韩冰

纯红再障是一种较为罕见的贫血性疾病，确诊纯红再障需要除外其他疾病，如细小病毒B19感染，胸腺瘤，淋巴瘤，其他恶性肿瘤等。对该病的治疗环孢素可以有70％左右的疗效，但还是有些患者对环孢素不敏感或不耐受，二线治疗包括ATG，美罗华，环磷酰胺，雷帕霉素等。北京协和医院韩冰教授团队针对难治性纯红再障采用雷帕霉素治疗，取得了非常好的疗效，很多患者合并肾功能衰竭，铁过载等，经过治疗，很多患者达到了很好的缓解，血红蛋白恢复正常。此外，有些患者被误诊为MDS，经过仔细甄别，得出正确的诊断，采用相应的治疗，获得了很好的疗效。欢迎广大患者前来咨询。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种后天获得性溶血性疾病。由于该病患者造血干细胞PIG-A基因突变，引起糖肌醇磷脂(Glycosylphosphatidylinositol, GPI)锚合成障碍，从而导致经锚而连接在细胞表面的膜蛋白的缺失，导致细胞性能发生变化。血管内溶血、潜在的造血功能衰竭和血栓形成倾向是其三个主要的临床表现。血管内溶血导致游离血红蛋白的释放，可祛除循环中的一氧化氮（NO），从而引起许多症状，包括乏力、勃起障碍、食道痉挛和血栓等。异基因造血干细胞移植可取的根治，最近获美国FDA批准的补体抑制剂eculizumab 可减轻溶血、减少红细胞输注的需求、减少血栓的风险，因此可提高PNH患者的生活质量。北京协和医院血液内科韩冰 历史回顾 自19世纪后半叶以来，阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）逐渐引起了欧洲的内科医生的注意，1882年，德国医生Paul Strübing 首先观察到PNH的红细胞在睡眠时血清呈酸性环境下对补体敏感。1939年，哈佛医学院的Thomas Hale Ham首先报道了PNH的红细胞在酸性血清中出现补体介导的溶血的证据，并且使酸溶血实验（即Ham Test）成为诊断本病的特异性实验，直到90年代中期，才由流式细胞仪检测对该病的诊断进行了补充。 伦敦Hammersmith医院的John V. Dacie对PNH的临床和实验室研究也做出了重大的贡献，发现PNH与再生障碍性贫血有密切关系，并由此提出PNH是在骨髓增生低下的背景下发生体细胞突变的结果，而且突变的细胞可能具有不明原因的增殖优势。他的这些论点直到今天依然对PNH的研究有重要的影响。 上个世纪80年代，人们认识到细胞表面存在一种糖肌醇磷脂（GPI）构成的锚，可以将蛋白连接在细胞表面。1989年，人们发现了锚连蛋白中的补体调节蛋白（CD55、CD59等）在PNH的细胞表面缺失，从而对补体敏感。1993年，日本学者Kinoshita T等第一次证实PNH细胞表面GPI锚的缺失是由于发生了PIGA基因突变。 发病机制的研究进展 PNH的异常克隆为何扩增成为优势克隆而导致疾病？PNH患者病态血细胞与正常血细胞同时存在，其各系血细胞皆有膜蛋白缺失。目前认为，PIG-A基因突变和骨髓正常造血细胞增殖机能衰减是PNH发病的两个重要因素，但是如何形成异常造血细胞与正常造血细胞生成和增殖的不均衡状态，异常细胞如何在数量上取得优势的机制依然不清。截至目前，主要有3个假说：A.PNH细胞由于缺乏表面的GPI锚连蛋白，因此逃避了免疫攻击。B.PIGA突变使得细胞获得内在的对凋亡的抵抗，尤其是当骨髓受到免疫攻击的时候。C.PNH克隆发生了第二次突变而产生了内在的生存优势。这些假说并非互相排斥，因为已有数据分别支持这3种假说。 近年的一种观点是PIG-A基因突变在正常人和不少情况下都可发生，但只有当正常造血功能衰竭时，才有可能发展为疾病，这就是PNH发病的双重打击学说。提出正常造血细胞表面具有一些GPI连接旦白，可以成为能刺激细胞杀伤性细胞（如T淋巴细胞）的抗原或共刺激因子，从而被杀伤，而有PIG-A基因突变的细胞由于缺失GPI连接旦白，因而可以逃避捕杀。 Karadimitris等分析T细胞的所有组成成分可以发现异常，自身反应性T细胞的靶向中有GPI连接旦白。王毓洲等[8]的工作也发现： PNH患者外周血中T8细胞/T4细胞比例增高，带有HLA-DR标志的活化的CD8淋巴细胞增多；γ干扰素和IL-2对CD34+CD59+的正常造血干/祖细胞有抑制作用。 人们早就发现，在一些健康人也能检测到PIG-A基因突变。这些在正常人中发生的突变为何没有导致PNH的发生？2006年，Brodsky等研究发现，正常人的PIG-A基因突变是发生在较晚期的造血祖细胞上的，而PNH患者的突变是发生在多能造血干细胞水平。PNH患者的PIGA突变来源于多能造血干细胞（HSC），PIGA突变的HSC的扩增和分化导致临床疾病。而在大多数正常人，PIGA突变来源于集落形成细胞（CFC），CFC可以分化，但无自我更新能力，因此，这些PIGA突变不导致疾病。这些研究虽然可以部分解释PNH患者异常克隆扩增的原因，但依然无法阐明疾病发生的整个过程，是否在PNH患者中发生了第2个突变，导致患者的PNH克隆获得增殖优势，目前已有许多实验室开始进行这方面的研究。 PNH的检测 （一）PNH克隆筛检适应证 1以血红蛋白尿和/或血清游离血红蛋白增高为主要表现的血管内溶血 2无法解释的溶血伴有铁缺乏、腹痛或食道痉挛、血栓栓塞、血小板减少和/或白细胞减少。 3 Coombs试验（-）、未见红细胞裂片、非感染性溶血性贫血。 4 不同寻常的血栓形成： （1）非常见部位血栓形成：肝静脉（Budd-Chiari综合征）、其它腹腔内静脉（门静脉、脾静脉等）、海绵窦、皮肤静脉。 （2）伴有溶血征象的血栓形成。 （3）伴有全血细胞减少的血栓形成。 5 骨髓衰竭症： （1）怀疑或确诊的再生障碍性贫血或低增生性贫血 （2）难治性血细胞减少伴一系发育异常 （3）不明原因的血细胞减少症 （二） 需常规随访PNH克隆的患者 确诊PNH患者，应常规监测PNH克隆变化，若病情稳定，可每年监测一次；出现任何临床或血液学参数变化时应缩短监测间隔。 出现溶血和血栓，若可靠的实验室检查未证实PNH克隆存在，则无需密切监测PNH克隆。 （三）检测方法 流式细胞术检测外周血单核细胞和成熟粒细胞CD55和CD59：是目前诊断PNH的金标准由于红细胞受输血影响较大，应对粒细胞、单核细胞进行检测；如果需要评估溶血的程度，应检测红细胞CD55、CD59细胞的比例，尤其是PNH II型细胞的比例，对预测溶血发作有一定提示作用。 流式细胞术检测粒细胞和单核细胞气单胞菌溶素前体变异体（Flaer）： FLAER是Alexa-488标记的无活性气单胞菌溶素前体的变异体，它同野生型前气单胞菌溶素相似，可特异地结合于GPI锚连蛋白，但并不形成细胞通道，不引起细胞溶血，因此不会导致细胞死亡。该标记类似于荧光素，可在一定条件下被激发出荧光，可以通过流式细胞仪进行检测，并区分GPI-和GPI+细胞。FLAER作用于所有GPI蛋白，不会因细胞表达GPI蛋白种类和多少的不同造成误差。因此用荧光标记气单胞菌溶素前体的变异体，是诊断PNH更敏感、特异的方法。同传统的检测CD55、CD59相比，FLAER对检测微小PNH克隆非常敏感，且不受输血和溶血的影响，对一些临床上高度怀疑，而CD55、CD59检测不能确诊的病例，可以结合Flaer检查，获得明确诊断；应用Flaer分析方法诊断并监测PNH患者，可精确分出Ⅱ、Ⅲ型细胞，为判断病情轻重提供依据，有助于PNH患者疾病进展和疗效的判断；对于长期应用免疫抑制治疗的血细胞减少患者，尤其是AA、MDS等疾病，可监测其是否发生克隆性改变以及早发现病情变化。 用于检测白细胞PNH克隆的抗体组合 Colors Cells 1 2 3 4 5 6 3color Grans FLAER CD24 CD15 3color Monos FLAER CD14 CD33 4color Grans FLAER CD24 CD15 CD45 4color Monos FLAER CD14 CD33 CD45 4color G+M FLAER CD24 CD14 CD33 5color G+M FLAER CD24 CD14 CD15/33 CD45 5color G+M FLAER CD24 CD14 CD15 CD33 6color G+M FLAER CD24 CD14 CD15 CD33 CD45 备注： 上表中加深字体的分子标志用于检测GPI锚链蛋白缺乏的细胞，未加深字体的分子标志用于设门。具体荧光选择可以不同，不同试剂荧光颜色也可以不同。4色、5色、6色的检测方式敏感性高，效果良好，如（FLAER/CD24 /CD15/CD45）。 如对单核及粒细胞进行5色分析，则需要准备2个试管。举例：以CD45,CD15，SSC标记通常可区分粒细胞与单核细胞，但若更好的分选单核细胞则需要准备另一根试管进行CD33设门。 (四) 国际工作组PNH临床分类 国际PNH工作组（I-PIG）将PNH患者分为如下几类：（1）经典型PNH：该类患者有典型的溶血和血栓形成；（2）合并其它骨髓衰竭性疾病：如再生障碍性贫血（AA）或骨髓增生异常综合征（MDS）；（3）亚临床型PNH：患者有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。（见表） 分类 血管内溶血的速率 骨髓 流式细胞术 经典型 LDH显著增高伴阵发性的血红蛋白尿 骨髓增生活跃伴红系造血旺盛或出现轻微形态异常 GPI-中性粒细胞》50% 合并其它骨髓衰竭性疾病 轻度（常伴溶血的生化指标的微量异常） 同时伴有骨髓衰竭证据（再障或低危MDS） GPI-中性粒细胞<10% 亚临床型 没有血管内溶血的临床或生化指标的异常 同时伴有骨髓衰竭的证据（再障或低危MDS） 使用高敏感的流式细胞检测手段可见<1%的GPI-中性粒细胞 2 PNH患者血栓形成的新进展 虽然血栓栓塞不是PNH的最常见临床表现 ，但它是导致死亡的主要原因，尤其是美国和欧洲的患者。肝静脉血栓、肺栓塞、肠系膜静脉血栓和静脉中风与血栓相关死亡率显著相关。肝静脉血栓导致的Budd-Chiari 综合症是PNH最常见的血栓并发症，是死亡的主要原因。脑静脉和静脉窦血栓是第二位最常见的血栓。在我国，虽没有欧美国家常见，也是导致患者生活质量下降甚至死亡的常见原因。因此，PNH被认为是易栓性疾病之一。 最近的临床研究支持血栓事件的发生与PNH克隆的大小直接相关的假说。 Hall[12] 等人证实10年内发生血栓的风险在中性粒细胞GPI锚连蛋白（GPI-AP）阴性比例>50%的患者是44%， 而中性粒细胞GPI-AP–比例<50%的患者为5.8%。 Moyo[13]等人应用逻辑回归分析模型，计算出每增加10% 比例的GPI-AP–中性粒细胞，血栓的优势比为1.64。 按照该研究，具有>70%的GPI-AP–的中性粒细胞发生血栓的风险比只有20% GPI-AP–中性粒细胞者大11.8倍。 PNH患者血栓前物质和纤溶活性的增加，导致纤维蛋白产生和倍增的增加。除了溶血本身，人们也注意到一些纤溶系统功能丧失，包括PNH表型白细胞的尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂受体的缺失和血浆可溶性尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂受体的增加。在PNH，血小板的刺激伴随着膜磷脂不对称性的缺失，导致丝氨酸磷脂外露和微泡的形成，已在体外试验中被证实。膜来源的微粒体证实可提供凝血前体酶复合物、凝血酶原酶及Tenase复合体（因子Ⅸa、Ⅷa、Ca及磷脂）装配所必需的催化表面。在血流中，高水平的从溶解的红细胞、凋亡细胞或激活的血小板来源的前凝血质微粒体的出现，可解释血栓前状态的播散[14]。 虽然PNH的血栓出血机制还在推测阶段，本病基本的临床表现--慢性的血管内溶血可能是潜在的最重要的原因。严重的血管内溶血事件，表现为乳酸脱氢酶（LDH）的升高和血红蛋白尿，经常与血栓事件以及吞咽困难、腹痛、勃起障碍和严重的乏力相关。这些症状与细胞游离血浆血红蛋白和一氧化氮（NO）清除所致的平滑肌障碍是一致的。在溶血过程中，血浆和尿中的血红蛋白和亚铁血红素的水平增加（血红蛋白血症和血红蛋白尿症），游离血浆血红蛋白清除NO，它与NO有高亲和力，并去除它，而亚铁血红蛋白具有许多促炎症和促氧化特性。此外，溶血也释放红细胞精氨酸酶，---一种转换L-精氨酸的酶，将L-精氨酸（NO合成的底物）变成鸟氨酸；因此，进一步降低了NO。 NO是平滑肌紧张度的调节剂，血小板的激活和血浆NO水平的降低导致平滑肌张力松弛，包括胃肠道的收缩、高血压、勃起障碍和血栓形成。此外，NO还通过下调血小板的聚集和粘附来维持正常的血小板功能。PNH血小板表面缺乏补体调节蛋白CD55 和 CD59，使这些细胞对补体介导的激活敏感，再加上NO的缺乏，导致PNH的血栓倾向。 因此，PNH是血管内溶血伴有所有的NO减少的临床后果的疾病原型，包括血栓出血[15]。 PNH治疗的进展 Eculizumab 治疗 PNH Eculizumab 是人源化的单克隆抗体，与人C5补体蛋白特异性结合，阻止其裂解为C5a 和 C5b，从而不能形成膜攻击复合物。Eculizumab是 IgG kappa免疫球蛋白，其Fc段是 IgG2和IgG4的杂合体，没有下游活性，因此，Eculizumab只是阻断C5的裂解和活化。Eculizumab 一直与靶位点结合，直到从循环中清除。 2002年5月，在英国2所研究所中，开始了Eculizumab的初始临床研究。11例有溶血的输血依赖（入选之前12周有超过4次以上输血）的PNH患者，接受为期3个月的治疗。患者很快改善了生活质量、血尿停止、脱离了输血依赖。2006年，多中心，双盲、随机、安慰剂对照的TRIUMPH试验显示了对经典型PNH的疗效：该试验入组严格， 87例随机分为安慰剂组 (N=44) 或 eculizumab (N=43)， 600 mg/w 4周，随后900 mg 1周， 然后每2周900 mg 共6个月。治疗组血红蛋白稳定，输血次数为0，生活质量提高，LDH下降。主要副作用：头痛、鼻咽炎、背痛和上呼吸道感染（治疗前接受脑膜炎疫苗）。2006年，更广泛的、开放适应症的、非安慰剂对照的III期SHEPHERD试验： eculizumab剂量同前，应用52周，贫血减轻、输血减少、生活质量提高、副作用同前，进一步验证了其安全性和有效性。总共195 例参加上述3个试验的患者，其中187例完成了上述试验并参加了为期2年的3b期开放标签的扩展研究（2007）：感染发生率并未增加。 先驱研究及其引出的随后的2个研究： TRIUMPH 和 SHEPHERD研究，最终使Eculizumab在2007年获得了美国FDA和欧洲药物协会（EMEA)的批准[19-21]。 Eculizumab除了很好地控制了PNH的溶血外，对PNH 的其他并发症也有一定作用：血栓：上述3个临床试验中也观察了血栓并发症的情况， 对治疗前后血栓发生的数目和部位都进行了详细的记录。在总共195个患者中，Eculizumab治疗前共有血栓事件124例次，平均7.37次/100患者/年，而治疗后仅1.07/100患者/年，因此Eculizumab治疗显著地降低了血栓的发生率(P < .0001)。进一步的研究显示，即使在有抗凝治疗（肝素、华法令）情况下，PNH血栓的发生率依然很高，而加上Eculizumab后，血栓事件几乎没有。因此，在常规抗凝治疗不能防止进一步血栓形成时，Eculizumab可以很好地控制血栓的发生。肾功能衰竭：从Eculizumab研究的早期数据看，补体抑制可减轻肾功能的破坏，因此可以改善肾功能。 一氧化氮的消耗：PNH的许多症状，可能都与血浆中游离血红蛋白消耗一氧化氮（NO）有关。除了与NO消耗相关的症状，血管内溶血的后果还包括肺动脉高压。Eculizumab可以抑制地减轻血管内溶血，可以大大改善NO消耗相关的症状[19-21]。 但是，Eculizumab必须保持在35 µg/mL 以上以维持对 补体的阻断。少部分PNH患者的药物谷浓度低于35 µg/mL，而且血管内溶血可再次发生。对大多数患者来说这种对补体抑制的突破可以通过稍微提高Eculizumab的剂量到900mg/12天或1200mg/2周来避免； 此外，PNH细胞表面同样缺乏另一种补体调节分子衰变加速因子（DAF或CD55），它可防止C3裂解和C3b产生。Eculizumab的阻断作用是在C3以后水平的，C3在用药后产生会增加，因为DAF的缺乏，可导致细胞表面C3b的堆积。由于PNH红细胞上富有C3b和C3d，因此更迅速地被网状内皮系统清除，而引起血管外溶血。尽管Eculizumab可以解决血管内溶血，但血红蛋白并未恢复到正常水平；大多数PNH患者接受Eculizumab治疗会停止输血，这样会导致PNH红细胞的比例增加，一旦停止Eculizumab，可能会出现血红蛋白的突然下降Eculizumab和严重的血红蛋白尿。 因此，如果不得不停止使用Eculizumab，应密切观察病人，一旦出现症状，考虑输注红细胞。不用说，应教育病人不应简单停止哪怕一次约定的治疗；补体活化瀑布可以在C5水平终止而去除了末端补体活性，引起的副作用最主要的问题是荚膜菌的感染，尤其是奈瑟氏菌感染（脑膜炎球菌或淋球菌）。少部分患者，虽曾经接受脑膜炎疫苗接种，还是发生了脑膜炎球菌的感染（到目前为止都是败血症而非脑膜炎），发生率为0.5例/100接受治疗患者。降低脑膜炎球菌感染的2个措施包括接种疫苗和早期治疗[19-21]。 综上所述，目前应用Eculizumab的指征为：具有中度或重度PNH症状（如显著的乏力和生活质量很差）；已经发生或正在发生PNH的合并症，如血栓或肾功能不全的患者。AA/PNH 可能反应不佳，因为骨髓抑制，而非补体介导的溶血是贫血的主要原因。此外，该药价格昂贵，目前尚未进入我国。由于C5单抗的使用， PNH患者的生存率数据已经和正常人群比较无显著差异。去年英国研究者对BMT指征的PNH患者比较了BMT和C5单抗两种治疗方法的生存率，结果发现，在合并AA的患者中，C5单抗治疗效果优于BMT，在有合并血栓的患者中，两者也基本一致。因此目前国外并不推崇PNH患者进行骨髓移植，用C5单抗就能获得较好的生存和生活质量。C5单抗在妊娠患者中应广泛应用，有11例患者安全怀孕和生产。对需要治疗的患者，C5单抗的治疗从PNH患者开始怀孕到产后3个月内都要使用。

