上世纪末，随着医学科学的发展，人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究，基因致癌的机理慢慢清晰起来，针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床，一种新的治疗方法逐渐兴起，这就是分子靶向治疗。由此肿瘤治疗学进入了一个全新的分子生物学时代。福建省立医院基本外科黄东航

    所谓分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

    在乳腺癌的发病因素中，有一个叫作HER2的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在着HER2基因的过度表达，该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标。

    通常乳腺癌的治疗是以手术、化疗、内分泌治疗和放射治疗相结合的综合治疗，经过长期的医学实践，以上四种治疗方法取得了稳定、可靠的疗效，但随着时间的推移，作为传统治疗手段其在发展中遇到了瓶颈，很难再进一步提高疗效，且毒副作用明显，已经不能满足乳腺癌患者越来越高的要求。

    前面提到，有近三分之一的乳腺癌患者存在致癌基因HER2的过度表达，这些患者的肿瘤细胞恶性程度高，容易复发并产生远处转移，治疗比较困难，将来的预后也比较差。针对这样的特点，从事临床药物研究的专家们和临床医生密切配合，经过多年努力，研制出了第一个针对HER2基因的靶向治疗药物曲妥珠单抗，从1998年正式开始在临床应用至今已整整10年，被证明是一个有效的药物。曲妥珠单抗是一种人源化抗体，能特异性地与基因HER2所表达的蛋白受体在肿瘤细胞膜外结合，从而阻断肿瘤细胞的信息传播通道，达到治疗恶性肿瘤的目的。

    既然分子靶向治疗具有如此神奇的疗效，那么是不是所有的乳腺癌患者都可以使用呢？当然不是，分子靶向治疗的使用是有严格条件的，它所针对的是特定的靶子，就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样，它也需要一些辅助手段。拿曲妥珠单抗来说，在使用前首先要确定乳腺癌患者体内有没有可以进攻的目标，即HER2基因表达的蛋白受体，临床上检测HER2基因就相当于在使用雷达和卫星定位，一旦明确目标的存在，使用曲妥珠单抗就能取得明显的打击效果；否则，如果目标不明确，也就是说对HER2基因呈阴性反应的患者，盲目使用只会事倍功半。

    因此，在乳腺癌患者的前期手术治疗过程中，应常规检测HER2基因的表达情况，以便为将来的分子靶向治疗创造有力条件，做到“精确制导，弹无虚发”。

    1、 HER受体家族为靶点的药物

    HER 家族是一组跨膜的受体，由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。该家族包括4个成员，即HER1、HER2、HER3和HER4。当配体与受体的胞外域结合后，HER家族形成同型二聚体或异型二聚体，导致胞内域酪氨酸激酶磷酸化，从而激活细胞内信号通路，导致细胞增殖、血管形成、凋亡及其他细胞内效应。

    临床前研究认为，HER2过表达是肿瘤形成的早期事件，通过细胞周期在肿瘤生长过程中扮演重要角色。HER1过表达是肿瘤发展过程中的较晚期事件。同时表达HER1和HER2的乳腺癌，多对内分泌治疗耐药。因此，针对HER家族为靶点的药物是研发的热点。

（1）HER-2抑制剂

    曲妥珠单抗(赫赛汀)是重组的人源化单克隆抗体，是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物。赫赛汀单药治疗的有效率为15％-30％，与化疗联合可以提高疗效。国际多中心临床研究NASBP-31研究、NCCTG N9831研究、BCIRG006研究和HERA研究相继证实了赫赛汀在乳腺癌辅助治疗中的积极作用。四项研究总计入组13000名早期乳腺癌患者，全部为HER2 IHC检测3＋或FISH检测阳性。研究证实赫赛汀能使早期乳腺癌患者在常规放化疗基础上，复发风险下降39％-52％，因此赫赛汀为HER2阳性的早期乳腺癌患者提供了一个重要的治疗手段，对HER2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。

    临床上应在符合免疫组织化学方法（IHC）或荧光原位杂交（FISH）技术检测HER-2质量认证标准的实验室检测。HER-2过表达之FISH检测阳性或IHC检测HER-2（+++），IHC检测HER-2（++）的患者应由FISH证实。曲妥珠单抗可作为化疗结束后的治疗，也可以在AC→T方案中与紫杉醇同时开始使用，考虑到心脏毒性，不与蒽环类同时使用。曲妥珠单抗按照每周或每三周方案治疗一年，并密切监测新功能。

    目前认为HER-2过表达的患者，只要淋巴结阳性均应给予曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。淋巴结阴性但肿瘤大于1cm，也建议给予曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。但组织性分化良好的管状癌和粘液癌，不论淋巴结及肿瘤大小如何，均不建议赫塞汀治疗。

（2）HER1抑制剂

    以HER1为靶点的有小分子酪氨酸激酶抑制剂艾罗替尼（商品名Tarceva ）和吉非替尼（商品名易瑞沙，Iressa），还有大分子的单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab，C-225）。吉非替尼治疗乳腺癌的临床前研究较多，但临床研究多数显示单药吉非替尼治疗复发转移乳腺癌疗效较差，Fountzilas G等进行的吉非替尼与泰素、卡铂的联合治疗研究，取得了57.3%的有效率，但与既往泰素与卡铂联合治疗报道的结果相似，即联合吉非替尼后疗效未见增加。这些研究失败的原因可能是并没有找对吉非替尼有效的靶人群。在肺癌研究中显示吉非替尼与EGFR的基因突变、拷贝数相关，因此其治疗可能需要多项分子指标以预测疗效，指导个体化治疗。艾罗替尼在非小细胞肺癌和胰腺癌治疗中取得了较好疗效，但在乳腺癌治疗中还没有更多阳性结果的报告。单克隆抗体西妥昔单抗临床上证实对结肠癌和头颈部肿瘤有效，在乳腺癌治疗领域有其与化疗药物联合的研究正在进行中。

