美国医学界一直重视降低器官移植等待者的死亡率, 在制定器官共享分配原则方面做得很出色[1]。基于终末期肝病模型 (MELD) 评分的器官分配方式不仅强调“最重的患者”优先 (而不是“最合适的患者”优先) 原则, 美国大约每10名等待肝移植的儿童中就有1名未得到肝源而死亡。

需要肝移植的儿童病情加重速度较成人更为迅速, 儿童早期肝移植不仅可以避免生长发育落后及因病辍学, 而且有利于长远的个人及社会发展。最近Hsu等[2]分析了5年期间等待移植的儿童获得的肝源。结果显示, 儿童肝移植在全美肝移植所占比例小于10%。儿童及成人为肝源的竞争之所以不对称是因为肝移植对儿童的影响大于成人。粗略计算, 获得肝源的儿童比例增加20%仅减少2%的成人肝源。

Hsu研究结论令人担忧, 表明改善成人存活率的措施虽然是善意的, 但会负面影响等待移植的儿童病死率。统一监管机制的缺乏不仅会耽误患者得到良好的诊疗机会, 更会破坏行医环境。最重要的数据包括:8%的等待移植儿童死亡, 其中多数是婴儿;等待移植的儿童中, 45%的死亡是由于被取消等肝资格前未获得器官分配机会;相比之下, 提供给儿童的肝源78%被拒绝, 其中1/3是由于肝脏大小不符合要求;超过1600名成人患者接受了原先分配给儿童的肝源进行了肝移植。美国以外的移植外科医师不难看出两个主要问题:第一, 美国外科医生并不愿意进行劈离式肝移植;第二, 数量很多的移植中心手术量很少。

本次研究中, 仅29%的儿童得到了部分或劈离肝源, 可劈离的成人肝源中仅34%最终被劈离, 成人获得可劈离的肝源后被劈离的概率仅为0.6%。成人得到优质肝源后, 多数移植中心选择整肝移植, 因为劈离程序复杂且部分器官移植对技术要求高, 即使理解劈离式肝移植的安全性, 成人外科医生可能会处于方便的角度考虑, 照样进行整肝移植。如果没有明确的指南推荐劈离式肝移植, 没有明确的机制监督指南的实施, 成人移植中心偏向走捷径选择整肝移植。在目前大环境严格监控的移植存活率, 低存活率会对移植中心带来不良的经济效益, 保守的整肝移植也是有情可原的。然而, 英国的情况截然不同:大于80%的儿童接受劈离式或活体肝源;英国的等待肝源期间病死率为5%, 仅仅是全国1年内3名儿童加重或死亡。整个欧洲范围内, 劈离式肝移植也是儿童肝移植的主要形式。英国伯明翰Battula近期报道意向性劈离政策发布后的效果。研究期间被劈离的肝源比例从7%上升至18%, 儿童和成人治疗效果不仅良好, 也达到了4年内儿童等待肝源期间死亡率0%[3]。

因供体肝左后叶切除风险低, 活体肝移植成为最具吸引力的儿童肝移植措施。因为器官捐献率较低, 活体肝移植已成为亚洲国家儿童肝移植主要方式。令人鼓舞的是, 欧洲及部分北美移植中心活体肝移植所占比例正在上升, 说明西方国家执行类似的项目是可行的。主动开展活体肝移植项目有助于降低等待期间死亡率, 即便对主要依赖尸体肝源的中心也是如此。

美国儿童肝移植中心已经超过100家, 但3/4的中心每年儿童肝移植手术量不足5例[4]。手术量很低的中心与高手术量中心 (每年儿童肝移植手术>15次) 比较, 儿童最终肝移植率不足50%, 等待期死亡率升高5倍。同样, 在移植量很低的中心注册等待肝源的儿童自发缓解从而被取消等肝资格的可能性增加4倍, 提示存在过早注册等肝或无需肝移植的儿童被注册的情况。这可能是由于家属意愿, 也可能是更方便到肝移植中心就诊。