血细胞的秘密我们的造血系统，有太多的秘密，不为我们所知。它们勤勤恳恩，默默地为我们奉献，我们也应该了解它们，爱护他们，让它们更好地为我们服务。我们的造血系统，是我们身体中增殖、更新最旺盛的器官之一。在我们的血管里流动的血液，是由血细胞和血浆组成的。血细胞又称“血球”，是存在于血液中的细胞，能随血液的流动遍及全身。我们的血液呈红色，是由于红细胞呈红色，而且它占据了血液成分的一半左右。血液中除了红细胞，还有白细胞和血小板，只不过，它们所占据的份额较少，但是功能却非常重要。在机体的生命过程中，血细胞不断地新陈代谢。每天都有一部分衰老的血细胞被破坏，同时又有一部分新生的血细胞进入血液循环。用同位素标记法测定，红细胞的平均寿命约120天，白细胞的寿命在数小时，血小板为几天。所以，在临床上，有些患者输血（主要是输注浓缩红细胞)后，如果疾病本身没有改善，很快，红细胞数量会再次下降。血小板的输注也是一样道理。白细胞由于在体内寿命很短，且输注危险性较大（可能有排异），临床上很少输注。血细胞的生成与破坏这两个过程保持着动态平衡。因此，正常人血液中血细胞的数量保持相对稳定。这么快的更新速度，又能保持功能正常，靠的是什么？血细胞来源于骨髓的造血多能干细胞。它们是数量极少的一群细胞，是我们随时更新换代的血细胞的“老祖宗”，它们具有两大特征：既能分化成下阶段的各系血细胞，又能自我复制，维持自身的稳定。但在一般情况下，并不处于增殖状态，而是处于休止的G0期。北京协和医院血液内科韩冰以哺乳动物来说，血球细胞主要含下列三个部分：红细胞：主要的功能是运送氧，维持各个脏器对氧的需要，以维持其正常功能。白细胞：主要扮演了免疫的角色。当病原菌、异物侵入人体，或自身出现衰老、死亡的细胞或恶变的细胞时，白细胞能穿过毛细血管壁，集中到病变的部位，将其吞噬。血小板：止血过程中起着重要作用。血细胞中，只有白细胞有细胞核，而成熟的红细胞和血小板都是无核的。人类的造血系统在胎儿时期就已经开始发育，出生后，造血组织主要集中在全身的骨骼。成年后，造血细胞主要来源于人的颅骨、肋骨、胸骨、脊椎、骨盆等处的骨髓，这就是为什么怀疑血液系统疾病时，常常要做髂骨骨髓穿刺的原因，胸骨，也是常用的骨髓穿刺部位，其他骨骼如肋骨，颅骨，椎骨，由于穿刺困难，风险高，一般临床上少用。血管里流动的血液，我们称之为外周血，而在骨髓中的血液，我们称为骨髓血，简称“骨髓”，大多数血液系统的疾病，需要采集骨髓，协助诊断。正常情况下，外周血的血细胞包括红细胞，白细胞和血小板，白细胞中，又包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、浆细胞等，这些又称为成熟血细胞。骨髓血中，除了这些成熟血细胞成分外，还有一些幼稚细胞（这些成熟细胞的各级祖先），如原始和幼稚的粒细胞，原始和幼稚的红细胞，巨核细胞(血小板的祖先）等，这些细胞被称为造血细胞；骨髓中还存在一些非造血细胞，是支持造血细胞的基质细胞，如同血细胞生长发育的土壤，包括成纤维细胞、组织细胞、脂肪细胞等。随着医学的发展，一些数量极少的血液细胞（来源于淋巴系统），如NK细胞、树突状细胞、郎格罕氏细胞等，也逐步被认识。我们血液中的成分，每天都在更新，那么，血细胞是怎样更新的呢？骨髓中，存在着血细胞的老祖宗：多能造血干细胞。原始干细胞可分化为两大分支：一支是集落形成单位细胞（CFU-C)，又称骨髓干细胞，它是红细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和血小板等系的多能干细胞。集落形成单位细胞主要来源于骨髓，在发育为红细胞、粒细胞与血小板之前，要经过各系的定向干细胞阶段。另一支为淋巴样干细胞，又称淋巴干细胞，是高等动物免疫系统的发源地．其分化和发育过程与抗原的刺激作用密切相关，淋巴干细胞亦是多能干细胞，可分化为两种不同的定向干细胞．一为胸腺衍生的T淋巴细胞或称T细胞，一为骨髓依赖的B淋巴细胞或称B细胞，这两种细胞经过相应抗原的再刺激分别转化为原淋细胞和原浆细咆，然后逐步发育成熟，分别称为淋巴细胞和浆细胞。总之，血细胞来源于骨髓的造血多能干细胞，首先由多能干细胞分化为集落形成单位细胞（骨髓干细胞)与淋巴样干细咆，再由骨髓干细胞分化为各系的定向干细胞，经过原始、幼稚等阶段，发育、增殖最后成熟为红细胞、粒细胞和单核细胞及血小板。淋巴样干细胞则经过原始、幼稚二阶段，发育增殖而成熟；在抗原的刺激下，再分别转化为原淋细胞和原浆细胞，并增殖、成熟为具有免疫活性的淋巴细胞和浆细胞。血细胞的增殖是以分裂的方式进行的，但只有幼稚细胞才有分裂能力，一旦发育成熟到一定阶段后．增殖便告停止。在一些生理或病理情况下，外周血中也会出现一些骨髓中的细胞，如果是这样，需要请专业人士诊断。如果外周血中细胞成分的比例或数量异常，或出现不该出现的细胞，就提示您血液系统出现了异常；骨髓检查常可以提供诊断的依据，根据骨髓中各种细胞的数量和形态，对一些疾病可以做出判断。血液系统，是维持身体正常的重要器官，它无时无刻不在辛勤地工作，在您兴奋和劳累时，它更要加倍努力付出，才能满足您的需要，而在您休息时，血细胞也还在不停的地工作，为您提供必要的养分，氧气，为您排除异物和毒素，为您止血和抗凝，为您的健康生活保驾护航。

北京协和医院血液科韩冰教授率领的团队与中国科学院物理所聂广军教授的团队合作，在国际著名的杂志《BLOOD》和《Hematologica》等上发表文章。揭示了中国人骨髓增生异常综合症中的一种特殊类型（先天性铁粒幼细胞性贫血）的分子发病特征，并对分子突变所致的功能改变进行了进一步研究。这些文章在一定程度上揭示了诊断同样疾病的患者，临床表现却存在差异的机理，这些结果为后续的针对性的个体化治疗，提供了新的思路。北京协和医院血液内科韩冰

某三甲医院血液科专家诊室：“大夫，我血脂高，应该看您科吧？”北京协和医院血液内科韩冰“大夫，我得了脑血栓，医生让我查查血，所以我挂了血液科。”“大夫，我想看看身体里是否有病毒，想抽血化验”听到这样的“主诉”，血液医生哭笑不得”您不应该挂血液科号，血液科是看您血细胞是否有毛病，不是需要抽血或病名里有’血’就是血液科的病”。“什么？我可是一大早排队，等了一上午啊！”“啊？我是从号贩子那买的号，花了1000块啊！”其实，我们每天的工作中，这样的患者并不少见。那么，什么样的患者应该挂血液科，尤其是大医院的血液科呢？其实，您身体有了不舒服，可以先到社区或一二级医院，医生会根据您的症状，开具检查，如果确认为重大血液病，一定会建议您到大医院就诊。是不是所有的血液病都要去大医院看呢？答案是否定的，比如:缺铁性贫血，在生育年龄的女性，发病率可达人口数量的20%-30%，但这个疾病大多数可以在社区解决，只有少数疑难的，才需要到大医院找专家。又比如，有些疾病在大医院已经确诊，但需长期治疗，也可以带着方案，到临近的有条件的医院继续诊治。一般来说，血液科的常见疾病包括各种白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，各种贫血，红细胞增多，白细胞增多或减少，血小板增多或减少，各种血细胞的数量或功能异常，血液中发现异常细胞，不明原因的出血，不明原因的发热，以及一些少见、罕见的疾病。对于自己可以搞清楚的，当然可以挂血液科，如果不清楚，也可以到当地医院就诊进行初步的区分，或到大医院，请接诊医生进行诊断。

好多患者问我，我的病，有的医生说是再障，有的说是MDS。中药，西药吃了一大堆，治疗效果也不好，是不是误诊了？我究竟是啥病啊？ 临床上，这种情况很常见，血细胞都减少，做骨穿有时增生活跃，有时增生低下，染色体有时也有异常。以前，只要骨髓增生活跃，就不考虑再障了，现在发现，许多再障患者某些部位也可以增生活跃，甚至可以出现少量病态造血（这常常是MDS的特征），但骨髓活检仍为增生低下，用环孢素也有很好的疗效。 无论再障，还是MDS，都是要除外其他疾病才能诊断，在治疗过程中，还要动态随诊，观察病情的变化，建议大家找有经验的医生，长期随诊，即使效果不好，也可以相应地调整治疗方案，不要治疗一两个月，就换个地方，钱没少花，病也耽误了。 韩冰医生门诊：每周一二四上午普通，周四下午特需，均为东院。

血液系统的成分很多，任何血液系统成分的异常所引起的疾病都可以称之为血液病。红细胞系统：占据了血液成分的50%左右，红细胞疾病可以包括各种原因的贫血，红细胞增多，其他疾病累及到红细胞系统等。其中的疾病常见的有：北京协和医院血液内科韩冰营养性贫血：缺铁性贫血，巨幼红细胞性贫血等，发病率高，有时诊断困难，但如果明确后，通过恰当的治疗，往往效果很好。溶血性贫血：数十种，包括遗传性和后天获得性的，有些溶血性贫血可以通过药物或手术到达很好的疗效，有些则诊断十分困难，且没有好的治疗方法。骨髓衰竭性疾病：包括遗传性和后天获得性的，其中常见再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症，阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。先天性的容易出现恶性转化，后天获得性有些可以通过治疗达到很好的疗效。铁粒幼红细胞性贫血、卟啉病、各种中毒性贫血相对少见，其他疾病也可导致贫血性疾病（如肾性贫血、自身免疫病、脾功能亢进等），由于慢性疾病导致的贫血又称为慢性病贫血，是一种很常见的贫血，治疗上往往要先针对原发病进行治疗。白细胞疾病：由于白细胞的种类最多，因此，白细胞疾病是种类最多的一种血液系统疾病，其中大部分为血液系统恶性肿瘤。对于这些疾病的基础和临床研究，一直是医学研究的重点。去年美国FDA批准的10大肿瘤领域新药中，血液肿瘤新药占据6成，足显其火爆。白细胞疾病中，最常见的是各种类型的白血病（急性、慢性）、恶性淋巴瘤（又分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤），多发性骨髓瘤（浆细胞的一种恶性肿瘤）。由于白细胞种类较多，几乎所有的白细胞都可以发生恶变。白细胞的恶变发生在骨髓为主的，称为白血病，但有时，恶变的粒细胞也可以在骨髓外首次发现，成为绿色瘤；骨髓外淋巴组织发生的恶性改变，称为淋巴瘤，但淋巴瘤也可以侵犯到骨髓，如果淋巴瘤细胞在骨髓中比例到达20%以上，就称为淋巴瘤白血病；浆细胞系统的病变，称为浆细胞性疾病。白细胞中的组织细胞、郎格罕氏细胞、肥大细胞、树突状细胞等等也可以发生各种病变，从而衍生出我们现在新命名的疾病。这些疾病发病率低，治疗经验少，但随着科学的进步，国内有些医院已积累了相当的经验。白细胞疾病除了恶性以外，有些可以介于良性和恶性之间，在病程中，有些保持着良性，有些则后期向恶性转变。比如骨髓增殖性肿瘤，主要是指骨髓中髓系系统过度增殖性的疾病，包括真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等，呈现慢性病程，又具有各自特点，有时，不同疾病间又存在交叉及转化，这些疾病很多在晚期还可以转化为急性白血病，所以现在统称为骨髓增殖性疾病。淋巴系统也呈现类似特点，比如一些淋巴增殖性疾病，可以呈现较为良性和惰性的特点，有些甚至就是以免疫系统疾病的表现为特点，或没有任何症状，在疾病的后期，有些可以转变为淋巴系统的恶性肿瘤。浆细胞疾病同样呈现了从无症状（如无症状的单克隆免疫球蛋白血症等）、到慢性表现（如淀粉样变、轻链沉积病等）、侵袭性表现（如多发性骨髓瘤等）甚至高度恶性(如浆细胞白血病等）的复杂特点。有时在同一患者上可以看到疾病的不同阶段的特征。此外，很多情况下，由于临床表现不典型，病理证据又不充分，导致诊断困难，无法进行原发病的治疗，即使经过最权威的专业医生或专家组讨论，仍无法得出结论，这是血液系统疾病往往为疑难病的原因之一。白细胞系统还有一些良性疾病和罕见疾病，如单纯的白细胞减少，戈谢病、尼曼皮克病等。血小板疾病的临床表现主要是出血和血栓形成。可以包括血小板的增多和减少，病因非常复杂。血液系统疾病还有一大类是出凝血疾病，主要是由于血浆中的凝血因子成分的异常所致，它可以是其他血液系统疾病临床表现的一部分，也可以是单纯的凝血因子异常，由于血小板和凝血因子疾病的临床表现有相似的地方，常常一起被研究。出凝血疾病也是近年来比较活跃的研究领域，新的方法和药物层出不穷。值得注意的是，血液系统是一个整体，上述划分只是为了分类需要，实际上，对某一个患者，即使是单一的某种血液疾病，也可以存在多系统异常。一旦出现了血液系统任一成分的异常，应及时就诊血液科。此外，还有一些患者，可能疾病最开始时，血液系统的成分都很正常，而以其他表现为主，如发热，淋巴结、脏器肿大或器官受累的表现，而最终确诊为血液病。所以，经过初诊医生的诊断，怀疑血液系统疾病的，也需要找血液科医生诊治。血液科所谓“小门诊、大病房”，指的是血液病往往临床表现以非血液学改变为主，常由其他科室转诊而来，故门诊病人较少，而病房病人却很多。血液系统疾病的种类远远高于上述所提到的疾病，由于人类对疾病认识的不断深入，纳入血液疾病范畴的疾病越来越多，由于大部分血液疾病比较疑难，当怀疑血液疾病时，需要找有经验的医生诊治。

