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2019NCCN非小细胞肺癌临床指南
一、肺癌TNM分期（AJCC2017）IA1-3，IB：肿瘤最大径≤4cmIIA：T2b（4<肿瘤最大径≤5cm；主支气管；脏层胸膜；肺不张或阻塞性肺炎，累及部分或者全肺）IIB：T1-2bN1，T3N0（T3：5<肿瘤最大径≤7cm，或直接侵犯以下结构：胸壁包括上沟瘤、膈神经、壁层心包，或同一肺叶内出肿瘤结节）IIIA：T1a-2bN2，T3N1，T4N0-1（T4：肿瘤最大径＞7cm，或侵犯任何下述结构：膈肌、纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突，或同侧不同肺叶内肿瘤结节）；IIIB：T1-2N3，T3-4N2；IIIC：T3-4N3IVA：M1a，M1b；IVB：M1c二、肺部小结节随访策略1、实性结节低风险者：小于6mm，不常规随访；6-8mm，6个月随访，若无变化，18个月随访；大于8mm，3个月随访，或PET-CT或活检。高风险者：小于6mm，12个月随访，稳定后不随访；6-8mm，6个月随访，若无变化，18个月随访；大于8mm，3个月随访，或PET-CT或活检。2、亚实性结节单个纯磨玻璃：小于6mm，不随访；大于等于6mm，半年随访，若无增大或实变，每2年随访，随访5年。单个部分实性结节：小于6mm，不随访；大于等于6mm，3-6个月随访，若无变化每年随访，随访5年；若实性成份大于等于6mm，PET-CT，活检。多发亚实性结节：小于6mm，3-6个月随访，若稳定，2年随访；大于等于6mm，3-6个月随访，然后根据最可疑结节随访。三、可手术患者的选择、辅助治疗及手术方式I期，II期部分IIIA期（T1-2N2，T3N1，T4N0-1）胸壁、近端气道或纵隔（T3N1，可切除T4N0-1） N2诱导化疗+-RT→无明显进展少部分IIIB及IV期IIIB：T3N2； IVA：N0-1M1a对侧肺内孤立结节； M1b肺外寡转移瘤对于可耐受手术的病人，首选手术不能耐受手术，可选立体定位放疗（SABR）、热消融如射频消融、冷冻疗法术前新辅助治疗：对N2疾病患者有益；术前接受化疗的IIB期和IIIA期显著的生存获益IIIA期（N2）是否手术有争议术前应尽量通过放射学及侵袭性方法明确是否存在N2，若多个大于3cmN2，不建议手术在肺切除手术中发现N2，应继续按常规手术进行；若VATS，可考虑停止手术，先行诱导治疗，也可选择继续手术N2阳性提示N3阳性的可能性，需通过EBUS、EUS、纵隔镜等检查明确诱导治疗后可通过CT或PET-CT重新评估，若纵隔淋巴结阴性则预后较好新辅助放化疗可提高淋巴结转阴率，但增加急性毒性的发生率适宜手术的III期患者T3-4N1、或T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)T3-4N1肺上沟瘤同一肺叶内T3或不同肺叶内T4临床N2：单侧纵隔淋巴结非巨块型转移(淋巴结短径<2cm)、预期可完全切除手术方式解剖结构肺切除；亚肺叶-肺段切除；楔形切除（要求边缘大于2cm或大于结节直径）肺段切除或楔形切除：肺功能差，合并症多者；肿瘤小于2cm且AIS、或≥50%磨玻璃影、或倍增时间≥400天袖状肺叶切除替代全肺切除，保留肺功能完全手术切除：1.切缘阴性：包括支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织2.淋巴结至少6组，其中肺内3组；纵隔3组(必须包括7区)3.切除的最高淋巴结镜下阴性4.淋巴结无结外侵犯完全手术切除术后辅助治疗T1abc-T2abN0（IA，IB，IIA）→观察T2abN0（IB，IIA）若肿瘤分化差，血管浸润，楔形切除，肿瘤>4cm，累及脏层胸膜，Nx→术后化疗IIB（T1-T2abN1，T3N0）→术后化疗IIIA，IIIB（T1-3N2，T3N1）→术后化疗±放疗术后放疗提高N2生存率三、不可手术的中晚期治疗选择：化疗，放疗，靶向治疗，免疫治疗首先检测肿瘤驱动基因（所有非鳞、穿刺小标本鳞癌），PD-L1，TMB肿瘤驱动基因阳性→靶向治疗PD-L1≥50%→单药免疫治疗肿瘤驱动基因阴性，PD-L1<50%或未知→派姆单抗（或其他免疫检测点抑制剂）+化疗+贝伐单抗（非鳞）对于不可切除的III期患者，优先推荐根治性同步放化疗晚期非鳞NSCLC初始系统治疗：1、PS0-1无免疫治疗禁忌证：帕博丽珠单抗+卡铂/顺铂+培美曲塞；阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗 有免疫治疗禁忌证：卡铂/顺铂+紫杉醇/培美曲塞+贝伐珠单抗；卡铂/顺铂+白蛋白紫杉醇/多西他赛/依托泊甙/吉西他滨/紫杉醇/培美曲塞 吉西他滨+多西他赛/长春瑞滨2、PS2含卡铂两药或非铂两药联合，或单药化疗。晚期鳞癌初始系统治疗：1、PS0-1无免疫治疗禁忌证：帕博丽珠单抗+卡铂/顺铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇 有免疫治疗禁忌证：卡铂/顺铂+白蛋白紫杉醇/多西他赛/依托泊甙/吉西他滨/紫杉醇 吉西他滨+多西他赛/长春瑞滨2、PS2含卡铂两药或非铂两药联合，或单药化疗。