朱卫平

四、免疫治疗：免疫治疗是指通过调动机体自身的免疫系统来达到控制与清除肿瘤目的的一种治疗方法，目前以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中取得较好的疗效。针对ICC的免疫治疗多采用联合治疗的方式，如免疫联合化疗、靶向或介入治疗等。一项来源于韩国的开放单中心、多队列的II期临床研究表明，度伐利尤单抗联合GC化疗方案可取得中位无进展生存期（mPFS）11.0个月，中位总生存期（mOS）18.1个月的良好效果。（4）与此同时，我中心目前开展的一项临床试验表明，吉西他滨＋奥沙利铂（Gemox）联合多纳非尼和替雷利珠单抗（PD-1人源性单克隆抗体，百济神州）方案可使入组患者中75%的III期胆道恶性肿瘤患者肿瘤缩小，使无法手术的患者转化为可以进行手术，助力延长患者生存期。该研究采用独特的“免疫抑制剂+化疗+靶向药物”的联合治疗方案，评价其有效性、不良反应及安全性，为晚期胆道恶性肿瘤患者的治疗提供新思路。

三、靶向治疗：靶向治疗是指针对已经明确的致癌位点，靶向药物选择性地与其结合发生作用的治疗过程。目前ICC中已明确的基因突变位点主要包括FGFR，IDH1，BRAF等，其中研究最多的靶点为FGFR融合突变位点，多项临床试验表明针对FGFR2融合突变的ICC病人使用FGFR抑制剂（如pemigatinib）可取得一定疗效，客观缓解率（ORR）在18.8%～35.5%，无进展生存时间（PFS）约为6个月。（2,3）与化疗类似，ICC的单纯靶向治疗效果同样不尽如人意，常常需要与系统化疗或免疫治疗等治疗方式联合治疗。

二、系统化疗：目前胆管癌的一线标准化疗方案是吉西他滨加顺铂（GC方案）两联化疗。部分初始不可切除的病人，可通过新辅助化疗使肿瘤缩小降期来达到根治性手术的目的。有研究表明，新辅助化疗后根治性切除的病人可达到与初始可切除病人术后相似的预后效果。（1）但是，目前针对ICC的系统化疗方案的疗效并不理想，常常需要与靶向、免疫、介入等其他治疗方案联合应用。

肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC）是起源于肝内二级胆管至末梢胆管上皮细胞的恶性肿瘤，发病率占原发性肝恶性肿瘤的10%~20%，恶性程度较高，预后差。同大多数恶性肿瘤一样，根治性外科手术是ICC治疗的首选方案，也是唯一的治愈手段，但是由于其早期症状不明显，发现时常常有局部浸润或转移，只有约35%的病人可行根治性手术。近年来，随着对肿瘤分子机制的深入研究，安全有效的治疗方案不断被发现，胆道恶性肿瘤进入了多学科综合治疗的新时代。一、手术治疗：根治性手术是针对可切除ICC治疗的首选方案，主要切除范围包括肝脏病灶切除和门脉淋巴结清扫。临床上评估患者是否可行手术治疗通常基于三个条件：（1）病人身体基本状况是否可耐受手术。（2）肿瘤的可切除性。（3）剩余肝功能是否可满足生理需求。其中，ICC的可切除性主要取决于肿瘤体积，数量（单发或多发）、淋巴结转移、血管侵犯、肝外转移等因素。其中，淋巴结转移状况与患者生存预后密切相关，约1/3的病人在诊断时可有淋巴结转移，国内外指南多建议根据病灶的不同位置及淋巴引流行相应区域的淋巴清扫。此外，针对可能因肿瘤较大，多发或毗邻重要脉管等需要大范围肝切除而导致剩余肝体积不足的患者，联合肝脏离断和门静脉结扎的分次肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPS）可通过促进肝脏增生后再切除肿瘤的二步肝切除术对此类病人实现转化切除的目的。

        加速康复理念并不是一味压缩各个环节的时间，缩短住院时间，以病人为中心’是该理念的核心。在实行加速康复理念后，对患者的护理和手术管理都相应发生改变，例如，在患者医嘱中添加早期活动、术前宣教、疼痛管理、术后活动、营养支持等详细内容，在手术过程中强调麻醉方法的合理选择、手术方式与切除范围的规范、术中循环与呼吸系统管理等等，事实上，加速康复将传统手术理念变的更加精细、规范、全面。一方面，强调术前准备、术中协作和术后管理的规范，保证手术效果；另一方面也增加了对患者的宣教、术前评估观察、术中的规范管理以及协助患者康复的时间，在最初期消除可能的应激反应风险；最终，在总体层面上实现了加快康复、减少并发症、缩短住院时间的效果。          与其他腹部手术相比，肝胆外科手术的操作复杂，难度较大，且并发症发生率、再次手术率及死亡率都相对较高。因此，在肝胆外科手术前后，患者更容易在多个阶段受到心理及生理方面的刺激，这些刺激会增加机体受损的概率，导致病人恢复时间延长，恢复效率降低。加速康复外科（ERAS）理念在肝胆外科手术中的应用，正是以循证医学证据为基础，通过外科、麻醉、护理、营养等多学科协作，优化手术前、中、后期的各项操作，减少手术患者的生理及心理创伤应激反应，因而能够促进患者康复、缩短住院时间。(复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科)

