年度盘点丨董晓荣教授:2018年非小细胞肺癌免疫治疗的风雨和彩虹
2019年01月28日 【健康号】 董晓荣     阅读 8588

2018年,AACR、ASCO和WCLC等会议陆续更新了免疫治疗在肺癌领域的重磅研究数据,本文将对这些研究进行回顾,并探讨其对临床治疗模式的影响。

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌占肺癌的80%左右。 过去30年晚期非小细胞肺癌的主要治疗方式是化疗和靶向药物。以免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)为代表的肿瘤免疫治疗(Immune Oncology, IO) 正在逐步改写晚期肺癌临床治疗方式,并逐渐向早期肺癌探索。

一、晚期非小细胞肺癌

一线治疗

Pembrolizumab基于KEYNOTE-024研究结果,获批用于NSCLC一线治疗的“门槛”是PD-L1 TPS≥50%,2018年一项评估晚期非小细胞肺癌PD-L1表达真实世界数据:全球多中心EXPRESS研究结果显示,2368例NSCLC患者只有530例(22%)TPS≥50%,如何提高TPS<50%的NSCLC患者的免疫治疗获益?IO单药还是联合?联合哪种方案?这些是目前免疫一线治疗亟待解决的问题。


2018年ASCO报道KEYNOTE-042达到主要研究终点(PD-L1 TPS ≥1%人群的OS), KEYNOTE-042主要目标是探索PD-L1表达≥1%的患者能否获益,但是为了更有把握,根据患者的PD-L1表达水平进行了TPS分组。总体来看,该研究统计学上达到了预期的目标。无论TPS是≥50%、≥20%,还是≥1%,都有获益。PD-L1表达≥1%的病人都能够从Pembrolizumab单药治疗获益,这是研究成功的地方。但是,把TPS 1~49%和≥50%的分开,可以看到显著获益的主要还是PD-L1表达≥50%的患者,另外,作为第一个把OS设为主要终点的肺癌ICI研究,方案不允许化疗组进展后交叉到Pembrolizumab组,而现实中大约20%的患者可获得ICI作为二线治疗方案,这意味着这部分患者没有受益于具有既定OS获益的治疗。总之,KEYNOTE-024引出的CHEMO-FREE(去化疗)问题尚需更多证据,KEYNOTE-042并没有实质性突破。


一线治疗IO单药目前限定于PD-L1 TPS≥50%,其余人群成为联合治疗“主攻”的方向,化疗作为驱动基因阴性晚期肺癌患者治疗的基石,成为IO联合治疗的首选搭档,Pembrolizumab、Atezolizumab联合化疗的研究结果相继披露,主要终点悉数达到。年初的AACR报告了KEYNOTE-189研究主要研究终点PFS结果,Pembrolizumab联合组8.8个月 vs.化疗组4.9个月(HR, 0.52,P<0.001),联合组的1年OS率69%,明显高于化疗组的49%(HR, 0.49)。由于随访时间原因,联合组的中位OS还没有达到。与KEYNOTE-042研究不同, KEYNOTE-189允许交叉,使大约50%的化疗组患者进展后交叉至Pembrolizumab治疗, 增加了OS获益的难度。联合组在PD-L1不同亚组都显示出OS获益,尤其是成功把IO推至PD-L1<1%的人群,这个亚组的OS 达到15.2个月,显著优于单纯化疗组的12个月(P=0.0095,HR, 0.59),稍遗憾的是,PFS获益仅1个月,从5.1个月改善至6.1个月,无统计学差异。Atezolizumab在非鳞肺癌领域一线搭配不同化疗方案进行了多项研究,结果不断更新。其中IMpower150研究是在IO的基础上联合了抗血管药物贝伐珠单抗,相当于在ECOG 4599的获益组基础上进一步联用Atezolizumab,PFS和OS作为共同主要终点。Atezolizumab联合化疗组均显示统计学意义的显著获益,OS从化疗组的14.7个月提升到联合组的19.2个月(HR, 0.78 p=0.0164)。但从IMpower130研究免疫联合化疗对比含铂化疗的PFS和OS数据来看,联合贝伐珠单抗的意义有点让人疑惑。


在鳞癌方面,KEYNOTE-407研究对比了Pembrolizumab联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌,在2018年ASCO上报告了第二次中期分析结果,达到共同主要终点PFS和OS,OS值联合组15.9个月,对照组11.3个月,延长了4.6个月(P=0.0004)。


