许景艳

目前医学界通常会按照 Ann Arbor 在 1966年提出的临床分期方案，将淋巴瘤分成Ⅰ-Ⅳ期：Ⅰ期-病变仅限于一个淋巴结区（Ⅰ）或淋巴结外的一个器官局部收到病变累及（IE）。Ⅱ期-病变累及横隔同侧（上侧或者下侧）2个或更多的淋巴结区（Ⅱ），或病变局限性地侵犯淋巴结意外的器官及横隔同侧 1 个以上的淋巴结区（ⅡE）。南京鼓楼医院血液内科许景艳Ⅲ期-横隔上下均出现淋巴结病变（Ⅲ）。可伴随有 脾脏累及（ⅢS）、淋巴结以外的器官局限受到病变累及（ⅢE），或脾脏与局限性地淋巴结以外的器官的收到病变累及（ⅢSE）。Ⅳ期-1 个或多个淋巴结意外的器官受到广泛性或播散性的侵犯，伴随有或不伴随有淋巴结的肿大。肝或骨髓只要收到病变累及均属于Ⅳ期。

谈起癌症，很多人会“闻之色变”。然而，有一种癌症，却可以像慢性病一样治疗，它就是慢性髓性白血病（CML）。 日前，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准达希纳?（尼洛替尼）修订产品说明书，说明书中“终止治疗”被首次提及： “既往接受达希纳?（尼洛替尼）300mg每日两次治疗至少3年的Ph+ CML-CP患者，如果在终止治疗之前的深度分子学反应持续至少1年，可考虑终止治疗。应该由具有CML患者治疗经验的医师来启动本品的停药程序。” CML患者期盼已久的“治愈”梦想终有实现的可能。 慢性髓性白血病，从“不治之症”到“终止治疗” 慢性髓性白血病是一种恶性血液肿瘤。全球范围内，慢性髓性白血病患者约为120万至150万。在中国，慢性髓性白血病年发病率约0.39—0.55/10万，占成人白血病的15%，中位发病年龄为45—50岁。【1】 慢性髓性白血病曾被认为是“不治之症”。然而，随着现代医学的发展，特别是靶向药物的出现，慢性髓性白血病从不治之症变成了可治、可控，乃至今天的“终止治疗”。   “终止治疗”又称 “无治疗缓解 (TFR)”，是指费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病患者在慢性期（CP）停止酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后维持深层分子反应（MR）的能力。【2】这就是说， Ph+慢性期慢粒患者在经过一段时间的规范治疗后可以实现安全停药。   TFR对于慢性髓性白血病患者意味着什么？对于慢性髓性白血病患者，长期服用靶向药物不可避免会带来经济压力等问题。TFR意味着患者无需药物治疗即可以实现长期的功能性治愈，这将极大缓解患者的经济压力，使患者不再苦于药物治疗的不良反应等问题，让患者重拾正常的工作和生活。 需要特别注意的是，“停药”并非简单的停止用药，TFR的实现有着严格的标准和要求。 一方面，体内白血病肿瘤负荷极低的患者才有希望尝试停药。慢性髓性白血病治疗缓解程度可分为四个深度：完全血液学反应、完全细胞遗传学反应、主要分子学反应和深层分子学反应。只有达到稳定的第四个深度，即深层分子学反应，才有可能尝试停药。 另一方面，停药后患者必须进行严格的分子学监测，患者一旦丧失主要分子学反应，必须立刻重新用药治疗。因此，需要由具有CML患者治疗经验的医师评估来启动停药程序。在ENESTfreedom和ENESTop两项大型全球临床研究中，重启原剂量靶向药物治疗后，几乎所有患者都能重新获得主要分子学反应。【3】 ENESTfreedom临床研究（评估尼洛替尼疗效和安全性的临床研究）是一个涉及19个国家、132个地点、215 例Ph+ CML患者的开放标签二期研究，该研究显示接受尼洛替尼一线治疗并实现MR4.5的190例患者停止Tasigna治疗后维持深层分子学反应达48周。 ENESTop临床研究（评估尼洛替尼疗效和安全性的研究）是一个涉及18个国家、63个地点、163例 Ph+ CML患者的开放标签二期研究，该研究显示由格列卫? (伊马替尼)转向尼洛替尼治疗的126例患者实现并维持深层分子学反应达48周。

