蔡思思 李想 张敏武汉协和医院血液内科张敏

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科

在全反式维A酸（ATRA）和亚砷酸问世前，急性早幼粒细胞白血病（APL）以病情凶险、初诊死亡率高、复发率高、治愈率低让人闻之色变。现在，随着ATRA和亚砷酸的临床应用以及支持治疗手段的加强，这一类疾病变为大多数可治愈。然而，APL治疗的挑战性仍然是存在的，下面我们就具体病例来探讨急性早幼粒白血病的治疗。

病例1 ：男性，36岁，咽痛伴牙龈肿痛三周，一周前加重。

患者3周前无明显诱因出现咽痛，服用头孢类抗生素（具体不详）后稍好转，1周前又加重，发热39℃，伴鼻出血(量不多)，咳嗽，痰中带血丝。在外院验血Hb94g/L，WBC2.4×109/L，血小板38×109/L，诊断未明转来诊。病后无尿血和便血，进食少，睡眠差。既往健康，无肝肾疾病和结核病史。

体检：T38度，余生命体征稳定，贫血貌，胸骨压痛阳性，牙龈出血，全身散在出血点和注射部位瘀斑。

实验室检查：血常规检查Hb94g/L，

WBC2.8×109/L，血小板30×109/L，生化：肝肾功能正常，乳酸脱氢酶增高；DIC全套：PT18.3S,APTT62.4S,FIB1.2。骨髓细胞学：APL。免疫分型：考虑APL可能性大。染色体分析：t（15；17）（q22；q21），白血病基因检测：PML-RARα融合基因阳性；APL二代测序：无突变。

病例2：女性，30岁，四肢自发性瘀斑持续一周，无诱因下牙龈反复出血。

患者一周前无明显诱因出现四肢明显瘀斑，无明显诱因出现无痛性牙龈出血，三日前夜间出现发热，体温达39.8℃，可自行退去。今晨来院行血常规检查示：

HB67g/L,WBC16.4×109/L,PLT30×109/L，起病来体重无明显变化，饮食睡眠差，无肝肾疾病以及结核病史。

体检：生命体征稳定，熊猫眼、牙龈出血、胸骨压痛明显，注射部位瘀斑，其他皮肤散在出血点。

实验室检查：血常规示HB67g/L,WBC16.4×109/L,PLT30×109/L，尿常规以及肝肾功能无明显异常，骨髓细胞学：APL细颗粒型。免疫分型：考虑APL。染色体分析：t（15；17）（q22；q21），白血病基因检测：PML-RARα融合基因阳性；APL二代测序：FLT3-ITD突变阳性。

病例分析：结合2位患者的临床表现、骨髓细胞学、免疫分型、基因和染色体检查结果，可以明确经典型APL的诊断。然而，这两个病例应该具体采取怎样的治疗方案？ 治疗过程中应该注意什么？如何处理并发症和不良反应？

一、诱导治疗：危险分层，治疗方案个体化

首先，我们需要对病例进行危险层度分层。

中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南2018版根据白细胞和血小板数量进行预后分层：

未诱导前实验室外周血细胞计数

低危

中危

高危

WBC（×109/L）

≤10

≤10

＞10

PLT （×109/L）

＞40

≤40

不定

、

病例1中，患者初诊外周血实验室检查示：WBC2.8×109/L，血小板30×109/L，归类为

中危组，病例2中，患者初诊实验室检查外周血计数为：16.4×109/L，归类为高危组。

危险分层完成后，我们将选择不同诱导治疗方案。病例1属于中危组，中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南2018版指出，低/中危组治疗方案可选择：（1）首选治疗：去化疗的ATRA+砷剂（亚砷酸针剂或口服制剂复方黄黛片）双诱导；（2）备选方案：ATRA+砷剂（亚砷酸针剂或口服制剂复方黄黛片）+其他化疗方案。与患者家属积极沟通后，遂采取第一种方案：去化疗的ATRA+砷剂治疗，期间如果外周血白细胞（WBC）>4g/L，则口服羟基脲片；若WBC>10g/L，则加用蒽环类药物（柔红霉素或者去甲氧柔红霉素）。

病例2属于高危组，治疗方案上选择： ATRA+砷剂（亚砷酸针剂或口服制剂复方黄黛片）+化疗诱导（柔红霉素45mg/m2/d或者去甲氧柔红霉素8mg/m2/d,d1-3），直至完全缓解。