再障的治疗大体可分为支持治疗和疾病针对性目标治疗两部分。支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少相关的并发症；目标治疗从根本上改善受损的造血干细胞，治疗疾病本身，如异基因造血干细胞移植(allo-SCT)或者免疫抑制治疗 (IST)，使残存的正常或受损干细胞恢复造血。 再障罕有自愈者，一旦确诊，应明确疾病严重程度，在专业中心进行恰当的处理措施，对疾病治疗开展得越早越好。新诊断的再障患者，若是重型再障，标准疗法是有HLA相合的同胞供体行同种异体骨髓移植，或联合抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和环孢菌素（cyclosporin A, CsA）的免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy, IST）。近年来，重型再障行HLA相合无关供者移植取得长足进展，可以用于ATG和CsA治疗无效的年轻重型再障患者。北京协和医院血液内科韩冰 骨髓移植或IST前必须控制出血及感染，在感染或未控制出血情况下行骨髓移植或IST风险很大。感染是再障常见的死因，由于再障患者中性粒细胞缺乏短期之内难以恢复，在有活动性感染，如肺部感染时，行骨髓移植或IST可以为患者提供的造血干/祖细胞，或纠正异常免疫，从而为再障患者赢得恢复造血可能的机会。延迟移植会加重肺部感染。 1. 支持治疗 预防感染应注意饮食及环境卫生，重型再障保护性隔离；避免出血，防止外伤及剧烈活动；杜绝接触危险因素，包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物；必要的心理护理。 再障患者可以发生细菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于严重和长期的中性粒细胞减少，可以发生致命性的曲霉菌感染。对于中性粒细胞<0.2×109/L者需预防性应用抗生素及抗真菌药物并且注意饮食避免细菌及真菌污染。中性粒细胞（0.2-0.5）×109/L者预防用药利弊尚难确定，依患者既往感染情况而定。 重型再障患者应住院被单独隔离，有条件者可使用层流病房。定期口腔护理；预防性应用抗生素及抗真菌药物；移植的再障患者应予以预防性抗病毒及预防性抗肺囊虫治疗如SMZco。 与再障患者积极沟通，和其家人、朋友一起为提供心理方面支持。由于再障是慢性经过，且对治疗反应慢易在疾病早期给患者造成压力。病情恢复超过6个月以上，应向患者及家属说明有时恢复可以是一年或更长，延迟恢复并不少见，鼓励患者坚持治疗，不能放弃或随意改用其他不适合的方法/药物。 ２.对症治疗 血制品的输注： 再障患者输注红细胞和血小板对于维持血细胞计数是必需的。输血以能改善患者贫血症状，缓解缺氧状态为宜，无需将血红蛋白水平纠正至正常值。一般在Hb<60g/L时输注，或伴有难以耐受的贫血症状。老年（>65岁）、代偿反应能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）、氧气供应缺乏加重（如失血、肺炎等），这些情况下，可放宽输注阈值，不必Hb<60g/L。尽量输注输红细胞，即使再障患者白细胞或/及血小板数减少，其贫血都应该输浓缩红细胞，而不是输全血。有发生心力衰竭风险者，控制输注速度，2～4小时予以1个单位红细胞（最好是浓缩红细胞），可适当予以利尿剂。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞和血小板。 建议存在血小板消耗危险因素者如感染、出血、或使用抗胸腺细胞免疫球蛋白/抗淋巴细胞免疫球蛋白（ATG/ALG）等可在血小板<20×109/L时输注血小板，活动性出血可能发展为大出血，应输注浓缩血小板。已发生严重出血，内脏如胃肠道出血、血尿，或伴有头痛、呕吐、颅压增高的症状，怀疑颅内出血时，应即刻输注单采或浓缩血小板。 可能的情况下，应尽量减少输血，延长输血间期，避免发生输血性血色病。为减少同种异体免疫、输血传播性疾病的风险，建议输注去除白细胞的红细胞和血小板。产生抗血小板抗体，导致无效输注者应输注HLA配型相合的的血小板。家庭成员之间直接供应血及血小板是可以使受血者被致敏，而对家庭成员造血干细胞供者发生移植物排斥反应风险显著增高。但患者产生多种HLA抗体而又急需血小板，而某个家庭成员能够提供最相合的血小板，可以作为例外情况紧急输注用。 预防出血除输注血小板外，使用保持口腔卫生、口服止血药物、激素控制月经等措施，也有所帮助。ATG治疗期间及治疗后是否一定要输注辐照血制品尚缺乏循证医学证据。 对于粒缺患者危及生命者可以输注白细胞，但副作用大，目前临床上已少用。粒细胞输注的指征为：中性粒细胞持续<0.5×10^9/L，不能控制的细菌和真菌感染或伴感染征象患者经广谱抗生素及抗真菌等治疗仍无疗效，骨髓髓系细胞低增生。粒细胞半衰期短（6～8小时），需连续输注，一般为5～7天。输注粒细胞愈多，在感染灶内分布亦愈多，效果愈好，故应保证数量足够。白细胞输注相关并发症如发热、HLA同种异体免疫反应和输血相关性肺损伤等应被确切关注和预防。 长期输血导致血清铁蛋白水平超过1000μg/L时应给予祛铁治疗。 治疗感染 再障患者发热需要立即住院治疗，应按照中性粒细胞减少发热的治疗原则来处理患者。发热患者应行肺部和鼻窦的检查，包括X线片和CT扫描。肺部和鼻窦感染者常存在真菌感染。 一般抗生素推荐联合应用广谱抗生素，如β-内酰胺类抗生素+氨基糖苷类，有培养结果后，依药敏情况再选择针对性抗生素。药物的选择还应参考既往患者的感染史和抗生素应用情况。 持续发热者则早期应用全身性抗真菌治疗。再障患者中性粒细胞减少时间长，一旦出现曲霉菌感染则很难治愈。诊断为真菌感染者应全身性使用一线抗真菌药物，怀疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦应全身性使用一线抗真菌药物。及时的免疫抑制剂治疗改善患者的白细胞数量，是有效降低再障患者感染的手段。 ３.造血因子的治疗 在使用免疫抑制治疗或骨髓移植治疗时，联合使用G-CSF 5μg/kg/d皮下注射，可能刺激骨髓中残留的粒细胞或者粒细胞的功能，尤其时合并感染的患者，可以加速粒细胞的恢复，但对患者的长期预后并无太大影响。 其他刺激因子如促红细胞生成素（ＥＰＯ）及促血小板生长因子IL-11或TPO在再障患者中促进巨核细胞和血小板生长的作用仍有待证实。有条件的患者可酌情使用。 ４.免疫抑制剂治疗（immunosuppressive therapy, IST） 重症再障应在能够提供必要的安全保障，有ATG使用经验的医护人员，包括能够认识和处理ATG的不良反应的医院使用。 重型再障ATG联合CsA的IST有效率在60%-80%，5年生存率大约75%-85%，重型再障患者单用ATG、CsA的无病生存及有效率明显低于ATG联合CsA，轻型再障患者可单独使用CsA。ATG联合CsA多在3-4个月后才起效。有效后应继续使用CsA达２－３年，缓慢减量，减量过快会导致疾病复发。有报道再障患者IST后可能出现迟发性克隆性疾病，包括PNH、MDS、AML、实体肿瘤。 ATG联合CsA的IST治疗适用于：（1）输血依赖的轻型再障患者；（2）非输血依赖的轻型再障患者，粒缺有感染风险；（3）重型再障。 非输血依赖且血细胞计数在安全范围内的轻型再障再障患者，可以选择CsA治疗。 ①IST使用方法 ATG是强效免疫抑制剂，有抗血小板活性，再障患者应用ATG需要密切监测，积极预防和治疗发热和感染，保证足够的血小板计数，一般在20×109/L以上。 目前国内市场用于再障治疗的ATG主要有：猪AＬG，剂量在20-30mg/kg/d；兔ATG（即复宁，健赞），剂量在2.5-3.5mg/kg/d。 ATG/ALG需应用5天，每天通过静脉输注12-18个小时。兔ATG先将2.5mg或猪ALG 25mg加到100ml 生理盐水中静脉滴注>1小时行静脉试验，观察是否有严重全身反应或是过敏反应，发生者则不能输注。猪ATG常备有皮试用药，但多呈阳性, 兔ATG无需皮试。 每次用ATG/ALG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松，经另一静脉通道与ATG/ALG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。 用药期间尽量维持血小板计数在>20×109/L，输ATG/ALG之前应该保证血小板足够数量，不能在输注ATG/ALG的同时输注血小板。 血清病一般出现在ATG治疗后的第7到30天。因此糖皮质激素足量用至21天，随后减量，2周后减完。出现血清病者，症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少，则静脉应用激素冲击治疗，每日总量以泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予，根据患者情况调整激素用量和疗程。 CsA口服3-5mg/kg/d，可以与ATG/ALG联合治疗，一同开始，或在停用糖皮质激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度（谷浓度）是成人150-250μg/L。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明确，治疗浓度窗比较大，需要个体化调整浓度，兼顾疗效和药物不良反应。CsA减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月，随后缓慢减药，每月减量不超过10%。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。 第一次ATG治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次间隔不能少于3个月，最好6个月，因为多数患者3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者，再次治疗多数依然敏感，但疗效不良者再次治疗起效可能不大。第二个疗程ATG/ALG，一般选择另一动物来源的ATG/ALG，以减少过敏反应和血清病机会。 ②IST在老年患者中的应用 ATG/ALG治疗再障无年龄限制，但老年再障患者治疗前要评估合并症，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的风险，需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险，建议血药浓度在100-150μg/L之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜IST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。 ③疗效判断 由于难以对比有效率，因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可，疗效评判应该是没有使用造血因子的患者，至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数。 ④ATG治疗后的随访 接受ATG/ALG和CsA治疗的患者应密切随访，定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现MDS。建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访，了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和实体肿瘤。 ５.异基因造血干细胞的移植 初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件：（1）重症或极重症再障患者；或输血依赖的非重型再障患者（2）年龄<40岁；（3）有HLA相合的同胞供者。 重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%。以环磷酰胺和ATG预处理，植入失败率约4%-14%。虽然急性移植物抗宿主病（aGVHD）较少见，慢性GVHD达30%-40%，成为影响患者远期生活质量的主要问题。 HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议，年龄超过40岁的重型再障，在ATG联合CsA治疗失败后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鉴于移植风险增加，建议于有经验的中心进行。 推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞，外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD，生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易，且可以避免应用G-CSF。回输细胞建议至少3×108单个核细胞/kg，CD34+细胞至少3×106/kg。 性别的影响最近被一项大型回顾性研究所评估，供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高，男受者女供者严重GVHD风险增加，而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者间性别不一致所带来的负面影响。 与骨髓移植相比，脐带血移植发生急慢性GVHD的风险更低。没有HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成人再障患者目前正在试行双份脐带血移植，面临的最主要问题是植入失败。 无关供者骨髓移植 满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植： a有完全相合（在DNA水平Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原）供者 b年龄<50岁者（若50-60岁间，须一般状况良好） c重症或极重症再障患者 d没有HLA相合的同胞供者 e至少一次ATG/ALG和CsA联合治疗失败 f骨髓移植时没有活动性感染和出血 无论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2次ATG/ALG治疗都需要慎重考虑，尤其是临床症状较轻的患者。由于近5-10年相合的无关供者骨髓移植治疗获得性再障的疗效有了明显改善，无关供者骨髓移植可以不再作为两疗程ATG/ALG治疗无效的最后补救措施。持续应用ATG/ALG治疗无效者，易感染发生脓毒血症、铁超负荷致患者一般状况持续恶化，导致移植成功率的降低。鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险，需要在有相关经验的中心进行移植。 ６.合理选择治疗方案 （1） 普通型再生障碍性贫血（non-SAA） 定期检测外周血象，当血相变化影响生活质量时，可开始再障的治疗。慢性再障的治疗包括一般支持治疗、雄激素±CsA，当病情加重时按重型再障治疗。用法如下： A. 司坦唑醇(康力龙)：2mg tid或十一酸睾酮 40mg tid, 有效者逐渐减量维持治疗2年左右。用药期间监测肝肾功能。 B.环孢菌素A：3-5mg/kg/d，分两次（q12h为宜）口服，监测谷值血药浓度，以浓度在150μg-250μg/L为宜。疗程2年，有效者逐渐减量维持。用药期间监测肝肾功能，并酌情减停药物。 如果病情进展为血制品输注依赖或粒细胞减少合并感染或SAA，可按SAA处理。 （2）重型再生障碍性贫血（SAA） SAA宜及早行HLA匹配同胞供者的异基因骨髓移植（Allo-BMT）或ATG/ALG+CsA。 年龄<40岁，有HLA相合的同胞供者，可选择HLA Allo-BMT，否则可选用CSA+ATG/ALG。 年龄>40岁，及时予以强化IST（即CSA+ATG/ALG）；如6个月时无治疗反应者， 可考虑行第二程ATG/ALG（可考虑换用不同的种属来源的ATG）治疗，或同时寻找HLA相合的同胞供者、无关或半相合供者，有条件时可考虑allo-BMT；如第二程ATG/ALG治疗仍无反应，可考虑无关或半相合Allo-BMT或其他临床试验、或支持治疗维持。 7.常见用药的不良反应及处理 （1）雄激素： 作用特点： ①雄性激素的往往起效慢，疗程长，缓解率高低与疗程长短有关，用药3个月缓解率在35 %-53%，6个月达45% -60%。②单独用药可出现治疗后恢复不完全，有25%-50%的有疗效患者停药后要复发，但复发后再用药仍有效。③部分患者对雄性激素有依赖性、耐药性。雄性激素主要适于慢性再障，当造血微环境健全，尚有残留造血细胞者疗效明显。 　　不良反应：①雄性化作用及对再生障碍性贫血患者生殖系统影响，如女性毛发增多、闭经、阴蒂肥大、声音粗而低哑、乳房缩小；在儿童期长期用药可导致女性男性化。② 肝脏有损害，可出现黄疸，转氨酶及碱性磷酸酶升高等。故用药过程中定期查肝功，及早发现肝损害。③其他，如由于水钠潴留，水肿等，可对症处理。雄激素的不良反应一般较轻微。 （2）环孢霉素A： 有口服剂静脉两种剂型，临床常用口服。环孢霉素常见不良反应包括：①肾毒性：约1/3用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害等；②肝毒性：低蛋白血症、高胆红素血症、血清转氨酶升高； ③神经系统：运动性脊髓综合征，震颤、感觉异常等，较少见；④胃肠道：厌食、恶心、呕吐；⑤高血压、多毛症；⑥牙龈増生伴出血、疼痛，牙龈増生一般可在停药6个月后消失。⑦静脉给药偶可见急性过敏反应。一旦发生应立即停药，严重者静注肾上腺素和给氧抢救。 应经常监测本品的血药浓度，维持合适的药物谷浓度，如发生不良反应，应立即给予相应的治疗，并减少药物的用量或停用。 （3）ATG/ALG: 为静脉制剂，常见副反应包括：①过敏反应：表现为寒战、发热、心跳过速、呕吐和呼吸困难。罕见迟发性过敏反应，如初次使用后7-21日，可能会发生血清病（发热、搔痒、皮疹伴有关节痛）。速发严重过敏反应极为罕见。常见和极严重的副反应发生在第一次滴注后。应用皮质醇和抗组胺制剂进行预防治疗并减慢滴速或增加稀释液量（等渗0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液）可降低或减轻副反应的发生。②血相短期下降：有患者在使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后，发生与所产生的抗体有关的副反应报道，包括交叉反应导致的中性粒细胞降低和血小板降低。这类反应可能发生在治疗的前2天或治疗结束后。监测白细胞和血小板计数，并予对症处理，可降低这类副反应的发生和严重程度。③并发感染：有使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后，发生与免疫过度抑制相关的副反应，包括感染性合并症（细菌、真菌、病毒及原虫类），可进行相应的抗感染治疗。④远期副作用：罕见恶性病（特别是淋巴细胞增生症）的报道，常在异基因移植患者中出现，应特别谨慎前期协同使用免疫抑制剂治疗会导致的过度免疫抑制。⑤肝功能损害：发生率较低，可对症治疗。⑥局部副反应有输液处局部疼痛及末梢血栓性静脉炎的报道。 8.再障的预防 大多数再障病因不清，很难预防。对于体质敏感者，尽量避免使用可疑药物，避免暴露于环境中的不良因素，如空气污染、过度装修、各种有毒的化学物质，放射线等。 如果已经诊断为再障，应进行下列预防措施：预防出血：为了预防出血，要禁止用硬毛牙刷刷牙，牙签剔牙，进食宜慢，避免口腔粘膜及牙龈受损。预防鼻腔粘膜干燥，必要时涂油保护，禁止挖鼻孔，以免损伤鼻腔粘膜，引起出血。注意小便颜色，女患者注意月经量及时间。若出现头痛、头晕、恶心等，应及时到医院检查治疗。预防感染：冬季的寒冷是容易导致感染的，那么在生活中就要注意保暖，及时的增减衣服，避免受凉。个人的卫生一定要做好，必须要保持皮肤清洁，养成勤洗澡、更衣、剪指甲的好习惯，重再患者尽量采用无菌或少菌饮食。严禁滥用药物：生活中若是长期的滥用一些药物有可能会严重影响到自身的造血系统，从而导致该疾病的发生。因此，日常生活中一定要对那些可能会影响造血系统的药物合理利用，并尽量避免。若是不得已的情况必须服用，一定要在医生指导下用药，切勿盲目的用药。生活预防：饮食上要避免辛辣、刺激、过冷、过硬食物。易进食清淡易消化、富含维生素的食物。日常护理：日常生活要规律，情绪稳定，适当活动，避免劳累。避免接触有害物质、辐射及服用对骨髓有影响的药物。贫血、出血较重时，要卧床休息，减少活动，必要时住院治疗。

贫血、白细胞减少和/或血小板减少可能是由于严重的骨髓衰竭性疾病，如再生障碍性贫血（AA）、骨髓增生异常综合征（MDS）,或是更少见的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。部分患者可能是更为严重的白血病。近年由于诊断技术的提高、治疗的规范化、靶向治疗药物的应用及造血干细胞移植技术的进展，这些疾病的疗效已大为提高，但仍然很难治愈，使患者长期受到疾病的困扰。北京协和医院血液科在这类疾病的诊治方面具有丰富的临床经验，欢迎患者们前来诊治、咨询。我们可以为您提供：北京协和医院血液内科韩冰1. 先进的检测手段：国内顶尖的骨髓形态学检测、国内其他医院尚很少开展的端粒、端粒酶、FLAER、EPO浓度检测，进一步确立诊断，指导治疗，判断预后。2. 专业的医疗团队：对患者的疾病做出系统评估、精心制定治疗方案、长期随诊，并为患者开展健康教育、提供最新医疗资讯，提高患者对疾病的认识。3. 综合全面的服务：我院为科室齐全的综合性医院，尤其对病情复杂，涉及多学科疾病的患者，在我院强大的综合实力下能得到最优的诊治。如果您是这类疾病的患者或患者家属，我们愿意为您提供最大的帮助。欢迎您来北京协和医院东院门诊，每周四不限号（医生会为您加号）。骨髓衰竭性疾病专病出诊医师：韩冰教授、邹农教授、陈苗主治医师。就诊流程请相应患者星期四上午8:00—11：00 到北京协和医院东院52诊室，医生会为您加号。初次就诊患者需持身份证办理就诊卡，然后找医生加号。

北京协和医院血液科骨髓衰竭血液病门诊特色 贫血、白细胞减少和/或血小板减少可能是由于严重的骨髓衰竭性疾病，如再生障碍性贫血（AA）、骨髓增生异常综合征（MDS）,或是更少见的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。部分患者可能是更为严重的白血病。近年由于诊断技术的提高、治疗的规范化、靶向治疗药物的应用及造血干细胞移植技术的进展，这些疾病的疗效已大为提高，但仍然很难治愈，使患者长期受到疾病的困扰。北京协和医院血液科在这类疾病的诊治方面具有丰富的临床经验，欢迎患者们前来诊治、咨询。我们可以为您提供：北京协和医院血液内科韩冰 1. 先进的检测手段：国内顶尖的骨髓形态学检测、国内其他医院尚很少开展的端粒、端粒酶、FLAER、EPO浓度检测，进一步确立诊断，指导治疗，判断预后。 2. 专业的医疗团队：对患者的疾病做出系统评估、精心制定治疗方案、长期随诊，并为患者开展健康教育、提供最新医疗资讯，提高患者对疾病的认识。 3. 综合全面的服务：我院为科室齐全的综合性医院，尤其对病情复杂，涉及多学科疾病的患者，在我院强大的综合实力下能得到最优的诊治。 如果您是这类疾病的患者或患者家属，我们愿意为您提供最大的帮助。欢迎您来北京协和医院东院门诊，每周四不限号（医生会为您加号）。 骨髓衰竭性疾病专病出诊医师：韩冰教授、邹农教授、陈苗主治医师。