         腹腔镜手术在肝脏和胰腺等实体脏器方面的运用，相对于胃肠等空腔脏器方面的运用，发展较慢。近十年来，随着技术和器械的进步，腹腔镜手术呈加速度的发展。据2009年美国匹兹堡大学的报道，全世界记录在案的腹腔镜肝脏手术不到3000例。到了2014年，根据一位日本学者的统计，全世界记录在案的腹腔镜肝脏手术达到将近10000例。而该项手术发展迅速的原因是，外科技术经验的积累以及手术器械的发展和提高。         腹腔镜肝脏手术和传统的开腹手术相比，创伤小恢复快，比较美观，而且手术并发症发生少，可以降低患者手术输血率，提高患者手术的安全性。这都是微创手术的传统优势，但腹腔镜肝脏手术是否具备有长期优势，目前还在做相关的研究。因为肝癌患者术后容易出现复发和转移，这和患者的免疫力有关。而腹腔镜手术创伤小，对病人的免疫抑制影响比较低，但这样是否可以使得肝癌患者术后复发转移的发生率也降低呢？理论上有这个优势，但仍需要大样本的研究来证实。所以关于腹腔镜肝脏手术，大家已经不谈是不是要做的问题，而是探讨如何将腹腔镜手术做得更普遍，把开腹手术肝癌切除指征扩展到腹腔镜手术，让更多人从中获益。        而在上海，复旦大学附属肿瘤医院开展腹腔镜肝脏手术的例数最多，病种最全，腹腔镜肝脏手术占全部手术的40%，处于国内领先水平。我们在腹腔镜下，可以完成原发性肝癌的手术和转移性肝癌的手术，包括巨创的手术也可以用微创手段完成。比如肝脏外科（每年）大约要诊治200多例结直肠癌肝转移的患者，可以说是国内例数最多的一家了。（复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科）

        从肝脏外科的角度讲，现在由于技术和器械的进步，可以说不存在不能切除的肝肿瘤。一般肝脏手术取决于三个条件：一是患者的一般状况，比如心脏、肺、肾脏等大的脏器功能；二是肝功能的情况；三是肿瘤的情况。由于转移性肝癌肝脏组织一般是正常的，理论上肝转移灶是可以切除的，可以通过局部切除，或者分期手术来进行。        而转移性肝癌和治疗原发性肝癌不同的地方是：医生一定要根据原发病灶的情况，来判断肝脏手术能不能使患者的生存获益。比如结肠癌的肝转移，我们一定要积极外科治疗，积极争取能做根治性切除。如果能做根治性切除，患者5年生存率在50%以上，如果不做根治性手术，只做全身化疗，患者5年生存率只有10%以下。         但是有些肿瘤，比如胃癌的肝脏多发转移，是否切除转移灶，对于患者生存期的影响其实是差不多的。这种情况下我们做肝转移灶的手术，意义不大。再比如，同样是乳腺癌，同样发生了肝转移，什么情况下做手术，什么情况下不做手术，同样要根据原发乳腺癌具体的生物学特性来决定。如果是乳腺癌根治术后在很长时间的无瘤生存期以后，出现了肝脏单发转移，在这种情况下要进行积极的外科切除，这样患者能够获益。如果是三阴性乳腺癌在短时间后，出现了肝脏的转移，那我们认为转移灶的切除与否对总的生存时间并没有太大帮助，更应该考虑进行全身治疗。         总的来说，转移性肝癌的治疗与原发性肝癌不同的是一定要兼顾原发病灶，生物学特性，来进行综合判断，全身治疗和局部治疗要相结合。让病人真的获益，这是我们治疗原发性肝癌的原则。（复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科）

        一般来讲，早期的单发的肝转移可能没有任何症状，大多是在随访复查或体检中，通过影像学、血液学检查发现异常后，我们才会发现肝转移。到了晚期，如果肝脏出现多发转移，转移灶比较大，会出现一些症状，但是非特异性，比如肝区胀痛、乏力、食欲不振、恶心呕吐，消瘦等，但是早期一般并没有症状。

       可以发生肝转移的肿瘤很多，最容易发生肝转移的肿瘤是消化道肿瘤、结直肠癌、胃癌和胰腺癌；其次是妇科肿瘤，比如卵巢癌；还有乳腺癌和肾癌等。我们临床如果发现转移性肝癌，首先想到的原发灶，就是结直肠癌。        一般来说，如果恶性肿瘤发生肝转移，我们认为那已经是相对比较晚期的肿瘤，但是有几种情况例外。比如，结直肠癌患者发生了肝转移，以前总会认为患者已经到了晚期。但现在的治疗手段很多，即便发生转移，还是要进行积极的治疗，甚至是使用外科手术切除的方式。胃癌单发的肝转移，乳腺癌根治术在较长时间的无瘤生存期后发生的单发肝转移，还有神经内分泌肿瘤的肝脏转移，我们都认为可以进行外科治疗。举个例子，发现结肠癌肝转移时，如果进行外科手术切除，肝转移灶的根治性切除，5年生存率可达到50%以上，但是如果不做肝转移灶的根治性切除，5年生存率在10%以下。         因此，转移性肝肿瘤，根据原发病灶的不同，肝转移的情况不同，我们要区别对待。有的情况下要积极进行外科治疗，有的情况下要以全身治疗为主。