值得注意的是，诱导阶段药物治疗的具体剂量和时间会根据患者的年龄、性别、体能状况、药物敏感性、是否存在合并症等情况进行个体化调整。如果治疗顺利的话，约90％的高危组病人以及约95％的低危组以及中危组的患者于4-5周左右达到完全缓解。

二、巩固治疗：穷追不舍，防止复发需仔细

4-5周的诱导治疗结束后，若复查骨髓达完全缓解，患者将进入下一个治疗阶段：巩固治疗。此阶段，低/中危组患者按照诱导治疗时采取的方案（是否去化疗）不同，而有差别。因病例1采用去化疗的诱导方案，参考2018年APL指南，继续应用ATAR+砷剂进行后续7个月的巩固治疗（图1）

图1 ATRA+砷剂治疗方案流程

病例2为高危组，参考2018年APL指南，则应用化疗巩固3个疗程（可以选择DA,MA,HA或者IA方案）。

巩固治疗结束后，复查骨髓，如果患者达到了分子生物学的缓解，即PML/RAR基因定量PCR和染色体均转阴性，遂进入下一段的维持治疗。

三、维持治疗：细水长流，持久作战勿松懈

根据危险分层和诱导治疗阶段选择的方案不同，维持阶段选择不同的治疗方案。对于中低危组患者病例1，如果诱导治疗采取去化疗的方案，维持治疗属于“可用可不用”。如果实在想用维持治疗，可以轻车简从：第1个月：ATRA 25 mg/m2/d一×2周，间歇2周；第2个月和第3个月亚砷酸0．16 mg/kg/d（或者复方黄黛片60 mg/kg/d）共2周，间歇2周。完成3个周期，维持治疗期共计约9个月（见图2）。

图2 ATRA+砷剂治疗方案维持治疗流程

对于高危组的病例2患者，可以选择的维持治疗方案有两种：①ATRA联合砷剂，每3月一个周期，共8个周期，所需时间为两年；②ATRA+MTX+6-MP维持治疗：每3个月为1个周期，ATRA 25 mg/m2/d，第1～14天；6-MP 50～90mg/m2/d，第15~90天；MTX 5～15 mg／m2，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余（图3）。

图3 ATRA+亚砷酸+其他化疗治疗方案流程

四、并发症的处理和支持对症治疗：贯穿全局，随时警惕副作用

尽管APL是急性髓系白血病中预后最好的类型，初诊患者仍然容易出现凝血功能障碍、重症感染、诱导分化综合征等并发症和不良反应。因此，除前述治疗外，贯穿治疗过程中的支持对症治疗亦非常重要。

1．凝血功能障碍和出血：首先应该积极治疗原发病，此外积极进行支持治疗：输注单采血小板以维持PLT≥（30-50）×109/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持 纤维蛋白原>1500mg/L以及PT和APTT值接近正常。每日监测DIC直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶa。

2．高白细胞APL患者的治疗：一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。

3．APL分化综合征：表现为不明原因的发热、呼吸困难、胸腔或者心包积液，肺部侵润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5kg，符合2-3个者属于轻度分化综合征，符合4个或者更多者属于重度分化综合征。分化综合征通常发生于初诊或复发时，WBC＞10×109/L并持续增长时，应考虑减量或者停用ATRA或亚砷酸，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg，每日2次）直至低氧血症解除。

4．砷剂不良反应监测：治疗前进行心电图（评估有无QTc间期延长）检查，血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐的检查；治疗期间维持血钾离子浓度>4mmoI/L，维持血镁离子浓度＞18mg/L；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。

5．CNSL的预防和治疗：诊断时为低中危组患者，应进行2~4次预防性鞘内治疗；诊断为高危组或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者，按照CNSL的常规鞘内方案执行。

6．刺激因子的应用：APL诱导治疗期间一般不主张应用G-CSF，但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。

7．抗凝药物的应用：对于有高凝及血栓的患者可酌情治疗。

8．肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。

9．肾功能损害：间断复查肾功能，防吐肾功能损害的出现。

10．蒽环类药物化疗毒性：注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者更应注意心毒性，可在应用蒽环类药物前应用右丙亚胺预防性治疗。

总之，在ATRA+亚砷酸双诱导方案问世后，如果严格执行上述的3步曲方案，绝大多数的APL可以达到治愈的目的，无须接受异基因造血干细胞移植术。然而，在实际治疗中，在保证疗效的同时，如何尽可能减少治疗相关副作用和后遗症，尽可能地减轻患者的经济负担，做好个体化治疗，仍然是我们临床血液病医生孜孜以求的目标。