陆福明

      任何药物最重要的就是有效性和安全性。怎么能证明一个药是有效的？单凭一个药有很长的使用历史(比如，有几十年，甚至上百乃至上千年)，并不能证明它是有效的！一个药物是否是有效，一定要有证据证明！(证据强度应按从高到低排列。可参阅本人已发短文:"循证医学"是什么意思？我一个病人要知道它吗？)       有不少人还是觉得:一个药的有效性的确不能光凭使用历史长而得出。但安全性为什么就不能由此而确认呢？如果一个药，它是不安全的，它怎么可能有很长使用历史呢？在长达几十年甚至上百乃至上千年的使用中，如果该药是不安全的，不是早就会被发现，被淘汰不用了吗？       其实，药物的不安全性有多种形式。有些在用后短时间内(几分钟或几小时或1一2天内)即出现。有些要数月或数年后才逐渐显现。有些严重到很快出现昏迷或死亡;有些只是造成某些脏器如肝脏、肾脏功能受损，对生命的影响要在几年后或十几乃至几十年后才出现。       所以，如果一个药，它的不安全性(毒副作用)是短时间内出现的，是致死或严重致残的，那的确，它不可能使用了几十、几百乃至上千年。因为，前人在使用该药后，会立即发现其是不安全的！该药会迅速被淘汰！不可能使用至今！       但是，更多情况下，很多药物的毒副作用是在相对较长时间后才逐渐出现，它不一定是立马致死致残，它主要会造成肝、肾等重要脏器功能慢性损害。这些损害短时间内光从外表上看根本看不出，除非很规律地定期作这些脏器功能的检测才能发现。如不是这样，根本就不可能发现，使用了这些药物，是造成几年后或十几年后病人的相关脏器功能衰竭或死亡的原因。完全有可能，这些不安全的药物被误认为是安全的，而被使用很长历史。       现在，无论中国还是国外，对一个药物安全性评价(老药新药均如此)都极为重视。新药上市，除需做动物实验及一期临床研究证明安全性，还要二期、三期研究证明其有效性及安全性。上市后还需做四期临床研究，证明大量病人使用后仍是安全的！如发现该药有明显不安全，国家药监局会责令下架召回！对老药，也有药物不良反应监测系统，各地会及时上报老药使用过程中各种不良反应，药监局会实时发布药物不良反应预警。有的，会责令药厂在药物说明书上增添不良反应警示。严重的，会责令停止生产与销售。       知道这些了，您不再会想当然地认为:一个药巳有很长使用历史就说明它是安全的。安全性如同有效性，也是需要临床研究证据证明！如无很强安全性证据的药，您要特别当心！如果您还有慢

免疫抑制治疗包括激素及其他免疫抑制剂。对IgA肾病使用激素能否有获益，以往仅有证据证明，对蛋白尿>1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿进一步下降有好处。但能否有长远肾功能的保护作用还一直未有很强证据证明。近年有两大IgA肾病免疫治疗的研究:STOP-IGA研究及TESTlNG研究。(具体研究内容详见本人已发短文)。综合这二大研究及其他相关研究，本人认为:1，免疫治疗(主要是激素)对降低蛋白尿有效。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。2，免疫治疗能否起到保护肾功能下降作用？在STOP-IGA研究中未显示出这种作用(无论是轻度肾损单用激素还是中重度肾损联合激素免疫抑制剂)。但在TESTING研究中，激素显示可降低肾功能下降的风险。这二大研究结论为何会不同？这不同是由于研究入选的人种差异(前一研究主要入选的是白人，后一研究主要亚裔人)？还是主要由于这二大研究存在的系统性差异原因而致？本人认为后者引起的原因可能性大。因为，尽管有观察性资料提示，IgA肾病发生率与进展后果，在高加索人(白人)与亚洲人群是存在不一样。但迄今为止，尚无有足够的证据提示，不同种族的IgA肾病治疗应不一样。  因此，关于免疫治疗对IgA肾病利大还是弊大这一肾病学界最大的学术争论之一难题，可能还需要更多高质量的研究才能回答。在临床实践中，面临是否给予IgA肾病患者激素或其它免疫抑制剂(如CTX等)的决策时，医生及患者均要保持足够的审慎，应综合各种研究证据，结合病人的个体化病情及意愿而作出决定！

