=(140-年龄(岁))x体重(kg)x1.0072x血清肌酐(mg/dL) vi)AST/ALT≤3.0xULN(≤5xULN,如果存在肝转移) vii)总胆红素≤1.5XULN(Gilbert综合征受试者除外,这些受试者的总胆红素必须<3.0mg/dL)。 受试者再次入选:本项研究允许因治疗前的流程失败而中断研究的受试者再次入选(即,受试者还没有接受随机分组/还没有接受治疗)。如果再次入选,受试者必须再次签署知情同意书。 3.年龄和生育状态 a)男性或女性,年龄≥18岁 b)育龄女性(WOCBP)必须在研究药物开始给药前24小时内,血清或尿液妊娠试验呈阴性(HCG的最低灵敏度为25IU/L或等同单位)。 c)女性必须是非哺乳状态 d)WOCBP必须同意在Nivolumab治疗期间至Nivolumab最后一次给药后5个月{即,30天(排卵周期)加上Nivolumab清除所需的时间(约5个半衰期)}内遵守避孕法指导(对于H和J组接受治疗的受试者)。 WOCBP也必须同意从招募起在化疗治疗时间内,加化疗5个半衰期加30天(排卵周期的时间)即治疗结束后共30天内或在接受的化疗药物当地标签规定的时间内(以时间较长者为准)遵守避孕法指导(对于在I和K组治疗的受试者)。 e)与WOCBP有活跃性生活的男性必须同意在Nivolumab治疗期间及Nivolumab最后一次给药后7个月{即,90天(精子更新的时间加上Nivolumab清除所需的时间(约5个半衰期)}内遵守避孕法指导(对于H和J组接受治疗的受试者)。 与WOCBP有活跃性生活的男性必须同意从招募起在化疗治疗时间内,加化疗5个半衰期加90天(精子更新的时间)即治疗结束后共90天内或在接受的化疗药物当地标签规定的时间内,以时间较长者为准,遵守避孕法指导(对于在I和K组治疗的受试者)。 f)无精症男性和始终没有异性性生活的WOCBP不必遵守避孕要求。但是,这些WOCBP必须接受有关章节中描述的妊娠试验。 排除标准 1.目标疾病例外情况 a)排除携带对现有靶向抑制剂治疗(包括但不限于外显子19缺失和外显子21[L858R]置换突变)敏感的已知EGFR突变的受试者。所有具有非鳞状细胞组织学特征的受试者必须进行EGFR突变状态检查;强烈建议使用FDA批准的检查方法。排除非鳞状细胞组织学特征且EGFR状态未知或不定的受试者。 b)排除发生对现有靶向抑制剂治疗敏感的已知ALK易位的受试者。如果进行检查,强烈建议使用FDA批准的检查方法。可招募ALK状态未知或不定的受试者。 c)排除患有未经治疗的CNS转移受试者。 如果受试者CNS转移经过充分治疗,已完成治疗并且随机前神经学指标恢复至基线(不包括与CNS治疗有关的残留体征或症状)至少2周,其有资格入选。此外,受试者必须在随机前停用糖皮质激素,或接受稳定或减量中的每天剂量≤10mg的强的松(或等效剂量)至少2周。 d)受试者有癌性脑膜炎 2.病史和伴随疾病 a)在随机前受试者必须从大手术或有严重创伤中康复至少14天。 b)排除既往有恶性肿瘤(非黑色素瘤的皮肤癌及下列部位原位癌除外:膀胱、胃、结肠、宫颈/不典型增生、黑色素瘤或乳腺)的受试者,除非在入选研究前至少2年达到完全缓解且在研究期间不需要或预计不需要其他的治疗。 c)需要同时干预的其他活动性恶性肿瘤。 d)患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。受试者患有I型糖尿病、只需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤疾病(如白癜风、银屑病或脱发)或预计没有外部刺激因素不会复发的疾病,可以入选。 e)随机前14天内需要使用糖皮质激素(每天>10mg强的松等效剂量)或其他免疫抑制药物全身治疗的受试者。如果没有活动性自身免疫性疾病,允许使用吸入性或局部用类固醇激素,和每天>10mg强的松等效剂量的肾上腺激素替代治疗。 f)受试者有间质性肺病,该病有症状或可能妨碍与药物相关的肺毒性的检测或管理。 g)既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PDL-2、抗CTLA-4抗体或任何其他靶向T细胞共调控途径的治疗。 h)在随机分组前2周内使用过意向治疗研究疾病植物制品(例如,草药补充剂或中药)。 i)在随机分组前2周内接受过免疫治疗(包括但不限于胸腺素、白细胞介素-2)。 j)已知有人免疫缺陷病毒(HIV)检验阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。 k)已知的病症,研究者认为会增加研究参与或研究药物给药相关风险,或妨碍安全性结果的解释。 3.体检和实验室检查结果 a)任何乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的检查结果呈阳性,提示存在病毒,例如乙型肝炎表面抗原(HBsAg,澳大利亚抗原)阳性或丙型肝炎抗体(抗HCV)阳性(除非如果HCV-RNA阴性) b)受试者有≥2级周围神经病变 4.变态反应和药物不良反应 a)对含铂化合物或其他研究药物成分有变态反应或超敏反应的病史 5.其他排除标准 a)犯人或被强行监禁者 b)因治疗精神病或身体疾病(如传染病)而被强制拘禁者对本研究的合格标准已进行认真的推敲,以确保研究受试者的安全,确保研究的结果可用。受试者必须符合所有的合格标准。不符合入选/排除标准的受试者不得入选研究。本条规则没有例外。看到本文的请转发给需要的晚期非小细胞肺癌患者。

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【肺癌临床研究招募】AZD375:针对脑转移神奇药物——招募脑转移伴EGFR突变的非小细胞肺癌患者

