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化疗原则
　　

　　1.引言
　　化疗在妇科恶性肿瘤治疗中发挥重要作用，但是因为化疗药物不像其他药物，它的治疗剂量和中毒剂量相近，控制不好可引起严重的不良反应，因此病人选择和药物选择非常重要。复旦大学附属华山医院妇产科刘海防
    开始化疗前，以下问题必须明确：
　  肿瘤特点：

　　原发恶性肿瘤必须经组织病理确诊

　　首次复发病例最好能经细胞学或者组织病理确诊（复发病例应经细胞学，最好是组织学确诊，当然，卵巢癌患者可能有时不能获得组织学标本）

　　肿瘤侵犯范围

　　肿瘤反应可能性(如：肿瘤类型，疾病进展率)

　　患者因素

　　年龄

　　一般情况（工作状况）

　　合并症（如心、肝、肾疾病）

　　以前肿瘤治疗预后（应答率，副反应）

　　精神状况
　　治疗目标

　　治愈

　　控制肿瘤进展，延长生存期

　　姑息治疗
    化疗只能应用在明确诊断的特定类型的恶性肿瘤中。由于肿瘤复发时新的原发肿瘤可能出现，首次复发的肿瘤患者最好经细胞学或病理学再次确诊。首次化疗要明确治疗目标。如果治疗目标是治愈（如卵巢生殖细胞肿瘤）的话，治愈可能性高的患者即使严重的副作用也是可以接受的；如果治疗目标是姑息性治疗，应选择化疗副反应小的化疗方案，化疗引起的副反应不应比疾病带来的症状严重。

    应用化疗的医生需要具备肿瘤生物学、细胞动力学、药效学，药代动力学和药物耐药知识。肿瘤细胞的分裂和生长方式与正常细胞一样，研究发现肿瘤细胞分裂速度并不比正常细胞迅速。肿瘤细胞无限制增长原因可能是其丧失了正常的细胞周期调节和程序性死亡功能（凋亡）。肿瘤体积增大一倍与倍增时间有关。动物实验显示肿瘤体积较小的时候，呈指数增长；但随着肿瘤体积增加，肿瘤生长速度减慢( 呈Gompertzian曲线生长)。关于人类肿瘤倍增时间的研究有限，总体来讲，胚胎来源的肿瘤倍增时间较短（20-40天），腺癌和鳞状细胞癌倍增时间相对较慢（50-150天）。
    化疗药物作用机制和作用方式多样。一般来说，处于活跃各期肿瘤细胞对化疗药物反应高，静止状态（G0期）相对不敏感。快速增殖的肿瘤对化疗更敏感。进展缓慢的肿瘤患者可长期存活，但是，这类肿瘤对化疗反应不敏感，这是因为在化疗中，大部分肿瘤细胞处于静止期。根据Log-kill原则，化疗药物仅仅杀死持续生长的部分细胞而不是特定数量的细胞，因此，化疗剂量不应肿瘤小而减量。

    2.基本必要条件

　　2.1化疗应用

　　为化疗患者开具处方，管理和或监管化疗药物使用的医生需要具备管理化疗和处理化疗副作用的能力。医生需要遵守国家有关化疗的职业安全和健康规定。

　　化疗药物对医生和患者还有家属可以产生致突变、致畸、致癌作用。若化疗药物外渗可引起皮肤疼痛。准备化疗药物必须在有特殊通风系统的地方。准备和执行化疗时要戴手套帽子。混匀和输注化疗药物的容器药分开隔离丢弃。患者要特殊监管，所有步骤要记录下来。化疗过程中随时可能出现过敏反应，故医护人员需要具备心肺复苏能力。化疗药物外渗（如蒽环类化疗药物）可以引起严重的组织坏死，甚至需要外科治疗。警惕外渗的可能性并提高输液技术，选择流通畅通的静脉，严密监管化疗过程对预防外渗非常重要。

　　每次化疗前化疗前要对副作用、体重、工作状况改变、实验室检查结果进行评估。副作用量化一般使用毒性量表如NCI CTCAE。增加患者汇报的结果可提高评估的准确性。对患者进行副作用告知和患者自行干预可以认为是治疗的一部分。化疗管理安全标准已经由ASCO护理协会发表。

　　2.2实验室必要条件

　　血细胞计数（红细胞、白细胞、血小板、中性细胞）肌酸酶。
 
　　3.常见不良反应和处理

　　化疗导致的不良反应多是因为损伤快速分裂的正常细胞，如骨髓细胞、胃肠道粘膜细胞和生殖道细胞和毛囊。大部分化疗药物影响以上所有细胞，但是程度有所不同。主要与化疗药物，剂量，化疗周期和患者状况有关。个体间肝酶对于药物代谢的遗传学变异可以导致不同的不良反应，但是，具体情况尚有待于进一步研究证实。

