仑伐替尼作为一种强效的小分子抑制剂，改变了肝癌药物治疗普遍抗肿瘤活性不佳的现状。“可乐组合”是帕博利珠单抗（可瑞达）和仑伐替尼（乐伐替尼）联合治疗的俗称。目前，仑伐替尼单药在国内获批了不可切除肝癌的一线治疗的适应症，而仑伐替尼与帕博利珠单抗等 PD-1 抗体联合并没有获批。但因为在 KEYNOTE-524 和 Study 117 这些早期的临床试验中，仑伐替尼与帕博利珠单抗或纳武利尤单抗这两个 PD-1 抗体联合，显示出强大的抗肿瘤效应。而我们的回顾性研究也显示，仑伐替尼跟各家国产 PD-1 抗体的联合，疗效跟可乐组合也相差无几，所以，仑伐替尼与各种 PD-1 抗体的组合已经成为了国内多家中心晚期肝癌事实上的一线治疗选择。为了方便叙述，现在将仑伐替尼与各种 PD-1 抗体的联合都统称“可乐组合”。

尽管可乐组合的疗效数据非常漂亮，但还是会有一定比例的患者肿瘤继续生长，甚至出现进展（通俗讲是“耐药”）。这之后的治疗选择让临床医生很头疼。结合目前的数据、药理学特点和初步的经验，简单谈谈这个问题。

一、将仑伐替尼换成其他小分子靶向药物（TKI），PD-1 抗体继续使用。 因为仑伐替尼的靶点覆盖很全面，治疗进展之后换成其他的 TKI，再次出现缓解的可能性很低。我们见过将仑伐替尼换成阿帕替尼之后，再次出现缓解的病例，这可能是因为阿帕替尼与仑伐替尼相比，具有更强效的抗血管生成作用（对 VEGFR2 的抑制作用更强），所以更换阿帕替尼可能会有用。也有小样本的研究显示，将仑伐替尼换成瑞戈非尼，有一部分病人也会出现缓解。这项研究中，仑伐替尼单药进展之后，换用索拉非尼和瑞戈非尼的 mPFS 分别是 1.8 月和 3.2 月，ORR 分别是 1.8% 和 13.6%（mRECIST 标准）。这可能提示换用一个比较偏科的更强效的抗血管生成药物可能会起效更多，而瑞戈非尼跟阿帕替尼有些相似，两者对 VEGFR2 的抑制作用比较强效。根据药理学推测，如果换成其他 TKI ，起效的可能性会更低。

二、将两个药物全部换掉，换成阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A 组合）。 这也是可以尝试的做法，但从目前多个中心反应的经验来看，T+A 组合用于后线治疗，起效的可能性也不太大。一方面，贝伐珠单抗的靶向是 VEGF-A，而仑伐替尼对 VEGF-A 各个受体的抑制作用已经很强；而将 PD-1 抗体换成阿替利珠单抗这样的 PD-L1 抗体，看起来也大同小异。所以，换成 T+A 组合可以尝试，但是不太乐观。换成信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（双达组合）也是因为相同的原因，起效的可能性也不会太大。但是，对于部分仑伐替尼不能耐受的患者（承受不了副作用），换成 T+A 或双达这样的组合，则有望有较高的缓解的可能性。

三、原方案继续使用，根据肿瘤进展的情况增加局部治疗。 如果肝内病灶出现进展，可以根据肿瘤的范围和血供情况，增加 TACE 或 HAIC 等局部治疗；如果癌栓进展或出现了肺内新发转移，则可增加局部放疗等等。这些做法对局部病灶的控制效果比较确切，应该可以延缓肿瘤进展，有望一定程度上延长患者的生存期。

四、原方案继续使用，增加一种 CTLA-4 抗体。 今年 ASCO GI 年会上，香港大学 Thomas Yau 教授团队分享了一项回顾性研究的结果。在 PD-1/PD-L1 抗体使用后进展的患者，增加 CTLA-4 抑制剂（伊匹木单抗，商品名：逸沃）是否可以出现新的缓解。这项研究一共入选了 25 例患者，他们以往接受过 PD-1/PD-L1 抗体治疗，但出现了进展，之后改用伊匹木单抗联合帕博利珠单抗或纳武单抗联合免疫治疗。整体而言，有 16% 的患者出现了缓解。也就是说 PD-1/PD-L1 抗体耐药的患者，再加上 CTLA-4 抗体，有部分病人还是能再次获得缓解的机会。目前，伊匹木单抗已经在国内上市，适应症只有恶性胸膜间皮瘤，50 mg 一支的价格达到了 2.8万元，肝癌病人即使使用1 mg/kg 剂量，每 3 周的费用就达到了 2.8-5.6 万元，非常昂贵。但对于有条件的病人，还是值得一试，个人觉得这是最有希望会起效的方案，并且一旦起效，疗效就很持久。目前，国内康方生物抗PD-1/CTLA-4 双特异抗体 AK104 也在申报上市，上市之后希望也有机会试试。

五、更换另一家 PD-1 抗体。 从目前 PD-1 抗体单药治疗的疗效数据看，各家 PD-1 抗体的疗效非常接近，如果将可乐组合中的 PD-1 抗体换成另一家，除非患者已经对上一家 PD-1 抗体产生了抗药抗体，否则起效的可能性也不会太大。

这些方案，哪种最可能有效，需要根据患者具体的情况做个体化选择，因为起效的可能性都不太高，所以需要跟患者反复讨论之后决定治疗方案，也期待更多的研究者参与这方面的探索。