白细胞增多和血小板增多的支持治疗策略选择治疗时，应考虑的因素包括：患者年龄、血栓性疾病的危险因素和血小板增多的程度。南京鼓楼医院血液内科许景艳1.有症状的白细胞增多：治疗手段包括：羟基脲、白细胞单采术、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或临床试验。2.有症状的血小板增多：治疗手段包括：羟基脲、抗凝、阿那格雷或血小板单采术。伊马替尼毒性处理血液学慢性期：中性粒细胞计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L时应停药，直至ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L，重新开始原来剂量。如果再次出现ANC＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L，再次停药，ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L后重新治疗剂量减至300mg/d。加速期和急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（ANC＜0.5×109/L和/或血小板计数＜10×109/L），应确定血细胞减少是否与白血病相关，如果不是由白血病引起的，建议减量至400mg/d。如果血细胞减少持续2周，进一步减量至300mg/d。如果持续4周，应停药，直至ANC≥1.0×109/L和血小板计数≥20×109/L，重新开始治疗剂量为300mg/d。顽固性中性粒细胞减少的患者，生长因子可与伊马替尼联合应用。非血液学胆红素＞3倍正常上限（IULN）或转氨酶＞5倍IULN：停用伊马替尼，直至胆红素＜1.5倍IULN和转氨酶＜2.5倍IULN。再次服用伊马替尼时应减量（400mg-300mg、600mg-400mg、800mg-600mg）。严重肝脏毒性或严重的液体储留：停用伊马替尼直至症状解除。应依据其严重程度选择再次服用伊马替尼时机。如中度肾功能损害（CrCL=20-39ml/min），初始及维持剂量应减量50%，不应大于400mg/d。如轻度肾功能损害（Cr=40-59ml/min），服用剂量不应大于600mg/d。对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。具体干预措施体液储留（胸腔积液、心包积液、水肿和腹水）：利尿剂、支持疗法、减量、中断或终止治疗。应行超声心动图确定LVEF。胃肠不适进餐时服用并饮一大杯水。肌痉挛：补充钙剂，汤力水。皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。尼洛替尼毒性处理1.尼洛替尼可延长QT间期。在服用尼洛替尼前必须纠正低钾血症和低镁血症，并应定期监测。2.查ECG以监测QTc基线水平、治疗开始后7天水平，以后周期性和任何剂量调整时均应监测。3.曾报道有猝死事件发生。4.避免同时应用已知可延长QT间期的药物和强烈CYP3A4抑制剂。5.在服药前2小时或服药后1小时避免进食。QT间期延长ECGs示QTc＞480 msec：停药。如果血钾和血镁水平低于正常低限，予以纠正至正常范围。同时排除伴随药物作用。如果QTcF 低于450 msec 及在基线值20 msec 内，2周内重新使用原来剂量。如果2 周后QTcF 介于450-480msec 之间，则减量（400mg Qd）重新使用。减量后如果QTcF再次＞480 msec，应停用尼罗替尼。任何剂量调整后7 天，应查ECG 以监测QTc。血液学慢性期或加速期患者，中性粒细胞绝对计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L：停药直到ANC＞1.0×109/L和血小板＞50×109/L，如果2 周内恢复，则重新开始原来的剂量。如果ANC＜1.0×109/L超过2 周，则减量至400mg qd。顽固性中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与尼罗替尼联合使用。非血液学血清脂肪酶、淀粉酶、胆红素或肝脏转氨酶升高（≥3 级）：停药直到血清水平降至≤1级时，重新使用尼洛替尼400mg qd。肝损害：考虑替代疗法。并依据肝损害情况调整剂量。罕见但严重的毒性周围动脉闭塞性疾病（PAOD）：尼洛替尼可能与血管不良事件发生率增高相关，包括PAOD，所以有心血管危险因素或PAOD病史的患者应谨慎应用，且对此类患者在服药前和服药中应定期评估病情。一旦确诊PAOD，应终身停用尼洛替尼。具体干预措施皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。达沙替尼毒性管理血液学慢性期（ANC＜0.5×109/L或血小板≤50×109/L）：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，如7 天内恢复，则重新开始原来的剂量。如血小板＜25×109/L或 ANC＜0.5×109/L超过7 天，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，重新开始服用达沙替尼应减量至80mg qd。对初治患者则进一步减量至50mg qd，对伊马替尼耐药或不耐受的患者则应停药。加速期或急变期（ANC＜0.5×109/L和/或血小板＜10×109/L）：病人可出现疾病相关性血细胞减少。如果血细胞减少与疾病无关，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始原来的剂量。再次出现时，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始服用达沙替尼应减量至100mg qd或80mg qd。如果血细胞减少与白血病有关，考虑剂量递增至180mg qd。顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与达沙替尼联合使用。非血液学如果发生严重的、非血液学的达沙替尼相关并发症，应停药直至不良事件消失或改善。然后根据开始治疗时的严重程度减量使用。