米国密歇根州立大学的研究人员测试了靶向动脉炎症的新型纳米治疗输注

这项新研究结果近期发表于《自然·通讯》(Nature Communications)，研究人员来自米国密歇根州立大学和斯坦福大学。

动脉炎症是心血管疾病的主要前驱和驱动因素——米国头号杀手，这种炎症与动脉内危险斑块的积聚有关。医学界需要更先进的治疗方法来靶向患者的这种炎症。

密歇根州立大学(Michigan State University)的研究人员测试了一种新的纳米颗粒输注疗法，它可以精确地靶向炎症，激活免疫系统，帮助清除动脉斑块。

第一个例子是当人体动脉阻塞时(例如，95%到99%的阻塞)。通常情况下，根据不同身体部位阻塞的动脉，患者会提前出现胸痛、胸闷、恶心、头晕等症状，如下肢动脉严重阻塞，会出现间歇性跛行或下肢疼痛。医生会在动脉中放置支架以增加血流量。

第二种是当斑块高度炎症时。这可能使斑块容易破裂，从而导致身体其他部位的动脉或动脉远端部位的阻塞。

密歇根州立大学定量健康科学与工程研究所、工程学院生物医学工程系副教授Bryan Smith指出：

这是导致大多数心脏病发作的更可怕的原因。因为这种斑块不一定会阻塞很多动脉，而且由于破裂的影响可以非常突然地完全阻塞血流，这样的心脏病发作似乎是凭空出现的。

Smith和他的团队，包括共同第一作者、博士后张亚培 (Yapei Zhang, 音译) 和Manisha Kumari，创造了纳米粒子——比人的头发还细的材料——他们用来开发纳米疗法输注。

纳米疗法选择性地针对一种特定的免疫细胞类型，这种免疫细胞类型进入斑块并成为斑块的一部分。这些经过处理的细胞“吃掉”了斑块核心的一部分，将其从动脉壁移除，并降低了血管炎症的水平。

Smith和他的合作者，斯坦福大学的Leeper实验室先前的研究，在小鼠和现在的猪模型上测试了输注，以证明输注的有效性，关键的是，由于其精确的免疫靶向，它没有副作用。

密歇根州立大学 与 Bryan Ronain Smith

斯坦福大学 与 Nicholas J. Leeper (2021年Jeffrey M. Hoeg动脉硬化、血栓形成和血管生物学奖的获得者)

Smith指出：

使用PET(正电子发射断层扫描)扫描，我们能够测量治疗对猪动脉的影响。

我们在动物模型(如猪)中表明，我们不仅可以通过临床使用的PET成像技术，而且可以通过分子检测来降低斑块内的炎症水平。同样重要的是，如果这种疗法没有精确靶向，我们没有看到任何预期的副作用。

早期对小鼠的研究需要数百微升的纳米疗法输注，但最近，史密斯和他的团队通过将产量扩大到升，在猪身上取得了可衡量的影响。这些体积在人类使用所需的范围内。

L-R: 纳米疗法输注前后动脉斑块水平

本研究是将更安全、更有效的心血管疗法向患者临床试验转化的关键一步。

炎症参与动脉粥样硬化的各个阶段：

A，白细胞募集到发生中的动脉粥样硬化病变。血白细胞与正常内皮黏附水平低。当单层内皮细胞发生炎症时，它会表达与白细胞上同源配体结合的黏附分子。选择素介导白细胞与炎症腔内皮间相互作用而促其滚动或穿越。整合素介导更牢固的附着。粥样斑块内表达的促炎细胞因子对粘附的白细胞提供趋化刺激，引导白细胞迁移到内膜。巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 等炎症介质可增强巨噬细胞清道夫受体的表达，导致修饰脂蛋白颗粒的摄取和负载脂质的巨噬细胞的形成。斑块内产生的M-CSF等介质也可促进内膜内巨噬细胞的复制。

B、T淋巴细胞在病变演变过程中与内膜中的巨噬细胞结合。这些白细胞以及驻留的血管壁细胞分泌细胞因子和生长因子，可促进平滑肌细胞的迁移和增殖。在炎症刺激下，内侧平滑肌细胞表达可降解弹性蛋白和胶原的特殊酶。动脉细胞外基质的这种降解允许平滑肌细胞穿过生长斑块的弹性板和胶原基质。

C，炎症介质最终可以抑制胶原合成，并诱导内膜病变内泡沫细胞表达胶原酶。这些细胞外基质代谢的改变使纤维帽变薄，使其变弱，容易破裂。T淋巴细胞和巨噬细胞之间的交互作用增强了强效促凝血组织因子的表达。因此，如图所示，当斑块破裂时，炎症信号诱导的组织因子触发血栓，导致大多数动脉粥样硬化急性并发症。

