一、什么是全身晚期乳腺癌？

全身晚期乳腺癌是指Ⅳ期乳腺癌，即已经有乳腺外的脏器被肿瘤侵犯，如乳腺癌肝脏转移、乳腺癌肺转移、乳腺癌骨转移等等。

二、全身晚期乳腺癌能否长期生存？福建省立医院基本外科黄东航

一般而言，晚期乳腺癌的预后欠佳，但是仍有10％左右的患者能获得5年及以上的生存。

三、全身晚期乳腺癌的治疗原则和方法有那些？

发现乳腺癌远处脏器转移后，要根据不同的情况积极治疗。治疗的主要目的是尽可能延长生命期限和改善生存质量。

复发、转移性乳腺癌的治疗手段分为局部治疗和全身治疗。但主要是全身治疗，包括化学药物治疗、内分泌治疗和靶向治疗。以下几点在复发转移性乳腺癌临床设计治疗方案时有一定参考价值;①不要重复辅助治疗已经失败的药物;对于治疗中出现转移灶，一般认为前面用过的药物已经耐药，应该更换第二线药物治疗。②不要把各种有效手段堆加一起应用;③不要为减瘤目的切除体表的肿瘤结节，因为切除局部肿瘤并不能解决全身播散的问题，反而会妨碍全身治疗效果的评价，当然活检取材行定性检查及受体检测或药敏试验对诊断和治疗无疑是有益的。

有些出现转移的乳腺癌可以加用局部治疗，如手术和放射治疗。假如肝脏或肺的转移灶是单发的且病灶较小，患者条件许可下可以先作转移灶的切除手术，一方面取得病理诊断，一方面最大限度消灭肿瘤细胞。对肺转移、胸膜转移出现的胸水，可以胸腔穿刺先放出胸水，然后在胸腔注射化疗药物。骨转移出现的疼痛可以局部放疗，或同位素内放疗，以及双磷酸盐治疗。胸壁局部的转移灶可以手术切除，局部胸壁再做放疗。

四、复发转移性乳腺癌的化疗方案有那些，如何选择？

对于激素受体阴性者，或激素受体阳性但对内分泌治疗无反应者，以及有症状的内脏转移（不论受体阳性与否）应首选化疗。

对手术后应用过辅助化疗的患者，治疗失败的药物原则上不再应用。治疗失败的定义为，药物治疗（至少完成2个周期）过程中发生疾病进展，或辅助治疗结束后12个月内发生复发转移。如连续三种化疗方案无缓解，则不建议继续化疗。

单药化疗和联合化疗均可作为首选方案。需要使肿瘤迅速缩小或症状缓解的患者选择联合化疗。耐受性和生活质量作为优选考虑因素的患者选择单药化疗。

1.单药化疗

主要药物有蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类。

对既往未经治疗的复发转移性乳腺癌患者，阿霉素单药有效率为38%～50%。紫杉酵单药有效率为32%～60%。对既往蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌紫杉醇的有效率为21%～32%。多西紫杉醇与紫杉醇多无交叉耐药现象，对部分紫杉醇耐药的患者仍然有效，其治疗蒽环类失败的复发转移性乳腺癌的有效率为34%～58%。长春瑞滨治疗复发转移性乳腺癌的有效率为30%～78%。卡培他滨对阿霉素及紫杉醇治疗无效的复发转移性乳腺墙的有效率为20%。单药吉西他滨治疗复发转移性乳腺癌的有效率为25%～46%。铂类对三阴性乳腺癌效果较好，特别是BRCA突变的患者。

2.联合化疗

多数临床试验荟萃分析表明联合化疗的有效率高于单药治疗，但副作用也较大。

在既往未用过蒽环类和紫杉类的复发转移乳腺癌的患者中，两者联合的AT方案(阿霉素、紫杉类)是目前最有效的方案之一，一线治疗复发转移性乳腺癌的有效率可高达94%～98%。

对于蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌，紫杉醇联合吉西他滨(GT)、多西紫杉醇联合卡培他滨(TX)方案成为联合化疗的首选方案。卡培他滨选择性作用于高表达胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的肿瘤细胞，其抗肿瘤疗效与肿瘤组织内的TP酶活性高度相关，而多西紫杉醇可以上调TP酶的活性，与卡培他滨联合具有协同作用。