　　3.1 过敏反应

　　大部分化疗药物的药物反应轻微，主要表现为：潮红、皮疹、和后背疼痛。真正的过敏反应是非常严重的，如：呼吸短促、水肿、血压改变，严重的可以导致心衰。妇科肿瘤中常见的可以引起过敏反应的药物有：铂类、多柔比星脂质体和紫杉烷类。紫杉烷类，尽管用药前，做好防护，过敏反应仍时有发生，而且多发生在化疗第一个周期，有些甚至只能停药或者减小药物的起始剂量。铂类药物的过敏反应较严重，多发生在再次化疗或者多次化疗后。因此铂类再次给药前应咨询过敏反应专家。脱敏治疗并不常用，只有发生致命的过敏反应时才用。化疗前一定要对可能的过敏反应做好应对措施。

　　3.2骨髓抑制

　　骨髓抑制是化疗常见的不良反应。白细胞降低多发生在化疗后7-10天，在这段时间容易发生感染。妇科肿瘤化疗药物引起的白细胞下降所致的发热相对较少。原则上，不提倡预防性使用G-CSF，只有在白细胞下降耽误化疗时才考虑使用。为保证化疗正常进行，可以考虑药物减量或者预防性使用G-CSFs。具体指南详见[4.5]

　　因为血栓问题和缩短生存期，红细胞集落刺激因子在治疗化疗引起的贫血中尚存在争议。但是红细胞集落刺激因子为何缩短生存期尚未明确，而且是否所有的患者都有生存期缩短的风险也不确定。ASCO推荐当血红蛋白＜10g/dl时使用ESAs[6]。ESAs可以导致感染，免疫介导的不良反应，但是它可以快速升高血红蛋白避免输血，因此ESAs使用前硬仔细权衡利弊。

　　血小板下降和恢复都较粒细胞晚，当血小板＜50，出血风险增加，当血小板小于10时自发出血的风险非常高。血小板减少是临床中比较棘手的问题，血小板输注可以暂时缓解症状，但是血小板减少常要药物减量或者延迟化疗。

　　3.3恶心呕吐

　　病人恶心/呕吐率是化疗病人最痛苦的不良反应。导致致恶心/呕吐发生率和严重程度因素,包括特定的化疗药物使用,用量,方案,和给药途径。呕吐常见于以下人群：女性和年龄＜50;晕动症患者和/或怀孕期间晨吐患者;既往化疗呕吐或麻醉之前呕吐者,和焦虑患者。酒精中毒降低了呕吐发生。化疗所致恶心/呕吐分为急性或延迟性。急性呕吐通常发生在给药后几分钟或几个小时,通常在第一个24小时内。延迟性呕吐多发生在化疗24小时后，一般48 – 72最严重。有些化疗药物的呕吐反应可以持续长达7天。

　　止吐剂治疗的目标是防止恶心/呕吐发生;因此,化疗前预防性使用止吐剂治疗。止吐剂的选择是根据致吐性高低,止吐药使用经验,病人的危险因素。根据化疗药物致吐性强弱分为4类:高度 (≥90%的风险发生急性呕吐);中度(30% - -90%风险);低度(10% - -30%风险);微笑(< 10%)的风险。ASCO最近更新了止吐药的使用指南[7]。高致吐化疗方案患者重点推荐3药联合治疗：神经激肽1(NK1)拮抗剂,5 -羟色胺5-HT3受体拮抗剂和地塞米，中度致吐,推荐是一种2药物的组合帕洛诺司琼和皮质类固醇。如果帕洛诺司琼不可用,可使用第一代5-HT3拮抗剂替代。低度致吐者推荐8mg地塞米松治疗，微小致吐者不推荐预防性使用止吐药物。联合化疗的患者止吐药物的选择主要根据化疗药物的致吐性高低。口服给药和静脉注射5-HT3拮抗剂效果相当。无法吞咽的患者可以考虑皮下给药。预期患者会出现呕吐建议化疗前积极高止吐方案。如果预期呕吐发生,仍要治疗。呕吐发生率在18% - -57%，恶心比呕吐更常见。