一年一度的美国血液学年会2014年12.6-12.9在风景秀丽的旧金山举行，本次大会像以往一样，展示了大量骨髓增生异常综合症领域的研究成果。大会有400余篇相关的报道，其中关于临床研究也达到120篇，显示了这一领域所受到的持续的热烈关注。北京协和医院血液内科韩冰对于MDS患者，如何早期识别不典型的病例，如何判断不同患者的预后差别，以选择最合适的治疗，一直是困扰临床医生的难点。本次会议在MDS的分子特征和疾病诊断方面有大量报道。有多篇报道显示，通过二代测序技术和深度测序技术，可以提高早期MDS的诊断率。大量基础研究集中在不同类型患者的新的分层标志，在疾病转归中的作用；可能对现有分层体系进行补充的新的标记物；通过一些分子标记判断药物的治疗反应或药物耐药后患者的转归等方面。来自意大利的一篇报道详细分析了伴有环形铁粒幼细胞增多的MDS的基因表达情况，发现在铁粒幼贫血中，SF3B1基因突变见于89%的RARS和70%的RCMD-RS；其他类型的MDS的SF3B1突变比例明显减少(P<.001)< span="">，而它们当中其他RNA剪切子突变(SRSF2,U2AF1,ZRSR2)更为常见(P<.001)< span="">。具有SF3B1突变的MDS合并其他类型突变如DNA甲基化(39%),染色体修饰(10%),和RUNX1(5%)的比例有限。不具有SF3B1突变的MDS-RS，TP53的突变率较高(9/93,P=.001）。有SF3B1突变较无突变的MDS患者的OS更好(HR=.39,P=.001)、疾病进展更缓慢(HR=.40,P=.024)。在具有SF3B1突变的患者中，DNA甲基化基因(TET2,DNMT3A)与多系病态造血相关(P=.015)。染色质调节子(ASXL1,EZH2)的突变与输血依赖有关(HR=3.85,P=.006)，RUNX1的突变与不良预后有关(HR=5.63,P=.023)，这些亚克隆的基因突变见于46%的患者。因此，具有SF3B1突变的MDS患者是独立于目前WHO分类的独特的亚群，在这一亚群内，合并存在的亚克隆突变（包括DNA甲基化，染色质修饰和RUNX1决定了疾病的临床表型和预后。意大利的另一篇报道分析了根据IPSS-R分层来判断异基因造血干细胞移植的时机，他们分析了2群MDS患者（年龄18-70岁），477例接受最佳支持治疗，而488例同期接受异基因造血干细胞移植。经不同的分组后，研究发现，在IPSS-R极低危和低危的患者应延缓移植，而对于中危和高危以上的患者，则不推荐延迟移植，当疾病从低危进展后，应尽快开始移植。加拿大MDS登记中心的报告也显示，除了常规的预后评分，患者的身体状况和并发症，是影响最终生存的独立的预后因素。治疗方面报道了一些大宗临床试验的结果，包括一些新药或新药联合现有药物的疗效结果。对于低危MDS患者：来自意大利的ValeriaSantini报道了一项随机III期临床试验，比较来那度胺和安慰剂在非5q-低危和中危I对促红细胞生成素无效的输血依赖MDS的疗效（CC-MDS-005)：来那度胺10mgqd及安慰剂给予患者，直至症状进展或不耐受，这项入组239例患者的多中心、随机、双盲的3期研究显示：在观察56天后，来那度胺组比安慰剂组获得脱离输血的比例明显增多(26.9%vs2.5%;P<0.001），在168天，来那度胺组仍有17.5%脱离输血依赖而安慰剂组则为0。两组转白率相似，来那度胺主要的副作用是骨髓抑制，结论：来那度胺治疗可以使本组患者26.9%达到脱离输血≥56天，并可持续中位8.2个月，90%的患者在治疗16周内出现反应，这些结果与MDS-002的研究结果类似，副作用也和以往的报道类似，为来那度胺应用于此类患者提供了临床数据资料。瑞典的LeonieSaft对MDS-004试验中的61例低危5q-MDS患者，进行IPSS-R和P53基因的检测，发现p53的阳性表达在IPSS-R极低及低危患者中显著地影响患者的无白血病存活、总生存和白血病进展，提示了p53突变的分析对MDS5q-患者的重要预后评估价值，提示今后更大样本的研究可以使得分子突变成为IPSS-R指标的一部分。德国的UwePlatzbecker报道了ACE-536，一种重组的融合蛋白，可以治疗无效造血导致的贫血，无效造血在MDS中非常常见。该药物是作为一种修饰过的二型激活素受体结合蛋白作用于TGF-β来达到治疗效果的。这项II期、多中心、开放标签的剂量爬坡试验探索了低危和中危I患者贫血的治疗情况。通过26例患者的研究，皮下注射的ACE-536，在试验剂量下可以提高血红蛋白，减少输血需求，安全性可以接受，值得进一步验证。对高危MDS患者：一项针对中危II、高危的MDS或CMML患者的随机II期试验显示了一种新型皮下使用的去甲基化药物（HMA)---SGI-110的令人欣喜的疗效：102例患者，53例为对以前治疗（包括地西他滨和阿扎胞苷）失败的患者，49例为初治患者，他们被随机分为60mg/m2和90mg/m2QDx5两组，研究结果提示：两组不同剂量未显示明显差异。总体来讲，皮下的SGI-110是一种耐受良好的新型HMA，对中危II、高危和CMML患者显示了良好的疗效，尤其是为其他甲基化药物治疗失败者带来了希望，该药物的临床反应、输血改善程度，体外对甲基化的抑制以及安全方面，都不逊于以往的HMA。来自MDAndersonCancerCenter的报道：高危MDS和AML阿扎胞苷序贯来那度胺的I/II期研究的最终报告：88例高危MDS/AML患者，中位年龄67岁，42例MDS(48%),3(3%)例CMML-2,20(23%)例RAEB-T和23例(26%)AML，接受75mg/m2/天的阿扎胞苷共5天，28天一个周期。LEN口服5天或10天，每周期的第6天开始，设置不同的剂量组摸索最佳剂量。结果：所有患者的总反应率为(ORR)35%(15CR;16CRi),中位生存期为(OS)33周.在II期的最佳剂量下，ORR为55%(22/40),中位生存期75周。有反应的患者，中位反应持续时间为29周，在57周的随访时间内，中位生存未达到。13例(42%)的有反应患者后续干细胞移植，其中10例患者持续缓解。统计分析显示，骨髓原始细胞>30%、复杂染色体核型、和来那度胺的剂量与疗效相关。因此，阿扎胞苷75mg/m2/天共5天，LEN25mg6-10天，每28天一周期的治疗对于高危MDS/AML是一种有效的一线治疗方案，最快2个周期起效，耐受性良好。来自MDAndersonCancerCenter的另一篇报道分析了高危MDS去甲基化药物（HMA)治疗失败后应用Rigosertib与最佳支持治疗的III期随机临床试验的结果：Rigosertib是一种小分子的P13激酶和PLK途径的抑制剂，rigosertib与最佳支持治疗对比，在一项随机III期临床试验中并未显示更好的疗效。然而，一项亚组分析显示，299例高危MDS，且HMA难治或复发患者，采用rigosertib与最佳支持治疗（BSC）对比，rigosertib治疗组的生存率为8.6个月，而最佳支持治疗组为5.3个月（HR=0.69,p=0.040)。Rigosertib的安全性良好，统计分析显示，HMA治疗失败者、HMA治疗时间≦9个月、年龄<75岁< span="">、具有高危IPSS-R者可能有更佳的OS。因此在一些MDS的亚群中，如HMA治疗失败者，rigosertib安全有效，可能是一种治疗选择。

在长期的进化过程中，我们的造血系统非常完善，有各种机制保护自身不受伤害，并且为全身各器官提供保障。但我们也应该了解血液系统的一些特点，在生活中自我调理，远离血液系统疾病。饮食：北京协和医院血液内科韩冰由于微量元素缺乏导致的贫血或血细胞异常在临床上非常常见。着里面包括铁、叶酸，维生素B12等。它们为血红蛋白的合成，提供了原料。如果缺乏，就会导致贫血，甚至各种血细胞数量全面下降。这些微量元素在正常的饮食中非常丰富，在挑食的人，容易出现缺乏的情况。比如，不爱吃肉、蛋、奶等食品的素食者，容易出现铁缺乏性贫血；长期素食者可以出现维生素B12缺乏性贫血。喜欢把青菜煮的过烂（老年人牙齿不好）的人容易出现叶酸缺乏，孕产妇由于怀有胎儿，对营养物质的需求增加，如不注意从饮食中补充，就容易出现营养不良性贫血。在日常生活中，我们要做到尽量均衡饮食，不挑食，合理烹调，避免营养物质的流失。对于一些疾病状态，如食欲不好，或者慢性腹泻，痔疮出血，月经过多等可以引起造血原料不足的的疾病，要及时就医。这里要提示一些误区：1.贵的食物就是营养丰富的。其实我们日常的五谷杂粮已经包含了我们所需要的营养物质。过于精细加工的食物反而丧失了许多营养成分。缺铁性贫血在浙江等经济发达地区反而发病率很高就是一个例子。不合理的饮食结构，往往是贫血的原因之一。2.经常吃保健品、营养品可以预防贫血：随着保健意识的增强，许多人对保健品趋之若鹜。这些年保健品市场上以补血为名义的保健品琳琅满目，价格不菲。如阿胶，虫草，灵芝孢子粉等，广告做的深入人心。其实，这些保健品并没有治疗疾病的作用，如果真的是营养性贫血，只服用保健品是不够的；如果您没有贫血，如果您正常饮食，就可以预防贫血，不必下此血本。还有各种微量元素的保健品，其实微量元素的含量很低，用来保健也许没害，但治疗是不够的，需要在医生指导下足剂量、足疗程地补充营养物质。3.红枣、花生米皮可以补血：某些食物含铁量较高，如瘦肉、鸡蛋、海产品等，红枣、花生米皮等铁的含量并不是最高的，如果确实为缺铁性贫血，可能只吃这些食品是不够的。至于有的患者用上述食品治疗白细胞减少或血小板减少，就更没有依据了，只是心里安慰罢了。其实，营养物质与我们血液系统的疾病关系最密切的就是营养性贫血。在通过药物补充所缺乏的营养物质的同时，在饮食上，增加一些富含有该营养物质的食物，是有一定帮助的。但并不是所有的血液系统疾病都可以通过食物来调整的。我就有一患者，得了急性白血病，和他讲了一大堆化疗的治疗方案，临了，患者家属说，大夫，吃点啥可以治疗白血病啊？其实，对于化疗以及很多血液病来说，只要您好好吃饭，吃一些好消化，有营养，干净的食物就可以了，疾病的治疗需要通过药物而不是“食疗”。生活习惯吸烟、饮酒，过度劳累、紧张、熬夜等不良生活习惯都可以直接和间接地影响血液系统。在不良生活习惯下，造血系统的正常代谢受到影响，淋巴等免疫系统出现失调，久而久之，就容易发生各种疾病，包括血液病。相反，保持心情舒畅，适当锻炼，可以提高自身免疫力，使我们的血液系统更健康。辐射暴露，往往对血液系统伤害最大。日常生活中的长期近距离接触各种电器、接触含放射性的矿石或宝石，长期医源性暴露、误接触辐射源等要尽量避免。化学物质：过度装修，密切接触加油站，空气污染，职业暴露，劣质的服装或日用品，有毒的食品或餐具、染发等等，都可以使我们的血细胞在无意中受到伤害，甚至造血衰竭或癌变。感染：各种病毒，包括EB病毒，巨细胞病毒，微小病毒以及许多尚未命名的病毒，可以侵入体内，在引起临床症状的同时，也引起了血细胞的基因突变，甚至变成严重的血液系统疾病。因此，增强自身体质，避免反复“感冒”，可以减少病毒侵入人体的机会。避免滥用药物：俗话说“是药三分毒”，药物的使用，应在医生指导下。应避免乱吃保健品、中药、或进口药物等。我有一个患者，长期贫血，不明病因，后来发现是铅中毒，原因是长期服用从香港带回来的据说是保健作用的中药。当然，这是极端的例子，在使用各种药物之前，一定要谨慎地询问您的医生。定期体检一般的常规体检项目里有血常规，肝肾功能等，可以帮助我们早期识别一些血液系统疾病。当然，如果您有身体不适，或者有血液系统疾病的家族史，应该随时就医，尽早确诊疾病。

