一、心房颤动治疗中面临的挑战

心房颤动的患病率约为1%，中国调查的患病率为0.77%，据此计算大约有800万心房颤动患者。由于导致心房颤动的危险因素正在流行，包括人口的老龄化、高血压、肥胖、心力衰竭、糖尿病等，预计未来房颤患病人群将明显增加。临沭县中医院神经内科王维化
心房颤动最常见的并发症是血栓栓塞，尤其是缺血性卒中。80岁以上老年房颤患者脑卒中的患病率高30%。胡大一等进行的中国首个大规模前瞻性研究提示华法林（INR2.0-3.0）在降低血栓栓塞和出血并发症终点的临床净获益方面优于阿司匹林，尽管出血的发生率均较高。该研究结果证实了服用华法林的患者将INR调整在2-3之间是疗效和安全性的最佳平衡，中国人同样适用。

尽管国内外的相关研究证据确实，但是无论是西方国家和中国的调查均显示心房颤动患者应用华法林的情况与指南差距很大。中国调查显示CHADS评分1分以上的房颤患者中，只有9.8%使用华法林抗凝，53.5%使用阿司匹林，37.0%没有使用抗栓药物。华法林药物自身的局限性是导致目前房颤患者抗凝现状的原因之一，主要包括：华法林的安全有效窗口很窄；INR的稳定性受到很多因素的影响，长期的监测INR对于患者和医生均是负担。要改进房颤患者的长期抗栓治疗，应该合理选择抗凝的适应证，规范使用华法林。
二、心房颤动抗栓治疗指南的建议
    ACC/AHA指南建议除孤立性房颤和有禁忌证外，所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞。抗栓药物的选择根据卒中和出血的绝对危险，对患者的相对危险和获益。房扑患者的抗凝治疗同房颤患者。
    ACCP8指南对于抗栓治疗的建议：所有心房颤动患者（阵发性房颤）伴有下列之一给予抗凝治疗（INR 2.0-3.0）：缺血性卒中、TIA、系统性栓塞；如患者具有两项以上中危因素（年龄> 75岁、高血压病史、糖尿病、中重度的左心室收缩功能不全和或心力衰竭）。心房颤动患者（阵发性房颤）伴有一项中危因素可选择抗血小板或抗凝治疗，抗凝优于抗血小板。心房颤动患者（阵发性房颤）年龄<75岁，没有危险因素，给予阿司匹林（75-325mg）。
三、中国人的抗凝治疗及目标INR

华法林（4－氢氧香豆素）通过抑制依赖维生素K相关的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥抗凝作用，需2－7天达到最大疗效，中断治疗后抗凝作用还可维持3－5日。

初始用药及监测：国际指南推荐起始剂量（5-10mg）对于中国人偏大，建议一般首次剂量2－3mg，特殊人群，如老年人或残疾人、营养不良、充血性心力衰竭、肝脏疾病、近期进行大型外科手术及服用增加VKA敏感性的药物（胺碘酮），初始剂量降低，以后根据INR调整剂量。监测的频率：刚开始服用VKA的患者，建议在给药2-3个剂量后测定INR。接受稳定剂量的口服抗凝治疗患者，监测间隔时间不应超过4周。很多研究发现了华法林剂量的差异受到了药物代谢相关基因的影响，研究最多的是CYP2C9和VKORC1，美国FDA也在近期更改了华法林的使用说明书，增加了对华法林患者可进行基因型检测来决定华法林的初始剂量，从而能大大缩短调整剂量所需的时间和减少出血并发症。但是目前还缺少能够证实改善预后的研究。
    ACC/AHA心房颤动指南2006-关于抗凝强度的建议：非机械性瓣膜置换术高危患者，INR维持2.0-3.0；房颤伴人工机械性瓣膜置换，抗凝强度取决于瓣膜种类，至少要维持在INR 2.5；抗凝治疗（INR2.0-3.0）中发生缺血性卒中或系统栓塞，增加抗凝强度最大目标值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板药物。下列情况可以考虑降低INR的强度（范围1.6-2.5）用于缺血性卒中和栓塞的一级预防：年龄>75岁有出血风险但没有口服抗凝治疗禁忌；或其他具有中等程度危险因素患者但不能耐受标准强度抗凝治疗。
 

  INR超过治疗范围的处理（美国胸科协会第7次会议指南）


临床情况
推荐

INR高于治疗范围，但＜5.0；
无明显出血
减量或暂停用药，增加监测频率；当INR降至治疗范围时从较小剂量重新开始治疗。
如果INR仅略高于治疗范围，可能无须减少剂量。

INRs≥5.0但＜9.0，无明显出血
暂停下一次或两次用药，增加监测频率；当INR降至治疗范围时从较小剂量重新开始治疗。
或：暂停一次用药并给予口服维生素K1*（1-2.5mg），尤其当患者出血的危险增加时
因接受紧急手术，术前而需要快速逆转INR：可应用维生素K1（≤5mg口服），期望INR于24小时内下降；如果INR仍较高，可加用维生素K1（1-2mg口服）