免疫抑制治疗包括激素及其他免疫抑制剂。对IgA肾病使用激素能否有获益，以往仅有证据证明，对蛋白尿>1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿进一步下降有好处。但能否有长远肾功能的保护作用还一直未有很强证据证明。 近年有两大IgA肾病免疫治疗的研究:STOP-IGA研究及TESTlNG研究(具体研究内容可见本人巳发短文)。 综合这二大研究及其他相关研究，本人认为: 1，免疫治疗(主要是激素)对降低蛋白尿有效。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。 2，免疫治疗能否起到保护肾功能下降作用？在STOP-IGA研究中未显示出这种作用(无论是轻度肾损单用激素还是中重度肾损联合激素免疫抑制剂)。但在TESTING研究中，激素显示可降低肾功能下降的风险。 这二大研究结论为何会有不同？这是由于研究的人种差异(前者主要白人，后者主要亚洲人)？还是由于这二大研究系统性差异所致？ 尽管有观察性资料提示，IgA肾病发生率与进展后果，在高加索人与亚洲人群是不一样。但迄今为止，无足够的证据提示，不同种族的IgA肾病治疗应不一样。因此，本人倾向认为，这二大研究给论不同，是由于不同研究人群的系统性差异而致。由此可见，关于免疫治疗对IgA肾病利大还是弊大，这一肾病学界最大的学术争论之一难题，可能还需要更多高质量的研究才能回答。在目前临床决策时，对IgA肾病是否选用激素或其它免疫抑制剂，可能仍需要审慎综合各种研究结果，同时结合病人具体情况而定。          

如果您有下列二项任何一项，并且持续超过3个月，那您就符合慢性肾病(CKD)的定义了:1，有任何肾脏损伤表现如血尿、蛋白尿，肾影像学如超声、CT、磁共振示形态不正常，肾穿刺组织结构不正常等。2，eGFR小于60毫升/分钟，哪怕无任何肾脏损伤表现。如果你仅仅查血eGFR小于正常值90，但在60以上，而无任何如血尿、蛋白尿，肾影像学(超声、CT等)异常，那仍然不能被诊断为CKD。而应该继续定期复查有关项目。 另外，如果你eGFR一直在正常值以上，仅仅有长期单纯性镜下血尿或B超示肾脏很小结石或小囊肿等，那也不必过度诊断为CKD，以免不必要地增加思想负担，继而影响生活质量，你只需定期复查即可！

免疫抑制治疗包括激素及其他免疫抑制剂。对IgA肾病使用激素能否有获益，以往仅有证据证明，对蛋白尿>1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿进一步下降有好处。但能否有长远肾功能的保护作用还一直未有很强证据证明。近年有两大IgA肾病免疫治疗的研究:STOP-IGA研究:该研究是国际多中心前膽随机对照(RCT)。病人随机分入免疫治疗组和对照组，(对照组仅用降压、普利/沙坦)，经三年观察期，(eGFR指标)，未发现免疫治疗有保护肾功能作用。免疫治疗组是在用降压、普利/沙坦基础上分别加用激素(在正常或轻度肾功能损害)及激素联合使用环磷酰胺(CTX)继而硫唑嘌呤维持，(在中、重度肾功能损害)。免疫治疗组的蛋白尿下降优于对照组(这仅发生在单用激素组。在激素联合免疫抑制剂组未见此作用);免疫治疗组的副作用尤其是感染发生率明显超过对照组。该研究结论:免疫治疗对IgA肾病(包括轻度至中、重度肾功能损害)无肾功能保护作用。对蛋白尿下降有利(在轻度肾功能损害组)。但须注意其感染等副作用。TESTlNG研究:这是由中国北医大肾科牵头的国际多中心研究。第一阶段研究(标准剂量激素对IgA肾病肾脏保护作用)因激素组副作用明显超过对照组(安慰剂组)而提前终止。在该研究中，IgA肾病病人经3月最大耐受量普利/沙坦治疗，蛋白尿仍大于1.0g/天，肾功能正常至重度损害(eGFR>2Oml/分钟)。随机分二组。一组用激素(0.8mg/kg/天，8周后逐渐减量，疗程6月)。另一组用安慰剂。