尽管进行了一系列的治疗试验，许多抑郁症患者仍不能达到或维持症状缓解，这通常被称为“难治性抑郁症”。
为了更好的治疗这一群体，一组国际专家建议，使用更广泛或许更具有共情性的概念，即“治疗有难度的抑郁症”(difficult-to-treatdepression，DTD）：即便接受常规治疗，仍持续造成显著负担的抑郁。

1、开展基于评估的治疗，实现最佳的症状控制。

重要的是要考虑如何将选择的治疗方法与现有的治疗方法结合使用(或在治疗失败或反应欠佳的情况下，如何与其他治疗方法相结合)，即增加现有的治疗方法而不是转换到新的治疗方法。
对于部分反应的患者(即症状有所改善,但未超过基线值的50%)，如果治疗可耐受，显然有理由继续增加辅助治疗以增强疗效。
对先前治疗无反应的患者，转换策略和增强策略之间的结果差异似乎不大。
在考虑换药与强化治疗时应考虑的因素包括，对现有治疗的耐受性、停药后出现戒断症状的风险以及药物-药物之间的相互作用。
对于经历多种药物治疗失败的DTD患者，重要的是要认识到何时探索其他选择，包括神经刺激。延长不同药理学疗法的反复试验可能没有什么价值，尤其是那些采用类似作用机制的疗法。事实上，从药物治疗到神经刺激并不是一个循序渐进的过程；如果非药理学方法失败，可以重新考虑药理学选择。
此外，开始神经刺激治疗并不意味着完全放弃药物治疗。抗抑郁维持治疗可降低ECT患者的复发率，而VNS被批准为正在进行的抗抑郁治疗的辅助治疗。同样地，当接受药物治疗时，心理疗法可以降低复发率，并且在药物治疗失败时可能发挥作用。
2、针对性治疗那些与转归不佳相关的症状
虽然只有有限的研究探讨了针对这些症状的影响，但研究小组一致认为，针对这些症状可能是一种有价值的策略。
可以利用对相关症状具有明显疗效的抗抑郁药治疗（例如，SSRI治疗抑郁症和焦虑症；度洛西汀治疗抑郁症和疼痛）。也可以采用针对相关症状的专门药物治疗（例如，喹硫平或普瑞巴林用于焦虑，以及用于疼痛的各种镇痛药）。
3、针对性地治疗某些症状，尽可能提高功能水平和生活质量
管理DTD的一个关键目标是最大限度地发挥功能结果。功能和生活质量较差与症状控制较差相关。因此，优化症状控制非常重要。
然而，评估哪些症状被患者确认为与功能和生活质量损害相关也很重要。经常被提及的残留症状是失眠。可使用催眠药物或镇静药物(如曲唑酮或米氮平)来解决这一问题，或者使用认知行为治疗(CBT)。
白天疲劳和认知障碍是DTD患者经常报告的症状，这些症状与功能障碍相关。很少有循证治疗方法来解决这些问题。然而，一些证据支持使用莫达非尼辅助治疗白天疲劳，使用莫达非尼和沃替西汀治疗认知功能障碍。
4、管理共病，以减轻总体症状负担
很少有证据可以指导患有共病的DTD患者的管理。然而，人们一致认为，在这种情况下，不能仅针对抑郁症，还需要积极解决共病问题。这可能需要将患者转诊到适当的专家那里。
在考虑共病时，需要强调评估和解决医源性问题的重要性。如治疗共病的药物使抑郁加重(例如,β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂高血压)，或药物之间的相互作用减少了抑郁症治疗的有效性，或导致不良副作用的药物。
5、确保足够的预防措施，以优化长期转归
急性期越难治疗，复发的风险越高。对于那些对治疗有完全或部分反应的患者来说，适当的预防对于减少症状恶化的可能性和严重程度以及全面复发是很重要的。
应告知患者，治疗中断很可能与疾病的复发有关，因此在这种情况下，需要仔细监测治疗依从性。
考虑神经刺激治疗的效果和反应的时间也很重要。例如，ECT在一些对药物没有反应的患者中可以非常有效，但是在急性病程后的几个月内复发率很高。相反，迷走神经刺激的抗抑郁作用可能需要6个月左右才能显现，并且需要两年或更长时间才能达到稳定状态。
患者减少娱乐性药物和酒精的使用并学会控制压力源，可能会提高任何药物，社会心理疗法或神经刺激疗法的有效性和持久性。长期治疗的成功很大程度上取决于患者的积极参与。
6、使用自我管理技术，为患者赋能
鼓励自我管理策略可以使许多患者受益。此外，通过良好的饮食习惯、睡眠习惯和锻炼来鼓励健康的生活方式也是有帮助的。
还可以使用“社会处方”，即通过活动计划和支持积极的社区重新联系。另一种自我管理的选择是，越来越多的在线资源可以管理抑郁、焦虑和睡眠问题。一些患者也发现使用在线症状评分工具来监测他们的病情非常有益。
7、使用整合式精神卫生服务
DTD管理中的一个关键原则是共享决策。然而，这只是以患者为中心的方法的一部分。要强调DTD患者获得初级和二级护理的重要性是很重要的。采取以患者为中心的方法还需要考虑患者的伴侣、家庭和/或生活中其他重要的人。
最后，DTD管理的一个重要原则是不要放弃寻找对患者有效的治疗策略。
8、建立机制，定期回顾患者的诊断及治疗
除了常规的临床检查外，DTD患者应该至少每年进行一次正式的病例检查。对患者的诊断应进行审查，并对患者进行共病筛查。
应考虑一系列问题:
在临床症状、认知或社会心理功能方面是否有了有意义的改善，构成了与患者自身治疗目标相关的成功治疗反应?
自上次检查以来，是否有新的抑郁发作？如果有，是否可以发现诱发因素/触发因素，包括可能的药物变化?
是否有任何新的/当前的社会心理压力源需要解决?
是否一直坚持治疗？耐受性如何?
患者的行为激活情况如何?
是否有机会“清理”药物，消除不合理的多药组合——停止那些不能产生积极效果的药物，或在多种作用模式之间存在冗余的药物?
如果反应不理想，是否有必要更换或增加当前药物?
是否考虑了所有的选择(药物治疗之外)?
有没有新的治疗方法可供使用？这些方法值得为该患者考虑吗?
是否有必要提供其他专业意见或转诊(例如，转诊至非常规干预措施中心，如迷走神经刺激VNS)?
专家组围绕DTD的定义、临床识别、评估及管理进行了讨论，并形成DTD治疗的一个共识。
所有的抑郁症治疗都应该包括一个全面的初步评估。当识别出DTD时，建议进行定期的重新评估，使用多维框架来确定成功治疗的可解决的障碍(包括与患者、疾病和治疗相关的因素)，以及解决这些因素的具体建议。治疗的重点，首先从缓解的目标转移到最佳症状控制,日常的社会心理功能和生活质量。以患者为中心，并通过共同决策来提高所有治疗方案的优化结果(包括药物治疗、心理治疗、神经刺激等)。