此外,在免疫与免疫联合治疗方面,CheckMate-227研究把Nivolumab联合Ipilimumab推至一线对比化疗。除此之外,从CheckMate-026研究发掘出来的肿瘤突变负荷(Tomor Mutation Burden,TMB)也第一次前瞻性作为生物标志物用于探索性分析。ASCO上报道了该研究结果,达到了调整方案后的共同终点之一,TMB≥10mut/Mb 的人群中位OS获益:23.03个月vs.16.72个月HR,0.77(95%CI:0.56~1.06)。PD-L1≥1%的OS作为另外一个共同主要终点,未报告结果。Checkmate227中PD-L1> 1%组的数据尚不足以证明TMB的作用。

后线治疗(二、三线)

2018年第一个ICI的二线治疗研究是AACR年会上公布的CheckMate-078研究,这是首个以中国人群为主的晚期二线NSCLC免疫治疗的随机对照III期研究,与对照组相比,在接受Nivolumab治疗的患者中观察到显著OS获益,Nivolumab组与多西他赛组的中位OS分别为12.0和9.6个月(HR, 0.68;97.7% CI:0.52-0.90;p=0.0006)。安全性与西方人群报道的数据相似。基于CheckMate-078研究结果,Nivolumab获批用于晚期NSCLC的二线治疗,开启了中国NSCLC免疫治疗新纪元。


另一个第一次公布结果的二线研究是多伦多WCLC上报道的Javelin Lung 200, PD-L1单抗Avelumab对比多西他赛。9月公布的结果令人意外,Avelumab成为五个二线研究中唯一没有达到主要终点的研究,这使得我们必须正视一个事实:并非所有的ICIs都“差不多”,PD-1单抗和PD-L1单抗并不相同。

二、局部晚期非小细胞肺癌

2018年9月WCLC上备受关注的PACIFIC研究报道了主要终点OS的结果,并同期发表在新英格兰医学杂志(NEJM)上。PACIFIC是III期不可切除NSCLC患者放化疗后接受Durvalumab巩固治疗与对照组相比的研究。Durvalumab组尚未达到中位OS,安慰剂组为28.7个月(HR,0.68;99.73%CI:0.469~0.997;P=0 .00251),这个结果改写了III期不可切除NSCLC的治疗标准。其实早在2017年ESMO上PACIFIC研究中期结果公布共同主要终点PFS的改善长达11.2个月,FDA据此在2018年2月已经批准了Durvalumab用于放化疗后未进展的III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗。

三、非小细胞肺癌的新辅助和辅助治疗

NSCLC的新辅助治疗的III期研究均正在进行,包括CheckMate 816、KEYNOTE-671和IMpower030,辅助治疗的III期研究也是相同情况,包括ANVIL、IMpower010、PEARLS、KEYNOTE-671、IFCT-1401。2018年报告的都是II期研究的数据,LCMC3 研究是开放单臂的II期研究,Atezolizumab作为IB/II期或IIIA期可切除NSCLC的未治疗患者的新辅助和辅助治疗,研究排除了EGFR突变或ALK融合的患者。在有效评估的45名接受Atezolizumab治疗并接受手术切除的患者中,3名(7%)患者达到pCR,10名(22%)患者达到MPR(Major Pathologic Response,主要病理学反应),但是TC0/IC0亚组中没有患者达到pCR或MPR。另一项II期新辅助研究NEOSTAR,分别探索了Nivolumab单药和Nivolumab联合Ipilimumab在I-IIIA期NSCLC中的疗效。Nivolumab单药组MPR 28%(4/14),Nivolumab联合Ipilimumab MPR为33%(4/12)。影像学缓解Nivolumab组31%(5/16),Nivolumab联合Ipilimumab组为12%(2/16)。这对于新辅助治疗的评价标准带来思考,也为III期新辅助研究的开展提供借鉴。总体而言,目前看到了辅助与新辅助IO治疗的曙光,是否能成为标准治疗仍需III期RCT研究的数据。



肺癌免疫治疗是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一,其最终目标是筛选出能从特定的免疫治疗中获益的患者群体,就现有数据而言,IO单药治疗需要根据biomarker筛选出高获益的人群,想要使更多的人从免疫治疗中获益,需要考虑联合治疗。只有深入了解肿瘤免疫逃避机制和肿瘤相关免疫微环境,才能将免疫治疗、放化疗及靶向治疗等方法有机结合起来,为肺癌患者的治疗模式带来新的改变。

专家简介董晓荣

  • 教授         主任医师       博士生导师

  • 华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任

  • 华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委

  • 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

  • 中国医促会胸部肿瘤分会委员

  • 湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员

                                                                                                                    (来源:《肿瘤瞭望》编辑部)


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