该研究提前终止后，巳有的资料经课题组整理，发表在美国JAMA杂志。该研究结论:激素治疗比对照组在蛋白尿下降上更优;激素组比对照组可使eGFR下降或出现终末期肾衰(ESRD)的风险下降40%。    第二阶段研究(低剂量激素TESTlNGLowDose)，激素0.4mg/kg/天，加用磺胺药抗感染预防，其余方案与第一阶段研究基本不变。今年(2022)5月该研究在JAMA杂志发表。研究结果:激素(标准剂量及小剂量)除更能降低蛋白尿，对肾功能也显示出有保护作用;使用激素其副作用发生明显更高;标准剂量副作用比小剂量发生更高;激素其降蛋白尿作用在36个月后消失;其保护肾功能作用在这之后也在减少。(详见本人巳发另一短文)。综合这二大研究及其他相关研究，本人认为:1，免疫治疗(主要是激素)对降低蛋白尿有效。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。2，免疫治疗能否起到保护肾功能下降作用？在STOP-IGA研究中未显示出这种作用(无论是轻度肾损单用激素还是中重度肾损联合激素免疫抑制剂)。但在TESTING研究中，激素显示可降低肾功能下降的风险。这二大研究结论的不同是由于研究入选的人种差异(前者主要白人，后者主要亚洲人)？还是由于这二大研究系统性差异？本人倾向于后者。关于免疫治疗对IgA肾病利大还是弊大这一肾病学界最大的学术争论之一难题，可能还需要更多高质量的研究才能回答。(以往的研究大都未显示MMF、立妥昔单抗、普乐可复等有肾功能获益的足够证据)。3，肾功能不同阶段可能影响免疫治疗效果。在STOP-IGA研究中，正常或轻度肾损(eGFR>60)单用激素，可见降蛋白尿作用;而在中、重度肾损(eGFR20-59)，激素联合CTX(后续Aza维持)，未显示出降蛋白尿作用;但在TESTING研究中，无论在eGFR小于或大于50，均可显示激素获益。4，免疫治疗的风险尤其是感染的副作用不容忽视，在低eGFR的病人中更要警惕。标准剂量激素比小剂量激素(后者同时合用磺胺药预防感染)的副作用(尤其感染)要更明显。鉴于该研究证实，小剂量激素与标准剂量激素的肾保护作用无显著差别(亚组分析)，所以，如果在选择使用激素时，可能更应倾向小剂量而非标准剂量。同时，对高感染风险的病人，预防性使用抗感染药物，应引起临床医生的重视！        

免疫抑制治疗包括激素及其他免疫抑制剂。对IgA肾病使用激素能否有获益，以往仅有证据证明，对蛋白尿>1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿进一步下降有好处。但能否有长远肾功能的保护作用还一直未有很强证据证明。近年有两大IgA肾病免疫治疗的研究:STOP-IGA研究:该研究是国际多中心前膽随机对照(RCT)。病人随机分入免疫治疗组和对照组，(对照组仅用降压、普利/沙坦)，经三年观察期，(eGFR指标)，未发现免疫治疗有保护肾功能作用。免疫治疗组是在用降压、普利/沙坦基础上分别加用激素(在正常或轻度肾功能损害)及激素联合使用环磷酰胺(CTX)继而硫唑嘌呤维持，(在中、重度肾功能损害)。免疫治疗组的蛋白尿下降优于对照组(这仅发生在单用激素组。在激素联合免疫抑制剂组未见此作用);免疫治疗组的副作用尤其是感染发生率明显超过对照组。该研究结论:免疫治疗对IgA肾病(包括轻度至中、重度肾功能损害)无肾功能保护作用。对蛋白尿下降有利(在轻度肾功能损害组)。但须注意其感染等副作用。TESTlNG研究:这是由中国北医大肾科牵头的国际多中心研究。第一阶段研究(标准剂量激素对IgA肾病肾脏保护作用)因激素组副作用明显超过对照组(安慰剂组)而提前终止。在该研究中，IgA肾病病人经3月最大耐受量普利/沙坦治疗，蛋白尿仍大于1.0g/天，肾功能正常至重度损害(eGFR>2Oml/分钟)。随机分二组。一组用激素(0.8mg/kg/天，8周后逐渐减量，疗程6月)。另一组用安慰剂。该研究提前终止后，巳有的资料经课题组整理，发表在美国JAMA杂志。