在非小细胞肺癌(NSCLC)中脑部是常见转移部位,在NSCLC初诊患者中,脑转移发生率约10%左右,患者疾病进程中约 25-40%会发生脑转移。AZD3759是拥有100%颅内渗透性,疗效远超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥西替尼又一种极为有效的药物。非小细胞肺癌脑转移患者,会出现神经功能障碍:反应迟钝、痴呆,癫痫发作,运动障碍等。伴有生活质量显著降低,预后极差,缺乏非常有效的治疗方法。其原因之一在于“血脑屏障”的存在,这道屏障可阻止血液中有害物质渗入脑组织,同时也限制了药物达到脑组织;原因之二在于对一些可渗入脑组织的抗肿瘤药物不敏感。因此,既往手术、放疗是脑转移的主要治疗方法,放疗可有效的控制脑转移灶的进展,但对生存时间的延长作用有限。近年来,分子靶向、抗血管生成治疗、免疫抑制剂等药物的迅速发展,为肺癌脑转移提供了更多的治疗手段,并改善了此类患者的生存。 分子靶向药物的问世,为肺癌开辟了精确治疗新路径,非小细胞肺癌常见的突变有EGFR基因突变、ALK基因重排等,相应的分子靶向抑制剂应运而生。EGFR基因突变肺腺癌患者更容易发生脑转移,有报道显示EGFR突变型与野生型患者脑转移发生率分别 39.2% 、28.2%。2005年,以吉非替尼为代表的EGFR基因小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)改变的了EGFR基因突变型晚期NSCLC的治疗格局,同时为脑转移患者治疗带来了曙光。既往临床研究提示一些EGFR-TKIs(厄罗替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼)可有效控制EGFR基因突变型NSCLC脑转移患者的脑转移灶进展,但这些研究多为回顾性、小样本。2016年世界肺癌大会报道的BRAIN研究,是首个比较EGFR-TKI和全脑放疗在EGFR基因突变NSCLC脑转移患者中的疗效的前瞻性随机Ⅲ期临床研究;研究结果显示埃克替尼对比全脑放疗明显延长了患者颅内无进展生存期5.2个月和总无进展生存期(包括颅内和颅外)3.4个月,明显提高了颅内客观缓解率26.2%和总客观缓解率(包括颅内和颅外)43.9%,但总生存期无明显差异。奥希替尼为第三代EGFR-TKI,不可逆抑制EGFR基因敏感突变和T790M突变的肺癌细胞,2015年11月13日美国食品药品监督管理局(FDA)批准奥希替尼上市,适应证为EGFR-TKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC。2017年ASCO会议上报道了Ⅲ期AURA3研究:分析奥希替尼治疗EGFR T790M阳性NSCLC脑转移的疗效,研究结果显示奥希替尼对比化疗延长了患者的颅内无进展生存6.1个月,提高了颅内疾病控制率39%。2017年ASCO报道的BLOOM研究提示新药AZD3759潜在的脑转移疗效,AZD3759是一种有效的口服可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,对于EGFR敏感性突变,主要是L858R和Exon19Del,其与目前批准的EGFR TKIs相比,透过血脑屏障(BBB)的功能更强,并提高了野生型和突变型EGFRs之间的选择性。AZD3759的颅内渗透性为100%,远超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥西替尼,具有更好的颅内治疗效果。临床研究显示:使用AZD3759的18例患者中的15例(83%)在基线具有可测量的脑转移病灶,并确认疗效,14例PR,1例CR,颅内靶病灶中位最佳缓解百分数:-54%(-100%至0)因此,在国内40多加中心开展AZD3759-003II/III期临床试验已经批准,正在进行非小细胞肺癌脑转移患者招募。要点提示1.基本符合以下条件的患者可考虑拨打下方联系电话咨询报名。(1)经组织学或细胞学确诊不适合手术或放疗的晚期(IV期)非小细胞肺癌患者(NSCLC),而且磁共振成像(MRI)记录确诊为存在脑转移(BM)的CNS转移;(2)伴有EGFR激活突变(包括L858R和/或Exon19Del)。EGFR的突变状态由当地或中心实验室,利用经过监管机构批准的认证方法,对肿瘤组织或血浆进行检测而得出;(3)以前未接受过作为晚期NSCLC一线治疗的化疗、EGFR-TKI类药物、生物或免疫治疗,或其他试验性治疗;(4)ECOG评分在0至1分,在过去的2周内没有恶化;2.治疗获益性较大,条件符合,即刻入组,无需等待。研究者信息及联系电话1. 主要研究者信息单位名称:华中科技大学附属协和医院肿瘤中心姓名:董晓荣 教授职称:主任医师电话:027-85728022通讯地址:湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心研究咨询人员:程诗诗__18627717282 试验药物简介名称:AZD3759 /对照药:吉非替尼药品注册分类:1.1类作用机制:EGFR-TKI小分子靶向药物规格:AZD3759-50 mg/片或 100 mg/片 吉非替尼250mg/片试验设计随机、开放、对照设计(对照药:吉非替尼);未经过一线治疗的EGFR突变T790M阴性的晚期非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移的患者,预计2020年5月底全球入组432例受试者;受试者餐前或者餐后口服AZD3759 200mg, 每天两次(用药间隔时间为12小时 /-4小时);吉非替尼250mg,每日一次;每21天为一个疗程,每两个疗程进行一次疗效评估。招募对象年龄≥18岁(含临界值),不限男女。以下为详细招募信息,懂得较多的患者可以咨询看下,看不懂的患者只看文章开头即可,如果情况大概符合可直接联系工作人员咨询细节。入选标准1.恰当地签署了知情同意书2.男性或女性,年龄不小于18岁3.