既往蒽环类和紫杉类治疗失败的患者，联合化疗方案有长春瑞滨联合卡培他滨、长春瑞滨联合顺铂、吉西他滨联合顺铂/卡铂。

五、复发转移性乳腺癌的内分泌治疗方法？

内分泌治疗在晚期转移性乳腺癌治疗中亦有重要地位，转移性乳腺癌病例ER阳性者50%～60%对内分泌治疗有效,ER和PR均阳性者内分泌治疗有效率可达75%以上。而ER、PR均为阴性者，有效率仅约10%。内分泌治疗较化疗毒副作用相对较小，而对于晚期乳腺癌患者而言，不至于因治疗而降低其生活质量，且疗效维持时间较长，一种内分泌治疗药物耐药，再选择其他药物仍可能有效，因此可普遍应用于晚期乳腺癌的治疗。

复发转移性乳腺癌的内分泌治疗应根据患者肿瘤组织的激素受体状况、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢进行选择。同时符合以下条件的患者可考虑首选内分泌治疗：①原发和(或)复发转移灶肿瘤组织雌激素受体(ER)阳性和(或)孕激素受体(PR)阳性；尽量于治疗前对复发或转移部位进行活检，评估ER/PR/HER2状态。②肿瘤缓慢进展。③无危及生命的内脏转移。

1.绝经后复发转移性乳腺癌的内分泌治疗

一般认为，绝经的判定需要符合下列条件之一：①年龄≥60岁；②年龄在45～60岁之间，自然停经1年以上；③双侧卵巢切除术后；④双侧卵巢放疗去势后。

对于绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗药物首选第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。

芳香化酶的主要作用是将雄激素前体转换成雌激素，因此芳香化酶抑制剂或灭活剂可以减少血循环中和肿瘤内雌激素水平。

(1)非甾体类芳香化酶抑制剂：第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑对绝经后晚期转移性乳腺癌治疗效果优于他莫昔芬。阿那曲唑对芳香化酶的抑制率是96.9%，而来曲唑是99.1%。先期应用阿那曲唑然后再用来曲唑，芳香化酶的抑制率进一步提高，但先应用来曲唑后再用阿那曲唑抑制率下降，与之相应，血液中雌激素水平在来曲唑组显著低于阿那曲唑组。在他莫昔芬治疗失败的晚期乳腺癌中，对比研究来曲唑和阿那曲唑的疗效也发现来曲唑优于阿那曲唑。

此类药物的副作用是可以产生骨质疏松，导致骨痛，需补充钙剂。

(2)甾体类芳香化酶灭活剂：代表药物依西美坦。依西美坦对非甾体类芳香化酶抑制剂治疗无效的晚期乳腺癌患者亦有效；依西美坦可口服，选择性高，毒性低，不需要补克钙剂。

由于甾体类与非甾体类药物的作用机制不同，不少学者认为，在一类药物治疗失败后可以交替使用另一类药物。

2.绝经前复发转移性乳腺癌的内分泌治疗

对于未应用过内分泌治疗的绝经前复发转移性乳腺癌患者，他莫昔芬和托瑞米芬是首选药物。

但多数绝经前复发转移性乳腺癌患者经雌激素受体抑制剂治疗失败，故对此类患者应采用以下治疗：

(1)药物去势后服用芳香化酶抑制剂或灭活剂：通过应用黄体激素释放素类似物(LHRH-a)抑制卵巢功能，达到药物性卵巢切除，然后服用芳香化酶抑制剂或灭活剂。目前应用的黄体激素释放素类似物药物有戈舍瑞林(诺雷德、Zoladex、Goserdin)、亮丙瑞林(Leuprorelin、抑那通)，用药后患者停经，体内卵泡刺激素和雌二醇达到绝经期水平后，口服阿那曲唑或来曲唑或依西美坦。

药物去势的原理：丘脑－垂体－性腺轴系统的主线是下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH，LHRH）通过垂体门脉血流到达腺垂体控制垂体促性腺激素（LH，FSH）的分泌，后者经血液循环达到性腺，调节性腺的活动。LHRH激动剂以生理脉冲频率(每90min一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，垂体前叶LHRH受体出现脱敏现象，可抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩。

(2)手术去势后服用芳香化酶抑制剂或灭活剂：应用黄体激索释放素类似物有时会去势不完全，且价格较昂贵。采用手术切除卵巢后，使患者绝经，然后再应用芳香化酶抑制剂或灭活剂对复发转移性乳腺癌效果较佳。

