一、华法林的药理作用机制

凝血因子II、VII、IX、X需经过γ-羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕妇服用华法林可能导致胎儿骨质异常。

二、华法林的药物动力学及药代学

华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90min后血药浓度达峰值，半衰期36-42h，在血液循环中与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。

1. 遗传因素：达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素P4502C9（CYP2C9）和维生素K氧化还原酶C1（VKORC1）某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，还可能与副作用增加有关。（2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。（3）凝血因子的基因突变。

2. 环境因素：药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对凝血酶原时间（PT）的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对门的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物有巴比妥、利福平、卡马西平，可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见表1。饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入，发生明显变化时应该加强监测。

服用华法林的患者，应避免与非甾体消炎药同时服用，包括环氧合酶-2选择性非甾体消炎药和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠状动脉综合征（ACS）患者或近期置入支架的患者。

可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等；最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。