（3）HER受体多靶点的抑制剂

    Lapatinib 是HER1和HER2两个受体的小分子抑制剂。临床前研究显示，通过降低两种受体同型二聚体或异二聚体的酪氨酸激酶域磷酸化，阻断信号传导，从而抑制 HER1或HER2表达的乳腺癌细胞系生长，并诱导凋亡。2006年ASCO会议上报告了一项Lapatinib联合希罗达与单药希罗达比较的III期临床研究结果。该研究入组HER2阳性，既往曾接受过蒽环、紫杉和赫赛汀治疗的复发转移乳腺癌患者。联合组160例，单药组161例，两组患者的基线特征相似。联合组接受的治疗是Lapatinib 1250mg/天，希罗达 2000mg/m2，第1－14天。单药组希罗达剂量是2500mg/m2，第1－14天，3周一个周期。结果显示，联合组的中位疾病进展时间是36.9 周，单药组是19.7周（危险比 0.51，P＝0.00016）。联合组和单药组的无进展生存分别是36.9周和17.9周（危险比 0.48，P＝0.000045）。两组的总有效率差异无显著意义(P＝0.113)。但值得注意的是中枢神经系统的转移联合治疗组少于单药组（分别为4 例和11例）。该项研究为难治性乳腺癌提供了一线新希望。2006年ASCO会议报告Lapatinib在HER2过表达晚期乳腺癌脑转移患者中的疗效更令人振奋。正在进行的研究，现入组39例，全部是在赫赛汀治疗过程中出现脑转移的，其中38例为放疗后进展。接受Lapatinib治疗（750mg 口服，2/日）。研究结果显示，2例患者部分缓解，并维持治疗分别为158天和347天，证明Lapatinib可以穿透血脑屏障。

    在难治的炎性乳癌治疗中，Lapatinib也显示了良好疗效。EGF103009研究报告了初步结果。34例炎性乳癌，17例进行了分子指标测定，11例HER2过表达（A组），6例HER1阳性而HER2阴性（B组），结果显示A组有效率为72％，B组无一例有效。

    目前有关Lapatinib有一系列III期研究正在进行，包括Lapatinib联合泰素、联合希罗达、联合来曲唑、同时联合赫赛汀和泰素以及单药治疗脑转移等。相信随着更多临床研究结果的报告，在赫赛汀之后，将为HER2过表达乳腺癌患者治疗再次带来新的惊喜。

2、血管生成抑制剂

    新生血管是肿瘤发生、增殖、侵袭的必要条件，血管内皮生长因子（VEGF）是影响新生血管形成的最重要因素。贝伐单抗（Avastin）是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体，使内源的VEGF生物活性失效，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，增加血管通透性，减少新生血管形成，最终达到抑制肿瘤生长的作用。

    E2100研究是一项比较贝伐单抗联合泰素与单药泰素，一线治疗晚期乳腺癌的III期临床研究。研究中泰素治疗采用了每周治疗（90mg/m2 第1,8,15天），贝伐单抗 10mg/Kg,每2周1次，4周为1个周期。总计入组715例患者，联合治疗提高了有效率（28.2% VS 14.2% P< 0.0001），延长了无进展生存时间（10.97月 VS 6.11月，P< 0.001）。目前，美国NCCN治疗指南已经将该治疗方案列入其中。

3、其他分子靶点

    在乳腺癌治疗领域，还有其他一些靶点的药物正在研究中。如针对RAS家族、法尼基转移酶抑制剂、泛素－蛋白酶通路等。这些相关药物还在I、II期临床研究阶段。随着人类对肿瘤发生发展分子机制认识的逐渐深入，必将有更多针对不同分子靶点的药物问世。加上药物基因组学研究结果的丰富，将使肿瘤治疗最终达到“真正的个体化治疗”，即按照每个患者的遗传学状况用药，使患者受益最大，而面临最小的不良反应。

附：赫塞汀用法

——赫赛汀 通用名： 注射用曲妥珠单抗 英文通用名： Trastuzumab  适应症：   赫赛汀：适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。   a) 作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；   b) 与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。   作用机制：   赫赛汀®是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。    在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。    赫赛汀®在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，赫赛汀®是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)的潜在介质。在体外研究中，赫赛汀®介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。    产品特点：   1、赫赛汀®可单药使用,与传统化疗方案相比,不良反应少，耐受性好,更有简便的剂量方案,病人可在门诊时治疗。   2、赫赛汀®可联合化疗,被证明有着更良好的临床疗效, 比用标准化疗治疗的患者的生存期延长了45%。   3、赫赛汀®使预后很差的HER2(人体表皮生长因子受体2)阳性的乳腺癌患者的生存率和生活质量有了显著提高。    用法用量：每支440mg，6支一疗程，首次用量是：220mg，之后110mg。   标准剂量：   初次负荷剂量：建议赫赛汀®初次负荷量为4mg/kg。90分钟内静脉输入。   维持剂量：建议每周赫赛汀®用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。    赫赛汀®可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示：接受治疗的患者平均约连续使用24至26周。