清楚认识微小癌,微小癌不等于低危癌
2021年01月21日 【健康号】 于文斌     阅读 8977

2016年,甲状腺癌领域热词榜首非甲状腺微小乳头状癌(PTMC)莫属。PTMC的话题不仅在全球引起非凡热议,在我国的演绎亦如火如荼。2016年在我国的各大学术会议、各类医学网站以及医学App几乎均能看到PTMC这个热词。

PTMC话题缘何如此火爆?究其原因有二:一是PTMC在新诊断的甲状腺癌病例中占比高达50%左右[1-3];二是2015ATA甲状腺癌指南关于“低危PTMC可暂不手术,但须严密监测”的推荐[4] 可谓石破天惊,颠覆了传统。针对2015ATA指南的推荐,一时间学术纷争四起,各执一词,其中,大家最关心的核心问题有如下三个:

一、微小癌=低危癌吗?

当前有些媒体报道将甲状腺微小癌等同于低危癌,事实果真如此吗?

笔者综阅了国内外的研究,结果提示:

淋巴结转移发生率:国外文献提示的PTMC淋巴结转移率可达13.5%~39%[5-10];国内文献提示的PTMC淋巴结转移率可达30.5%~55.7%[11-15]。
腺外侵犯发生率:国外文献显示的PTMC腺外侵犯率可达38.7%~56.9%[6-7,10,16-17];国内文献显示的PTMC腺外侵犯率可达20.1%~67.3%[11,18-19]。

多灶性发生率:国外文献提示的PTMC多灶性率可达22.0%~42.2%[5-6,20-21];国内文献提示的PTMC多灶性率可达6.7%~47.9%[11,15,19,22-23]。

术后复发率:2014年Mehanna等的Meta分析及其他中位随访均在5年左右的研究提示,PTMC的复发率约为3%[24] 。然而,一项中位随访长达35年共纳入2070例PTMC的日本回顾性研究显示[25],35年总复发率虽只为3.5%,但进一步分析发现,Φ≤5 mm的PTMC患者35年累积复发率为3.3%,而6~10 mm的PTMC患者35年累积复发率为14%。年龄>55岁的PTMC患者30年累积复发率为40%,年龄≤55岁的PTMC患者30年累积复发率<10%。

可见,部分PTMC患者的复发率并不低!另外来自我国Gao XM等于2016年发表的数据提示[15](中位随访3.58年,共纳入280例PTMC):2年累积复发/肿瘤持续率为14.8%,4年累积复发/肿瘤持续率为15.7%,8年累积复发/肿瘤持续率为23.1%。

死亡率:PTMC有死亡风险吗?美国一项分析1998~2007年登记的61523例甲状腺癌患者、平均随访4.6年的回顾性研究提示右[26] ,因甲状腺癌死亡的患者中,Φ<2 cm的患者占12.3%,PTMC患者则占5.1%。2017年4月JAMA新发布的美国SEER数据提示[27] , 1994~2013年间有2371例患者死于甲状腺癌,每年死亡率增加1.1%,远处转移患者死亡率每年增加2.9%。其中局限性及Φ<2 cm的甲状腺乳头状癌亦呈增加趋势。

此外,系列病例报道提示,一些PTMC患者的首发症状即表现为颈部淋巴结肿块或远处转移如肾脏、脑部、眼眶及淋巴结转移等[28-32]。

要点总结:

1.微小癌≠低危癌!
2.高危PTMC可能占PTMC的2/3左右。
3.局限性及<2cm的PTC死亡率呈增加趋势。
4.一些PTMC首发可表现为颈部淋巴结或远处转移。

由上述可知,PTMC有高、低危之分。那临床实践中,我们如何甄别鉴定高危或者低危PTMC?

二、如何判断高、低危PTMC?