概述铁过载（iron overload）一词用来描述体内铁储存过多的情况，可伴或不伴器官功能障碍，基因突变或长期大量输血为铁过载的两个最常见病因。在继发性铁过载疾病中，除外输血，一组表现为无效造血的贫血性疾病也可出现铁过载的表现。无效造血(Ineffective erythropoiesis)一词用来描述红系造血祖细胞在分化发育过程中产生不正常的成熟红细胞的过程。健康成人平均每天产生2000亿个成熟红细胞红细胞，平均每个红细胞中与血红蛋白结合的铁分子为10亿个。因此，血红蛋白生成所消耗的铁是血浆铁供给和需求平衡的首要调节因素[1]。多种造血系统疾病均可导致贫血。贫血时，人体除了利用组织中贮存的铁外，需要从饮食中吸收大量的铁来满足造血的需要。在以无效造血为表现的一亚类贫血性疾病中（包括地中海贫血、骨髓异常增生综合症、铁幼粒细胞性贫血、红细胞生成异常性贫血等），即使无输血依赖性，这些患者的铁吸收量也明显超过造血对铁的需求量，导致过多的铁在非造血组织内沉积。迄今为止，无效造血导致铁过载的机制尚未完全明确。本文参考目前国内外对无效造血及铁过载的研究，主要阐述无效造血导致铁过载的机制及最新进展。北京协和医院血液内科韩冰1、铁过载（iron overload）红细胞造血所需要的铁主要来源于三种途径：饮食摄入铁、体内贮存铁、循环血液中衰老的红细胞释放的铁。机体每天只从食物中吸收1-2mg 铁，因此健康成人主要是利用体内衰老的红细胞分解释放的铁。铁在体内的运输主要依靠转铁蛋白，转铁蛋白与细胞膜上的转铁蛋白受体（TfRs）结合，通过内吞作用将铁转运入细胞内。肝脏是储存铁的重要部位。铁的再循环是在网状内皮系统完成的。无论是单细胞还是多细胞动物，生理状态下都缺少排泄铁的机制，因此，体内铁稳态的维持只能通过调节铁的吸收来完成。目前认为，铁调素（hepcidin）是体内铁稳态的重要调节物质。铁调素是由肝脏产生的25个氨基酸构成的多肽。铁调素的代谢失衡是铁代谢异常的多种疾病的病因[2]。除长期大量输血之外，遗传突变是铁过载疾病的首要病因。遗传性血色病主要为铁调素途径的基因突变，导致铁调素应答不平衡及对铁吸收抑制反馈的减弱。多种遗传性血色病的遗传基础均已被试验证实，近期在SEC23B基因发现的两个致病突变，可能填补了东亚人种在基因突变方面的空白，这些发现大大的推动了铁代谢相关分子生物学的进步[3]。不同于遗传性血色病，一组表现为无效造血的红细胞疾病也可出现血色病相关的临床表现。虽然这些疾病均有相同的铁过载临床表现，但尚未发现共同的受累基因。相反，许多试验证实无效造血会直接导致铁过载的发生。由于铁调素的发现和其基因的定位，无效造血相关的生理性和病理性铁调节的新机制得到了发现。当各种原因导致铁过载时，过多的细胞内铁会诱导活性氧（ROS）的产生。循环中的铁需与转铁蛋白结合，但是当血浆中的转铁蛋白饱和后，会出现非转铁蛋白结合铁（NTBI，non-transferrin-bound-iron），其中与血浆结合蛋白结合最弱的是LPI（labile plasma iron），LPI具有氧化还原活性，可以进入心脏、肝脏等器官，参与ROS的生成。ROS包括过氧化物、羟基自由基等，可以导致脂质过氧化、DNA氧化损伤、DNA双链断裂、基因不稳定等，造成细胞损伤，过量的铁沉积在不同的器官，临床上可出现肝纤维化、心力衰竭、内分泌功能紊乱、神经系统疾病等表现[4]。2、无效造血（ineffective erythropoiesis）红细胞承担着体内氧气运输及供给的功能。人体内红细胞生成主要受到组织氧供的调节。肾脏皮质及外髓部的肾小管间质细胞可感知缺氧，反应性产生和分泌促红细胞生成素（EPO）。骨髓红系祖细胞受到EPO刺激后，分化成熟为成熟红细胞。在红细胞成熟过程中需要大量的铁。铁由血液转运入细胞内这一过程中非常重要的一步是，与转铁蛋白（Tf）结合的铁与细胞表面的受体结合后进入血细胞内。在造血细胞循环过程中及造血细胞分化成熟无核化的过程中，细胞表面始终高表达转铁蛋白受体。如果铁需求量得到满足，在红细胞最终分化阶段细胞表面的转铁蛋白受体表达减少以减少铁的吸收。最后，转铁蛋白受体（TfR）从网织红细胞膜表面脱落，进入血中成为游离转铁蛋白受体（sTfR）[5]。无效造血是指一类红细胞生成障碍性疾病，这类疾病的共同点是红系造血细胞分化发育产生异常的成熟红细胞，不能发挥正常红细胞携氧等功能，易被破坏、寿命短；结果导致骨髓中成红细胞利用的铁与循环中衰老红细胞破坏释放的铁之间的不平衡。贫血、组织缺氧刺激EPO的合成，体内高水平的EPO会促进红细胞生成，机体增加铁的吸收来满足造血所需。即使当红细胞生成所需铁量已被满足后，这一过程仍在进行中。多种红细胞缺陷性疾病伴无效造血均可导致铁过载的发生。β地中海贫血是无效造血中最常见的病因，是由于血红蛋白α及β链产生不平衡导致血红蛋白结构异常，红细胞成熟过程中凋亡、破坏增加。骨髓异常增生综合征（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化，其中RA、RARS有突出的红系病态造血。铁幼粒细胞性贫血不是由血红蛋白结构异常所致，是铁利用障碍性疾病，过多的铁蓄积在线粒体，线粒体围绕在红细胞周围形成“环”，即铁粒幼细胞。髓内凋亡是获得性铁粒幼细胞性贫血的特点之一。红细胞生成异常性贫血中部分亚型也可出现较明显的无效造血，是由于血红蛋白或线粒体基因突变所致。其他一些贫血性疾病，包括恶性贫血、遗传性球形红细胞症、丙酮酸激酶缺乏症等，也都不同程度存在无效造血，但其发生铁过载的程度却不尽相同，这部分机制尚在研究中。3、无效造血如何导致铁过载健康成年人每天产生2000亿红细胞。每个红细胞包含30亿个血红蛋白分子。每个血红蛋白分子包含4个血红素分子，每个血红素内包含一个铁分子。因此，为了满足红细胞生成，正常情况下每天需要20mg铁分子。体内的铁主要有三种来源，包括：饮食中摄入的铁、体内储存的铁以及衰老红细胞破坏循环利用的铁。在健康成年人，巨噬细胞吞噬循环血中成熟红细胞分解产生的铁，占血浆转铁蛋白结合铁的很大部分，衰老红细胞破坏产生的铁基本可满足红细胞生成。因此健康成人每日仅需从饮食中摄入1-2mg铁。铁转运蛋白（ferroportin）是一种铁通道蛋白，红细胞，以及部分免疫细胞、肝细胞通过铁转运蛋白介导的内吞作用摄入铁。铁转运蛋白的表达在铁的转运中发挥至关重要的调节作用，其表达受铁调素（hepcidin）的调控。目前许多试验表明铁转运蛋白可能就是铁调素的受体[6]。铁调素是由肝脏产生的一种肽类激素。铁调素可导致细胞表面铁转运蛋白内化和退化，从而抑制小肠上皮细胞吸收的铁、巨噬细胞破坏红细胞释放的铁及肝细胞储存的铁向血液内的转运。健康成人血清及尿液中hepcidin的浓度变化范围较大，在同一个体内，晨起时铁调素水平较午后低，同时女性铁调素水平较男性低。在病理状态下如炎症、贫血等hepcidin的浓度变化就更为复杂。肝脏分泌铁调素受到细胞内外铁浓度的影响，同时也受到造血过程对铁需求的调控。在缺铁、β-地中海贫血及幼年血色病中，可检测到明确的hepcidin水平减低。炎症、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤及肿瘤中，常可检测到hepcidin水平升高；感染时，hepcidin水平明显升高，这是作为机体免疫反应的一部分，通过降低铁浓度来限制细菌利用铁[7]。任何原因引起的红细胞生成均需要大量的铁作为原料，这一过程中对铁的大量需求是由血浆中与铁转运蛋白结合的铁提供的。因此当红细胞生成增加时，需要抑制hepcidin以的表达以增加铁的转运。在生理性红细胞生成过程中，hepcidin被抑制的机制尚不清除。但多种病理状态，如缺铁、缺氧、感染、EPO水平升高、红系增生活跃等，均会抑制铁调素的表达[8][9]。在各种疾病导致的无效造血状态下，即使造血需求被满足，由于贫血、缺氧刺激因素未得到改善，hepcidin表达水平的上升仍受抑制，小肠绒毛细胞表面持续高表达铁转运蛋白，最终导致铁过载。细胞内外铁浓度对hepcidin的活性调节作用是通过BMPs(bone morphogenic proteins)超家族分子来发挥的。其中BMP6是铁代谢中敏感的BMP分子，在共受体HJV的帮助下结合于BMP受体Ⅰ或Ⅱ，启动SMAD依赖的信号级联放大效应。目前研究表明，在正常铁代谢水平下，BMP6主要表达在肝脏非实质细胞上，如Kupffer细胞、星形细胞、间皮细胞等。当无效造血导致铁过载发生时，在TGF-β超家族的某些细胞因子调控下，BMP-SMAD激活途径会被下调，这些细胞因子包括GDF-15、TWGS1等[7]。生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）是TGF-β超家族的成员，其基因定位于19p12.1-13.1。GDF-15是在血细胞分化成熟的后期表达的，与细胞应激或凋亡相关[10]。在体外肝细胞培养过程中，大剂量的GDF-15（>5000pg/ml）可显著抑制铁调素的表达，但这一抑制并不是完全的，因此目前被认为是铁调素抑制因子。成熟的GDF-15为水溶性，在室温下稳定，在全血、血浆、血清及EDTA抗凝血中测定水平无差别。血液中白蛋白、胆红素、血红蛋白水平等不影响其测定，提示GDF-15水平可作为细胞损伤或凋亡的指标。但仍需要更多的试验来检测在更多疾病状态下GDF-15这一指标的敏感性和特异性。健康成人血液中GDF-15的平均水平为200-1150pg/ml。由于在正常造血及骨髓移植后造血恢复过程中，均未检测到GDF-15水平的明显升高，因此我们推测GDF-15并不参与生理性红细胞生成过程的调节；而无效造血时GDF-15明显升高，通过抑制铁调素水平而导致病理性铁过载[11]。最常见于β地中海贫血患者，其体内GDF-15水平可达到500-25000pg/ml，其次见于CDA Ⅰ型、环铁幼粒细胞性贫血，在某些酶缺乏性疾病（如丙酮酸激酶缺乏症）患者体内也有升高，但较地中海贫血升高幅度小。由于在CDA Ⅱ也可出现不同程度的无效造血，在CDA Ⅱ型患者中也可观察到GDF-15的升高[12]。需要注意的是，在肿瘤、感染、慢性病性贫血时，GDF-15水平也有不同程度升高。红系造血祖细胞分泌的另一种重要的分子即Twisted Gastrulation（TWSG1）。这一分子是在研究红系祖细胞转录过程中发现的。随着研究的深入，我们假定TWSG1通过与分泌型铁调素调节蛋白（sHJV）类似的方式发挥调节铁调素表的的作用。铁调素调节蛋白对铁调素发挥重要的调节作用。膜结合的HJV是BMP的辅助受体，溶解型的HJV通过干扰BMP信号转导发挥下调铁调素水平的作用。TWSG1基因转录生成一种小的、分泌型富含半胱氨酸的蛋白质，干扰BMP与其受体的结合，从而抑制铁调素的表达。目前尚缺乏对TWSG1水平测定的研究。β-地中海贫血是无效造血引起铁过载研究的模板。铁过载在地中海贫血中非常常见，特别是重型地中海贫血，无论是否合并输血依赖。β地中海贫血是由于异常β链的生成导致多余的α链沉积，导致红系祖细胞在髓内凋亡；而贫血反过来刺激红系祖细胞在骨髓内大量增殖，但由于过早凋亡并不能形成正常红细胞；二者形成恶性循环，通过上述机制发生铁过载。在β-地中海贫血患者中可明确检测到低水平的hepcidin，且在非输血依赖患者中也已经可以检测到血清铁的明显升高，甚至出现铁过载的临床表现[12][13]。骨髓异常增生综合征（MDS）患者中，贫血较重的患者常常会出现输血相关的铁过载，但部分患者在未输血时往往已出现铁过载，即无效造血相关的铁过载，其中单纯红系异常或低危的MDS患者，如MDS-RA及MDS-RARS更易出现铁过载表现。这是由于在RA及RARS中，非常活跃但无效的造血活动可通过成熟或非成熟红细胞分泌的一些调节蛋白及细胞因子，如GDF-15、TWSG1、BMP6等，显著抑制体内hepcidin的表达。当铁吸收增加、血清铁水平的升高后，并不能抑制上述过程，导致铁吸收不断增加及铁过载。这部分患者的铁载量的增加是进行性的，因为无效造血持续存在，这是刺激铁吸收增加的信号。目前一些研究也已证实，在未进行大量输血MDS患者中，甚至部分患者在诊断时已发现血清铁的明显升高，提示患者体内存在较活跃的无效造血；RA、RARS患者体内hepcidin水平明显低于其他类型的MDS。其次，RA及RARS患者因其预后较好、生存期较长，更易接受长期大量输血，也更易出现输血依赖性铁过载[14][15][16]。铁幼粒细胞性贫血不是由血红蛋白结构异常所致，是铁利用障碍性疾病，过多的铁蓄积在线粒体，线粒体围绕在红细胞周围形成“环”，即铁粒幼细胞。髓内凋亡是获得性铁粒幼细胞性贫血的特点之一。一些调节线粒体铁代谢的基因也可导致遗传性铁粒幼细胞性贫血。但是由于这些线粒体基因缺陷不仅局限于造血细胞，这些患者的组织铁过载可能不仅仅是由无效造血导致的。然而，铁、铁硫簇、血色素在红系祖细胞内运输的特殊化，可以有力的说明铁过载的病理过程中红细胞的受累。最近Sheftel et al报道，铁幼粒细胞与多种成红细胞铁及线粒体基因缺陷有关[1]。导致铁幼粒细胞性贫血的独立缺陷是否对于非造血组织的铁过载也有同样的作用，这一问题有待探讨。4、与临床的结合在以无效造血为特点的贫血性疾病如MDS、地中海贫血等中，如何判断患者是否存在铁过载、铁过载是否影响这些患者的预后及生存是非常重要的问题。骨髓异常增生性疾病（MDS）是一类较常见的克隆性骨髓增生性疾病，特点是无效造血及外周血细胞减低。8%的MDS患者诊断时血红蛋白低于10g/dl，大部分患者有输血依赖。输血依赖是绝大部分患者铁过载的病因。但由于无效造血刺激机体肠道吸收铁，在MDS患者病程中铁过载是一个进行性的过程。铁过载通过以下几方面影响MDS的生存：一是增加器官损害，包括心脏、肝脏等重要器官；二是增加MDS患者向AML转化的风险；三是增加感染几率。这是由于铁过载导致可诱导产生ROS的产生，而ROS可导致脂质过氧化、DNA氧化损伤、DNA双链断裂等，可导致基因不稳定，增加向AML转化的风险[4]。Malcovati et al.首先报道，输血依赖的MDS患者，铁过载会降低总体生存率及增加转化为AML的风险。在低危的MDS患者（IPSS小于1分或WPSS评分为低危）中，血清铁水平高者总体生存期短。一项在西班牙进行的2000例MDS患者的研究表明，SF高于1000ug/l或输血依赖的MDS患者，平均生存期短，且转化为AML的时间短[1]。非输血依赖的地中海贫血患者，随着年龄的增加，无效造血引起的铁过载逐渐加重。这些提示我们定期检测患者体内的铁负荷非常重要，包括在疾病诊断时及未进行输血治疗时检测患者体内的铁负荷水平，可有助于间接评价患者体内无效造血活动的活跃程度，有助于判断预后及及时开始去铁治疗。这对于疾病本身较低危的患者尤为重要。目前主要可通过检测血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度及MRI检测肝脏铁含量LIC等手段来评价体内铁负荷。对于随着对无效造血与铁过载的研究的深入，我们推测将来可通过检测铁调素水平或GDF15等细胞因子的水平来判断无效造血的严重程度，以提示是否需要关注铁负荷。对于MDS患者，去铁治疗不仅适用于已经出现铁过载表现的患者，而且使用于低危的可能长期接受输血治疗的患者。对于进展型MDS，这部分患者常常在骨髓及外周血中有大量的blast，其生存期往往较短，从而没有机会表现出严重的铁过载临床症状。因此，运用去铁治疗难以使这部分患者受益。反之，MDS中预后较好的一部分患者，因更易接受较多的输血治疗，更易出现铁过载表现。当SF>1000ng/ml时，即需要开始去铁治疗，成功的去铁治疗也可以改善骨髓功能，MDS及骨髓纤维化的患者在这一点上同等受益。放血疗法是非常有效的治疗手段，但是由于大部分患者同时合并较重的贫血，因此往往并不适合这一方法[17]。除此之外，目前主要有去铁胺、去铁酮及地拉罗司等铁螯合剂来进行药物治疗。目前已在小鼠模型中证实，用短肽类的hepcidin类似物可以有效的控制铁浓度及预防铁过载，但这一治疗在人类中的安全性及有效性尚待研究[7]。结论无效造血是非输血依赖性继发性铁过载的主要原因。多种贫血性疾病如MDS等均可以无效造血为主要特点。铁调素是体内铁代谢过程的重要调控分子。无效造血主要通过多种机制抑制铁调素的生成，从而增加肠道、巨噬细胞、肝细胞内的铁释放入血。红系造血祖细胞在成熟过程中还可分泌多种细胞因子，干预铁调素作用途径。其中，GDF15是非常重要的、可能在铁调节过程中起重要调控作用的分子，在无效造血的患者体内水平明显升高，且易被检测、水平稳定，提示细胞破坏或凋亡增多。目前研究表明，无效造血导致的铁过载与贫血性疾病的预后相关。对有无效造血引起铁过载的高危患者进行去铁治疗是可以增加这类患者的获益的。随着研究的不断深入，我们期待关于红细胞生成与铁代谢相关的更多机制及深入联系可以得到发现，以指导临床实践。参考文献：[1] Tanno T, Miller JL.et al. 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 一、  疾病篇1.什么是再障 再障，是再生障碍性贫血的简称（英文aplastic anemia, AA）。是指由化学、物理、生物因素或不明原因引起的骨髓造血功能衰竭，以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，骨髓无异常细胞浸润和网状纤维增多，临床以贫血、出血和感染为主要表现。北京协和医院血液内科韩冰再障，可分为遗传性和获得性再障，前者对免疫抑制治疗效果不佳，根治的方法为骨髓移植。后者还要区分原因，70-80%的患者为免疫机制相关的，可以采取免疫抑制治疗。目前多数学者将再障视为器官特异性自身免疫病。自20世纪60年代 开展造血干细胞移植和70年代 开始免疫抑制治疗，再障患者预后也明显改善，加之近年血制品支持治疗的进步和新型抗生素的应用，多数患者得以救治并长期生存。    再障在欧美为罕见疾病，发病率为2个／百万人口；亚洲国家再障发病率明显高于西方国家。我国病率约为8个／百万人口，可见于各种年龄和性别人群。由于我国庞大的人口基数，再障的实际发病人数较多。 2.再障的病因及发病机制病因：再障可由遗传异常所致，为先天性再障，如 Fanconi贫血、先天性角化不良、先天性纯红细胞再生障碍性贫血等。但绝大多数患者是获得性的，在获得性再障中，部分可找到明确的原因：如物理的、化学的和生物因素等。放射治疗、细胞毒药物化疗、其他化学药物应用、病毒感染和某些疾病都可以引起再障的表现。但多数患者没有明显的原因，为特发性的，被认为机体自身免疫异常，对自身的造血细胞攻击有关。根据再障病因分类见表1。     表1  再生障碍性贫血病因分类     遗传性再障         Fanconi贫血         先天性角化不良         Schwachman-Diamond综合征     获得性再障        继发性再障          药物和化学物质          放射线          病毒(EB病毒、肝炎病毒、微小病毒和艾滋病病毒等)          细菌(结核杆菌等)          免疫性疾病          阵发性睡眠性血红蛋白尿症          妊娠          混杂因素     特发性再障        约占全部病例的70％ 大多数抗肿瘤化疗药在超过一定剂量时可以引起可逆性再障。有些化学药物及毒物可能在一些特质性人群中引发再障，其中很多药物在临床上已很少使用。常见可能引起再障的药物如：解热止痛药（如非那西汀、阿司匹林，水杨酰胺等）、抗心律失常药（如奎尼丁、乙胺碘呋酮）、抗惊厥药、抗组胺药、抗高血压药 （如巯甲丙脯酸，甲基多巴）、抗炎药（如青霉胺、保泰松、非类固醇药、布洛芬、萘普生等）、一些抗生素（如二甲氧苯青霉素、链霉素、B-内酰胺类抗生素、两性霉素、氟胞嘧啶、氯喹、乙胺嘧啶、磺胺药等）、抗血小板药（噻氯匹定）、抗甲状腺药（甲巯咪唑、甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶等）、镇静药及其衍生物（氯丙嗪和其他吩噻嗪)、利尿药、降血糖药及一些其他药物（如别嘌呤醇，干扰素等）。有些药物所致再障是由于药物的细胞毒药理作用所致，与药物使用剂量有关，只要达到一定剂量在所有个体均可导致骨髓造血功能减低，是可预见的，且常是可逆性的；有些是不可预见的特质性的，和药物使用剂量关系不大，仅在个别患者发生造血功能障碍，多系药物的过敏反应，其导致的造血衰竭一般均呈持续性，极少自发缓解。   发病机制：对再障的发病机制有一逐渐认识过程，大概归纳为以下三个方面：（1）造血干细胞数量减少和内在缺陷，也可以理解为造血细胞的种子除了问题，不能生根发芽，形成正常的血细胞。(2) 造血微环境支持功能缺陷，好比患者造血种子生长需要的土壤状态不佳，不能支持造血干细胞的生长。（3）异常免疫反应损伤造血干细胞：可以理解为各种免疫攻击，象害虫一样妨碍了造血干细胞的生长。大多数再障患者经免疫抑制治疗后，其自身造血功能可能得到改善，异基因骨髓移植(bone marrow transplantation，BMT)治疗重型再障需用免疫抑制剂作预处理才能植活，这些都为异常免疫反应损伤造血干细胞的发病机制提供了有利的证据。免疫损伤机制的研究，也为临床上治疗再障提供了理论依据。大多数获得性再障，为此种发病机制。 3.再障的临床表现再障临床表现主要为贫血、出血和感染。临床表现的轻重取决于血红蛋白、白细胞和血小板减少的程度，也与骨髓衰竭和外周血细胞减少发生的急缓程度有关。    出血是再障最常见的症状，患者也常由此而就医。皮肤紫癜、鼻出血和齿龈出血最为常见，有时患者还可有口腔血疱。育龄女性可表现月经过多、经期延长和阴道不规律出血。再障较少以消化道、泌尿道和其他内脏出血为早期表现，严重出血常发生于伴有感染、糖皮质激素治疗、有创操作和其他临床表现已经相当明显的患者。    再障贫血症状与其他疾病贫血症状相似，不具特征性。患者可乏力、头晕、心悸、气短和耳鸣等。贫血常进行性加重，不同患者贫血进展速度可明显不同，患者就诊时多呈中、重度贫血。较长病史的非重型再障，有时贫血已达重度，甚至极重度，但患者仍可生活自理，并无相应临床症状。以感染为首发症状的再障较为少见。但多数患者在疾病过程中发生感染，主要取决于中性粒细胞减少的程度和速度。感染常见部位为口腔、呼吸系统、皮肤软组织和会阴肛门周围。感染致病微生物以细菌最常见，其中革兰阴性细菌占大多数，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌等。近年随着各种留置导管的广泛应用，革兰阳性细菌和念珠菌感染有增多趋势。粒细胞缺乏患者发生丝状真菌感染，特别是侵袭性曲霉菌感染并不少见，治疗较为棘手，是近年再障患者致死的重要原因之一。    另外，不少再障患者缺乏明显临床症状，由常规查体检出，或者就诊其他疾病时检查血常规发现。    再障患者体格检查主要为贫血和出血相应体征。患者通常没有肝、脾和淋巴结肿大，无胸骨压痛，除肝炎相关再障外也不应出现黄疸。若全血细胞减少患者表现上述这些体征，常提示为其他疾病而非再障。 4.再障的分型 我国学者根据再障骨髓造血衰竭严重程度和临床病程进展情况，将再障分型为急性再障和慢性再障，两种类型再障临床表现分别为：1．急性再障或重型再障（SAA）  急性再障的特点为起病急、进展迅速和病程短，发病初期贫血常不明显，但随着病程进展，贫血进行性加重，多有明显乏力、头晕和心悸等症状，虽经大量输血贫血也难以改善。出血和感染常为起病时的主要症状，几乎每例均有出血，出血部位广泛，除皮肤和黏膜(口腔、鼻腔、齿龈和球结膜)等体表出血外，常有深部脏器出血，如便血、尿血、阴道出血、眼底出血及颅内出血，后者常危及患者生命。半数以上病例起病时即有感染，以口咽部感染、肺炎、皮肤疖肿、肠道感染和尿路感染较常见。严重者可发生败血症。感染往往加重出血，常导致患者死亡。实验室检查方面，外周血血常规检查：须具备以下3项中之2项：①网织红细胞<1％，或绝对值<0．015×1012／L；②白细胞明显减少，中性粒细胞<0．5×109／L；③血小板<20×109／L。 骨髓象：①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多；②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。其中，外周血中性粒细胞<0．2×109／L者，称为极重型再障（VSAA）。    2．慢性再障或普通型(CAA)慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢和病程较长。贫血为首发和主要表现，输血可改善乏力、头晕和心悸等贫血症状。出血一般较轻，多为皮肤和黏膜等体表出血，深部出血甚少见。病程中可有感染和发热，以呼吸道感染多见，相对较轻，容易控制。实验室检查方面，外周血血常规达不到上述重型再障标准。骨髓象：三系或两系减少，至少一个部位增生减低，如增生活跃，红系中常有炭核晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少；骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。    注意：部分慢性再障患者病程中病情可能发生变化，临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同，称重型再障Ⅱ型(SAAⅡ型)。 5.再障的实验室检查 （1）血象  呈全血细胞减少，少数病例早期可仅有1系或2系细胞减少。贫血可为正细胞正色素性贫血；不少患者MCV在正常上限，或呈大细胞性贫血，但 MCV大多<110 fl。网织红细胞绝对值减少，急性再障网织红细胞比例小于1％。白细胞数量减少，其中中性粒细胞减少尤明显，急性再障均低于0．5×109／L。淋巴细胞数量相对增多，比例增加。血小板不仅数量少，而且形态较小，可致出血时延长，血管脆性增加，血块回缩不良。急性再障血小板常低于20×109／L。外周血细胞涂片可见白细胞和血小板数量减少，白细胞以淋巴细胞为主，有时可见中性粒细胞胞质中毒颗粒；红细胞和血小板形态无明显异常。（2）免疫功能检测： 包括T细胞亚群，HLA-DR等细胞免疫功能检测，以明确患者的免疫功能状态。(3) 酸溶血试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验；流式细胞仪测外周血红细胞和中性粒细胞CD59、CD55，粒细胞Flaer等除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）或AA/PNH综合征。(4) 年龄<40岁者可以检测HbF％，外周血细胞染色体断裂分析，端粒酶基因突变和端粒长度检测，以除外Fanconi贫血、先天性角化不良（DKC）等遗传性骨髓衰竭疾病。(5) 血清叶酸和维生素B12浓度测定，以除外巨幼细胞性贫血。(6) 病毒检测，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、HIV和CMV、微小病毒B19等。(7)免疫指标筛查，除外免疫性疾病。(8)铁代谢  再障患者如果存在输血依赖，则出现血清转铁蛋白饱和度增加，铁蛋白增高，导致骨髓细胞内外铁和肝脾、心脏等脏器储存铁均增加，出现铁过载。(9) 骨髓象  骨髓细胞形态学分析是再生障碍性贫血最重要的检查之一，仔细进行骨髓细胞形态学分析，可对大多数由血液系统疾病导致的全血细胞减少患者作出明确诊断或提供重要线索。再障患者骨髓可呈油状或稀水样，抽吸顺利。若骨髓干抽提示可能不是再障，需注意骨髓纤维化和其他恶性血液病及骨髓转移瘤等。    再障骨髓涂片肉眼观察可见油滴增多。镜检骨髓小粒空虚，造血细胞减少，多呈非造血细胞支架，非造血细胞常超过50％。再障多部位骨髓增生减低（至少应检查2个以上部位），三系造血细胞明显减少，非造血细胞包括淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞和网状细胞增多，巨核细胞明显减少或缺如。急性再障骨髓有核细胞减少多更为明显，甚至胸骨骨髓增生也重度减低，残存细胞多为淋巴细胞和其他非造血细胞。慢性再障与急性再障骨髓改变相似，多数病例骨髓增生减低，三系造血细胞减少，其中幼稚红细胞及巨核细胞减少更明显，非造血细胞增加，比例大于50％。慢性再障骨髓可有散在增生灶，如穿刺遇增生灶，骨髓可增生活跃，呈红系代偿性增生，但成熟停滞在较晚阶段，因晚幼红脱核障碍而出现较多炭核晚幼红。尽管增生活跃甚至明显活跃，慢性再障骨髓巨核细胞数量仍是减少的。    再障骨髓幼红细胞可表现形态异常，主要为轻度的巨幼样改变、核质发育不平衡和退行性改变等。再障红系发育异常形态学改变不似在骨髓增生异常综合征那样明显，并且未经治疗的再障骨髓极少有粒系和巨核细胞形态异常。(10)骨髓活检  所有再障患者均应进行骨髓活组织检查以评价骨髓造血面积，活检标本至少应 lcm长，取材不理想者须再次重取。再障骨髓组织呈黄白色，增生减低，主要为脂肪细胞、淋巴细胞和其他非造血细胞。上述细胞比例大于50％，并可见骨髓间质水肿和出血。正常骨髓造血随年龄增大而逐渐减少，正常儿童和年轻人髂骨活检标本80％(60％-100％)为造血骨髓，而老年人仅30％。因此，评价骨髓造血面积时必须考虑年龄因素的影响，在儿童和老年人尤其如此。一般将30％作为正常成人骨髓造血面积下限。      (11) 造血祖细胞培养  部分粒、单核系祖细胞(CFU， GM)、红系祖细胞(BFU-E和CFU-E)及巨核系祖细胞(CFU-Meg)均减少。部分急性再障成纤维祖细胞 (CFU-F)亦减少，慢性再障半数正常，半数减少。     (12) 细胞遗传学检查 用来鉴别再障和低增生骨髓增生异常综合征（MDS）。再障很少出现细胞遗传学异常，而MDS中细胞遗传学异常较为常见，如果出现特征性细胞遗传学异常，如-Y，+8或20q-等，考虑拟诊MDS。(13) 核素骨髓扫描  用同位素标记骨髓造血组织或骨髓间质，可全面估计造血组织分布和骨髓受损程度。急性再障正常造血部位明显减少，慢性再障正常造血部位减少，常可见局部代偿造血，可用来评估全身的造血情况。   6.再障的诊断及分型标准 诊断注意事项：临床上，全血细胞减少的患者应考虑再障的可能，典型病例一般诊断不难；但不典型病例，如早期病例，临床表现和实验室检查特征尚不明显，或再障合并或叠合其他临床病症，则诊断也可有一定困难。    与其他疾病一样，再障诊断也需要详细询问病史、全面仔细的体格检查以及必要的辅助检查。病史中强调对于职业史，化学和放射性物质接触史的询问，发病前6个月内应用的药物应详细记录。凡临床表现为进行性贫血、出血和易感染倾向，如全血细胞减少，查体无肝、脾和淋巴结肿大，均应考虑再生障碍性贫血的可能。儿童和年轻患者的发育迟滞、畸形、皮肤色素沉着、黏膜白斑和指甲营养不良等，须怀疑先天性再生障碍性贫血，包括Fanconi贫血和先天角化不良等。    血液学检查对于本病诊断的意义毋庸置疑。外周血应进行全细胞计数，包括网织红细胞计数。骨髓检查应包括骨髓液涂片和骨髓活检，是诊断本病最重要的依据。临床怀疑再生障碍性贫血而骨髓检查不典型者，应多部位多次穿刺和活检。    另外，尚需检查肝功能、病毒学检查、血清叶酸和维生素B，，以及自身抗体检查等。流式细胞术检测阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)小克隆，以及外周血和骨髓细胞遗传学检测，有助于进一步肯定诊断再生障碍性贫血，排除其他临床、实验室表现相似的疾病。儿童和35岁以下年轻患者应常规进行染色体脆性试验以除外Fanconi贫血。我国现行再障诊断标准，具体内容如下：    1．全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少；    2．一般无脾肿大；    3．骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低；       4．能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病和恶性组织细胞病等；    5．一般抗贫血药物治疗无效。   诊断再障后，可参考如下的分型标准：重型再生障碍性贫血(SAA)：亦称重型再障I型（SAA I型）    A．骨髓细胞增生程度<正常的25％；如<正常的50％，则造血细胞应<30％；       B．符合以下3项中至少2项：    (1)中性粒细胞<0.5×109／L；    (2)血小板<20×109／L；    (3)网织红细胞<20×109／L。极重型再生障碍性贫血(VSAA)：①符合SAA标准；②中性粒细胞<0．2×109/L。非重型再生障碍性贫血(NSAA)：不符合 VSAA，也不符合SAA的再生障碍性贫血非重型再障病程中如病情变化，临床表现、血象及骨髓象与重型再障相同，称重型再障          Ⅱ型(SAA Ⅱ型)。 7.再障的鉴别诊断主要应与以下疾病鉴别。    （1）阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)  AA与阵发性睡眠性血红蛋白尿症不发作型鉴别较困难。但该病出血和感染均较少、较轻，网织红细胞绝对值大于正常，骨髓多增生活跃，幼红细胞增生较明显，含铁血黄索尿试验(Ruos)可阳性，酸化血清溶血试验(Ham)和蛇毒试验(CoF)多阳性，流式细胞术GPI锚联蛋白检测能快速、准确地将二者区分开来。    （2）骨髓增生异常综合征(MDS)  AA与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别较困难。但该病以病态造血为特征，外周血常显示红细胞大小不均，易见巨大红细胞及有核红细胞和单核细胞增多，可见幼稚粒细胞和畸形血小板。骨髓增生多活跃，有2系或 3系病态造血，巨幼样及多核红细胞较常见，中幼粒增多，核质发育不平衡，可见核异常或分叶过多。巨核细胞不少，淋巴样小巨核多见，组化显示有核红细胞糖原(PAS)阳性，环状铁粒幼细胞增多，小巨核酶标阳性。进一步可依据骨髓活检，白血病祖细胞培养(CFU-L)、染色体和癌基因等检查可加以鉴别。    （3）急性造血功能停滞  常由感染和药物引起，儿童与营养不良有关。起病多伴高热，贫血重，进展快，多误诊为急性再障。急性造血功能停滞的下列特点有助于鉴别：①贫血重，网织红细胞可为0，伴粒细胞减少，但血小板减少多不明显，出血较轻；②骨髓增生多活跃，2系或3系减少，但以红系减少为著，片尾可见巨大原始红细胞；③病情有自限性，不需特殊治疗，2-6周可恢复；④血清铜显著增高，红细胞铜减低。    （4）骨髓纤维化(MF)  慢性病例常有脾肿大，外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活检显示胶原纤维和(或)网状纤维明显增生。    （5）急性白血病(AL)  特别是低增生性急性白血病可呈慢性过程，肝、脾和淋巴结肿大，外周血全血细胞减少，骨髓增生减低，易与再障混淆。应仔细观察血象及多部位骨髓象，可发现原始粒、单或原始淋巴细胞明显增多。骨髓活检也有助于明确诊断。   （6）恶性淋巴瘤  常伴有非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾和淋巴结肿大，黄疽和出血较重，也可外周血全血细胞明显减少，骨髓细胞增生减低，常有噬血细胞现象。仔细查体、多部位骨髓检查和淋巴细胞免疫表型检测，以及免疫球蛋白重链基因重排／T细胞受体基因重排检测，常有助于淋巴瘤诊断。    （7）其他需除外的疾病  毛细胞白血病、儿童急性淋巴细胞白血病前期、长时间饥饿和厌食症、结核病、骨髓转移癌和脾功能亢进等。 8.再障的危害再生障碍性贫血是由于人体骨髓造血功能出现故障后出现的血液病。它对我们的健康威胁很大。再生障碍性贫血能导致患者出血。再生障碍性贫血患者的血小板减少所致出血常常是患者就诊的主要原因，同时也是再生障碍性贫血疾病的并发症，表现为皮肤淤点和淤斑、牙龈出血和鼻出血，在年轻女性可出现月经过多和不规则阴道出血。不要小看再生障碍性贫血患者的出血情况，严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血少见，且多在病程晚期。患者出现严重鼻出血、视物不清、头痛、恶心呕吐，常是致命性颅内出血先兆表现，临床要充分予以注意。不及时就医的话，往往会剥夺再生障碍性贫血患者的生命。贫血现象也是再生障碍性贫血的危害之一。红细胞减少所致贫血常为逐渐发生，患者出现乏力、活动后心悸、气短、头晕、耳鸣等症状。少数患者因对贫血适应能力较强，症状可较轻与贫血严重时合并贫血性心脏病。再障患者还可以合并非常严重的感染，尤其是重再患者。感染可以是各种常见的细菌、真菌、病毒以及各种少见的条件致病菌的感染，导致病情危重；而且，再障患者往往对各种抗生药物疗效不佳，或成为慢性感染状态。严重的感染往往是再障患者的主要死亡原因。由此可见，再生障碍性贫血危害性确实很大，我们要客观地看待再生障碍性贫血的危害。由于再生障碍性贫血危害性大，及时治疗再生障碍性贫血就显得特别重要，临床上用来治疗再生障碍性贫血的方法有不少，治疗此病的效果都不错。 治疗篇再障的治疗大体可分为支持治疗和疾病针对性目标治疗两部分。支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少相关的并发症；目标治疗从根本上改善受损的造血干细胞，治疗疾病本身，如异基因造血干细胞移植(allo-SCT)或者免疫抑制治疗 (IST)，使残存的正常或受损干细胞恢复造血。再障罕有自愈者，一旦确诊，应明确疾病严重程度，在专业中心进行恰当的处理措施，对疾病治疗开展得越早越好。新诊断的再障患者，若是重型再障，标准疗法是有HLA相合的同胞供体行同种异体骨髓移植，或联合抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和环孢菌素（cyclosporin A, CsA）的免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy, IST）。近年来，重型再障行HLA相合无关供者移植取得长足进展，可以用于ATG和CsA治疗无效的年轻重型再障患者。骨髓移植或IST前必须控制出血及感染，在感染或未控制出血情况下行骨髓移植或IST风险很大。感染是再障常见的死因，由于再障患者中性粒细胞缺乏短期之内难以恢复，在有活动性感染，如肺部感染时，行骨髓移植或IST可以为患者提供的造血干/祖细胞，或纠正异常免疫，从而为再障患者赢得恢复造血可能的机会。延迟移植会加重肺部感染。 <!--[if !supportLists]-->1. <!--[endif]-->支持治疗       预防感染应注意饮食及环境卫生，重型再障保护性隔离；避免出血，防止外伤及剧烈活动；杜绝接触危险因素，包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物；必要的心理护理。再障患者可以发生细菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于严重和长期的中性粒细胞减少，可以发生致命性的曲霉菌感染。对于中性粒细胞<0.2×109/L者需预防性应用抗生素及抗真菌药物并且注意饮食避免细菌及真菌污染。中性粒细胞（0.2-0.5）×109/L者预防用药利弊尚难确定，依患者既往感染情况而定。重型再障患者应住院被单独隔离，有条件者可使用层流病房。定期口腔护理；预防性应用抗生素及抗真菌药物；移植的再障患者应予以预防性抗病毒及预防性抗肺囊虫治疗如SMZco。与再障患者积极沟通，和其家人、朋友一起为提供心理方面支持。由于再障是慢性经过，且对治疗反应慢易在疾病早期给患者造成压力。病情恢复超过6个月以上，应向患者及家属说明有时恢复可以是一年或更长，延迟恢复并不少见，鼓励患者坚持治疗，不能放弃或随意改用其他不适合的方法/药物。 ２.对症治疗血制品的输注：再障患者输注红细胞和血小板对于维持血细胞计数是必需的。输血以能改善患者贫血症状，缓解缺氧状态为宜，无需将血红蛋白水平纠正至正常值。一般在Hb<60g/L时输注，或伴有难以耐受的贫血症状。老年（>65岁）、代偿反应能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）、氧气供应缺乏加重（如失血、肺炎等），这些情况下，可放宽输注阈值，不必Hb<60g/L。尽量输注输红细胞，即使再障患者白细胞或/及血小板数减少，其贫血都应该输浓缩红细胞，而不是输全血。有发生心力衰竭风险者，控制输注速度，2～4小时予以1个单位红细胞（最好是浓缩红细胞），可适当予以利尿剂。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞和血小板。建议存在血小板消耗危险因素者如感染、出血、或使用抗胸腺细胞免疫球蛋白/抗淋巴细胞免疫球蛋白（ATG/ALG）等可在血小板<20×109/L时输注血小板，活动性出血可能发展为大出血，应输注浓缩血小板。已发生严重出血，内脏如胃肠道出血、血尿，或伴有头痛、呕吐、颅压增高的症状，怀疑颅内出血时，应即刻输注单采或浓缩血小板。可能的情况下，应尽量减少输血，延长输血间期，避免发生输血性血色病。为减少同种异体免疫、输血传播性疾病的风险，建议输注去除白细胞的红细胞和血小板。产生抗血小板抗体，导致无效输注者应输注HLA配型相合的的血小板。家庭成员之间直接供应血及血小板是可以使受血者被致敏，而对家庭成员造血干细胞供者发生移植物排斥反应风险显著增高。但患者产生多种HLA抗体而又急需血小板，而某个家庭成员能够提供最相合的血小板，可以作为例外情况紧急输注用。预防出血除输注血小板外，使用保持口腔卫生、口服止血药物、激素控制月经等措施，也有所帮助。ATG治疗期间及治疗后是否一定要输注辐照血制品尚缺乏循证医学证据。对于粒缺患者危及生命者可以输注白细胞，但副作用大，目前临床上已少用。粒细胞输注的指征为：中性粒细胞持续<0.5×10^9/L，不能控制的细菌和真菌感染或伴感染征象患者经广谱抗生素及抗真菌等治疗仍无疗效，骨髓髓系细胞低增生。粒细胞半衰期短（6～8小时），需连续输注，一般为5～7天。输注粒细胞愈多，在感染灶内分布亦愈多，效果愈好，故应保证数量足够。白细胞输注相关并发症如发热、HLA同种异体免疫反应和输血相关性肺损伤等应被确切关注和预防。长期输血导致血清铁蛋白水平超过1000μg/L时应给予祛铁治疗。治疗感染再障患者发热需要立即住院治疗，应按照中性粒细胞减少发热的治疗原则来处理患者。发热患者应行肺部和鼻窦的检查，包括X线片和CT扫描。肺部和鼻窦感染者常存在真菌感染。一般抗生素推荐联合应用广谱抗生素，如β-内酰胺类抗生素+氨基糖苷类，有培养结果后，依药敏情况再选择针对性抗生素。药物的选择还应参考既往患者的感染史和抗生素应用情况。持续发热者则早期应用全身性抗真菌治疗。再障患者中性粒细胞减少时间长，一旦出现曲霉菌感染则很难治愈。诊断为真菌感染者应全身性使用一线抗真菌药物，怀疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦应全身性使用一线抗真菌药物。及时的免疫抑制剂治疗改善患者的白细胞数量，是有效降低再障患者感染的手段。 ３.造血因子的治疗 在使用免疫抑制治疗或骨髓移植治疗时，联合使用G-CSF 5μg/kg/d皮下注射，可能刺激骨髓中残留的粒细胞或者粒细胞的功能，尤其时合并感染的患者，可以加速粒细胞的恢复，但对患者的长期预后并无太大影响。其他刺激因子如促红细胞生成素（ＥＰＯ）及促血小板生长因子IL-11或TPO在再障患者中促进巨核细胞和血小板生长的作用仍有待证实。有条件的患者可酌情使用。 ４.免疫抑制剂治疗（immunosuppressive therapy, IST）重症再障应在能够提供必要的安全保障，有ATG使用经验的医护人员，包括能够认识和处理ATG的不良反应的医院使用。重型再障ATG联合CsA的IST有效率在60%-80%，5年生存率大约75%-85%，重型再障患者单用ATG、CsA的无病生存及有效率明显低于ATG联合CsA，轻型再障患者可单独使用CsA。ATG联合CsA多在3-4个月后才起效。有效后应继续使用CsA达２－３年，缓慢减量，减量过快会导致疾病复发。有报道再障患者IST后可能出现迟发性克隆性疾病，包括PNH、MDS、AML、实体肿瘤。ATG联合CsA的IST治疗适用于：（1）输血依赖的轻型再障患者；（2）非输血依赖的轻型再障患者，粒缺有感染风险；（3）重型再障。非输血依赖且血细胞计数在安全范围内的轻型再障再障患者，可以选择CsA治疗。①IST使用方法ATG是强效免疫抑制剂，有抗血小板活性，再障患者应用ATG需要密切监测，积极预防和治疗发热和感染，保证足够的血小板计数，一般在20×109/L以上。目前国内市场用于再障治疗的ATG主要有：猪AＬG，剂量在20-30mg/kg/d；兔ATG（即复宁，健赞），剂量在2.5-3.5mg/kg/d。ATG/ALG需应用5天，每天通过静脉输注12-18个小时。兔ATG先将2.5mg或猪ALG 25mg加到100ml 生理盐水中静脉滴注>1小时行静脉试验，观察是否有严重全身反应或是过敏反应，发生者则不能输注。猪ATG常备有皮试用药，但多呈阳性, 兔ATG无需皮试。每次用ATG/ALG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松，经另一静脉通道与ATG/ALG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。用药期间尽量维持血小板计数在>20×109/L，输ATG/ALG之前应该保证血小板足够数量，不能在输注ATG/ALG的同时输注血小板。血清病一般出现在ATG治疗后的第7到30天。因此糖皮质激素足量用至21天，随后减量，2周后减完。出现血清病者，症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少，则静脉应用激素冲击治疗，每日总量以泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予，根据患者情况调整激素用量和疗程。CsA口服3-5mg/kg/d，可以与ATG/ALG联合治疗，一同开始，或在停用糖皮质激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度（谷浓度）是成人150-250μg/L。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明确，治疗浓度窗比较大，需要个体化调整浓度，兼顾疗效和药物不良反应。CsA减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月，随后缓慢减药，每月减量不超过10%。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。第一次ATG治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次间隔不能少于3个月，最好6个月，因为多数患者3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者，再次治疗多数依然敏感，但疗效不良者再次治疗起效可能不大。第二个疗程ATG/ALG，一般选择另一动物来源的ATG/ALG，以减少过敏反应和血清病机会。②IST在老年患者中的应用ATG/ALG治疗再障无年龄限制，但老年再障患者治疗前要评估合并症，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的风险，需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险，建议血药浓度在100-150μg/L之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜IST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。③疗效判断由于难以对比有效率，因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可，疗效评判应该是没有使用造血因子的患者，至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数。④ATG治疗后的随访接受ATG/ALG和CsA治疗的患者应密切随访，定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现MDS。建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访，了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和实体肿瘤。 ５.异基因造血干细胞的移植 初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件：（1）重症或极重症再障患者；或输血依赖的非重型再障患者（2）年龄<40岁；（3）有HLA相合的同胞供者。重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%。以环磷酰胺和ATG预处理，植入失败率约4%-14%。虽然急性移植物抗宿主病（aGVHD）较少见，慢性GVHD达30%-40%，成为影响患者远期生活质量的主要问题。HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议，年龄超过40岁的重型再障，在ATG联合CsA治疗失败后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鉴于移植风险增加，建议于有经验的中心进行。推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞，外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD，生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易，且可以避免应用G-CSF。回输细胞建议至少3×108单个核细胞/kg，CD34+细胞至少3×106/kg。性别的影响最近被一项大型回顾性研究所评估，供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高，男受者女供者严重GVHD风险增加，而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者间性别不一致所带来的负面影响。与骨髓移植相比，脐带血移植发生急慢性GVHD的风险更低。没有HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成人再障患者目前正在试行双份脐带血移植，面临的最主要问题是植入失败。 无关供者骨髓移植满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植：a有完全相合（在DNA水平Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原）供者b年龄<50岁者（若50-60岁间，须一般状况良好）c重症或极重症再障患者d没有HLA相合的同胞供者e至少一次ATG/ALG和CsA联合治疗失败f骨髓移植时没有活动性感染和出血无论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2次ATG/ALG治疗都需要慎重考虑，尤其是临床症状较轻的患者。由于近5-10年相合的无关供者骨髓移植治疗获得性再障的疗效有了明显改善，无关供者骨髓移植可以不再作为两疗程ATG/ALG治疗无效的最后补救措施。持续应用ATG/ALG治疗无效者，易感染发生脓毒血症、铁超负荷致患者一般状况持续恶化，导致移植成功率的降低。鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险，需要在有相关经验的中心进行移植。 ６.合理选择治疗方案（1） 普通型再生障碍性贫血（non-SAA）定期检测外周血象，当血相变化影响生活质量时，可开始再障的治疗。慢性再障的治疗包括一般支持治疗、雄激素±CsA，当病情加重时按重型再障治疗。用法如下：A. 司坦唑醇(康力龙)：2mg tid或十一酸睾酮 40mg tid, 有效者逐渐减量维持治疗2年左右。用药期间监测肝肾功能。B.环孢菌素A：3-5mg/kg/d，分两次（q12h为宜）口服，监测谷值血药浓度，以浓度在150μg-250μg/L为宜。疗程2年，有效者逐渐减量维持。用药期间监测肝肾功能，并酌情减停药物。如果病情进展为血制品输注依赖或粒细胞减少合并感染或SAA，可按SAA处理。（2）重型再生障碍性贫血（SAA）SAA宜及早行HLA匹配同胞供者的异基因骨髓移植（Allo-BMT）或ATG/ALG+CsA。年龄<40岁，有HLA相合的同胞供者，可选择HLA Allo-BMT，否则可选用CSA+ATG/ALG。年龄>40岁，及时予以强化IST（即CSA+ATG/ALG）；如6个月时无治疗反应者， 可考虑行第二程ATG/ALG（可考虑换用不同的种属来源的ATG）治疗，或同时寻找HLA相合的同胞供者、无关或半相合供者，有条件时可考虑allo-BMT；如第二程ATG/ALG治疗仍无反应，可考虑无关或半相合Allo-BMT或其他临床试验、或支持治疗维持。 7.常见用药的不良反应及处理（1）雄激素：作用特点： ①雄性激素的往往起效慢，疗程长，缓解率高低与疗程长短有关，用药3个月缓解率在35 %-53%，6个月达45% -60%。②单独用药可出现治疗后恢复不完全，有25%-50%的有疗效患者停药后要复发，但复发后再用药仍有效。③部分患者对雄性激素有依赖性、耐药性。雄性激素主要适于慢性再障，当造血微环境健全，尚有残留造血细胞者疗效明显。　　不良反应：①雄性化作用及对再生障碍性贫血患者生殖系统影响，如女性毛发增多、闭经、阴蒂肥大、声音粗而低哑、乳房缩小；在儿童期长期用药可导致女性男性化。② 肝脏有损害，可出现黄疸，转氨酶及碱性磷酸酶升高等。故用药过程中定期查肝功，及早发现肝损害。③其他，如由于水钠潴留，水肿等，可对症处理。雄激素的不良反应一般较轻微。    （2）环孢霉素A：   有口服剂静脉两种剂型，临床常用口服。环孢霉素常见不良反应包括：①肾毒性：约1/3用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害等；②肝毒性：低蛋白血症、高胆红素血症、血清转氨酶升高； ③神经系统：运动性脊髓综合征，震颤、感觉异常等，较少见；④胃肠道：厌食、恶心、呕吐；⑤高血压、多毛症；⑥牙龈増生伴出血、疼痛，牙龈増生一般可在停药6个月后消失。⑦静脉给药偶可见急性过敏反应。一旦发生应立即停药，严重者静注肾上腺素和给氧抢救。应经常监测本品的血药浓度，维持合适的药物谷浓度，如发生不良反应，应立即给予相应的治疗，并减少药物的用量或停用。 （3）ATG/ALG:为静脉制剂，常见副反应包括：①过敏反应：表现为寒战、发热、心跳过速、呕吐和呼吸困难。罕见迟发性过敏反应，如初次使用后7-21日，可能会发生血清病（发热、搔痒、皮疹伴有关节痛）。速发严重过敏反应极为罕见。常见和极严重的副反应发生在第一次滴注后。应用皮质醇和抗组胺制剂进行预防治疗并减慢滴速或增加稀释液量（等渗0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液）可降低或减轻副反应的发生。②血相短期下降：有患者在使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后，发生与所产生的抗体有关的副反应报道，包括交叉反应导致的中性粒细胞降低和血小板降低。这类反应可能发生在治疗的前2天或治疗结束后。监测白细胞和血小板计数，并予对症处理，可降低这类副反应的发生和严重程度。③并发感染：有使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后，发生与免疫过度抑制相关的副反应，包括感染性合并症（细菌、真菌、病毒及原虫类），可进行相应的抗感染治疗。④远期副作用：罕见恶性病（特别是淋巴细胞增生症）的报道，常在异基因移植患者中出现，应特别谨慎前期协同使用免疫抑制剂治疗会导致的过度免疫抑制。⑤肝功能损害：发生率较低，可对症治疗。⑥局部副反应有输液处局部疼痛及末梢血栓性静脉炎的报道。 8.再障的预防大多数再障病因不清，很难预防。对于体质敏感者，尽量避免使用可疑药物，避免暴露于环境中的不良因素，如空气污染、过度装修、各种有毒的化学物质，放射线等。如果已经诊断为再障，应进行下列预防措施：预防出血：为了预防出血，要禁止用硬毛牙刷刷牙，牙签剔牙，进食宜慢，避免口腔粘膜及牙龈受损。预防鼻腔粘膜干燥，必要时涂油保护，禁止挖鼻孔，以免损伤鼻腔粘膜，引起出血。注意小便颜色，女患者注意月经量及时间。若出现头痛、头晕、恶心等，应及时到医院检查治疗。预防感染：冬季的寒冷是容易导致感染的，那么在生活中就要注意保暖，及时的增减衣服，避免受凉。个人的卫生一定要做好，必须要保持皮肤清洁，养成勤洗澡、更衣、剪指甲的好习惯，重再患者尽量采用无菌或少菌饮食。严禁滥用药物：生活中若是长期的滥用一些药物有可能会严重影响到自身的造血系统，从而导致该疾病的发生。因此，日常生活中一定要对那些可能会影响造血系统的药物合理利用，并尽量避免。若是不得已的情况必须服用，一定要在医生指导下用药，切勿盲目的用药。生活预防：饮食上要避免辛辣、刺激、过冷、过硬食物。易进食清淡易消化、富含维生素的食物。日常护理：日常生活要规律，情绪稳定，适当活动，避免劳累。避免接触有害物质、辐射及服用对骨髓有影响的药物。贫血、出血较重时，要卧床休息，减少活动，必要时住院治疗。 康复篇1.家庭护理&生活指南首先要保持居住环境的卫生与清洁，尤其是床单被罩要进行严格的消毒杀菌，定时开窗通风，保持室内通风。讲究个人卫生，饭后睡前漱口，防止口咽部溃疡。平时根据天气变化注意加减衣物；避免接触患有感冒、肝炎等传染性疾病的患者，尽量不去人流量大的公共场所。避免外伤出血，一旦出现牙龈出血、皮肤黏膜出血等，应根据病情适当的进行止血处理，发生胃肠道大出血或存在颅内出血的危险时，应及时就诊。多吃营养丰富，容易消化和清洁的食物。病人和亲属应积极配合医生，病人要保持平和心态，精神乐观，在保证休息和不影响病情恢复的前提下，合理安排生活，亲属要给与足够的关心和照顾。定期到医院复查和接受治疗，按医生的嘱咐服药。 2.保持合理饮食再障的饮食无特殊要求，按个人口味调整。但一般要求为清洁食物，有营养、容易消化的食物。食物避免过于刺激、过于坚硬，从而导致口腔或食道受伤、进而发生溃疡或感染。如果对某些食物过敏，应尽量避免。 3.坚持治疗和定期复查IST治疗有效的再障，多数在1个月以后才表现出血液学反应，有些反应更慢，可长达半年或更长时间，应帮助患者树立信心，出现治疗不顺利时，也应有一定耐心，与医生及时沟通。治疗有效时，需进行环孢霉素的维持治疗，如果过早停药或减量过快，可导致疾病的复发。再障患者可以在病程中出现各种病情变化；同时，各种治疗再障的药物都具有一定的副作用，环孢素浓度也需要定期检测，以保证确切的疗效和可以接受的副作用；部分患者可能出现晚期并发症，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性白血病等，因此，应定期复查。   4.进行适度锻炼    急性再障患者往往病情危重，血小板和白细胞很低，过度活动会导致出血和感染的风险增加，所以，应注意休息，避免过多活动。慢性再障或急性再障恢复期患者，如果血相尚可，可以适当活动，以身体可以接受为宜，不要勉强。等血相完全恢复后，再增加锻炼强度。 