罕见但严重的毒性肺动脉高压（PAH）：达沙替尼科增加PAH风险，可发生于治疗开始后的任一阶段，包括一年以后的时间。停药后PAH可能是可逆的。在治疗前和服药过程中应注意评估心脏病患者的临床症状和体征。一旦确诊PAH，应终身停用达沙替尼。具体干预措施体液潴留（腹水，水肿，胸腔和心包积液）：利尿、支持治疗。胸腔/心包积液：利尿，停药。如果病人有明显症状，考虑短期使用类固醇（强的松20mg/d×3）；症状消失后减量。胃肠道不适：进餐时服药并服一大杯水。皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。伯舒替尼毒性管理血液学ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L。如2周内恢复，则重新开始原来的剂量。如血细胞持续低下超过2周，重新开始服用时应减量100mg。如再次出现血细胞减少，再次基础上再减量100mg。剂量低于300mg/d目前尚无统计学资料。顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与伯舒替尼联合使用。非血液学转氨酶＞5×IULN：停药直到转氨酶恢复至≤2.5×IULN，然后重新开始服用400mg/d。如果转氨酶升高大于4周，停用伯舒替尼。如果转氨酶＞3×IULN，同时胆红素＞2×IULN和碱性磷酸酶＜2×IULN，停用伯舒替尼。对于其它轻微的或严重的非肝脏毒性，停药直至毒性消失，然后重新开始服用400mg/d。如果病情允许，可逐步加量至500mg/d。特殊人群合并肝损害患者，伯舒替尼推荐剂量为200mg/d，此时其AUC与正常人服用500mg/d时的AUS相近。但其疗效目前尚无临床数据证实。具体干预措施体液储留（肺和/或外周水肿、胸腔和心包积液）：利尿剂、支持疗法。胃肠不适：进餐时服用并饮一大杯水。腹泻：NCI CTCAE 3-4级腹泻：停药直至恢复至≤1级，重新开始服用400mg/d。皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。高三尖杉酯碱毒性管理血液学在初始治疗期间每周均应监测全血细胞计数（CBCs）。以后每2周或有临床症状时监测CBCs。ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：延长下周期时间直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，并将下周期用药时间减少2天。为预防出血，血小板＜50×109/L时应避免使用抗凝剂、阿司匹林和非甾体类抗生素（NSAIDs）。非血液学3或4级高血糖：应严密监测血糖，尤其对于糖尿病患者或伴随糖尿病高危因素者。糖尿病控制不佳者应避免使用高三尖杉酯碱，直至血糖控制良好。其他非血液学毒性管理应依据临床症状而定。停药或延时用药直至毒性消失后。帕纳替尼毒性管理1.血管闭塞：已有报道示帕纳替尼治疗过程中发生动脉和静脉血栓形成和闭塞，包括致命的心肌梗死和中风。应严密观察血栓栓塞和血管闭塞依据。发生血管闭塞后应立即中断或停止帕纳替尼治疗。2.已有报道发生心脏衰竭。应严密监测心脏功能。发生心脏衰竭时应立即中断或停止帕纳替尼治疗。3.肝损害：已有报道发生肝损害、肝脏衰竭和死亡。应严密监测肝功能。发生肝损害时应立即中断或停止帕纳替尼治疗。血液学ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：首次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用45mg。第二次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用30mg。第三次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用15mg。顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与帕纳替尼联合使用。非血液学转氨酶＞3×IULN（≥2级）：停药直到转氨酶恢复至＜3×IULN，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。严密监测肝功能。AST或ALT≥3×IULN同时胆红素＞2×IULN和碱性磷酸酶＜2×IULN，停用帕纳替尼。血清脂肪酶升高：1或2级（无症状）：考虑减量或中断治疗。3或4级（＞2×IULN）（无症状）或无症状放射性胰腺炎：停药直至血清学水平将至＜1.5×IULN，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。胰腺炎（有症状），3级：停药直至血清脂肪酶水平＜1级，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。4级：停药。罕见但严重的毒性出血：在临床试验中曾发生出血事件。颅内和胃肠道出血是常见的严重出血事件。严重出血时应停药。心律失常：应建议患者描述提示心率改变的症状和体征（晕厥、头晕、胸痛或心悸）。肿瘤溶解综合征：晚期CML患者治疗前应充分水化，并纠正高尿酸水平。具体干预措施体液储留（水肿、腹水、胸腔和心包积液）：减量、中断或终止治疗。高血压：严密监测。皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。血液学、细胞遗传学和分子学反应和复发标准完全血液学缓解外周血细胞计数完全正常，WBC＜10×109/L。PLT＜450×109/L。外周血无不成熟细胞，如中幼粒细胞、早幼粒细胞或原始细胞。无CML症状和体征，可触及的脾肿大消失。细胞遗传学缓解完全——无Ph+分裂中期细胞。部分——1%-35%Ph+分裂中期细胞。主要——0%-35% Ph+分裂中期细胞。微小——＞35% Ph+分裂中期细胞。分子学缓解完全分子学缓解——QPCR（IS）不能检测到BCR-ABLmRNA，即比基线至少降低4.5-log。主要分子学缓解——BCR-ABLIS≤ 0.1%或BCR-ABLmRNA降低≥3-log。复发任何治疗反应丧失（即血液学或细胞遗传学复发）。1. BCR-ABL拷贝数上升1-log（即MMR丧失）提示CCyR丧失，但其本身并不定义为复发。2. 应至少分析20个分裂相。

