精神分裂症的阴性症状已经被认识了100年。其特征是功能的丧失，包括快感缺乏、社交、主动性和情感迟钝。与阳性症状相比，阴性症状与整体功能恶化和抗精神病药物反应较差有关。



阴性症状的治疗具有挑战性。必须排除继发性阴性症状，如严重抑郁症或抗精神病药物的副作用。越来越多的证据表明，具有新机制的新型抗精神病药物可能对治疗阴性症状有效。抗抑郁药也可能起作用。



本文介绍了阴性症状的类型，它们的临床相关性，与阴性症状相关的神经解剖学和神经传递因子，以及当前和未来的治疗选择。



抗精神病药的适度改善



精神分裂症影响大约1%的人口。自20世纪50年代氯丙嗪被引入以来，抗精神病药物一直是精神分裂症治疗的主要手段。与第一代抗精神病药物(FGAs)相比，第二代抗精神病药（SGAs）的耐受性更好，且较少诱发锥体外系副作用(EPS)，但它们也与代谢不良反应相关。



所有的抗精神病药物都被认为是通过阻断多巴胺(D2)受体来发挥其治疗效果，并能有效改善精神分裂症的阳性症状，包括幻觉、妄想、怪异行为、思维障碍和躁动。早期的研究表明，SGAs还可以减轻精神分裂症的阴性症状，这可能是因为它们还阻断了5-羟色胺2A受体，这一特性被认为扩大了其治疗范围。



随着时间的推移，很明显，FGAs和SGAs在治疗阴性症状方面都没有优势，并且观察到的改善是适度的。然而，最近的研究表明，几种新型的抗精神病药物可以有效地针对阴性症状。



阴性症状类型



下列症状属于阴性维度:



失语症是指精神分裂症患者经常出现的思维和认知的贫乏。从患者的言语中可以推断出，患者的思维过程似乎是空洞的、浮夸的或缓慢的。失语症的两个主要表现是言语贫乏(不流利的空洞言语)和言语内容贫乏(流利但空洞的言语)。



情感的冷淡或迟钝表现为情感表达、反应和感觉的普遍匮乏。情感扁平化可以通过观察患者在面谈过程中的行为和反应来评估。



意志减退表现为缺乏能量和动力。患者变得有惰性，无法动员自己开始或坚持完成各种任务。



快感缺乏包括患者在体验兴趣或愉悦感方面的困难。它可能表现为对娱乐性活动失去兴趣，在参与通常被认为是愉快的活动时无法体验到快乐，或者缺乏社交关系。



严重精神疾病患者往往注意力较差。患者可能难以集中注意力，或者只能偶尔和不规律地集中注意力。他们可能会忽略与别人的交谈，在一项活动或任务中心不在焉，或在进行正式的测试或面试时显得不专心。



阴性症状的临床相关性



根据DSM-5，“阳性症状相比，阴性症状与预后关系更密切，而且往往是最持久的。”



研究表明，与阳性症状相比，阴性症状与整体功能、社会交往、人际关系、经济功能和娱乐活动的损害更大相关。阴性症状也与较差的药物反应和阳性的精神分裂症家族史有关。



研究表明，阴性症状会随着时间的推移而持续存在，事实上，随着患者年龄的增长会变得更加明显，而阳性症状则会变得不那么突出。



继发性阴性症状



在得出阴性症状是由精神分裂症引起的结论之前，应该排除阴性症状的继发性原因。



精神分裂症的阴性症状，如缺乏动机或情绪低落，可能是由于重度抑郁症所致。这些症状可以通过治疗缓解。另一种情况是，患者可能由于服用了抗精神病药物而患上了假性帕金森综合症，并表现出没有变化的面部表情和自发运动减少。这些症状可以通过在治疗方案中加入苯托品或类似的药物来缓解。