2012年意大利Pedrazzini研究的多因素分析提示年龄<45岁者其复发风险显著增加[9];2014日本Ito前瞻性研究亦提示,年龄<40岁是PTMC进展的独立预测因子[33] 。

2014年韩国一项研究结果提示Φ>5 mm的PTMC其侵袭性更强[34] 。2016年Pyo等纳入8项研究、5665例PTMC患者的多灶性Meta分析提示多灶性显著增加PTMC的复发风险[35] 。2016Liu等报道的共纳入14项研究、4573例cN0PTMC患者Meta分析显示,年龄<45岁、男性、Φ>5 mm、多灶性、腺外侵犯、淋巴血管侵犯显著增加中央区淋巴结转移风险[36] 。而多项研究提示,淋巴结转移是影响PTMC复发的重要预测因子[37-38]。

基因突变与预后的关系亦是当前的一个研究热点,细针穿刺标本检测BRAFV600E突变可能对诊断或预测PTMC患者淋巴结转移具有临床意义[39],但一些研究则提示BRAF突变与预后无关[40],故需要结合其他基因突变来分析。

此外,2016年我国PTMC专家共识指出[1],甲状腺癌家族史、青少年或童年时期颈部放射暴露史、确定或高度怀疑淋巴结转移或远处转移、癌灶有腺外侵犯、病理学高危亚型、穿刺标本检测BRAF基因突变阳性、癌灶短期内进行性增大等都是PTMC高危因素之一。

要点总结:

1.当前比较认可的高危因素:
①甲状腺癌家族史;②青少年或童年颈部放射暴露史;③病理学高危亚型;④腺外侵犯;⑤淋巴结转移或远处转移;⑥癌灶短期内进行性增大;⑦出现新的淋巴结转移

2.当前仍有争议的高危因素:
①直径>5mm?;②多灶性?

三、如何处理高、低危PTMC?

1.高危PTMC如何处理?

高危PTMC仍需要按PTC的处理原则即包括初始治疗和长期随访。初始治疗三部曲包括手术、术后131I治疗和术后促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。TSH抑制治疗是治疗三步曲中不可或缺的环节。超生理剂量的L-T4可抑制TSH,带来降低癌症复发风险、提高生存率的获益。

2.低危PTMC如何处理?

2015ATA指南推荐[4] ,低危肿瘤患者可暂不手术,但须严密监测。然而这一推荐在临床实践中却面临巨大挑战。

首先,从临床因素的角度看:2016Liu报道的cN0PTMC的Meta分析,cN0PTMC中,最后经病理证实淋巴结转移率达33% [36],所以,在当前如何准确判断cN0仍是个难题;

第二,从甲状腺癌患者依从性的角度看:促使2015ATA指南做出上述推荐的日本两项著名的低危PTMC前瞻性观察研究,即Ito研究和Sugitani研究的随访脱落率分别为0和3%[41];而在美国,尚未有低危PTMC观察性研究的报道,其随访率亦未知。而从美国前列腺低危癌监测方案的数据看,其标准重复活检的比例从诊断第1年的81%降低第10年的33%则提示患者依从性逐年下降[41]。

至于我国甲状腺癌的随访率,目前尚未有相关数据,而从2016GaoXM研究的纳入患者分析的例数提示,我国的甲状腺癌术后随访率并不理想[15],这些都提示我国甲状腺癌患者的依从性有待提高。

第三,我国甲状腺癌诊疗水平参差不齐、诊治水平有待提高。2013年美国SEER发布甲状腺癌5年生存率为98.2% [42] ,2015年度北京市卫生与人群健康状况报告提示5年观察生存率为91% [43],中外甲状腺癌5年生存率的差距均提示我国平均诊治水平有待提高。

第四,甲状腺癌的诊治需要多学科的参与,且需要一个长期随访的模式。美国MSKCC目前正尝试建立针对低危PTMC的随访体系,其中MSKCC建立的TCCC网站提供了多学科参与(内分泌、肿瘤科、核医学、放射科、社区医生、外科)及与患者的互通平台[44]。而我国当前多数医院的多学科协作体系和随访体系尚需完善