尼洛替尼胶囊很多病人吃了以后胆红素都升高了，但其增高只是胆红素代谢途径当中的一个酶受到干扰的问题，并不影响患者的疗效，也不影响肝功能。所以小于3-4级的胆红素升高，可用降胆红素的药退黄来对症处理一下，它并不是个大问题，很多病人都可以继续服药。

1.慢性粒细胞白血病血常规有什么特点？ 白细胞数增加是本病的显著特征，诊断时白细胞通常在30～90×109／L，少数高达100×109／L以上。 白细胞分类可见到各阶段原始及幼稚粒细胞，以中幼粒及晚幼粒细胞为主，嗜酸及噬碱粒细胞增多。 血红蛋白及红细胞早期可正常，血片中可以见到少量有核红细胞。随着疾病进展可出现血红蛋白下降。 血小板多数增高或正常，增高者可达1000×109／L以上，少数患者血小板可减少。 进展期患者血常规检查发现外周血白细胞计数进行性上升（治疗无效），少数患者可减低，原始细胞及幼稚细胞比例进一步增高，在加速期原始细胞数达10％～20％，急变期患者原始细胞＞20％。 嗜碱粒细胞比例增高，常＞20％，血红蛋白下降，血小板计数显著减少或增多。 2.慢性粒细胞白血病骨髓形态有什么特点？ 增生程度：明显增生或极度增生，以粒系增生为主，红细胞及淋巴细胞相对减少 白细胞分类以中性中、晚幼粒细胞增多为主，进展期患者原始细胞比例可明显升高 嗜碱粒细胞及嗜酸粒细胞比例增多，可见幼稚阶段的嗜碱及嗜酸粒细胞 巨核细胞数可增高也可正常，易见小巨核细胞。巨核细胞形成血小板良好，涂片中血小板不少，可成堆分布。 3.染色体检查有什么特点？ 标志性Ph染色体：t(9；22)(q34；q11) 少数患者除Ph染色体外，还伴有其他染色体核型的改变，如双Ph染色体、+8、i（17q）、-17、+19、+21、+19、-22， 它们可合并出现于Ph克隆（CCA/Ph+），或独立于Ph克隆出现（CCA/Ph-）。 4.慢性粒细胞白血病白血病为什么BCR-ABL基因检查？ 疑诊CML的患者必须进行BCR／ABL融合基因的检查。CML标志性Ph染色体t(9；22)(q34；q11)导致BCR／ABL融合基因形成，导致CML的发生。 采用 RT-PCR（反转录-聚合酶链反应）技术检测BCR／ABL融合基因是确立CML诊断的重要手段之一，少数常规染色体核型或FISH检查正常的患者必须通过RT-PCR检查证实BCR／ABL融合基因存在而明确诊断。 BCR／ABL融合基因检测在CML诊断、疗效评价、残留病监测方面均有重要作用。 5.慢性粒细胞白血病白血病为什么BCR-ABL以外基因检查？ 鉴别诊断：CML，MPN，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等）临床表现相似，治疗及预后差异巨大 JAK2突变、MPL、CARL突变往往出现于CML以外的MPN患者，因此对于疑诊CML的患者应当常规进行上述基因的检测。

医生首先会检查您全身各个部位表浅的淋巴结是否有肿大。不论您的体表是否存在淋巴结的肿大，医生都会例行做这个检查。如果表浅的淋巴结有肿大，医生会先看您的淋巴结肿大的部位的皮肤是否隆起，皮肤的严松有没有变化，有没有皮疹、瘢痕、瘘管等，还会判断表浅的淋巴结的大小、质地、光滑度、与淋巴结旁边的组织是否有粘连、是否容易碰到以及有没有压痛。南京鼓楼医院血液内科许景艳怀疑淋巴瘤时，通常会建议您做血液检查和骨髓检查，以及影像学检查。最常见的影像学检查是 B 超检查、放射性核素显像CT、核磁共振。如果要对肿大的淋巴结定性和定位，还有可能会建议您做 PET-CT（正电子发射计算机体层显像 CT）检查。医生还会选取较大的淋巴结，完整地从体内取出来，若无法获取完整的淋巴结也可通过B超或CT引导下粗针穿刺获取组织，或者通过胃镜、肠镜等各类腔镜、手术活检等获取组织，做成切片，经过染色后做组织病理学检查，病理学检查是诊断淋巴瘤的基本方法。最近我们已经有多例因发热伴腹腔淋巴结肿大在多家医院辗转找不到发热原因就诊于我每周二下午的淋巴瘤筛查门诊，经过与超声诊断科、普外科、病理科、影像科医生多学科会诊，并且行超声引导下粗针穿刺活检病理确诊为淋巴瘤，患者经化疗发热消退，淋巴瘤经过正规化疗疾病达到缓解