该研究结论:激素治疗比对照组在蛋白尿下降上更优;激素组比对照组可使eGFR下降或出现终末期肾衰(ESRD)的风险下降40%。    第二阶段研究(低剂量激素TESTlNGLowDose)，激素0.4mg/kg/天，加用磺胺药抗感染预防，其余方案与第一阶段研究基本不变。今年(2022)5月该研究在JAMA杂志发表。研究结果:激素(标准剂量及小剂量)除更能降低蛋白尿，对肾功能也显示出有保护作用;使用激素其副作用发生明显更高;标准剂量副作用比小剂量发生更高;激素其降蛋白尿作用在36个月后消失;其保护肾功能作用在这之后也在减少。(详见本人巳发另一短文)。综合这二大研究及其他相关研究，本人认为: 1，免疫治疗(主要是激素)对降低蛋白尿有效。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。 2，免疫治疗能否起到保护肾功能下降作用？在STOP-IGA研究中未显示出这种作用(无论是轻度肾损单用激素还是中重度肾损联合激素免疫抑制剂)。但在TESTING研究中，激素显示可降低肾功能下降的风险。 这二大研究结论的不同是由于研究入选的人种差异(前者主要白人，后者主要亚洲人)？还是由于这二大研究系统性差异？本人倾向于后者。关于免疫治疗对IgA肾病利大还是弊大这一肾病学界最大的学术争论之一难题，可能还需要更多高质量的研究才能回答。 (以往的研究大都未显示MMF、立妥昔单抗、普乐可复等有肾功能获益的足够证据)。 3，肾功能不同阶段可能影响免疫治疗效果。在STOP-IGA研究中，正常或轻度肾损(eGFR>60)单用激素，可见降蛋白尿作用;而在中、重度肾损(eGFR20-59)，激素联合CTX(后续Aza维持)，未显示出降蛋白尿作用;但在TESTING研究中，无论在eGFR小于或大于50，均可显示激素获益。 4，免疫治疗的风险尤其是感染的副作用不容忽视，在低eGFR的病人中更要警惕。标准剂量激素比小剂量激素(后者同时合用磺胺药预防感染)的副作用(尤其感染)要更明显。鉴于该研究证实，小剂量激素与标准剂量激素的肾保护作用无显著差别(亚组分析)，所以，如果在选择使用激素时，可能更应倾向小剂量而非标准剂量。同时，对高感染风险的病人，预防性使用抗感染药物，应引起临床医生的重视！          

本人在微医健康号2019年10月20日短文"IgA肾病免疫治疗利大还是弊大？KDlGO治疗指南最新更新版解读"中写道:"对使用激素，目前仅有证据证明，对蛋白尿>1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿进一步下降有好处。但能否有长远肾功能的保护作用还未有很强证据证明。TESTlNG研究:这是由中国北医大肾科牵头的国际多中心研究。前阶段研究(标准剂量激素对IgA肾病肾脏保护作用)因激素组副作用明显超过对照组(安慰剂组)而提前终止。在该研究中，IgA肾病病人经3月最大耐受量普利/沙坦治疗，蛋白尿仍大于1.0g/天，肾功能正常至重度损害(eGFR>2Oml/分钟)。随机分二组。一组用激素(0.6-0.8mg/kg/天，8周后逐渐减量，疗程6-9月)。另一组用安慰剂。该研究提前终止后，巳有的资料经课题组整理，发表在美国JAMA杂志。该研究结论:激素治疗比对照组在蛋白尿下降上更优;激素组比对照组可使eGFR下降或出现终末期肾衰(ESRD)的风险下降40%。(尽管原预设的肾脏终点因研究提前终止而未能显示出显著差异)。激素组副作用明显超过对照组。    现课题组推出改良研究方案:TESTlNGLowDose(小剂量激素，0.4mg/kg/天，加用磺胺药抗感染预防，其余基本不变。小剂量激素能否有降蛋白尿及保护肾功能作用？其感染等副作用能否由此(同时预防性用磺胺药)而明显降低？这有待TESTINGLowDose研究完成而证实。"今年(2022)5月该研究在JAMA杂志发表并配发编缉述评。鉴于本短文属面向普通肾病患者的科普文章，不宜过度学术化，故以下本人直接就IgA肾病用激素能否保护肾功能，对该研究作以下解读，其中包括本人个人看法。