2005年的BCR-ABL阴性的骨髓增殖性疾病（MPN）中JAK2V617F基因突变的发现，被认为是划时代的事件。在随后的几年中，在MPN的每一亚型寻找突变成为研究的热点。在JAK2V617F基础上,活化的JAK-STAT信号传导所引起的病理过程及其在MPN发病中的意义被逐步揭示，这些研究成果为MPN的治疗带来了革命。随着JAK抑制剂在骨髓增殖性疾病中的应用，关于MPN发病机制的研究成果，正逐渐从实验室走向临床。目前，JAK1/JAK2抑制剂ruxolitinib已在北美和欧洲被批准用于治疗MF，其他一些JAK抑制剂如fedratinib,momelotinib和pacritinib也进入了临床研究阶段。这些药物都有共同的特点，即改善症状和缩脾。而临床工作者所面临的挑战是如何优化治疗剂量，保证最佳的临床疗效，而尽量避免骨髓抑制的副作用。目前的临床试验结果已经证实了JAK抑制剂在MPN中缩脾、减轻症状和改善生活质量上的疗效。此外，JAK突变也存在于一些少见的MPN中，如慢性嗜酸细胞白血病、系统性肥大细胞增多症、慢性嗜中性粒细胞白血病和在MDS/MPN重叠综合征如MDS伴有铁粒幼细胞和血小板增高、慢性粒单细胞白血病、不典型CML等患者中，2例慢性嗜酸细胞白血病患者伴有PCM1-JAK2融合[t（8；9）(p22;p24)]接受ruxolitinib治疗后获得血液学和分子生物学缓解。甚至，在MPN继发的难治和复发的AML中，ruxolitinib25mgBID也显示了微弱的疗效（18例中3例有效）。但是，在MF患者中，部分患者对JAK抑制剂反应不佳，即所谓的“疾病持续状态”，促使临床医生再次回到实验室，研究疾病持续的原因，为新药的开拓提供思路。北京协和医院血液内科韩冰在对MPN的分子发病机制的进一步研究中，发现了表观基因组的异常。在一些骨髓纤维化（MF）患者中，通过第二代的测序技术，发现了一些既影响基因、又影响表观遗传学的克隆性异常，可以干扰细胞生长和分化，从而在进一步揭示JAK抑制剂在MF中的治疗意义的同时，显示了JAK抑制剂局限性。基因突变导致JAK-STAT信号激活、络氨酸激酶的活化，是大多数MPN患者的发病机制；除此之外，MPN中发现了另外的基因异常，如TET2，可早于JAK2突变，也可能与MPN向AML转化相关。在MPN中，一些与表观遗传学有关的基因突变也被发现，包括ASXL1,DNMT3A,EZH2,IDH1,IDH2和TET2。此外，JAK2突变本身也可直接影响组蛋白翻译后的修饰过程。最近一项原发性骨髓纤维化（PMF）的较大宗的研究的显示，一些表观遗传学基因的突变与总生存及无白血病生存相关，经过多元回归分析，只有ASXL1突变仍然显示了其对不良预后的意义。这项研究提示了临床上检测增加ASXL1基因的必要性及表观遗传学基因的下调在PMF发病中的作用。表观基因组的改变还可以用来区分MPN的特殊临床亚型。如真性红细胞增多症（ＰＶ）和原发性血小板增多症（ＥＴ）表现为启动子高甲基化的异常；而ＰＭＦ则是一组异质性患者，既有高甲基化的异常，又有低甲基化。其中，有些ＰＭＦ患者ＡＸＬ１和ＴＥＴ２基因还参与甲基化的调控。在ＰＶ、ET和ＰＭＦ中共同的高甲基化异常，为将来临床试验使用甲基化调节剂治疗提供了靶点。DeAngelo等使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他治疗包括PV和PMF在内的MPN，显示了疗效。此外，在另一项关于低剂量地西他滨治疗PMF的II其临床试验中，也显示了37%的反应率。在所有的MPN中，MF是对患者生活质量影响较大、预后较差的克隆性疾病，部分可转为急性髓细胞白血病，治疗方法有限。在JAK激酶抑制剂时代，对于MF患者，首先应按照DIPSS评分进行分层，对无症状的低危的患者主要是观察。中危-1患者，无症状者可以观察；有症状或贫血者，可考虑JAK抑制剂；全血细胞减少或以前使用JAK2抑制剂效果不佳者，可使用免疫调节药物如沙利度胺或Pomalidomide等。而中危2和高危的患者，由于减低剂量的预处理的移植的耐受性提高，对于有移植指征的患者，可以尽早推荐移植；无条件移植者，对于有症状的MF患者，尤其是没有显著的全血细胞下降者，可以使用JAK抑制剂；如果患者出现显著的全血细胞减少或以前使用JAK抑制剂疗效不佳，患者可进入临床试验。对于MF加速期或急变期这组预后极差的患者，有条件者尽快进行异基因造血干细胞移植。在移植之前，可考虑使用去甲基化药物或阿糖胞苷为基础的诱导治疗来减灭原始细胞或使其回复到慢性期。