淋巴结肿大，或者淋巴结局部肿块，是最常见的淋巴瘤症状，而且这种淋巴结的肿大，或者淋巴结局部的肿块，是不同的，是逐渐增大的。淋巴瘤可能发生在身体的任何部位，其中淋巴结、扁桃体、脾、骨髓是最容易发生的部位；此外，发生淋巴瘤的组织器官不同，也就是部位不用，收到肿大的淋巴结压迫或者侵犯的范围和程度不同，引起的症状也是不同的。出现以下异常现象时，应该提高警惕，并及时去医院就诊：南京鼓楼医院血液内科许景艳1. 颈部或锁骨上的淋巴结，或腋下的淋巴结逐渐肿大，且不觉得痛（饮酒后淋巴结疼痛除外）。2. 咽部淋巴瘤：吞噬困难、鼻塞、鼻出血、颌下的淋巴结肿大。3. 胸部淋巴瘤：咳嗽、胸闷、气促等。4. 胃肠道淋巴瘤：腹痛、腹泻、感到腹部有肿块。5. 全身性的症状：找不到原因的发烧、盗汗、消瘦、瘙痒。

二、CML的治疗方案推荐 （一）CML慢性期患者的初始治疗 1．TKI治疗： 慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首选伊马替尼400 mg，每日1次[13,14,15,20,21,22,23,24,25]或尼洛替尼300 mg，每日2次[9,10]（图1）。应当依据患者个体状况、基础疾病、合并用药以及治疗目标选择恰当的一线治疗药物[12,13,14,15,26]。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照符合中国特色的CML患者治疗反应评价标准（表2）进行治疗反应评估，结合患者耐受性随时调整治疗方案（表3）。早期的分子学反应至关重要，特别是TKI治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平[27,28]。临床治疗反应包括最佳反应、警告以及治疗失败。警告以及治疗失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换其他TKI（表3），二线TKI治疗患者反应评估参照表4。第二代TKI治疗失败的患者可考虑行allo-HSCT[13,14,15,29,30,31,32,33,34,35,36]。频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI[37]。良好的治疗依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。 表2 一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准 表3 一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓系白血病慢性期患者治疗调整策略 表4 尼洛替尼或达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准 图1初诊慢性髓性白血病（CML）慢性期患者的诊断及初始治疗流程 2．其他治疗： 因各种原因无法使用TKI治疗的患者可考虑以下治疗方案： （1）干扰素为基础的方案[38,39]：在CML的TKI治疗时代，曾经的allo-HSCT以外的最佳治疗选择——干扰素为基础的治疗方案逐步成为二三线选择。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案： ①TKI耐药、不耐受且不适合allo- HSCT的CML慢性期患者； ②各种原因暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。 （2）allo-HSCT：在TKI治疗时代，allo-HSCT作为二线TKI治疗失败后三线的治疗选择，应当严格掌握适应证，详见后文。 （二）CML进展期治疗 1．加速期治疗[13,14,15,29,30,33,40]： 参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶区突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT[12,13,14,15]。存在T315I突变或第二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。

淋巴瘤的病理类型有近70种，由于淋巴瘤具有高度异质性，不同病理类型和分期的淋巴瘤无论从治疗强度还是预后上都存在很大差别，其治疗上也差别很大。如有些胃MALT淋巴瘤经抗HP抗生素治疗即可完全缓解，弥漫大B细胞淋巴瘤需要靶向药物联合化疗，而一些早期的霍奇金淋巴瘤等可以化疗联合放疗，难治复发高危的弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤甚至需要造血干细胞移植治疗。因此在有经验的淋巴瘤亚专科医生指导下的规范化个体化综合治疗治疗是淋巴瘤诊治的关键！南京鼓楼医院血液内科许景艳

（一）CML的诊断分期 参照WHO 2008造血和淋巴组织肿瘤诊断分期标准[16]。 1．诊断标准： 典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。 2．CML的分期： （1）慢性期：①外周血或骨髓中原始细胞<0.10；②未达到诊断加速期或急变期的标准。 （2）加速期：符合下列任何一项：①外周血或骨髓中原始细胞占0.10~0.19；②外周血嗜碱粒细胞≥ 0.20；③与治疗不相关的持续血小板减少（PLT< 100×109/L）或增高（PLT >1 000×109/L）；④治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常（CCA/Ph+）；⑤进行性脾脏增大或白细胞计数增高。 （3）急变期：符合下列任何一项：①外周血或骨髓中原始细胞≥0.20；②骨髓活检原始细胞集聚；③髓外原始细胞浸润。 （二）CML的预后评估 许多因素影响着CML患者的慢性期及生存期。目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以临床特征以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危患者采用更为积极的治疗和监测。