　　穴位刺激可能会带来一定的益处[8],尤其是现代止吐剂药物是无效时。电-针灸可以减轻化疗引起的急性呕吐。自行按摩可以帮助病人预防急性恶心,但是已被证实对急性呕吐或延迟呕吐没有效果。此外,调整的饮食习惯,比如少食,可以缓解恶心/呕吐。其他潜在的呕吐导致原因也需要考虑,例如,消化不良,肠阻塞，脑转移,电解质失衡,尿毒症。

　　病人接受化疗可能会出现体重下降，因为食欲不振、味觉改变(如金属),嘴疼、腹泻和便秘。其他可能因素是疼痛,心理因素,精神状况，差的身体状况。每个化疗周期之前测量体重。如果体重下降超过10%，需要开始治疗和饮食咨询。

　　3.4 脱发

　　脱发,或害怕脱发,是化疗最麻烦的不良作用。许多化疗药物做不引起完整的脱发,但使头发变细,脆弱,和容易断裂。这种影响出现在化疗的2 - 3周,但紫杉类药物中,常导致完整的脱发、且出现较早。几乎所有患者，在3-6月后头发完整再生。再生的头发可能会改变颜色和发质。提前告知脱发风险,适当的时候佩戴假发、头饰和窍，创建新眉毛和睫毛可以帮助改善患者情绪。有证据表明,降低头皮温度可以减少脱发 [9]。然而, 如果头皮血管有很高的癌症的风险（如某些血液恶性肿瘤）就不应该使用改方法。

　　3.5周围神经病

　　化疗引起的周围神经病变主要是剂量-限制不良效应，在妇科恶性肿瘤常用化疗药物,如铂和紫杉烷多见。周围神经病变发生率30% - -40%，可以在发生在治疗期间或治疗结束后。症状有：疼痛、麻木/刺痛、感觉丧失、和功能障碍,往往只有部分可逆，神经伤害是永久性的。周围神经病变的风险与化疗药物,累积剂量,药物神经毒性有关。风险还与患者特征,比如年龄和是否存在神经病变(如酒精、糖尿病诱导的神经病变,维生素B12缺乏，甲减)。目前没有证据表明药物可以有效预防或治疗化疗引起的周围神经病变[10]。因此,早期检测在其影响功能和日常生活行为之前阻止这种情况发生。在铂+紫杉类联合治疗方案中，若出现严重的周围神经病变，改变剂量甚至必要时取消紫杉烷。病人需要选择合适的鞋子和注意化疗引起的手脚损伤。

　　3.6 性功能障碍生育问题妊娠问题

　　在女性妇科恶性肿瘤治疗，性功能障碍是一种常见的让人痛苦的问题。原因是多因素的,包括性与降低、性交困难和阴道干涩。虽然手术和/或放疗是引起性功能障碍的主要原因、化疗也会影响阴道粘膜导致干燥和浅表出血。此外,阴道感染如真菌或疱疹可能因化疗重新活化。性功能障碍需要积极处理和管理如润滑剂、激素替代疗法,阴道扩展,和性心理咨询。病人教育是重要的,应该包括化疗期间可以进行性生活的信息。

　　化疗引起的卵巢早衰和不育取决于患者年龄、药物剂量、化疗药物选择。30岁以上妇女风险高，且四十岁以上妇女风险显著增加,特别是在烷化剂治疗后。小于30岁的接受铂类为主的化疗时经常有暂时闭经,出现，但一般卵巢功能可以迅速恢复。但是，重要的是，患者化疗后要最长1年期间使用有效的避孕措施。女性还没有完成生育有不育的危险者应该与生殖医生咨询，保存生殖细胞。女性生育能力研究领域及生殖细胞的保存保存研究发展飞速,不再成为延误癌症的原因。

　　化疗有潜在的致突变、致畸、致癌的影响,与化疗药物，剂量有关。妊娠期癌症对库克肿瘤的治疗具有挑战性,应该由一个多学科团队共同负责。需要同时考虑母胎风险。除了部分药物外，应避免在早孕期使用化疗药物。铂类可以应用在中晚孕期且相对安全，且不增加胎儿风险。分娩最好能到35周后，但是目前缺乏长期随访研究和前瞻性研究，另外化疗期间应该禁止母乳喂养。

　　3.7其他不良反应

　　妇科常用的化疗药物具有肾毒性。如顺铂,异环磷酰胺、环磷酰胺、和甲氨蝶呤。每次化疗药监测肾脏功能，化疗前水化，保证足够尿量。有指征时可以使用甘露醇。另外也可见认知障碍和疲劳,发生在化疗前后。
    医生应该具有评估和处理不良反应的能力。应教育患者及家属了解急性和迟发型不良反应，癌症康复应从癌症诊断后开始。