改善现状的建议是鼓励在全国范围内共享儿童器官。问题在于移植量很低的中心为了表现出高存活率偏向进行更为保险的移植, 不一定愿意接受远程中心送来的器官。解决问题的根源在于增加劈离式肝移植的比例, 在手术量大的中心推广活体肝移植并且将部分医疗服务集中在区域性移植中心。

一个鼓励常规劈离肝脏的项目会大大增加劈离式肝移植所占的比例, 因为移植中心得到一个肝源但能够为两名患者提供肝源。儿童肝移植中心不仅可优先得到可劈离的肝脏, 区域性劈离团队还能帮助多个经验有限的移植中心提供技术支持开展劈离式肝移植。应该跟踪每个可劈离肝源, 认真调查分析供肝未被劈离的原因。推广劈离式肝移植可能会受到费用、技术及流程方面的限制, 但这些限制不应成为逃避救死扶伤的理由。推广早期, 可将劈离的右肝提供给稳定的成人患者, 随着劈离式肝移植经验累积可逐渐扩展到病情相对不稳定的患者, 逐步减少危重成人得不到高质量肝源的情况。由于成人及儿童所需要的肝源容量差异, 劈离式肝移植并不影响成人肝源分配, 但能够挽救更多儿童生命[5]。

集中管理高端诊疗措施有助于改善患者预后, 已在癌症、心血管疾病和移植手术中得到证实。有必要向公众推广健康知识, 让他们理解集中化管理不仅有助于增加儿童获得器官的渠道, 更有利于改善移植后的生存率。移植量多的医疗中心能够保证有经验的临床工作者为等待移植及肝衰竭儿童提供24 h不间断诊疗, 能够推广劈离式肝移植, 并将成为培养外科医生及发展移植技术的培训基地。可以根据现有的工作量、人员配备, 基础设施及地理条件等因素指定地区性移植中心。我们认为新生儿/婴儿和儿童急性肝衰竭是等待期死亡的主要人群, 这类患者应被安排在地区性诊疗中心集中管理。为了减少等待肝移植期儿童死亡率, 将肝源优先分配给儿童患者显得至关重要。只要公平合理, 很有希望提高肝病儿童的生存率。

附:按照美国目前的肝源分配系统, 儿童得到肝源的原则:

12岁以下儿童计算出儿童终末期肝病 (PELD) 评分的3个月死亡风险;12~17岁儿童利用终末期肝病(MELD) 评分;儿童急性肝功能衰竭、肝移植7 d内移植肝原发性无功能、肝移植14 d内肝动脉血栓形成等诊断获得1A等级;儿童肝母细胞瘤、有机酸血症、尿素循环障碍及失代偿期慢性肝病等诊断可获得1B等级;尸体肝源会被首先提供给1A或1B等级患者, 然后被提供给其他患者;当被提供给其他患者时应考虑供肝者年龄、当地/区域/国内等优先等级 (图1) [2]

图1 美国肝源分配原则 (联合器官共享网络)

参考文献

[1]Wiesner R, Edwards E, Freeman R, et al;United Network for Organ Sharing Liver Disease Severity Score Committee.Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers.Gastroenterology, 2003, 124:91-96.

[2]Hsu EK, Shaffer ML, Gao L, et al.Analysis of liver offers to pediatric candidates on the transplant wait list.Gastroenterology, 2017, 153:988-995.

[3]Battula NR, Platto M, Anbarasan R, et al.Intention to split policy:a successful strategy in a combined pediatric and adult liver transplant center.Ann Surg, 2017, 265:1009-1015.

[4]Rana A, Pallister Z, Halazun K, et al.Pediatric liver transplant center volume and the likelihood of transplantation.Pediatrics, 2015, 136:e99-e107.

[5]Rela M, Reddy MS.Pediatric liver transplantation:an asymmetrical war for access to livers.Gastroenterology, 2017, 153:888-889.