组织学或细胞学确诊患有NSCLC,伴有EGFR激活突变(包括L858R和/或Exon19Del)。EGFR的突变状态由当地或中心实验室,利用经过监管机构批准的认证方法,对肿瘤组织或血浆进行检测而得出。4.以前未接受过作为晚期NSCLC一线治疗的化疗、EGFR-TKI类药物、生物或免疫治疗,或其他试验性治疗。5.全部患者必须有记录确诊为晚期(IV期)NSCLC,而且磁共振成像(MRI)记录确诊为存在脑转移(BM)的CNS转移。合并存在软脑膜受累的BM患者也符合本研究的条件。6.治疗医生判断患者不适合接受对所有病灶进行根治性手术切除或放疗的治疗。7.在研究治疗前至少2周内,所有患者必须稳定,无需任何全身(口服或肠胃外)皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。可根据适应症局部使用和吸入非吸收性皮质类固醇。8.患者可以有以前安装的运行正常的CNS分流器或Ommaya储液囊。9.ECOG评分在0至1分,在过去的2周内没有恶化。10.育龄女性和男性受试者应同意在研究治疗时以及结束治疗后3个月内采取医学上可接受的避孕措施。所有育龄女性筛选时妊娠测试必须为阴性。11.1) 对于CNS病灶可测量的患者,必须至少有一处CNS病灶既往未经放疗,可以在基线被准确测量,MRI影像下最长径≥10mm,适合重复准确测量,不要求具有可测量的颅外病灶。2) 对于CNS病灶不可测量的患者,必须至少有一处颅外病灶既往未经放疗,可以在基线被准确测量,CT/MRI影像下最长径≥10mm(除对淋巴结的短径要求≥15mm),适合重复准确测量。排除标准1.既往接受过EGFR-TKI治疗2.中心或当地实验室利用经批准或验证的检测方法证实T790M突变为阳性或已知的KRAS或cMET阳性。3.在过去21天内采用任何研究药物、生物、免疫疗法治疗其恶性肿瘤的患者。4.在研究治疗首次给药前4周内,接受过重大外科手术(需要放置血管通路或CNS分流术除外),或存在重大创伤性损伤,或在研究期间预期需要接受重大手术的患者。5.经MRI和/或脑脊液恶性细胞检查阳性证实只存在软脑膜(LM)疾病,但无BM病史的患者。6.此前针对CNS转移瘤接受过放疗,包括做疗效评估的疾病可测量或不可测量部位。7.研究治疗首次给药前的2周内曾对30%以上骨髓进行过放疗的患者。8.患者正在使用(或者在研究治疗首次给药前1周内无法停用)某些药物或中草药补充剂,它们已知是CYP3A4/5的强抑制剂或强诱导剂。9.难以控制的恶心和呕吐,慢性胃肠疾病,以前接受过胃切除或其他手术,可能会影响到研究药物的充分吸收。10.存在合并的和/或其他活动性的恶性肿瘤病史,需要在研究治疗5年内接受治疗,但不包括以前治疗过的鳞状细胞癌或基底细胞癌或原位癌。11.存在任何类型的间质性肺病或放射性肺炎病史。12.存在任何严重或不受控制的系统性疾病或病症,包括:(i)不受控制的高血压或糖尿病;(ii)严重的心脏、肺或肾脏疾病;(iii)活动性出血体质;(iv)任何细菌、病毒、真菌或其他活动性感染,而且研究者认为此类感染会给患者造成严重风险;或者(v)活动性乙肝(定义为乙肝表面抗原HBsAg阳性或乙肝核心抗体HBcAb阳性,以及乙肝病毒DNA检测阳性(或可检测到)或高于临界值上限),或者HCV抗体阳性或HIV检测结果阳性。13.怀孕或哺乳期妇女。育龄期女性(WOCBP),以及与配偶为育龄期且未采取恰当避孕措施的可生育男性。14.存在不稳定的症状性转移的患者:任何不稳定且具有症状的CNS或远处转移,并且在初始研究治疗前的2周内,以前的手术、放疗或皮质类固醇治疗均无法控制症状。15.研究治疗开始时,既往治疗仍有未愈毒性反应,并且《不良事件通用术语标准(CTCAE)》级别超过1级,但是脱发除外。16.患有心血管疾病或病症的患者,包括以下之一:a.目前需要治疗的充血性心力衰竭(CHF),以及纽约心脏学会III/IV级CHF的患者b.需要抗心律失常药物治疗室性心律失常的患者,或无法控制或不稳定的心律失常患者c.严重的传导紊乱(如,II或III度AV传导阻滞)d.需要治疗的心绞痛e.QTc间期> 450毫秒(男性)或> 470毫秒(女性)f.具有先天性长QT综合征、先天性短QT综合征、尖端扭转型室性心动过速或预激综合征病史g.经超声心动图或MUGA扫描确定LVEF <50%h.过去6个月内诊断发现心肌梗死。17.骨髓储备或器官功能不足,如下任一实验室检测值所示:a.中性粒细胞绝对值<1.5 x 109/Lb.血小板数<100x109/L(输注依赖性的患者需排除在本研究外)c.血红蛋白<90g/Ld.若无明确的肝转移,丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2.5倍正常上限(ULN),若有肝转移,丙氨酸氨基转移酶> 5倍ULNe.若无明确的肝转移,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)> 2.5倍ULN,若有肝转移,天门冬氨酸氨基转移酶>5倍ULNf.若无肝转移,总胆红素>1.5倍ULN,若有明确的Gilbert综合症(非结合型高胆红素血症)或肝转移,总胆红素>3倍ULNg.肌酐>1.5倍ULN,同时伴有肌酐清除率< 50 ml/min(实测值,或者Cockcroft-Gault公式计算值);只有当肌酐> 1.5倍ULN时,才需要检查肌酐清除率进行确认h.若有骨转移而研究者认为肝功能足够的情况下,单独的碱性磷酸酶(ALP)升高不作为排除条件18.患者有对研究药物活性成分或非活性辅料,化学结构与研究药物类似的药物或研究药物同类药物发生超敏反应的病史。19.因为患者不愿意遵守研究的各项流程和治疗,经研究者判定患者不应参加研究的。20.具有近期发生脑卒中的病史(<6个月),或先前中枢神经系统损伤,持续的神经系统缺陷会影响神经系统评估。21.严重的内科或者精神疾病可能会影响到方案依从性和对治疗的耐受性的情形。看到本文的请转发给需要的晚期非小细胞肺癌患者。