INRs>9.0，无明显出血
暂停华法林治疗；并给予维生素K1（5-10mg口服），期望INR于24到48小时内稳固下降。如需要，可增加监测频率并加用维生素K1。当INR降至治疗范围时从较小剂量重新开始治疗。

INRs升高伴严重出血
停止华法林治疗；给予维生素K1（10mg缓慢静注），根据病情的紧急程度，可补充新鲜血浆、浓缩的凝血酶原复合物或重组因子Ⅶa。可每隔12小时重复用维生素K1。

INRs升高伴危及生命的出血
停用华法林；给与浓缩凝血酶原复合物或重组因子Ⅶa，同时补充维生素K1（（10mg缓慢静注）。根据INR的数值，必要时重复上述治疗。

* INR轻到中度升高但没有严重的出血患者，建议给予口服维生素K，而不予皮下（SC）用药。

四、特殊情况的抗栓治疗
    1．缺血性卒中急性期的治疗

目前还没有关于心房颤动相关缺血性卒中急性溶栓治疗的研究，荟萃分析结果显示，房颤是溶栓后颅内出血的危险因素。急性期进行抗凝治疗的获益也不是十分明确。ACCP指南建议：应用任何抗凝药物前，均应该经CT或MRI扫描证实确定没有颅内出血并评价缺血的范围。对梗塞面积大，临床症状恶化，不明原因头痛，常规复查头部CT。 没有颅内出血并且梗塞范围较小的房颤患者，只要患者血压正常，可以应用华法林，并使INR维持在2-3。颅内出血是即刻和以后长期应用华法林的禁忌证。
    2．复律时的抗栓治疗

体循环栓塞是复律最严重的并发症，可发生在体内和体外电复律、药物复律和自发复律时。血栓栓塞事件可发生在复律后10天，但多数发生在复律后最初72小时。房颤持续时间超过48小时或未知：复律前和复律后3-4周预防性应用调整剂量的华法林（INR 2-3），或可以利用TEE简化复律，但仍然需要应用静脉肝素和或华法林抗凝。房颤持续时间小于48小时：通常的做法是无需TEE或复律前长时间的抗凝而直接复律。如无禁忌证，同时给予肝素抗凝（如，静脉肝素目标APTT60s或低分子肝素）。无论复律前的处理，复律后均应给予华法林（INR2.0-3.0）抗凝4周。
    3．PCI或血运重建术后心房颤动患者的抗凝治疗

接受冠脉介入治疗，尤其是植入支架的高危房颤患者，可能需要联合使用华法林和抗血小板药物，但目前没有直接的临床研究证据。指南建议此时可同时给予华法林、小剂量阿司匹林（每天小于100mg）和/或氯吡格雷（每天75mg），但出血风险增加。氯吡格雷的疗程同一般患者相似，根据植入支架的种类。此后，如无冠脉事件，可以单独应用抗凝治疗。需要注意调节抗凝的剂量强度，INR维持在2.0。
    4．其他

心房颤动合并急性心肌梗死时，如无禁忌，给予UFH，调整APTT。房颤合并甲状腺毒症，给予标准强度抗凝INR 2.0-3.0；甲状腺功能正常后，依据危险分层给与抗栓治疗。肥厚性心肌病合并房颤，标准强度抗凝INR 2.0-3.0。除血栓低危患者，妊娠期间根据患者的危险分层采取抗栓治疗，妊娠早期禁止应用华法林（可导致胚胎病），可以全程应用肝素替代。

五、其他抗栓治疗和新型抗凝药物

新型抗凝药物和介入治疗正在研发和临床评价中，小规模研究显示左心耳封堵装置和滤网可以用于不能耐受抗凝治疗的高危患者，但存在并发症。研究最活跃的领域是新型抗凝药物，主要是针对Ⅹa因子和Ⅱa因子。与华法林比较，新型抗凝药物疗效相当，但使用方便、不用调整剂量、无须常规监测。正在进行3期临床研究的有利伐沙班、达吡加群。
六、总结
    心房颤动是脑卒中的重要危险因素，中国房颤患者抗凝药物的使用情况很不理想。从根本上改善房颤患者血栓栓塞的预防，应根据心房颤动患者的危险分层，选择合理的抗栓治疗，注意血栓/出血的平衡。研究证实中高危房颤患者，监测下调整剂量华法林（INR 2.0-3.0）对于中国人同样安全有效。某些特殊情况，如妊娠、复律时需采取特殊的抗栓治疗。完善长期抗凝治疗的管理，例如专业的抗凝门诊、即时INR检测仪器。新型抗凝药物可能是未来抗凝的方向，简便、无需监测。