老钱是个肺癌多发肋骨转移病人，近半年一直在使用唑来膦酸控制骨转移，效果还不错，骨转移病灶没有继续发展，肋骨疼痛也明显减轻。然而，老钱发现了新的问题，最近一周感觉下巴处疼痛，咬东西时疼痛加重，张口比以前困难，而且牙齿松动、脱落、牙龈肿胀。经他讲述一系列症状，我马上联想到唑来膦酸的一个比较严重的不良反应，即下颌骨坏死。于是，让他到口腔医院就诊，确实就是药物所致的下颌骨坏死。

唑来膦酸是很多人特别熟悉的药物，特别是有骨转移的肿瘤病人。针对骨转移，目前临床比较常用的药物为双磷酸盐，其中唑来膦酸、伊班膦酸使用较多。双膦酸盐主要是通过抑制破骨细胞的活性来发挥作用。除了可以减轻骨痛之外，双磷酸盐还可以减少骨相关事件发生，比如病理性骨折、高钙血症等。

唑来膦酸总体来说比较安全，副作用比较小，最常见的不良反应是类流感样症状，一般在用药当天或第二天出现，表现为发热、头痛、骨痛、肌痛、乏力、恶心、呕吐等，对症处理后都可以缓解。首次应用唑来膦酸时出现较多，使用多次后这类症状发生率下降。

值得一提的是，唑来膦酸有个比较少见但严重的副作用，那就是下颌骨坏死，有个专业名词叫双膦酸盐相关性颌骨坏死。作为双磷酸盐的严重不良反应，下颌骨坏死于2003年由Marx首次指出。2007年，美国口腔颌面外科医师协会提出了双磷酸盐相关性颌骨坏死的诊断标准：当前或之前有双磷酸盐用药史；颌骨坏死病程持续8周以上；无颌骨放疗史。

下颌骨坏死初期表现为局部疼痛，疼痛主要局限在坏死骨的周围，有时候是定位不太准确的疼痛。在受冷热刺激或者是咀嚼坚硬食物之后，疼痛会有所加剧。除了疼痛之外，还会有局部肿胀，肿胀在早期有时可表现为一侧的腮部，甚至会误诊为腮腺炎或口腔内感染。由于疼痛和肿胀，病人会出现张口受限，不能大范围张口。随着下颌骨坏死逐渐发展，会出现牙齿松动、脱落、牙龈肿胀、牙槽骨暴露等，进而会反复出现口腔感染、根尖周围炎，间断或者持续排脓后甚至会形成口腔瘘管。

唑来膦酸引起下颌骨坏死发病机理至今仍不明确。更多发生于中老年、既往长期抽烟、口腔卫生不佳的患者，进行拔牙等有创性口腔操作后发生率升高。下颌骨坏死并不一定是发生于唑来膦酸使用过程中，可能发生于治疗结束后的任何时期，一旦发生，病人因疼痛、张口困难无法进食及反复感染，生活质量严重下降。治疗方案包括保守治疗、手术刮治和颌骨切除等，但这些治疗手段难以使其治愈，所以，预防比治疗更重要。

预防：长期使用唑来膦酸的患者应保持良好的口腔卫生，养成餐后漱口的习惯，当出现不明原因的牙痛、牙松动及牙龈变化等口腔病变时及时到口腔科就诊。在唑来膦酸使用期间及使用后半年内，尽量不进行拔牙等口腔操作。对于不可避免的口腔有创操作，治疗结束后需进行口腔定期随访。