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2019ASCO︱董晓荣教授点评:抗PD-1治疗引起肺炎的放射学特征对预后的意义

2019 ASCO报道的摘要9065介绍了一项来自日本的多中心、回顾性研究,评估了抗PD-1抗体诱发肺炎患者的胸部CT扫描的放射学特征,并将肺炎分为5种亚型:隐源性组织性肺炎样(COP)、磨玻璃样混浊(GGO)、间质性肺炎、过敏性肺炎以及未特定类型肺炎(NOS) 。研究结果:2016年1月至2017年10月期间,在231名1-3线接受抗PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者中,有 33名患者(14.3%)发生肺炎。在33名肺炎患者中,中位年龄为66岁(范围45至82岁) ,7名为女性,25名接受nivolumab治疗,8名接受pembrolizumab治疗。 16名患者被归类为GGO,16名患者具有COP样外观,1名患者为NOS。COP患者的中位生存时间明显长于GGO患者(未达到vs 7.8个月; HR=0.29, 95%CI : 0.09-0.81; p=0.0071)。肺炎的病例有94%(33例中的31例)改善,1例死于肺炎。 COP患者的总缓解率(CR + PR)为44%,GGO患者为31%(p=0.47)。全身皮质类固醇激素治疗肺炎的患者与未患肺炎的患者的OS无统计学差异(未达到vs 14.8个月; HR=1.4, 95%CI: 0.52-4.1; p=0.51)。研究结论:归类为COP的肺炎患者的生存时间明显长于分类为GGO的肺炎患者。肺炎的放射学特征可能反映了抗PD-1治疗后的临床结果。一、本篇涉及免疫治疗的预后探索,可以进一步分解为两个医学问题:1、不良反应是否与更好的预后相关;2、影像组学特征是否可以提示预后。本篇参考既往影像学特征报道,把肺炎分为5种亚型,在整体肺炎患者与非肺炎患者生存无差异的情况下,新发现了两种亚型可能在生存上有差异。这种研究方法值得肯定,但是肺炎相关因素非常多,如之前放疗、基础肺病和联合治疗(J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e15132))等,如何排除这些因素的影响?期待研究的进一步报道。二、如果1作为临床医学标签成立,背后的生物学机制是什么?一方面,Sun R等(Lancet Oncol.2018 Sep;19(9):1180-1191.)已经通过结合CT影像和RNA基因组测序的办法,建立了影像组学特征与CD8+T肿瘤细胞浸润的相关性;另一方面,免疫治疗诱导肺炎的机制并不明确。期待更多的结合基础医学与转化医学研究的报道。三、如果1和2均成立,我们应该如何综合各种临床、生物学指标建立一个完整的预测、预后体系?尤其是一旦与安全性相关(免疫治疗诱导的肺炎本身就有潜在致死的可能),如何找到一个疗效与毒性的合理平衡点,尽量避免和减少毒性的同时最大程度地提高疗效?期待未来的大数据+机器学习的研究结果。教授 主任医师 博士生导师华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任中国抗癌协会肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员

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脑转移患者福音:武汉协和肿瘤中心肺癌脑转移MDT门诊上线了

服务流程:患者通过网络在微信协和公众号平台预约MDT门诊面诊,双方沟通确定时间后,继而由相关学科医生参与门诊会议,多学科专家以讨论形式形式提出治疗建议,商讨最佳治疗方案。预约流程:1. 微信搜索关注武汉协和医院公众号,或者动动小指头按住二维码3秒,自动识别加关注。链接:http://ali.whxh.com.cn/views/p187/index.html?auth=1&platformSource=1&platformId=187#/navigation2. 进入公众号平台,选择就医服务。 3. 点击挂号服务。 4. 选择多学科门诊。 5. 请您认真阅读多学科门诊须知,考虑清楚后方可勾选同意。  6. 选择肺癌多学科综合门诊。 7. 点击“请输入”,在输入框沟通消息,确定面诊时间。8. 双方沟通后,由后台发送预约缴费链接,点击缴费链接。9. 确认订单,添加就诊人,填写必须使患者信息。 10. 点击确认挂号,缴费成功后已短信方式提醒您就诊时间及地点。 预约热线:027-85872859工作时间:8:00-17:00(周一至周五,节假日除外)


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【临床试验招募】武汉协和医院肿瘤中心胸部肿瘤病区临床试验招募2019/4/17更新

