原创 号称最难对付的突变有靶向药上市,KRAS突变肺癌患者有希望了
2021年06月03日 【健康号】 胡洋     阅读 8560

号称最难对付的突变有靶向药上市,KRAS突变肺癌患者有希望了

全球首款针对KRAS的靶向药获批上市!

2021年5月29日,美国食品药物监督管理局(FDA)加速批准抗癌药Lumakras(Sotorasib,AMG510)上市,用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者至少接受过一种全身性治疗。

KRAS基因突变是临床医生最不愿意看到的突变,号称“最难对付的突变”。由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在近40年里都没有重大突破,一直以来KRAS突变被认为是“不可成药”的靶点,而AMG510的上市突破了这种理论,可以说具有里程碑的意义。

为何KRAS突变如此难对付呢?

KRAS突变的出现其实与香烟有很大的关联,有研究认为肺癌KRAS基因突变往往是吸烟引起的,香烟里面有近60种致癌物,这些致癌物质会附着在DNA上,引起DNA错位,从而引起KRAS基因中碱基配对发生了错误,出现突变。

 

KRAS突变与EGFR和ALK易位互不相容,也就是说只要有KRAS突变,极少会同时出现EGFR、ALK、ROS1等敏感基因突变。这导致只要有KRAS基因突变,常见的针对EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向药物都无法使用。

此外,具有KRAS基因突变的肺癌患者往往对化疗药物不敏感,使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗效果要比没有KRAS突变的病人要差。

既没有靶向药可用,化疗效果又不好,正因为此,KRAS突变一直被认为是最难对付的突变。

 

KRAS基因突变占非小细胞肺癌(NSCLC)总数的20~30%,肺腺癌中发生率高,鳞癌中罕见,KRAS G12C是最常见的类型,约占13%,也就是说每8个非小细胞肺癌患者,就有一个为KRAS G12C突变。而这次上市的AMG510针对的就是靶点KRAS G12C。

本次FDA的批准是基于CodeBreaK 100临床试验的数据。这个研究来自全球11个国家的126例患者,使用AMG 510治疗(960mg/天,口服),结果显示,经确认的ORR达到37.1%,其中3例达到完全缓解(CR),疾病控制率(DCR)超过80%,中位缓解持续时间(DOR)达到10个月。这个数据看似并不特别亮眼,但这些入组的患者都是经历多线治疗进展,甚至免疫治疗耐药后已无药可用的患者。

不良反应方面,最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。罕见不良反应如间质性肺炎,一旦出现需要立即停药。

 

从药物可及性来说,国内患者想获取此药还不太可能,从以往经验来看,从FDA上市到国内上市还需要很长时间。2021年3月9日,CDE(国家药监局)官网更新,安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床试验申请获药审中心承办。意味着该药国内临床试验开始启动。



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