放疗早期不能耐受手术者的目标治疗（definitivetheraphy）局部进展NSCLC的目标治疗，一般联合化疗选择性手术病人如III期IV期，术前or术后辅助治疗局部复发或转移的治疗不可治愈的NSCLC的姑息治疗有限脑转移治疗的方法包括：1）单纯SRS；2）对选定的患者进行外科切除，然后进行SRS或全脑RT。局限性脑转移不建议全脑放疗，可造成认知问题≤3个转移灶，SRSvsSRS+全脑RT→个体化治疗对于多发性转移瘤（>3个），建议进行全脑放疗；对于PS好、全身肿瘤负担低的患者，可能首选SRS靶向治疗常规检测：EGFR，ALK，BRAF，ROS1，PD-L1其他：RET，MET，ERBB2，NTRK，KRAS，TMBEGFR突变率亚洲人50%常见敏感EGFR突变： 19外显子缺失45%、 21外显子点突变(L858R）40% 少见敏感突变(10%)：19外显子插入p.L861Q,p.G719X,andp.S768I耐药EGFR突变：20外显子插入突变常常是耐药突变；p.T790M天然耐药提示家族性肺癌EGFR-TKIs一线治疗：奥西替尼，厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼，达克替尼进展：T790M突变→奥西替尼阿法替尼治疗非经典突变显著优于一代EGFR-TKIsALK基因重排：突变率5%；一线治疗：阿来替尼，布加替尼，塞瑞替尼，克唑替尼克唑替尼进展→阿来替尼，布加替尼，塞瑞替尼阿来替尼，布加替尼，塞瑞替尼进展→劳拉替尼ROS1重排：突变率1-2%；一线治疗：克唑替尼or塞瑞替尼进展→劳拉替尼KRAS突变：25%突变率，预后差，EGFR-TKI无效，对化疗没影响，对免疫治疗有益BRAFV600E突变：吸烟者，1-2%突变率达拉菲尼+曲美替尼，ORR64%，PFS10.9月；威罗替尼NTRK融合：0.2%（肺、涎腺、甲状腺和肉瘤在内的实体瘤的致癌因子）拉罗曲尼（Larotrectinib）18%CR，1年生存率90%，ORR74%MET：克唑替尼RET重排：卡博替尼，凡德替尼，阿来替尼，舒尼替尼，索拉替尼ERBB2（HER2）：曲妥珠单抗-美坦新偶联物，阿法替尼，拉帕替尼，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗抗血管生成：VEGF抑制剂：贝伐珠单抗VEGFR抑制剂：雷莫芦单抗，安罗替尼抗血管内皮生成素：恩度贝伐珠单抗：VEGF单克隆抗体适应症：非鳞NSCLC无近期咯血 任何有血小板减少和可能出血的患者都应谨慎使用贝伐单抗雷莫芦单抗（Ramucirumab）：VEGFreceptor单克隆抗体化疗后进展：雷莫芦单抗+多西他赛二线治疗 副作用：严重出血风险, 3to4级胃肠道出血；胃肠穿孔；伤口不愈合；难治性高血压免疫治疗：人免疫检测点抑制剂抗体抑制PD-1受体或PD-L1；PD-1受体表达在活化的细胞毒T细胞，肿瘤细胞表达PD-L1。Nivolumab（纳武单抗）和pembrolizumab（帕博丽珠单抗）抑制PD-1受体；Atezolizumab（阿特珠单抗）和durvalumab（度伐利尤单抗）抑制PD-L1。抗PD-L1同时阻断CD80和PD-1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能；同时保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生。肿瘤细胞PD-L1水平大于等于50%可单药如pembrolizumab免疫治疗。PD-L1水平小于50%或未知，免疫治疗联合化疗。免疫治疗禁忌：活动性或既往自身免疫性疾病；或正在服用免疫抑制药物；EGFR突变、ALK重排。III期NSCLC（不可手术者）常规化放疗后未进展，推荐度伐利尤抗单药维持治疗PD-L1>1%，可单用帕博丽珠单抗作为化疗后进展的后续治疗（纳武单抗和阿特珠单抗也可用于后续治疗，不管PD-L1表达水平）作为二线治疗，若有EGFR突变或ALK重排者，不论PD-L1表达水平，效果差四、后续治疗1.维持治疗指4-6周期一线化疗有效或疾病稳定，肿瘤未进展。后续治疗包括：Continuationmaintenance（持续维持）即至少使用一种一线治疗方案中的药物；Switchmaintenance（转换维持）即使用与一线治疗不同的药物维持治疗。维持治疗的选择依据多种因素，如组织类型,基因突变或重排，PS等。非鳞NSCLC：持续维持治疗→贝伐单抗，培美曲塞，贝伐单抗+培美曲塞，吉西他滨；转换维持治疗→培美曲塞。鳞癌维持治疗：吉西他滨，多西他赛。密切观察也是一种有价值的选择。2.后线治疗（subsequenttherapy）”替代以前的“二线三线治疗”。Nivolumab（纳武单抗），pembrolizumab（帕博丽珠单抗），Atezolizumab（阿特珠单抗）推荐用于后线治疗。EGFR-TKIs治疗进展，后线治疗取决于是否有临床症状、进展程度及T790M突变（奥西替尼），若出现MET突变，加克唑替尼。ALK-TKIs进展，劳拉替尼后线治疗。