武汉协和医院肿瘤医院尊敬的患者朋友:您好!我院正在开展多项胸部肿瘤临床研究,目前正在招募患者。如果您有兴趣了解关于本中心研究或研究药物的详情,可咨询我们的医生。结合医生的综合判断符合本研究的条件并自愿参加,您将可参加本研究。研究期间将有专科医生为您定期诊疗,对您的身体和病情定期检测评估。本院所有临床研究项目的研究药物均免费,其中部分临床研究项目检查费免费。非小细胞肺癌 评估AZD3759作为一线治疗与吉非替尼相比,在表皮生长因子受体突变阳性的晚期非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移的患者中的有效性和安全性的随机、开放、对照、多中心、II/III期临床研究    基本入组条件:1.组织学或细胞学确诊患有 NSCLC,伴有 EGFR 激活突变(包括 L858R 和/或Exon19Del);2.必须有记录确诊为晚期(IV 期)NSCLC;3.磁共振成像(MRI)记录确诊为包括脑实质转移在内的 CNS 转移,且至少有一个病灶≥10mm; 4.既往未接受过作为晚期NSCLC一线治疗的化疗、EGFR-TKI或生物疗法。负责医生:王磊:周一至周五工作时间 13986220917   非小细胞肺癌 随机、对照、双盲、多中心、III 期临床试验,评价 HS-10296 对照吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性    基本入组条件:1.经病理学诊断为初诊或既往手术治疗后复发的晚期(IIIB/IV)非小细胞肺癌;2.中心实验室检测EGFR突变(外显子19缺失或L858R突变),肿瘤组织与血液均可;3.至少有一个可测量肿瘤病灶;4.允许纳入既往放疗的患者;5.允许纳入稳定无症状的脑转移。负责医生:王磊:周一至周五工作时间 13986220917    非小细胞肺癌 一项比较Nivolumab、Nivolumab联合伊匹木单抗、Nivolumab联合含铂剂二联化疗与含铂剂二联化疗治疗未经化疗的IV期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)受试者的开放标签、随机III期试验    基本入组条件:1.组织学证实的IV期或复发性非小细胞肺癌,且既往未将全身抗癌疗法(包括EGFR,ALK抑制剂)作为晚期或转移性疾病的主要治疗;2.根据RECIST 1.1标准具有经CT或MRI检查的可测量病灶;3. PD-L1表达≥1%;(必须:签署知情同意书后送科文斯检测—需提供切片)4.无EGFR突变、ALK异位;(可选签署知情同意书后送科文斯检测,也可接受有资质的机构的检测)5.CNS转移的受试者,即使无症状,也需治疗后方可纳入。负责医生:王磊:周一至周五工作时间 13986220917    非小细胞肺癌评价沃利替尼治疗MET外显子14突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌(PSC)和其他非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效性、安全性和耐受性的多中心、开放的II期临床研究    基本入组条件:1.含有MET外显子14突变的经组织学诊断的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌或其他非小细胞肺癌2.既往标准治疗(含铂化疗方案)失败(疾病进展或毒性不耐受)或者临床上不适合进行化疗,且既往未曾接受过任何针对c-MET治疗(例如,但不限于克唑替尼,Onartuzumab);3.既往接受过针对c-Met治疗并出现耐药进展(例如,但不限于克唑替尼,Onartuzumab);4.基因检测EGFR、ALK、ROS1无突变。负责医生:王磊:周一至周五工作时间 13986220917    非小细胞肺癌评价X-396胶囊治疗ROS-1阳性非小细胞肺癌患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究    基本入组条件:1.组织学或细胞学证实为不可手术切除的局部晚期或转移性NSCLC;2.既往经三级甲等医院或其它合法医疗机构书面报告为ROS1阳性,且在入组之前提供诊断时/后获取的肿瘤组织学标本(包括细胞蜡块)或者活检组织标本送中心实验室进行ROS1检测(Amoy RT-PCR检验),确认为ROS1阳性;以探索性研究为目的纳入的克唑替尼复治患者必须在耐药后进行活检并将组织样本送中心实验室检测,确定为ROS1阳性;3.既往化疗线数≤1(术后辅助化疗,如在治疗期间或结束后12个月内复发或转移即视为1线化疗),且前次化疗结束距离X-396首次用药间隔至少3周;纳入克唑替尼复治患者的探索性研究,克唑替尼末次用药与X-396首次用药间隔至少2周;4.允许无需使用类固醇或抗惊厥药物治疗的无症状中枢神经系统(CNS)转移纳入。 负责医生:王磊:周一至周五工作时间 13986220917       肺鳞癌 评估重组全人源抗人表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体注射液(SCT200)在晚期鳞状细胞非小细胞肺癌中的有效性和安全性的多中心、开放性、Ib期临床研究    基本入组条件:1.年龄≥18且≤75周岁,ECOG 体力状况评分0~1级;2.既往至少接受过两个化疗方案治疗失败的IIIB/IV的NSCLC;3.允许经治疗稳定的脑转移,放疗洗脱4周;4.排除曾接受EGFR抗体或小分子EGFR抑制剂的患者;5.既往接受全身抗肿瘤治疗的患者,洗脱期4周。负责医生:王磊:周一至周五工作时间 13986220917    小细胞肺癌 ZL-2306(niraparib)(PARP酶抑制剂)用于广泛期小细胞肺癌患者既往一线化疗后维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究    基本入组条件:1.初次确诊为组织学或细胞学诊断的广泛期病变小细胞肺癌;2.患者必须已经接受过4个疗程的含铂一线治疗,且必须在完成化疗后目前正处于完全缓解(CR)或部分缓解(PR)状态;3.排除脑转移(CNS)患者。 负责医生:王磊:周一至周五工作时间13986220917   

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知否?知否?从作用机制看肺癌免疫治疗的前生今生

 2018-2019年,伴随着PD-1药物陆续在国内获批上市,中国也开启了免疫治疗元年,目前国内可及的有2个进口PD-1、2个国产PD-1药物。免疫治疗这么神奇,究竟它和传统的化疗、靶向治疗等作用机制有哪些差别?面对这么多免疫治疗药物,我们应该如何选择,把免疫治疗的疗效最大化?在接受免疫治疗的过程中,面对不良反应,我们应该怎样面对?接下来的内容,也许会帮您更好的理解这些问题。 化疗、靶向治疗、免疫治疗的差异 PD-1药物的作用机制1 患者越早使用,越早受益    1、 免疫治疗在肺癌的规范应用 四种不同的PD-1药物大家都知道PD-1是一种单抗,由于药物亚型选择、蛋白结构、氨基酸序列,药物亲和力等方面的差异2,反馈到临床试验是药物疗效的不同。 PD-1药物不能互换 2、 免疫治疗的不良反应管理 免疫治疗过程中常见的不良反应3免疫治疗,因其作用机制的独特性,与传统化疗、靶向治疗的的不良反应不同。如有症状发生,应尽早地识别和干预,此时不良反应是可逆的。总的来说,免疫治疗相对于传统治疗的不良反应发生率更低,安全性更好。 免疫不良反应的处理对策3、 免疫治疗的疗效评估免疫治疗的“假性进展”传统治疗通过定期评估肿瘤靶病灶的变化来判断药物治疗是否有效,免疫治疗因为其自身特性,需要一套特殊的评估方法,这就是irRECIST标准。 这是一位接受免疫治疗的肺癌患者,在接受第一个周期的治疗后,出现了局部病灶的增大,如果依照传统的RECIST1.1评价标准判断,患者出现了疾病的进展,药物可能是无效的。考虑到免疫治疗独特的作用机制,结合患者的症状和自身状态,我们团队给出肿瘤“假性进展”的判断,决定给予患者下个周期的免疫治疗。在接受第二个周期的治疗后,患者的局部病灶缩小,这也验证了我们的想法。  免疫疗效评估的及时沟通 总体来说,免疫治疗在国内刚刚起步,由于免疫治疗的复杂性,需要医生、护理、患者三方一起协作,选择疗效最确切的免疫治疗药物,最小化免疫治疗的不良反应,及时评估免疫治疗的疗效,从而最大化肺癌患者在免疫治疗的获益。也正是基于这些现实情况,2019年3月12日,武汉协和医院肿瘤中心胸部肿瘤III科牵头的全国首个肺癌免疫治疗规范化病区项目正式启动 ,希望通过规范的免疫治疗药物使用,及时的随访和监护,为生命加“免”,最大化患者的生存获益。 参考文献:1.Cancer Cell-Intrinsic PD-1 and Implications in Combinatorial Immunotherapy[J]. Frontiers in Immunology, 2018, 9.2.Longoria TC, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Oct;12(10):1247-53;2.3.ESMO. Patient Guide on Immuotherapy Side Effects   