第一问：血液病患者为何需做骨髓穿刺? 随着科学技术的发展，各种诊断技术、检查手段日益完善，但对血液病患者来说骨髓穿刺检查是最基本、最重要的检查。骨髓是造血的主要器官，通过骨髓涂片的细胞学检查可了解骨髓内各种细胞的生成情况，各种细胞的形态、成份的改变及发现异常的细胞等，以明确诊断，观察疗效，估计预后。 第二问：骨髓穿刺及骨髓活检会伤身体吗? 骨髓穿刺是血液病诊断常用的检查方法，在许多血液病尤其是许多恶性血液病的诊断和鉴别诊断方面是必需的，有人担心骨穿会伤身体，这种担心是毫无道理的，骨穿涂片检查吸需0.2ml左右的髓液，对全身有几千毫升髓液来说是微不足道的，对身体没有任何影响。除因凝血因子缺陷引起的出血性疾病如血友病之外，骨髓穿刺无特别禁忌证。骨髓活检仅米粒大小骨髓组织，对身体也没有任何影响。 第三问：白血病能否采用中医治疗? 白血病是可以采用中医进行治疗，并且能获得良好的治疗效果。经过长期大量的临床实践证明，采用中医药治疗白血病，并结合西药辅助治疗，只要辨证施治，用药合理，完全可以使白血病患者得到良好的治疗效果，有的可以治愈。 第四问：怎样看化验单? 此病的报告单有两种，骨髓报告比较复杂，需专业人员方能明白，我们最常用的是血象报告单，主要几项如下：血色素(Hb)正常值：110~160g//L红血球(RBC)正常值：3.5-5.5×1012/L;白血球(WBC)正常值：4.0-10.0×109/L，白细胞分类：中性(N)正常值：50%--70%;淋巴细胞(L)正常值：20%--40%；嗜酸细胞(E)0.05%--5%；嗜碱细胞(B)0.0—0.75%；出血时间(BT)1-4分钟；凝血时间(CT)2-5分钟；网织红细胞(RC)24-84×109/L；幼稚细胞分原始、早、中、晚。血小板计数(PLT)100-300×109/L。我们在治疗过程中不主张频繁检查骨髓，以减少痛苦，节约开支。病情稳定可每三个月做一次，病情反复刚根据需要而定。血常规半年之内可以每周查一次，半年以上可半月查一次，以做用药的参考。 第五问：患白血病之后什么时候用中药最好? 患白血病之后尽快用中药最好。随着现代科学的不断发展，服用中药已不是单纯的用药锅或药壶煎煮，而是有了自动煎药机将煎好的中药打到塑料袋中。这样人们喝中药就象喝牛奶一样方便。不管是在家中、工作单位还是外出旅行都可随时随地的服用。除汤剂外，还可以加工胶囊、蜜丸、水丸等剂型。总之方便使用，达到治疗目的为原则。 第六问：白血病患者能否再生育? 妊娠及分娩对妇女来说那是一种很大的生理负担，并要求妇女有良好的调节能力，因此对尚未取得完全缓解及尚未经过巩固治疗的患者，妊娠及分娩均对病情不利，应该禁止。若急性白血病取得完全缓解并经过系统的巩固、强化治疗、健康情况良好，通过2-3年的随访观察仍处于完全缓解状态或通过实验室检查证明体内微小残留病变已消失者，可允许进行生育。对慢性白血病而言，在疾病未彻底控制前(包括染色体及分子生物变化)，妊娠也在禁止之列。 至于白血病患者会不会因为化疗、放疗而造成不孕，这种可能性确实存在，因生殖细胞是体内增殖旺盛的细胞群体之一，对化疗及放疗均比较敏感，反复的强烈化疗必然会对生殖细胞造成一定的杀伤，但通常这种杀伤是不完全的，故白血病患者有可能再生育。 第七问：白血病临床治愈后的患者是否还需服药? 根据我们多年的治疗经验以及部分患者的经验教训，为了巩固现有的疗效，远离复发，建议在每年冬春、秋冬季节交换时期加服一个月的药物；或者按巩固治疗量服药，切不可掉以轻心，以求彻底康复。 第八问：长期服用激素会有哪些副作用? 糖皮质激素(简称皮质激素)是治疗各种疾病尤其是血液病常见药之一。但长期使用此类药物，会出现各种副作用。使用中应注意扬长避短，既充分发挥其治疗作用，又尽可能减少不良反应。皮质激素的主要副作用有： 1、类肾上腺皮质功能亢进;长期使用超过生理剂量的皮质激素，可引起水、盐、糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，表现为向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、无力、浮肿、高血压、高血脂、高血糖等。一般不需特殊治疗，停药后可自行逐渐消失，恢复正常。必要时分别加用抗高血压、抗糖尿病药治疗，并采用低盐、低糖、高蛋白饮食，及加用氯化钾，可减轻症状。高血压、动脉硬化、水肿、心及肾功能不全及糖尿病患者应禁用。 2、皮质激素能促进蛋白分解，抑制蛋白合成，导致负氮平衡，并增加钙磷的排泄，还可以妨碍钙的吸收。由于它的抗维生素D的作用，使骨质形成障碍，致骨质疏松，严重者可发生自发性骨折。长期使用皮质激素者应补充维生素D和钙盐。 3、诱发或加重感染：本病可降低机体防御能力，有利细菌的生长繁殖和扩散，尤其是那些原来抵抗力低的病人，长期应用皮质激素，可诱发感染或使体内感染灶扩散。原来曾有结核病、水痘等病毒感染者，应禁止使用皮质激素。 4、影响伤口愈合、诱发和加重溃疡：皮质激素可促进蛋白质分解，延缓肉芽组织的形成，妨碍外伤或手术创口及溃疡的愈合。可使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，减少胃液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚者造成消化道出血或穿孔。 5、中枢神经症状：表现为激动、失眠，个别病例可诱发精神病。儿童应用大剂量时，可引起惊厥。癫痫病人还可诱发癫痫发作。精神病、癫痫病人应慎用或禁用皮质激素。 6、肾上腺皮质萎缩或功能不全：较长期应用此药，由于体内皮质激素的水平高于正常，引起负反馈作用，抑制丘脑下部和脑垂体前叶促肾上腺皮质激素的分泌，使内源性皮质激素分泌减少，甚至导致肾上腺萎缩。遇应激情况时，如大手术、创伤、出血、重症感染等，则可出现无力、头昏、恶心、呕吐、低血压、低血糖，甚至可发生昏迷或休克。为避免以上情况发生，应尽量减少每日维持量，争取早日停药。 7、反跳现象及停药症状：长期用药后，如减量停药太快，有时原有症状会迅速重现和加重，称为“反跳现象”。也有人会出现一些原来疾病没有的症状，如肌痛、肌强直、关节痛等，称停药症状。因此停药时，不可骤停。 第九问：如何预防血液病? 现代社会，科学技术日新月异，生活水平不断提高，优越的生活条件带给人们愉悦和享受，同时也诱发了血液病、肿瘤的发生，且有逐年上升的趋势。预防这类疾病，专家提出五点"注意"。 一、合理饮食饮食上避免高脂高糖食品，少食油炸肥腻，多吃新鲜水果蔬菜，少吃腌菜、熏烤的肉、鱼等。不抽烟，少喝酒。水果蔬菜一定要反复清洗，尽量将残留的各种农药洗净。 二、保持乐观的性格生癌者往往是那些性格孤独、沉默、情绪内蕴的人，因此常参加有益身心健康的集体活动，学会在紧张的生活节奏中放松自己、在恶性精神刺激下解脱自己。 三、避免居室装修毒害房子装修中化学涂料苯、二甲苯等毒害严重，且短期内不容易消失，加上密封阳台，安装空调，通风不良，极易破坏血液系统，造成血液病，因此房子装修后半年再入住为好。 四、避免药源性伤害近期研究发现，一些药物如安乃近、乙双吗琳等也会造成血液病。建议服用这类药物时经常检测血常规，以免顾此失彼，因小失大。