我们先简要介绍一下一些主要的血细胞成分：红细胞北京协和医院血液内科韩冰红细胞（erythrocyte，redbloodcell），又称红血球，是数量最多的血细胞成分，红细胞中的血红蛋白使我们的血液成为红色。显微镜下，红细胞直径6-9.5μm，平均7.2μm，呈双凹圆盘状，中央较薄（1.0μm），周缘较厚（2.0μm），故在血涂片标本中呈中央染色较浅、周缘较深，无细胞核。红细胞的这种形态使它具有较大的表面积，从而能最大限度地适应其功能――携O2和CO2。新鲜单个红细胞为黄绿色，大量红细胞使血液呈猩红色，而且多个红细胞常叠连一起呈串钱状，称红细胞缗线。成熟的红细胞没有细胞核。成熟红细胞无细胞核，也无细胞器，胞质内充满血红蛋白（hemoglobin,Hb）。血红蛋白是含铁的蛋白质，约占红细胞重量的33%。它具有结合与运输O2和CO2的功能，当血液流经肺时，肺内的O2分压高，CO2分压低，血红蛋白即放出CO2而与O2结合；当血液流经其它器官的组织时，由于该处的CO2分压高而O2分压低，于是红细胞即放出O2并结合CO2。由于血红蛋白具有这种性质，所以红细胞能供给全身组织和细胞所需的O2，带走所产生的部分CO2。正常成人每微升血液中红细胞数的平均值，男性约400万～500万个，女性约350万～450万个。每100ml血液中血红蛋白含量，男性约12～15g，女性约10.5～13.5g。全身所有红细胞表面积总计，相当于人体表面积的2000倍。红细胞的数目及血红蛋白的含量可有生理性改变，如婴儿高于成人，运动时多于安静状态，高原地区居民大都高于平原地区居民，红细胞的形态和数目的改变、以及血红蛋白的质和量的改变超出正常范围，则表现为病理现象。一般说，红细胞数少于300万/μ1，血红蛋白低于10g/100ml,则为贫血。此时常伴有红细胞的直径及形态的改变，如大红细胞贫血的红细胞平均直径>9μm，小红细胞贫血的红细胞平均直径<6< span="">μm。缺铁性贫血的红细胞，由于血红蛋白的含量明显降低，以致中央淡染区明显扩大。红细胞的细胞膜，除具有一般细胞膜的共性外，还有其特殊性，例如红细胞膜上有ABO血型抗原。外周血中除大量成熟红细胞以外，还有少量未完全成熟的红细胞，称为网织红细胞（reticulocyte）在成人约为红细胞总数的0.5%～1.5%，新生儿较多，可达3%～6%。网织红细胞的直径略大于成熟红细胞，在常规染色的血涂片中不能与成熟红细胞区分。用煌焦蓝作体外活体染色，可见网织红细胞的胞质内有染成蓝色的细网或颗粒，它是细胞内残留的核糖体。核糖体的存在，表明网织红细胞仍有一些合成血红蛋白的功能。红细胞完全成熟时，核糖体消失，血红蛋白的含量即不再增加。贫血病人如果造血功能良好，其血液中网织红细胞的百分比值增高。因此，网织红细胞的计数有一定临床意义，它是贫血等某些血液病的诊断、疗效判断和估计预指标之一。红细胞的平均寿命约120天。衰老的红细胞虽无形态上的特殊性，但其机能活动和理化性质都有变化，如酶活性降低，血红蛋白变性，细胞膜脆性增大，以及表面电荷改变等，因而细胞与氧结合的能力降低且容易破碎。衰老的红细胞多在脾、骨髓和肝等处被巨噬细胞吞噬，同时由红骨髓生成和释放同等数量红细胞进入外周血液，维持红细胞数的相对恒定。白细胞白细胞（WBC，leukocyte,whitebloodcell）为无色有核的球形细胞，体积比红细胞大，能作变形运动，具有防御和免疫功能。成人白细胞的正常值为4000～10000个/μ1。男女无明显差别。婴幼儿稍高于成人。血液中白细胞的数值可受各种生理因素的影响，如劳动、运动、饮食及妇女月经期，均略有增多。在疾病状态下，白细胞总数及各种白细胞的百分比值皆可发生改变。光镜下，根据白细胞胞质有无特殊颗粒，可将其分为有粒白细胞和无粒白细胞两类。有粒白细胞又根据颗粒的嗜色性，分为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。无粒白细胞有单核细胞和淋巴细胞两种。中性粒细胞中性粒细胞（neutrophilicgranulocyte,neutrophil）占白细胞总数的50%－70%，是白细胞中数量最多的一种。细胞呈球形，直径10－12μm，核染色质呈团块状。核的形态多样，有的呈腊肠状，称杆状核；有的呈分叶状，叶间有细丝相连，称分叶核。细胞核一般为2～5叶，正常人以2～3叶者居多。在某些疾病情况下，核1～2叶的细胞百分率增多，称为核左移；核4～5叶的细胞增多，称为核右移。一般说核分叶越多，表明细胞越近衰老，但这不是绝对的，在有些疾病情况下，新生的中性粒细胞也可出现细胞核为5叶或更多叶的。杆状核粒细胞则较幼稚，约占粒细胞总数的5%～10%，在机体受细菌严重感染时，其比例显著增高。中性粒细胞的胞质染成粉红色，含有许多细小的淡紫色及淡红色颗粒，颗粒可分为嗜天青颗粒和特殊颗粒两种。嗜天青颗粒较少，呈紫色，约占颗粒总数的20%，光镜下着色略深，体积较大；电镜下呈圆形或椭圆形，直径0.6～0.7μm，电子密度较高，它是一种溶酶体，含有酸性磷酸酶和过氧化物酶等，能消化分解吞噬的异物。特殊颗粒数量多，淡红色，约占颗粒总数的80%，颗粒较小，直径0.3～0.4μm，呈哑铃形或椭圆形，内含碱性磷酸酶、吞噬素、溶菌酶等。吞噬素具有杀菌作用，溶菌酶能溶解细菌表面的糖蛋白。中性粒细胞具有活跃的变形运动和吞噬功能。当机体某一部位受到细菌侵犯时，中性粒细胞对细菌产物及受感染组织释放的某些化学物质具有趋化性，能以变形运动穿出毛细血管，聚集到细菌侵犯部位，大量吞噬细菌，形成吞噬小体。吞噬小体先后与特殊颗粒及溶酶体融合，细菌即被各种水解酶、氧化酶、溶菌酶及其它具有杀菌作用的蛋白质、多肽等成分杀死并分解消化。由此可见，中性粒细胞在体内起着重要的防御作用。中性粒细胞吞噬细胞后，自身也常坏死，成为脓细胞。中性粒细胞在血液中停留约6～7小时，在组织中存活约1～3天。嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞（eosinophilicgranulocyte,eosinophil）占白细胞总数的0.5%－3%。细胞呈球形，直径10～15μm，核常为2叶，胞质内充满粗大、均匀、略带折光性的嗜酸性颗粒，染成桔红色。电镜下，颗粒多呈椭圆形，有膜包被，内含颗粒状基质和方形或长方形晶体。颗粒含有酸性磷酸酶、芳基硫酸酯酶、过氧化物酶和组胺酶等，因此它也是一种溶酶体。嗜酸性粒细胞也能作变形运动，并具有趋化性。它能吞噬抗原抗体复合物，释放组胺酶灭活组胺，从而减弱过敏反应。嗜酸性粒细胞还能借助抗体与某些寄生虫表面结合，释放颗粒内物质，杀灭寄生虫。故而嗜酸性粒细胞具有抗过敏和抗寄生虫作用。在过敏性疾病或寄生虫病时，血液中嗜酸性粒细胞增多。它在血液中一般仅停留数小时，在组织中可存活8～12天。嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞（basoophilicgranulocyte,basophil）数量最少，占白细胞总数的0%～1%。细胞呈球形，直径10－12μm。胞核分叶或呈S形或不规则形，着色较浅。胞质内含有嗜碱性颗粒，大小不等，分布不均，染成蓝紫色，可覆盖在核上。颗粒具有异染性，甲苯胺蓝染色呈紫红色。电镜下，嗜碱性颗粒内充满细小微粒，呈均匀状或螺纹状分布。颗粒内含有肝素和组胺，可被快速释放；而白三烯则存在于细胞基质内，它的释放较前者缓慢。肝素具有抗凝血作用，，组胺和白三烯参与过敏反应。嗜碱性粒细胞在组织中可存活12－15天。嗜碱性粒细胞与肥大细胞，在分布、胞核的形态，以及颗粒的大小与结构上，均有所不同。但两种细胞都含有肝素、组胺和白三烯等成分，故嗜碱性粒细胞的功能与肥大细胞相似，但两者的关系尚待研究。单核细胞单核细胞（monocyte）占白细胞总数的3%～8%。它是白细胞中体积最大的细胞。直径14～20μm，呈圆形或椭圆形。胞核形态多样，呈卵圆形、肾形、马蹄形或不规则形等。核常偏位，染色质颗粒细而松散，故着色较浅。胞质较多，呈弱嗜碱性，含有许多细小的嗜天青颗粒，使胞质染成深浅不匀的灰蓝色。颗粒内含有过氧化物酶、酸性磷酸酶、非特异性酯酶和溶菌酶，这些酶不仅与单核细胞的功能有关，而且可作为与淋巴细胞的鉴别点。电镜下，细胞表面有皱褶和微绒毛，胞质内有许多吞噬泡、线粒体和粗面内质网，颗粒具溶酶体样结构。单核细胞具有活跃的变形运动、明显的趋化性和一定的吞噬功能。单核细胞是巨噬细胞的前身，它在血流中停留1－5天后，穿出血管进入组织和体腔，分化为巨噬细胞。单核细胞和巨噬细胞都能消灭侵入机体的细菌，吞噬异物颗粒，消除体内衰老损伤的细胞，并参与免疫，但其功能不及巨噬细胞强。淋巴细胞淋巴细胞（lymphocyte）占白细胞总数的20%～30%，圆形或椭圆形，大小不等。直径6～8μm的为小淋巴细胞，9～12μm的为中淋巴细胞，13～20μm的为大淋巴细胞。小淋巴细胞数量最多，细胞核圆形，一侧常有小凹陷，染色质致密呈块状，着色深，核占细胞的大部，胞质很少，在核周成一窄缘，嗜碱性，染成蔚蓝色，含少量嗜天青颗粒。中淋巴细胞和大淋巴细胞的核椭圆形，染色质较疏松，故着色较浅，胞质较多，胞质内也可见少量嗜天青颗粒。少数大、中淋巴细胞的核呈肾形，胞质内含有较多的大嗜天青颗粒，称为大颗粒淋巴细胞、电镜下，淋巴细胞的胞质内主要是大量的游离核糖体，其他细胞器均不发达。以往曾认为，大、中、小淋巴细胞的分化程度不同，小淋巴细胞为终末细胞。但目前普遍认为，多数小淋巴细胞并非终末细胞。它在抗原刺激下可转变为幼稚的淋巴细胞，进而增殖分化。而且淋巴细胞也并非单一群体，根据它们的发生部位、表面特征、寿命长短和免疫功能的不同，至少可分为T细胞、B细胞、杀伤（K）细胞和自然杀伤（NK）细胞等四类。血液中的T细胞约占淋巴细胞总数的75%，它参与细胞免疫，如排斥异体移植物、抗肿瘤等，并具有免疫调节功能。B细胞约占血中淋巴细胞总数的10%～15%。B细胞受抗原刺激后增殖分化为浆细胞，产生抗体，参与体液免疫。血小板血小板（platelet）本身不是细胞，正常数值为10万～30万/μ1。它是骨髓中巨核细胞胞质脱落下来的小块，故无细胞核，表面有完整的细胞膜。血小板体积甚小，直径2～4μm，呈双凸扁盘状；当受到机械或化学刺激时，则伸出突起，呈不规则形。在血涂片中，血小板常呈多角形，聚集成群。血小板中央部分有着蓝紫色的颗粒，称颗粒区（granulomere）；周边部呈均质浅蓝色，称透明区（hyalomere）。电镜下，血小板的膜表面有糖衣，细胞内无核，但有小管系、线粒体、微丝和微管等细胞器，以及血小板颗粒和糖原颗粒等。血小板在止血和凝血过程中起重要作用。血小板的表面糖衣能吸附血浆蛋白和凝血因子Ⅲ，血小板颗粒内含有与凝血有关的物质。当血管受损害或破裂时，血小板受刺激，由静止相变为机能相，迅即发生变形，表面粘度增大，凝聚成团；同时在表面第Ⅲ因子的作用下，使血浆内的凝血酶原变为凝血酶，后者又催化纤维蛋白原变成丝状的纤维蛋白，与血细胞共同形成凝血块止血。血小板颗粒物质的释放，则进一步促进止血和凝血。血小板还有保护血管内皮、参与内皮修复、防止动脉粥样硬化的作用。血小板寿命约7～14天。血液中的血小板数低于10万/μ1为血小板减少，低于5万/μ1则有出血危险。血小板颗粒有两种：特殊颗粒和致密颗粒。特殊颗粒又称α颗粒，体积较大，圆形，电子密度中等，内含凝血因子Ⅲ、酸性水解酶等。致密颗粒较小，电子密度大，内含5－羟色胺、ADP、ATP、钙离子、肾上腺素等。两种颗粒内容物的释放均与血小板功能有关。血小板小管系也有两种：开放小管系和致密小管系。开放小管系散在分布，管腔明亮，开口于血小板表面，借此摄取血浆物质和释放颗粒内容物。致密小管系是封闭的小管，多分布在血小板周边，管腔电子密度中等，能收集钙离子和合成前列腺素等。血小板周边有环行排列的微丝和微管，与血小板的形态变化有关。