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ELCC2019丨董晓荣教授点评IMpower150:EGFR突变人群疗效的探索性分析结果

Atezolizumab(atezo,抗-PD-L1)阻断PD-L1与其受体PD-1和B7.1的结合,从而恢复肿瘤特异性免疫。贝伐珠单抗是针对VEGF的抗体,除了经典的抗血管生成和血管正常化作用之外,还能发挥免疫调节作用,促进T细胞的启动和活化、T细胞浸润至肿瘤以及协助建立免疫许可的肿瘤微环境。在随机III期IMpower150研究中,atezo +贝伐+化疗组对比贝伐+化疗组延长了一线非鳞NSCLC患者的PFS 和OS,包括EGFR突变和ALK易位人群。这次分析的主要目的是聚焦EGFR突变人群,评估atezo +贝伐+化疗对比贝伐+化疗的疗效。IMpower150研究设计方法1202例患者随机分为atezo(A)1200mg+贝伐(B) 15mg/kg+卡铂(C)+紫杉醇(P)200mg/m2(ABCP) 或A + C + P (ACP) 或 B + C + P (BCP),治疗周期为4~6周期(具体由研究者决定),随后三组患者分别接受atezo+贝伐、atezo单药或贝伐单药的维持治疗。主要研究终点包括EGFR/ALK野生型(ITT-WT)人群OS、研究者评估的野生型ITT人群的PFS。探索性分析包括EGFR突变患者、EGFR敏感突变患者和TKI治疗进展EGFR突变患者的OS和研究者评估的PFS 。患者的基线特征结果来自ITT人群的患者(124例EGFR突变,其中91例敏感突变)≥20个月的随访数据(数据截止日期2018年1月22日)显示,基线特征携带EGFR突变患者在各治疗组的疗效与ITT人群相当。ABCP对比BCP 组提高EGFR突变患者OS,特别是EGFR敏感突变患者(HR=0.31 [95% CI: 0.11~0.83])。敏感突变患者PFS同样显著提高(HR=0.41 [95% CI: 0.23~0.75])。EGFR突变患者和ITT人群安全性相似。安全性分析结果IMPOWER150是第一个免疫检查点抑制剂在经治的EGFR突变患者中显示有获益的随机III期临床试验。贝伐加化疗的标准疗法基础上增加atezo,对于TKIs治疗失败的EGFR突变患者,该方案可能是一种新的治疗选择。研究点评亚裔非鳞NSCLC患者EGFR突变率50%左右,这部分人群很大。目前EGFR突变患者一线标准治疗方案是EGFR TKI,虽然EGFR TKI对比含铂化疗能显著提高PFS,但患者几乎都会耐药。TKI治疗进展后的患者接受免疫检查点抑制剂(ICIs)单药治疗也不如人意,多个临床试验和Meta分析都显示免疫单药用于经治EGFR突变人群的获益有限。尽管有小样本研究报道PD-L1 高表达EGFR突变患者能从免疫治疗中获益,但这一人群在整个EGFR突变人群中占比非常低。但也给出一些提示,对于EGFR突变NSCLC患者,同样面对选择潜在获益人群还是扩大获益人群的问题。Keynote189和IMpower150研究已证明联合化疗、抗血管生成能够提高ICIs疗效,那么对于EGFR突变人群,联合方案是否也能奏效呢?IMpower150研究EGFR突变人群的探索分析表明EGFR敏感突变患者或经TKI治疗过的NSCLC患者能从atezo联合贝伐和化疗方案中获益,该患者群多了一个新的治疗选择。尽管该分析显示了阳性结果,但是也存在一些问题: 该人群分析只是探索性的事后分析,不是严格的随机对照试验,每组样本量有限,患者基线不会完全均衡,没有统计学假设,证据级别有限。 该分析中没有给出各组EGFR突变患者PD-L1表达情况,不能够准确分析各组生存获益结果。 EGFR突变患者中atezo联合贝伐和化疗3-4级副反应发生率64%,而免疫单药副反应发生率在以往研究报道中为10%左右,对于PD-L1表达大于50%的患者需要充分评估患者可能的获益及潜在风险,谨慎作出选择。同时进一步探索与疗效及不良反应有关的分子标志物,实现个体化治疗。 专家简介董晓荣 教授         主任医师       博士生导师 华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任 华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员 中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员 中国医促会胸部肿瘤分会委员 湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员                                                                                                                (来源:《肿瘤瞭望》编辑部)