附：在动脉粥样硬化的大动物模型中，促红细胞生成素纳米疗法减轻血管炎症而不诱导贫血

原研究概要

动脉粥样硬化是一种引起心血管疾病的炎症性疾病。

胞葬作用(efferocytosis; 巨噬细胞通过吞噬作用清除细胞)的重新激活已成为动脉粥样硬化的转化靶点。全身性阻断“不要吃我”(don’t-eat-me) 的关键分子CD47，可触发对凋亡血管组织的吞噬，并有效降低斑块负荷。

然而，它也会诱导红细胞清除，导致贫血。

为了克服这一问题，来自米国密歇根州立大学的研究团队之前开发了一种巨噬细胞特异性纳米疗法，该疗法负载了可促进胞葬的化学抑制剂。

由于在小鼠研究中发现纳米颗粒是安全有效的，研究团队的目标是将他们的纳米颗粒推进到猪动脉粥样硬化模型中。

在这里，研究团队证明了在不损害纳米颗粒功能的情况下，生产可以规模化。

在疾病的早期阶段，研究团队发现纳米疗法减少了动脉粥样硬化病变中凋亡细胞的聚集和炎症。

值得注意的是，该疗法不会引起贫血，这凸显了靶向巨噬细胞检查点 (checkpoint) 抑制剂的转化潜力。

原研究背景信息

动脉粥样硬化性心血管疾病是米国的主要死亡原因。虽然针对高血压、血脂异常和吸烟的风险降低疗法改善了临床结局，但这些方法未能改善心肌疾病和卒中对公共卫生的影响。

因此，需要开发针对动脉粥样硬化发生机制(如慢性炎症)的新型治疗方法。

然而，靶向IL1β等基本炎症通路可导致免疫抑制，CANTOS试验中接受卡纳单抗治疗的患者的致死性感染率增加证明了这一点。

这些结果强调了需要具有正交作用机制和更有利于避免副作用的其他(免疫)治疗方法。

在心血管医学领域的许多新兴转化靶点中，一种被称为胞葬 (efferocytosis) 的现象最近被优先研究。胞葬是指巨噬细胞等专职吞噬细胞对病理性细胞的吞噬和清除。

在动脉粥样硬化斑块内，坏死核心的扩大在一定程度上是凋亡血管细胞清除受损的结果，这些凋亡血管细胞上调了其表面关键的抗吞噬“不要吃我”分子CD47。

坏死核心的生长导致斑块不稳定并最终破裂，从而成为随后急性血栓形成的病灶。

在小鼠动脉粥样硬化模型中，阻断CD47与其同源受体SIRPα结合的抗体(Ab)可通过阻止凋亡碎片累积，从而有效减少斑块的易损性和病变大小。

这些临床前观察结果最近在首个人源化抗CD47抗体的I期试验中得到了扩展。通过一系列18F-氟脱氧葡萄糖(FDG; 18为上标)-PET/CT扫描，接受“巨噬细胞检查点抑制剂”的受试者颈动脉血管炎症显著减轻。

不幸的是，在小鼠模型和人类中，抗CD47 Ab治疗均被证明可诱导贫血，这是由于脾脏中老化红细胞(RBCs)的非特异性吞噬作用。

因此，证明抗CD47抗体介导阻断时存在毒副作用的研究促使人们寻找能够以精确靶向方式重新激活胞葬的方法。

为此，上述研究团队制备了一种巨噬细胞特异性纳米疗法，该疗法负载含Src同源2结构域的磷酸酶-1 (SHP-1)的化学抑制剂，SHP-1是CD47-SIRPα信号轴的下游小分子。

在小鼠模型中，这种“特洛伊木马”纳米颗粒选择性地将药物递送到动脉粥样硬化斑块内的炎症单核细胞和巨噬细胞(MO/MΦ)，有效地增强了吞噬功能，并与金标准Ab疗法一样有效地减轻了动脉粥样硬化。

最值得注意的是，该疗法未引起任何血液学毒性。

因此，该研究的目的是在心血管疾病(CVD)的大动物模型中测试他们的靶向纳米颗粒，以确定他们的纳米疗法是否有必要进一步向人体临床试验转化。

原文图3：SWNTs在动脉粥样硬化斑块中聚集，SHP1抑制可减少动脉粥样硬化转基因猪体内的血管炎症和凋亡细胞聚集。

原文图4：前胞葬治疗可诱导跨物种的良好免疫基因表达变化。

原文图5：前胞葬 SWNTs不会诱发与抗CD47抗体治疗相关的血液学异常。

禹杰、游雲、雲飛、德富、国富、传奇、Lyu.

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