原创 神秘的细胞外囊泡心脏病发作后使细胞复活
2020年10月30日 【健康号】 吕平     阅读 8148

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神秘的细胞外囊泡 心脏病发作后使细胞复活

武汉协和医院主院区血管外科:宏霄、叶品、德富、Lyu(吕平)


研究人员阐明了细胞外囊泡的愈合机制,并在心脏芯片上演示了它们的愈合能力。


来源:米国哈佛大学约翰·A·保尔森工程和应用科学学院。


简介:研究人员已经解开了细胞外囊泡愈合能力背后的潜在机制,并证明了它们不仅能在心脏病发作后使细胞复活,还能在心脏病发作时保持细胞在缺氧状态下的正常工作。研究人员在人体组织中演示了这一功能,使用的是植入了传感器的心脏芯片,这种传感器可以持续跟踪组织的收缩。




细胞外囊泡(EVs)是一种纳米大小的信使,在细胞间传递信号和“货物”(如细胞来源相关的多种蛋白质、脂类、DNA、mRNA、miRNA等),是下一代治疗方法的重要工具,治疗范围从自体免疫和神经退行性疾病到癌症和组织损伤。从干细胞中提取的EVs已经被证明可以帮助心脏病发作后的心脏细胞恢复,但确切地说,它们是如何帮助心脏细胞恢复的,以及这种有益作用是否只针对从干细胞中提取的EVs仍然是一个谜。




现在,来自米国哈佛大学约翰·A·保尔森工程和应用科学学院(SEAS)的研究人员已经揭示了EVs治愈能力背后的潜在机制,并证明了EVs不仅能在心脏病发作后恢复细胞的活力,还能在心脏病发作时保持细胞在缺氧状态下的正常工作。研究人员在人体组织中演示了这一功能,使用的是植入了传感器的心脏芯片,这种传感器可以持续跟踪组织的收缩。



该团队还证明,这些细胞间旅行者可能来自内皮细胞,这些内皮细胞排列在血管表面,比干细胞更丰富,更容易维护。


这项研究发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上。


SEAS的塔尔家族生物工程与应用物理教授,该研究的高级作者基特·帕克说:“我们器官芯片技术已经发展到了现在我们可以针对药物靶标而不是芯片设计的程度。” “通过这项研究,我们在人类细胞芯片上模拟了人类疾病,并开发了一种新颖的治疗方法。”



当流向心脏的血液被阻塞时,就会发生心脏病发作或心肌梗塞。当然,治疗心脏病最好的方法是恢复血液流动,但这个过程实际上可能会对心脏细胞造成更大的损害。所谓的缺血-再灌注损伤(IRI)或再氧损伤,当缺氧一段时间后组织血液供应恢复时,就会发生。


“细胞对IRI的反应涉及多种机制,如钙和质子超载,氧化应激,线粒体功能障碍等等,”莫兰·亚迪德说,他是海洋研究所和维斯生物工程研究所的博士后研究员,也是这篇论文的第一作者。“这一系列复杂的过程对开发有效的治疗方法提出了挑战,可以解决这些问题中的每一个。”


这就是内皮源细胞外囊泡(EEVs)进来的地方。由于这些小泡来自血管组织,而血管组织是独特的,可以感知低氧应激,研究人员假设它们所携带的“货物”可以为心肌提供直接保护。


研究人员绘制了囊泡表达的全套EEV蛋白。


亚迪德说:“令人惊讶的是,尽管这些囊泡的直径只有150纳米,它们却包含了将近2000种不同的蛋白质。”“许多蛋白质与呼吸、线粒体功能、信号传导和体内平衡等代谢过程有关。换句话说,很多过程都与心脏对应激的反应有关。因此,我们认为,与一种治疗分子不同,我们认为外泌体包含分子和蛋白质的混合物,它们可以共同帮助细胞维持体内稳态,应对应激,改变代谢作用并减少伤害。”



该团队使用由SEAS的疾病生物物理学小组开发的“心脏芯片”模型测试了EEV对人体心脏组织的影响。器官芯片平台模拟天然组织的结构和功能,并允许研究人员实时观察人体组织损伤和治疗的影响。在这里,研究人员在注入了EEV和未注入EEV的芯片上模拟了心肌梗塞和复氧。


研究人员发现,在接受EEV治疗的组织中,心肌细胞可以更好地适应应激条件并承受更高的工作量。研究人员通过三小时的氧气限制和90分钟的重新充氧诱导了损伤,然后测量了死细胞的比例和组织的收缩力。用EEV处理过的心脏组织死细胞数量减少了一半,而收缩后的收缩力是未处理过的组织的四倍。


研究小组还发现,与未处理的细胞相比,用EEV处理的受伤心肌细胞显示出一组与未受伤心肌细胞更相似的蛋白质。令人惊讶的是,研究小组还观察到用EEV处理的细胞在没有氧气的情况下仍能继续收缩。


“我们的发现表明,EEV可以通过在受伤的细胞中补充支持不同代谢过程的蛋白质和信号分子来保护心脏组织免受再氧化损伤,为新的治疗方法铺平道路,”哈佛医学院病理学客座教授、该研究的合著者安德烈·G·克莱伯说。


帕克说:“当一种分子,一个靶标的传统模型无法治愈这种疾病时,外泌体细胞疗法可能是有益的。” “凭借我们所管理的囊泡,我们相信我们采取了一种猎枪的方法来打击药物网络的靶标。借助我们的器官芯片平台,我们将准备以治疗性方式使用合成外泌体,这可能会更有效,更适合可靠的制造。”


这项研究的合著者是Johan U. Lind,他是SEAS的前博士后研究员,目前在丹麦哥本哈根大学担任助理教授;Herdeline Ann M. Ardona,SEAS前博士后研究员,现任加州大学欧文分校助理教授;Sean P. Sheehy, Lauren E. Dickinson, Feyisayo Eweje,Maartje M.C. Bastings, Benjamin Pope, Blakely B. O'Connor, Juerg R. Straubhaar和Bogdan Budnik。


该项目由米国哈佛大学材料研究科学与工程中心和米国国家科学基金会(DMR-1420570资助)以及米国国立卫生研究院(NIH)国家转化科学推进中心(UH3TR000522和1-UG3-HL-141798-01资助。





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吕平
主任医师/副教授
华中科技大学同济医学...
血管外科专家,血管外...
擅长血管外科各种常规与复杂动脉、静脉疾病的手术,包括腹主动脉瘤、夹层、腔静脉肿瘤和颈动脉体... 更多
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