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董晓荣教授看诊各项事件指导

预约董晓荣教授门诊流程1. 看诊时间:每周二上午(8:00-12:00)协和肿瘤中心住院部2号楼14楼健教室(马场路109号)周四上午(8:00-12:00)协和总部门诊楼5楼A区(解放大道1277号)2. 携带物品:就诊卡,医保卡,门诊病历本,出院小结,片子(最近3次复查和第一次肺部CT),在当地已经穿刺或已纤支镜取到组织,请于当地医院病理科借蜡块或者HE染色、免疫组化。微医挂号流程https://wx.wy.guahao.com/expert/book/d3259e76-4a2a-4d86-a764-3be4ee52cf58000?from=singlemessage 微信打开,扫一扫二维码→预约挂号→周二:选择胸部肿瘤Ⅲ区;周四;选择肿瘤科专家→点击蓝色预约→立即认证→输入本人或者患者身份证信息→点击蓝色小字可跳过银行卡绑定→填写就诊人(必须是患者信息)→选择复诊,输入就诊卡号(蓝色就诊卡2开头)→发送验证码→输入验证码→支付(选择微信支付可跳过绑定银行卡支付)→成功后短信提醒就诊地点,看诊序号。温馨提醒:网上预约提前一周放号,挂号缴费后,就诊顺序根据网上出号顺序就诊,看诊时间8:00-12:00,请大家根据就诊序号前后合理安排到达时间,避免就诊等待时间过久,患者病情特殊,不能久等久坐请提前预约安排好,或者申请弹性门诊预约服务。领取加号凭条未缴挂号费的患者,现场来加号,请您做好看诊久坐等待准备,您的看诊顺序排在已出号的患者后面,看诊人数较多,感谢大家的相互理解相互配合。签字、赠药、开检查指导 减少患者门诊等待时间,缓解门诊压力,请申请重症开药,慈善赠药签字,复查开检查单的患者预约每周一门诊(9:00-12:00),到肿瘤中心2号楼14楼健教室安排各项事件,周一当天现场挂号,现场指导。请办理慈善赠药的患者提前电话联系特药专员沟通好办理事项所需材料。住院流程1.凭借就诊卡开具住院证→协和肿瘤中心(马场路109号)2号楼1楼窗口缴费,各地医保转诊手续请咨询1楼窗口工作人员。2.乘坐右手边中间电梯到14楼,将住院证交给电脑前主办护士收治入院→护士站登录完善信息→医生办公室找主治医生(请您配合主治医生安排完善相关检查,您的治疗方案由董教授根据您完善的检查作出指导,住院期主治医生对您的病情进行管理,主治医生未能解决的问题,您可以再网上工作室留言)护士站电话027-85872859乘车路线指导地址:武汉市江汉区马场路马场路109号,协和医院肿瘤中心(汉口火车站方向,大武汉1911对面→住院部2号楼14楼胸部肿瘤III病区乘车:①医院班车直达(协和总部住院部1号楼与保健楼中间的班车停车场,工作日每半个小时一趟);      ②公交507路(秋桂街星悦城方向)/294路/561路,新华路协和医院站上车,经过5站,新华路马场路站下车,步行407米到达目的地;      ③地铁轨道交通2号线(天河机场方向),中山公园(C口)上车,经过4站,汉口火车站站(D2口)下车,步行988米到达目的地。借蜡块病理会诊流程凭借会诊单于当地医院病理科借蜡块或者切白片10片、借HE染色,免疫组化,送往协和本部门诊楼14楼病理科,会诊结果咨询病理科工作人员。结果出来后拍照上传网上诊室。 

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新春寄语

尊敬的各位病友、亲属:  爆竹声声辞旧岁,新年,是岁月之手为我们翻开的新的里程。我们从满载收获的2018走向充满希望和新生的2019。回首过去的一年,在全科医护人员共同努力下,我们再次取得了“年度好大夫”称号。“肺同寻常”大型宣教活动积极有效的开展;住院部新设门诊为解决更多门诊患者看诊复查需求不断优化和发展,打造了具有三甲医院自身特色的胸部肿瘤科室。这些成绩的取得,与我们可敬可爱的医务工作者的无私奉献十分不开的。2018年我们经历了欢声笑语,也经历了辛酸泪水。2019愿我们更懂得珍惜生活,珍惜身边的亲人与朋友! 我们亲爱的患者及家属朋友,您的痛;我们懂,您的期盼,我们知道。我们要相信随着医疗技术的迅猛发展,以PD1/PDL1/CAR-T为代表的免疫治疗等各种先进治疗手段和创新药物不断进入临床,我们对疾病的控制、生命质量提高将更有信心。与病魔抗争的路上我们一直都在,让健康从我们手中延续;让生命从这里从新起航。值此辞旧迎新之际,协和肿瘤中心胸部肿瘤Ⅲ区全体医护人员祝大家新年快乐,阖家欢乐,万事如意! 华中科技大学同济医学院附属协和医院 胸部肿瘤科 董晓荣教授工作室

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年度盘点丨董晓荣教授:2018年非小细胞肺癌免疫治疗的风雨和彩虹