3.二线内分泌治疗药物选择

雌激素受体抑制剂(他莫昔芬，托瑞米芬)以及芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑)、灭活剂(依西美坦)对复发转移性乳腺癌属于一线内分泌治疗药物。在一线药物治疗失败后，可考虑采用二线内分泌治疗药物。常用的药物有：

(1)氟维司群：为竞争性的雌激素受体拮抗剂，其亲和力与雌二醇相似。氟维司群阻断了雌激素的作用而本身没有任何部分激动(雌激素样)作用，其作用机制与下调雌激素受体(ER)蛋白水平有关。注射液推荐剂量为每月给药一次，一次250mg。

(2)孕激素：孕酮类药物的主要作用为拮抗雌激素，对抗雌激素对乳腺的作用。它还抑制垂体分泌的催乳素，发挥抗乳腺癌的作用。孕酮对绝经后激素受体阳性者疗效较好，一般绝经年限越长疗效越好，闭经10年以上者有效率达43%，而绝经5年以下者有效率仅为20%。他莫昔芬治疗失败者应用孕酮治疗有效率达26%，而孕酮治疗失败后应用他莫昔芬有效率仅为0.5%。常用的药物有甲地孕酮(美可治、宜利治，MA)和甲黄体酮(曼普斯同、倍恩，MPA)。一般认为，甲地孕酮和甲黄体酮作为内分泌治疗可达到与他莫昔芬同等疗效，但由于副作用较多，临床上主要作为二线治疗用药。

（3）mTOR抑制剂verolimus（依维莫司）联合依西美坦：是一种靶向药物，通过靶向抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）发挥作用。mTOR是一种蛋白，可调节多种细胞的功能，是细胞分裂、血管生长、细胞代谢中的一种重要调节因子。依维莫司作为mTOR抑制剂，联合依西美坦，可用于治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌。主要副作用为口腔炎、口腔溃疡、腹泻。

（4）CDK4/6抑制剂albociclib联合来曲唑：albociclib是一种口服、靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。在雌激素受体阳性乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。联合来曲唑（letrozole）用于治疗绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌。

六、复发转移性乳腺癌的生物靶向治疗方法？

肿瘤分子生物学的研究成果使肿瘤的治疗进入分子靶向治疗时代。分子靶向药物具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标。分子靶向药物按其作用靶点分类主要有表皮生长因子HER抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等。药物形式主要有单克隆抗体、小分子络氨酸激酶抑制剂等。

分子靶向治疗的使用是有严格条件的，它所针对的是特定的靶子，就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样，它也需要一些辅助手段。拿曲妥珠单抗来说，在使用前首先要确定乳腺癌患者体内有没有可以进攻的目标，即HER2基因表达的蛋白受体。临床上检测HER2基因就相当于在使用雷达和卫星定位，一旦明确目标的存在，使用曲妥珠单抗就能取得明显的打击效果；否则，如果目标不明确，也就是说对HER2基因呈阴性反应的患者，盲目使用只会事倍功半。因此，在乳腺癌患者的前期手术治疗过程中，应常规检测激素受体、HER2基因的表达情况，以便为将来的分子靶向治疗创造有力条件，做到“精确制导，弹无虚发”。

1、 HER受体家族为靶点的药物

HER家族是一组跨膜的受体，由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。该家族包括4个成员，即HER1、HER2、HER3和HER4。当配体与受体的胞外域结合后，HER家族形成同型二聚体或异型二聚体，导致胞内域酪氨酸激酶磷酸化，从而激活细胞内信号通路，导致细胞增殖、血管形成、凋亡及其他细胞内效应。

HER2过表达是肿瘤形成的早期事件，通过细胞周期在肿瘤生长过程中扮演重要角色。HER1过表达是肿瘤发展过程中的较晚期事件。同时表达HER1和HER2的乳腺癌，多对内分泌治疗耐药。因此，针对HER家族为靶点的药物是研发的热点。