   化疗期间，患者可能出现血细胞减少，口腔黏膜刺激等症状，通过饮食调理可以有效预防此类不良反应的发生。南京鼓楼医院血液内科许景艳预防血象下降：补充高蛋白质饮食，如牛奶、大豆、瘦肉、猪蹄、海参、动物肝脏及红枣、花生、核桃、黑木耳等。动物熬制的胶胨如驴皮胶（阿胶）、猪皮胶（肉皮胨），也有助于提升白血球。减轻口腔炎症状：宜高营养流质或半流质饮食，如莲子羹、牛奶、豆浆、鲫鱼汤等。进食时避免过热及刺激性饮食，急性炎症可口含冰块，出现溃疡可用蜂蜜20毫升加入研碎的维生素C片0.1克口含，每日2~4次。

医学界普遍认为淋巴瘤的病因还不完全清楚，目前医学界非常重视的是病毒学说。如：EB 病毒、逆转录病毒人类 T 淋巴细胞病毒Ⅰ和Ⅱ型、Kaposi 肉瘤病毒等。除了病毒可能导致淋巴瘤外，导致消化道溃疡的幽门螺杆菌的抗原也可能导致淋巴瘤。淋巴瘤的发病，也可能与免疫功能低下有关。南京鼓楼医院血液内科许景艳

医生有可能为您预约的重要的检查包括骨髓穿刺检查、影像学检查和病理学检查：1. 骨髓穿刺检查：淋巴瘤易侵犯骨髓所以常规做骨髓穿刺检查；2. 影像学检查：对淋巴瘤的分期的判定有重要作用。南京鼓楼医院血液内科许景艳胸正侧位片及气管分叉体层片：主要了解胸部、肺部、气管等处淋巴结是否受侵。消化道造影：如果您有咽淋巴结受侵，该检查是必要的，以了解胃肠道情况。放射性骨扫描：医生怀疑有骨骼受侵，可能会为您进行该检查。B 超：上腹部及盆腔 B 超作为常规检查，重点观察肝、脾、腹膜后及腹腔淋巴结、卵巢等。电子计算机 X 射线断层扫描技术（CT）：如果经济条件允许，应作头部、胸部及腹部 CT，以更详细观察淋巴结及器官受累情况。核磁共振成像检查（MRI）或正电子发射型计算机断层显像（PET-CT）：医生会根据病情需要安排，提供疾病分期诊断依据。3. 病理学检查：如果怀疑您患上淋巴瘤，医生可能会安排病理活检，这项检查是淋巴瘤诊断的金标准。霍奇金淋巴瘤（HL）分为 4 种亚型：淋巴细胞为主型（LP）、结节硬化型（NS）、混合细胞型（MC）、淋巴细胞衰减型（LD）。非霍奇金淋巴瘤（NHL）分类比较复杂。