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌占肺癌的80%左右。 过去30年晚期非小细胞肺癌的主要治疗方式是化疗和靶向药物。以免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)为代表的肿瘤免疫治疗(Immune Oncology, IO) 正在逐步改写晚期肺癌临床治疗方式,并逐渐向早期肺癌探索。一、晚期非小细胞肺癌一线治疗Pembrolizumab基于KEYNOTE-024研究结果,获批用于NSCLC一线治疗的“门槛”是PD-L1 TPS≥50%,2018年一项评估晚期非小细胞肺癌PD-L1表达真实世界数据:全球多中心EXPRESS研究结果显示,2368例NSCLC患者只有530例(22%)TPS≥50%,如何提高TPS<50%的NSCLC患者的免疫治疗获益?IO单药还是联合?联合哪种方案?这些是目前免疫一线治疗亟待解决的问题。2018年ASCO报道KEYNOTE-042达到主要研究终点(PD-L1 TPS ≥1%人群的OS), KEYNOTE-042主要目标是探索PD-L1表达≥1%的患者能否获益,但是为了更有把握,根据患者的PD-L1表达水平进行了TPS分组。总体来看,该研究统计学上达到了预期的目标。无论TPS是≥50%、≥20%,还是≥1%,都有获益。PD-L1表达≥1%的病人都能够从Pembrolizumab单药治疗获益,这是研究成功的地方。但是,把TPS 1~49%和≥50%的分开,可以看到显著获益的主要还是PD-L1表达≥50%的患者,另外,作为第一个把OS设为主要终点的肺癌ICI研究,方案不允许化疗组进展后交叉到Pembrolizumab组,而现实中大约20%的患者可获得ICI作为二线治疗方案,这意味着这部分患者没有受益于具有既定OS获益的治疗。总之,KEYNOTE-024引出的CHEMO-FREE(去化疗)问题尚需更多证据,KEYNOTE-042并没有实质性突破。一线治疗IO单药目前限定于PD-L1 TPS≥50%,其余人群成为联合治疗“主攻”的方向,化疗作为驱动基因阴性晚期肺癌患者治疗的基石,成为IO联合治疗的首选搭档,Pembrolizumab、Atezolizumab联合化疗的研究结果相继披露,主要终点悉数达到。年初的AACR报告了KEYNOTE-189研究主要研究终点PFS结果,Pembrolizumab联合组8.8个月 vs.化疗组4.9个月(HR, 0.52,P<0.001),联合组的1年OS率69%,明显高于化疗组的49%(HR, 0.49)。由于随访时间原因,联合组的中位OS还没有达到。与KEYNOTE-042研究不同, KEYNOTE-189允许交叉,使大约50%的化疗组患者进展后交叉至Pembrolizumab治疗, 增加了OS获益的难度。联合组在PD-L1不同亚组都显示出OS获益,尤其是成功把IO推至PD-L1<1%的人群,这个亚组的OS 达到15.2个月,显著优于单纯化疗组的12个月(P=0.0095,HR, 0.59),稍遗憾的是,PFS获益仅1个月,从5.1个月改善至6.1个月,无统计学差异。Atezolizumab在非鳞肺癌领域一线搭配不同化疗方案进行了多项研究,结果不断更新。其中IMpower150研究是在IO的基础上联合了抗血管药物贝伐珠单抗,相当于在ECOG 4599的获益组基础上进一步联用Atezolizumab,PFS和OS作为共同主要终点。Atezolizumab联合化疗组均显示统计学意义的显著获益,OS从化疗组的14.7个月提升到联合组的19.2个月(HR, 0.78 p=0.0164)。但从IMpower130研究免疫联合化疗对比含铂化疗的PFS和OS数据来看,联合贝伐珠单抗的意义有点让人疑惑。在鳞癌方面,KEYNOTE-407研究对比了Pembrolizumab联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌,在2018年ASCO上报告了第二次中期分析结果,达到共同主要终点PFS和OS,OS值联合组15.9个月,对照组11.3个月,延长了4.6个月(P=0.0004)。此外,在免疫与免疫联合治疗方面,CheckMate-227研究把Nivolumab联合Ipilimumab推至一线对比化疗。除此之外,从CheckMate-026研究发掘出来的肿瘤突变负荷(Tomor Mutation Burden,TMB)也第一次前瞻性作为生物标志物用于探索性分析。ASCO上报道了该研究结果,达到了调整方案后的共同终点之一,TMB≥10mut/Mb 的人群中位OS获益:23.03个月vs.16.72个月HR,0.77(95%CI:0.56~1.06)。PD-L1≥1%的OS作为另外一个共同主要终点,未报告结果。Checkmate227中PD-L1> 1%组的数据尚不足以证明TMB的作用。后线治疗(二、三线)2018年第一个ICI的二线治疗研究是AACR年会上公布的CheckMate-078研究,这是首个以中国人群为主的晚期二线NSCLC免疫治疗的随机对照III期研究,与对照组相比,在接受Nivolumab治疗的患者中观察到显著OS获益,Nivolumab组与多西他赛组的中位OS分别为12.0和9.6个月(HR, 0.68;97.7% CI:0.52-0.90;p=0.0006)。安全性与西方人群报道的数据相似。基于CheckMate-078研究结果,Nivolumab获批用于晚期NSCLC的二线治疗,开启了中国NSCLC免疫治疗新纪元。另一个第一次公布结果的二线研究是多伦多WCLC上报道的Javelin Lung 200, PD-L1单抗Avelumab对比多西他赛。9月公布的结果令人意外,Avelumab成为五个二线研究中唯一没有达到主要终点的研究,这使得我们必须正视一个事实:并非所有的ICIs都“差不多”,PD-1单抗和PD-L1单抗并不相同。二、局部晚期非小细胞肺癌2018年9月WCLC上备受关注的PACIFIC研究报道了主要终点OS的结果,并同期发表在新英格兰医学杂志(NEJM)上。PACIFIC是III期不可切除NSCLC患者放化疗后接受Durvalumab巩固治疗与对照组相比的研究。Durvalumab组尚未达到中位OS,安慰剂组为28.7个月(HR,0.68;99.73%CI:0.469~0.997;P=0 .00251),这个结果改写了III期不可切除NSCLC的治疗标准。其实早在2017年ESMO上PACIFIC研究中期结果公布共同主要终点PFS的改善长达11.2个月,FDA据此在2018年2月已经批准了Durvalumab用于放化疗后未进展的III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗。三、非小细胞肺癌的新辅助和辅助治疗NSCLC的新辅助治疗的III期研究均正在进行,包括CheckMate 816、KEYNOTE-671和IMpower030,辅助治疗的III期研究也是相同情况,包括ANVIL、IMpower010、PEARLS、KEYNOTE-671、IFCT-1401。2018年报告的都是II期研究的数据,LCMC3 研究是开放单臂的II期研究,Atezolizumab作为IB/II期或IIIA期可切除NSCLC的未治疗患者的新辅助和辅助治疗,研究排除了EGFR突变或ALK融合的患者。在有效评估的45名接受Atezolizumab治疗并接受手术切除的患者中,3名(7%)患者达到pCR,10名(22%)患者达到MPR(Major Pathologic Response,主要病理学反应),但是TC0/IC0亚组中没有患者达到pCR或MPR。另一项II期新辅助研究NEOSTAR,分别探索了Nivolumab单药和Nivolumab联合Ipilimumab在I-IIIA期NSCLC中的疗效。Nivolumab单药组MPR 28%(4/14),Nivolumab联合Ipilimumab MPR为33%(4/12)。影像学缓解Nivolumab组31%(5/16),Nivolumab联合Ipilimumab组为12%(2/16)。这对于新辅助治疗的评价标准带来思考,也为III期新辅助研究的开展提供借鉴。总体而言,目前看到了辅助与新辅助IO治疗的曙光,是否能成为标准治疗仍需III期RCT研究的数据。肺癌免疫治疗是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一,其最终目标是筛选出能从特定的免疫治疗中获益的患者群体,就现有数据而言,IO单药治疗需要根据biomarker筛选出高获益的人群,想要使更多的人从免疫治疗中获益,需要考虑联合治疗。只有深入了解肿瘤免疫逃避机制和肿瘤相关免疫微环境,才能将免疫治疗、放化疗及靶向治疗等方法有机结合起来,为肺癌患者的治疗模式带来新的改变。专家简介董晓荣教授         主任医师       博士生导师华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任中国抗癌协会肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员中国医促会胸部肿瘤分会委员湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员                                                                                                                (来源:《肿瘤瞭望》编辑部)

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