第五,从伦理医学的角度:2015年11月5日,美国阿肯色大学医学部耳鼻喉头颈外科StackBCJr和芝加哥大学医学和生物科学部外科Angelos P发表观点[45]:虽然医生需尊重患者的自主决定,但多数情况下医生最终需要给患者一个推荐而非一个选择列单;教育患者的关键点:医疗从来都不是保证,未来总是很难预测;“低危PTMC可选择观察”不是美国当前的标准治疗;当前缺乏充分证据前提下(未来可能有),当前的观察方案应获得IRB的批准或患者应签署“监测合同”。

第六,价值医学角度[46]:价值医学是一类,可以很好地将治疗方案的研究与治疗费用问题结合起来的医学研究。其意义是:以患者利益为导向开展医学实践,不仅确保医疗成本效益,同时是解决医疗决策复杂性的一种方法。价值医学的核心是有效的延长寿命或提高生活质量。

2016Singer等7个国家8个中心110例甲状腺癌成年患者,评估其生活质量,结果发现,无论是对所有类型的甲状腺癌患者还是甲状腺乳头状癌患者,患者的最担心的仍然是复发的问题[47] 。而2016韩国Park-网络问卷调查显示[48],如果被发现一个最大直径<1 cm的、被证实是PTC的甲状腺结节,则59.5%的人选择立刻手术;如果颈部B超提示有一个Φ<1 cm的怀疑为PTC的甲状腺结节,95.7%的人选择尽快确诊。如果因PTC决定做手术,而该病总体上复发和死亡风险低,则53%的人对复发风险的担忧超过并发症。以上这些数据提示从价值医学角度来说,低危PTMC如果带瘤生存是否会严重影响患者生活质量?

综上所述,低危PTMC如采取“积极监测”在我国当前应用亦存在较大挑战,一些别国经验,也许可以给我国的探索之旅提供一些思路。

来自日本KUMA医院和东京癌症研究所的经验:Ito研究 [33] 和Sugitani [49]研究分别提到的KUMA医院和东京癌症研究所的低危PTMC积极监测管理模式均保证严格的筛选条件,同时保证极高的患者随访率(脱落率分别为0%和3%),此外,还配有专门负责随访观察的医疗团队。

来自美国MSKCC的经验:Brito研究中提到[41,50],美国MSKCC目前在尝试积极监测管理模式,其执行要点如下:选择适合严密观察的候选患者(分为理想、合适、不合适三类),保证所有环节的一致性:

1.临床医生必须标准化甲状腺超声和相关记录以保证纵向观察的一致性,所有参与观察的医生必须遵守所有临床规范;

2.保证患者和医生的高依从性:患者和医生均必须接受培训熟悉观察方案以确保双方均遵循方案;

3.全方位严格评估患者情况:如果患者经筛选后确定为合格观察的患者,则必须评估患者的其他因素,如是否能终生按时随访/家庭支持/接受心理培训/生活安定/及时和医生沟通等;评估患者对未来不确定性的焦虑和耐受力,所有患者均需得到心理辅导;

4.TCCC平台保证多学科协作、医患间的实时沟通。

综合上述,关于PTMC管理策略如下:

微小癌≠低危癌;
当前数据提示,有高危因素的PTMC患者可能占PTMC的2/3左右:淋巴结转移率可达55.7%;腺外侵犯率可达67.3%;
高危PTMC仍需按PTC原则处理;
低危PTMC需综合我国国情和实际情况,给予合适的推荐(非手术治疗的推荐也许需谨慎)。

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于文斌
主任医师
北京大学肿瘤医院
头颈外科
初治甲状腺癌的规范性诊治, 擅长甲状腺癌外院术后肿瘤残留的挽救治疗,擅长复发甲状腺癌的治疗... 更多
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