继发性阴性症状的其他潜在原因包括：慢性药物滥用(例如，导致仪容整洁和卫生状况较差)，妄想症和幻觉，以及睡眠呼吸暂停导致的神经痛和无法工作。



阴性症状的神经解剖学



虽然阴性症状的神经解剖学基础尚未确定，但神经影像学研究已经提供了重要线索。



脑结构成像一直显示，精神分裂症患者的阴性症状与前额叶白质体积、前扣带回体积、岛叶皮质体积、左颞叶皮质体积减少和心室增大有关。有趣的是，在阴性症状出现之前，这些体积就开始减少了。



功能成像显示，阴性症状与额叶、前额叶、后扣带回、丘脑、顶叶和纹状体区域的脑血流灌注减少有关。这些发现可能有助于解释精神分裂症患者的冷漠、无法进行活动以及社会关系受损。



神经传递和阴性症状



一些专家推测，降低中皮层通路中的皮质多巴胺传递，可能会导致阴性症状，而在皮质下结构中的过度传输则导致阳性症状。



之前有研究还发现，低水平的脑脊液3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)(一种去甲肾上腺素代谢物)与更严重的阴性症状相关，这也提供了去甲肾上腺素缺乏的证据。根据5-羟色胺能制剂可以减轻阴性症状，因此还产生了5-羟色胺缺乏的假说。



最近，一些专家提出，多巴胺D3受体可能与阴性症状的病因有关。多巴胺D3受体在控制奖赏、情绪和动机的大脑区域中表达。新的药物和新的机制提示，可能还涉及其他神经递质途径。



治疗方案



治疗阴性症状仍是一项挑战，目前还没有明确的答案。当SGAs在20世纪90年代被引入时，最初被认为在针对阴性症状方面优于FGAs。随后的研究，包括最近的综述和荟萃分析表明，SGAs在治疗阴性症状方面并不优于FGAs，而且两种药物对阴性症状的影响都是适度的。



一个例外是氨磺必利(在美国没有)，已知它能拮抗D2和D3受体。对精神分裂症中抗精神病药物疗效的荟萃分析显示，在590名接受抗精神病药物治疗的患者中，氨磺必利在治疗阴性症状方面明显比安慰剂更有效。作者认为，由于氨磺必利与额叶皮层的突触前受体结合，从而增强了该区域多巴胺的传导，所以它是有效的。



卡利拉嗪作为D2和D3受体的部分激动剂，对D3受体有10倍的亲和力，在治疗阴性症状方面也显示出了希望。在一项对460名主要为阴性症状的患者进行的临床试验中，尽管效应量很小，但卡利拉嗪比利培酮更能减少阴性症状。在这项研究中，卡利拉嗪在个人和社会表现方面比利培酮有更大的改善。动物数据支持使用卡利拉嗪治疗阴性症状。



其他有前景的药物包括roluperidone(MIN-101，正处于3期研究中）和SEP-363856（正处于2期研究中）。有趣的是，roluperidone作用于5-羟色胺2A和sigma2受体，并不以多巴胺受体为靶点，而SEP-363856被认为除了激活5-羟色胺1A受体外，还可激活微量胺相关受体1(TAAR1)。



抗抑郁药也可以有效减少阴性症状。一项使用抗抑郁药作为抗精神病药辅助药物的随机对照试验的荟萃分析表明，添加抗抑郁药对减少阴性症状是有效的。抗抑郁药物减少阴性症状的机制尚不清楚，它可能会治疗引起或促成阴性症状的抑郁症状。



总结



与阳性症状相比，阴性症状的精神分裂症患者的功能结果更差，对抗精神病药物的反应更差。第一代和第二代抗精神病药物在持续治疗阴性症状方面大多无效。



针对D3受体的抗精神病药物可能更有效。两种新药：Roluperidone靶向5-羟色胺2A和sigma受体，以及SEP-363856靶向TAAR1和5-羟色胺1A受体，正在研究它们对阴性症状的影响。