李小姐经常头晕，有时注意力很难集中，她并未在意。在常规查体时，医生说她患有贫血，她很不放心，将化验单拿给我看，其中有关红细胞检验的数据如下： HGB 68 g/L; RBC 3.60×1012/L; HCT 0.23 L/L; MCV 67 fl ; MCH 20 pg ; MCHC 280 g/L；RDW 0.176。北京协和医院血液内科韩冰 这张明显异常的化验单告诉我们，李小姐至少患有贫血症。她长期的头晕、心悸可能就与贫血有关。引起贫血的疾病可以非常隐匿，但可以是很严重的。如果关注不够，引起疾病进一步发展，其后果可能会相当严重。 从李小姐的化验单看，她的贫血为小细胞低色素贫血。经过进一步检查，她患有缺铁性贫血。原来，李小姐有黑便1年多了，胃镜检查发现她患有十二指肠溃疡。病因清楚了，经过治疗，李小姐很快痊愈。 铁是人体组成中的一种重要微量元素，也是构成人的红细胞和血红蛋白的重要元素。缺铁性贫血是由于体内的贮存铁缺乏，或铁利用障碍引起的一种低色素性贫血。造成缺铁性贫血的病因很多，如婴幼儿喂养不当，儿童与青少年的偏食和鼻出血，月经期妇女的月经量过多，多次妊娠哺乳、某些病理因素如胃大部切除、慢性失血、慢性腹泻、萎缩性胃炎和钩虫感染等都可能发生缺铁性贫血。某些疾病伴发贫血，将会导致更加严重的后果，生活质量下降，病情加重，导致预后不良，甚至死亡。 在检验科日常常规检验工作中，实际上每天都可以发现新的贫血病例，这其中有不少就可能属于缺铁性贫血，此类患者中以儿童和女性患者为多。缺铁性贫血的实验检查是比较方便易行的，而且通过血常规检查就可以达到初筛的效果。 缺铁性贫血的一个特点是小细胞低色素性贫血，且有红细胞体积大小不等现象。因此进行血常规检查时首先要关注的是红细胞数量（RBC）、血红蛋白(HGB)、平均红细胞体积(MCV)、平均细胞血红蛋白量(MCH)、平均细胞血红蛋白浓度（MCHC）这几项指标。一般该病患者红细胞和血红蛋白会出现下降，但以血红蛋白下降更加显著；另一特点是小细胞性和红细胞体积大小不等，因此MCV会出现明显降低（常低于80fl，严重时可低于60fl），而RDW会有明显升高(>15%)；此外MCH常低于26pg，MCHC常小于300g/L。本文开始提到的李小姐的血常规结果就有上述的特点，因此非常怀疑她患有缺铁性贫血。如果进一步观察患者的血片，则可以见到红细胞体积呈大小不等，红细胞中心淡染区扩大等现象，而白细胞和分类以及血小板等结果正常。 李小姐还需要做更多的有关缺铁性贫血的相关实验检查。临床上用于确认缺铁性贫血的化验指标还有很多，但专家建议以下几个筛查指标对诊断缺铁性贫血非常重要：①血清铁（SI）<8.95μmol/L(50μg/dl)；②总铁结合力(TIBC)>64.44μmol/L (360μg/dl)；③转铁蛋白饱和度（TS）<15%；④血清铁蛋白（SF）<12μg/L。此外红细胞铁蛋白测定<6.5ag/RBC,红细胞游离原卟啉(FEP)>0.9μmol/L或>4.5g/gHb, 也表示铁的缺乏。 必要时还需进行骨髓穿刺检查来确诊。骨髓涂片表现为增生活跃，幼红细胞增生明显活跃。早幼红和中幼红细胞比例增高，染色质颗粒微密，胞浆少，血红蛋白形成较差；铁粒幼细胞常<10%或消失；细胞外铁缺如。 如为明确贫血的病因或找到原发病症，还需多次进行粪便潜血实验、尿常规检查、血液肝肾功能检查、生化或免疫学实验、胃肠道X线检查、胃镜检查等，以确定造成缺铁性贫血的病因。 缺铁性贫血并不可怕，只要及时诊断、积极治疗、根除导致缺铁性贫血的病因，一般经过铁剂治疗后就会很容易康复，且治疗和诊断的费用并不很高。当你感到疲乏，劳累，尤其是女性朋友和和孩子，千万别忽视了自己和家人的健康，及早去医院做个血常规检查，如有类似上面介绍的异常改变，则需进行更专业的缺铁性贫血确证实验。早发现，早治疗，别让健康从你们的身边悄悄溜走。

重型再生障碍性贫血（SAA）就如同出手隐蔽的冷面杀手，起病急速，一旦治疗拖延就会导致严重的感染、出血等并发症，使患者失去治疗机会，甚至危及生命。然而，由于公众对再障疾病认知的不足，使相当多的患者延误了治疗时机，甚至放弃治疗，专家指出，重型再障的患者一旦放弃治疗生存期不超过1年。面对再障疾病带来的生命挑战，专家呼吁，只有提升重型再障疾病认知、规范再障疾病治疗，才能帮助患者走向康复，赢得生命未来。北京协和医院血液内科韩冰 北京协和医院血液内科主任医师韩冰教授指出：“对于诊断为SAA的患者，应及时到有再障治疗经验的医院开展积极规范的治疗。重型再生障碍性贫血规范性治疗后疗效显著，患者生活质量和工作能力可以恢复到健康人的水平，继续创造社会价值。同时，重型再障的规范治疗是患者赢得生命未来的希望。规范的治疗，社会的重视及政府的支持，定然可以能够挽救更多生命。” “规范治疗中，药物的选择直接关系到治疗的结果和预后，随着免疫介导致病机制的深入研究及临床免疫抑制治疗经验的不断总结，免疫抑制治疗得到了充分肯定，并取得显著疗效。国内外大量临床数据肯定了以抗胸腺细胞免疫球蛋白（r-ATG）-----即复宁为代表的免疫抑制治疗在再障，尤其是重型再障中的价值。即复宁被中外血液病权威指南共同推荐为重型再生障碍性贫血的一线治疗，也是唯一被SFDA批准用于治疗重型再生障碍性贫血的进口ATG产品。” 重型再障致死率高，形如冷面杀手 再生障碍性贫血（简称再障）是一种骨髓造血功能衰竭症疾病，一旦发病可能命悬一线。再生障碍性贫血根据疾病严重程度，分为重型再生障碍性贫血（SAA）,极重型再生障碍性贫血（VSAA）和非重型再生障碍性贫血（NSAA）。其中，重型和极重型再障起病急，一旦治疗拖延就会导致严重的感染、出血等并发症，使患者失去治疗机会，致死率高。然而，在中国，无论公众还是临床医生，对于重型再障疾病认知及治疗都有提升空间。 再生障碍性贫血主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染征候群。发病机理之一是细胞免疫功能紊乱。西方国家每年发病率估计约为0.2/101,3,4,万人，亚洲的发病率为西方国家发病率的5-6倍5,6。之前流行病学研究结果表明，中国再生障碍性贫血患者发病率为0.74/10万人1，重型再生障碍性贫血（SAA）发病率为0.14/10万人1。 重型再生障碍性贫血（SAA）就如同一位出手迅速的冷面杀手，虽然并非是不可治愈的恶性血液疾病，但是起病急速，一旦治疗拖延就会导致严重的感染、出血等并发症，使患者失去治疗机会，致死率高。 规范治疗重型再障，免疫抑制治疗效果显著 在全球医学界，针对再障治疗的各种科学研究从未停止过探索的脚步。近年来，随着免疫介导致病机制的深入研究及临床免疫抑制治疗经验的不断总结，重型再障通过规范化的治疗即造血干细胞移植和强化免疫治疗，使患者有很大机会获得治愈。 韩冰教授指出，尽管造血干细胞移植的治疗价值备受瞩目，但众多患者不得不面对缺乏相合干细胞供体的残酷现实，很多患者因为没有等到合适的供体而遗憾离世。此外，年龄也是骨髓移植手术的一道障碍。 目前，医学界的共识是，40岁以下的重型再障患者如能进行同胞配型相合的骨髓移植能取得非常好的治疗效果。通常来说，患者年龄大于40岁，HLA相合同胞供者骨髓移植效果就会显著下降。因此，对于没有合适配型供者的重型再障患者，免疫抑制治疗成为了患者唯一的生存希望，通过免疫抑制治疗也能取得良好的治疗效果。 免疫抑制治疗近年来得到充分肯定，并取得显著疗效的重型再障治疗方案。国际上，大量临床数据肯定了以兔抗胸腺细胞免疫球蛋白（r-ATG），即复宁为代表的免疫抑制治疗的价值。中国再生障碍性贫血委员会根据《英国血液学标准委员会（BCSH）指南》，于2010年出版了《再生障碍性贫血诊断治疗专家共识》7。该《共识》推荐将造血干细胞移植和免疫抑制疗法作为重型再生障碍性贫血（SAA）的标准治疗。其实，规范的治疗可以大大提高患者生存率，例如，以即复宁为基础的免疫抑制治疗有效率达70-80%，5年总生存率80-90%，疗效与同胞相合骨髓移植相似。 韩冰教授表示，再生障碍性贫血的治疗是一个长期的过程，无论临床医生还是患者家属都应注意赋予患者更多的支持，鼓励患者树立正确面对疾病的积极态度和治疗信心。同时，全社会应该共同提升对重型再障疾病的认知，倡导规范治疗，提高患者生存质量，帮助再障患者赢得生命未来。 参考文献： 1、邵宗鸿，杨崇礼，杨天楹。再生障碍性贫血的流行病学研究[J].中华血液学杂志，1988, 9: 113-115。 2、Marsh JCW,et al. Brit J Haematol 2009;147:43-70. 1、 Mary JY, Baumelou M, Guiguet M. 法国再生障碍性贫血的流行病学研究：一项前瞻性多中心研究。法国再生障碍性贫血流行病学研究协作组。血液学，1990；75:1646-1653。 2、 Montané E, Ibáñez L, Vidal X 等人。再生障碍性贫血的流行病学研究：一项前瞻性多中心研究。血液学，2008；93:518–523。 5、Issaragrisil S, Sriratanasatavorn C, Piankijagum A 等人。曼谷再生障碍性贫血的发生率。血液学，1991；77:2166-2168。 6、Issaragrisil S, Kaufman DW, Anderson T 等人。泰国再生障碍性贫血的流行病学研究。血液学，2006；107: 1299–1307。 7、MarshJCW,BallSE,CavenaghJ等人。英国血液学标准委员会：再生障碍性贫血的诊治指南。英国血液学杂志，2009；147:43–70。

海曲泊帕治疗IST失败的重型再障临床观察 入组标准 ： 1) 年龄≥18岁 2) 诊SAA经至少1个疗程标准IST治疗后无效（未达PR）或复发且无法移植者； 3) PLT≤30×10^9/L； 排除标准： 1) 无法控制的出血和/或感染患者； 2) 中性粒细胞PNH克隆≥50%； 3) 6个月内接受过标准IST治疗； 4) HIV、HCV感染、HBV病毒活动复制者； 5) 肝肾功能中重度损伤（转氨酶>正常上限2.5倍，Scr>1.5倍）； 6) 有肝硬化病史或门脉高压症病史； 7) 有恶性肿瘤病史或伴有恶性肿瘤； 8) 入组前1年内发生过充血性心力衰竭、心律失常、外周动静脉血栓，或入组前3个月内发生过心梗或脑梗； 9) ECOG≥3分； 10) 妊娠或计划妊娠、哺乳 注：对于联合使用艾曲波帕使用<2周，停用3月以上可以进行筛选； 提供免费检查及治疗，可以到我门诊咨询