ASCO2016：超过50%Ph+CML患者停止诺华抗癌药Tasigna治疗后能够维持无治疗缓解（TFR）瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日在2016年第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了抗癌药Tasigna （nilotinib，尼洛替尼）无治疗缓解（treatment-free remission，TFR）临床项目的首批数据。这些研究在接受Tasigna治疗取得持续的深度分子缓解的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性白血病（CML）成人患者中开展，评估了停止Tasigna治疗后维持分子缓解（molecular response，MR）——无治疗缓解（TFR）的潜力。南京鼓楼医院血液内科许景艳来自2项开放标签临床研究ENESTfreedom和ENESTop的数据显示，在Tasigna一线治疗以及由Glivec（格列卫，通用名：imatinib，伊马替尼）转向Tasigna治疗并达到严格预定义的临床缓解标准的Ph+CML患者中，有超过50%患者停止Tasigna治疗后能够维持无治疗缓解（TFR）。ENESTfreedom研究显示，接受Tasigna一线治疗至少3年并实现持续深度分子缓解的190例CML患者中，有超过一半（51.6%）的患者能够停止Tasigna治疗并维持无治疗缓解（TFR）达48周。该研究未能达到主要终点，即在TFR的第48周达到主要分子缓解（MMR;BCR-ABL1 IS≤0.1%）的患者比例，根据最初的统计假设，95%CI的下限将≥50%。研究中，86例患者因失去主要分子缓解（MMR）而重新接受了Tasigna治疗，其中高达98.8%（n=85）的患者能够再次获得主要分子缓解（MMR），88.4%（n=76）的患者能够再次获得MR4.5（BCR-ABL1 IS≤0.0032%），50%的再治疗患者分别在7.9周和15周达到MMR和MR4.5。1例患者在重新接受Tasigna治疗后未再次获得MMR在7.1周退出研究。ENESTop研究显示，由格列卫（Glivec）转向Tasigna治疗至少3年时间并实现持续深度分子缓解的126例患者中，近60%（57.9%）的患者在停止Tasigna治疗后能够维持无治疗缓解（TFR）达48周。该研究达到了主要终点，即TFR期停止Tasigna治疗48周内无确认的（ without confirmed ）失去MR4.0（BCR-ABL1 IS≤0.01%）或失去MMR的患者比例。研究中，51例患者确认失去MR4.0或失去MMR重启了Tasigna治疗。这些患中，98.0%（n=50）至少恢复MMR，94.1%（n=48）恢复MR4.0，92.2（n=47）恢复MR4.5。50%的再治疗患者分别在重启Tasigna治疗的第12.0和13.1周实现MR4.0和MR4.5。当前，停止CML治疗还不是临床建议，只应在临床研究的背景下进行尝试。ENESTfreedom和ENESTop是在临床研究条件下开展的中断治疗，同时也是在达到严格的预定义临床标准的患者中开展。这些临床数据将为无治疗缓解（TFR）提供更深入的了解，可能帮助建立恰当的标准使符合资格的Ph+CML患者停止治疗。目前，Tasigna已获全球120多个国家批准，用于对至少一种既往疗法（包括格列卫[Gilvec]）有抵抗或不耐受慢性期和加速期Ph+CML成人患者的治疗，以及用于最新诊断的处于慢性期的Ph+CML成人患者的治疗。（生物谷网）

   靶向治疗是生物治疗的一种。分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。南京鼓楼医院血液内科许景艳

淋巴结有什么功能，和淋巴系统又有什么关系？淋巴系统是由淋巴管道、淋巴组织和淋巴器官组成的.淋巴器官又包括胸腺、骨髓、淋巴结、脾脏和扁桃体。淋巴就是淋巴管道和淋巴结的淋巴窦内含有的淋巴液（进入淋巴管道的组织液）。淋巴结是一种灰红色的小体，大小不一，呈圆形或者椭圆形，它的一侧是隆凸的，它的另一侧是凹陷的。淋巴结多成群的分布，数目不恒定，青年人约有淋巴结 400-450 个。它的主要功能是滤过淋巴、产生淋巴细胞和进行免疫应答，对淋巴引流起着重要的作用。南京鼓楼医院血液内科许景艳淋巴瘤是什么呢？淋巴结是极其重要的免疫器官，各类病原微生物感染、化学药物、外来的毒物、异物、机体自身的代谢产物等多种因素都可以引起淋巴结内的细胞成分，如淋巴细胞的增生，导致淋巴结肿大。淋巴结的肿大可以是暂时性的，也可以是肿瘤性的。肿瘤性的增生将导致淋巴组织肿瘤，其中有一种恶性肿瘤叫做恶性淋巴瘤，即淋巴瘤。淋巴瘤是淋巴结和结外的淋巴细胞及其前体细胞肿瘤增生的结果，是一种发生在淋巴组织的免疫系统的恶性肿瘤，也是最早发现的恶性肿瘤之一。淋巴瘤可以分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。