（1）HER-2抑制剂

曲妥珠单抗(赫赛汀)：是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物。赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌的有效率为15％-30％，与化疗联合可以提高疗效。研究证实赫赛汀能使早期HER2阳性乳腺癌患者在常规放化疗基础上，复发风险下降39％-52％。赫赛汀在复发转移性乳腺癌的治疗中有重要作用，能有效延长生存期和进展期，并能提高生存率。与化疗联合应用可以提高治疗效果，特别是对化疗无效的患者，曲妥珠单抗也能有部分的疗效。该药有心脏毒性，与具有心脏毒性的化疗药物联合应用时应监测左心室射血分数，应尽量避免与蒽环类药物联合。由于曲妥珠单抗联合蒽环类的心脏毒性作用明显，曲妥珠单抗联合紫杉类成为治疗HER2过表达的复发转移性乳腺癌的有效方案之一。有研究表明紫杉醇能抑制HER2信号传递通路中一关键部位，与曲妥珠单扰具有协同作用。临床上应在符合免疫组织化学方法（IHC）或荧光原位杂交（FISH）技术检测HER-2质量认证标准的实验室检测。HER-2过表达之FISH检测阳性或IHC检测HER-2（+++），IHC检测HER-2（++）的患者应由FISH证实。

帕妥珠单抗：是一组重组的单克隆抗体，可以与HER2受体胞外结构II区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。

（2）HER受体多靶点抑制剂

拉帕替尼 Lapatinib： 是一种口服的HER1和HER2两个受体的小分子络氨酸激酶抑制剂。Lapatinib可以穿透血脑屏障，在HER2过表达晚期乳腺癌脑转移患者中的疗效更令人振奋。

Neratinib(来那替尼/诺拉替尼）是一种不可逆的抑制EGFR、HER2、HER4的口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2阳性乳腺癌有一定的抗癌作用。

2、血管生成抑制剂

新生血管是肿瘤发生、增殖、侵袭的必要条件，血管内皮生长因子（VEGF）是影响新生血管形成的最重要因素。

贝伐单抗（Avastin）：是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体，使内源的VEGF生物活性失效，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，增加血管通透性，减少新生血管形成，最终达到抑制肿瘤生长的作用。

3、逆转内分泌治疗耐药的靶向药物

（1）mTOR抑制剂：

verolimus（依维莫司）联合依西美坦：可用于治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌。

（2）CDK4/6抑制剂

albociclib联合来曲唑（letrozole)：用于晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗。

七、乳腺癌骨转移的综合治疗方法？

乳腺癌骨转移已经是全身性疾病，综合治疗的主要目标是：（1）缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；（2）预防或延缓骨相关事件的发生。（3）控制肿瘤进展，延长生存期。常常需要接受多种方法综合治疗。

可以选择的治疗方法包括：

（1）化疗、内分泌及分子靶向治疗等全身抗肿瘤治疗。

（2）放射治疗、手术治疗等局部治疗。

（3）对症支持与康复治疗，包括止痛药。

（4）双膦酸盐类药物治疗：骨癌疼痛的治疗药物双膦酸盐是一组以焦膦酸盐结构为基础的化合物，能有效预防和治疗相关性骨丢失，维系骨矿盐密度，有效减少和延迟多种实体瘤骨转移导致的骨相关事件的发生，减轻骨痛，治疗恶性高钙血症。此外，双膦酸盐还直接作用于肿瘤细胞，影响肿瘤细胞的黏附、侵袭、增殖，并能以协同的方式增强细胞毒药物的作用。

根据美国临床肿瘤学会的建议，对经影像证实有明确骨质破坏的患者应使用双膦酸盐类药物进行治疗，是否有疼痛症状不作为用药依据。骨癌疼痛的治疗药物双膦酸盐可持续使用，直到患者一般情况恶化到不能耐受。对仅有骨扫描异常而无影像学改变者，没有充分理由使用此类药物。

目前主要药物有二代的帕米磷酸二纳和阿仑磷酸纳，以及三代的唑来磷酸和伊班磷酸。帕米磷酸二纳静脉滴注，每次60-90mg，输注时间不少于3小时，每3-4周用药一次。唑来磷酸静脉滴注，每次4mg，输注时间大于15分钟，每3-4周用药一次。伊班磷酸静脉滴注，每次6mg，输注时间大于15分钟，每3-4周用药一次。用药时间至少6个月。停药指征包括：1、使用中监测到不良反应，且明确与双磷酸盐相关；2、治疗过程中出现肿瘤进展恶化、出现其他脏器转移危及生命；3、临床医生认为可以停止使用。4、但经其他治疗后骨痛缓解不是停药指征。