1，该研究列入的病人属高度进展风险的(平均起始eGFR61.5分钟/毫升，经3月以上最大耐受剂量普利/沙坦治疗，尿蛋白仍大于1g/天，平均2.46g/天)。2，激素(标准剂量及小剂量)除更能降低蛋白尿，对肾功能也更有保护作用。3，使用激素其副作用发生明显更高;标准剂量比小剂量发生更高。4，激素其降蛋白尿作用在36个月后消失;其保护肾功能作用在这之后也在减少。5，肾穿刺各病理参数未作为是否入选该研究的条件。后续将继续把该研究中各病理参数与激素作用之间有何相关性，作进一步分析。6，综上，本人认为:1):对高度进展风险的IgA肾病患者，如经3月或以上严格保守治疗(降压达标，最大耐受量的普利/沙坦)，蛋白尿仍大于1g/天以上，肾功能正常或巳下降，6-9月的激素治疗是合适的。其剂量可分标准剂量及小剂量。2):对非高度进展风险的IgA患者可能使用激素的获益不大，而应坚持长期规范的非免疫(保守)治疗。3)，仅有肾穿刺病理参数较重，而无其它高度进展风险(蛋白尿、eGFR下降)，是否可作为使用激素(单用或合用其它免疫抑制剂)的依据？迄今为止，无论该研究还是最新权威国际治疗指南都未明确支持。本人倾向于不单以病理参数轻重作为使用激素的依据。除非，今后有高质量的临床研究，以某个或某组病理参数为依据，随机对照证明，激素能更好地保护肾功能。4)，鉴于激素6-9月，仅对短中期(36月)尿蛋白有更好下降作用，其肾功能保护作用在此后明显减少，而高进展风险的IgA肾病患者，其肾功能下降的趋势是长期的。那是否更长时间或此后再次使用激素？其肾功能会有或无更长时间保护作用？其副作用是否会明显超过其获益？这些问题迄今为止尚未得到循证医学明确解答。本人意见倾向于对此谨慎。相反，本人更主张全程严格保守治疗(除降压达标、最大耐受量印普利/沙坦、避免肾毒药物的使用)外，列净类的药物对IgA肾病引起的慢性肾病(CKD)2-4期，应列入治疗选择。同时，期待现正在研究中的一些药物(针对IgA肾病免疫发病机制中某些靶点)被最终证明其有效性和安全性。5):对刚确诊的IgA肾病患者，如蛋白尿明显大于1g/天，又具有其他高进展风险(eGFR巳有明显下降、较严重高血压、肾穿刺病理含较多提示进展的参数)，是否可以直接使用激素6-9月？而非先严格保守治疗3月或以上，蛋白尿仍然大于1g/天才开始使用？这是该研究及迄今为止国际权威治疗指南未明确的。我个人认为，这可根据具体病人病情，结合病人详细沟通后意愿而定。6):该研究入选的IgA肾病患者eGFR20-120。权威国际治疗指南阐述道:肾小球滤过率(GFR)小于30者，推荐强化支持冶疗，不推荐激素。GFR大于30者，评估使用激素风险(是否高龄、GFR小于50、代谢综合征、病态肥胖、近期感染(结核、爱滋病毒)。用激素前须向病人详细讨论风险收益，尤其GFR小于50者。本人认为，如果病人eGFR小于30，除非符合急进性肾炎(病理含50%以上新月体并伴肾功能进行性下降)，否则，考虑到激素对此类病人的副作用会明显升高，而获益会相对有限，故一般不宜使用;而以往研究对eGFR小于50的IgA肾病患者是否可以使用激素？能否获益？各种研究存在不确定。结合该研究，本人倾向于同意，即使eGFR小于50(但大于30)，只要病人符合上述高进展风险，在与病人详细讨论风险与收益的前提下，仍然是可以使用激素的。7):该研究再次证实，使用激素会使副作用明显上升，尤其是感染包括严重甚至致命感染的发生明显上升。而标准剂量激素比小剂量激素(后者同时合用磺胺药预防感染)的副作用(尤其感染)要更明显。鉴于该研究证实，小剂量激素与标准剂量激素的肾保护作用无显著差别(亚组分析)，故在使用激素时，可能更应倾向小剂量而非标准剂量。同时，对高感染风险的病人，预防性使用抗感染药物，应引起临床医生的重视！8):其他目前常用一些免疫抑制剂是否对高进展风险的IgA肾病有肾功能保护作用？结合迄今为止的相关临床研究，本人倾向于同意权威国际治疗指南意见:不支持！

今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)对MN的诊断与治疗有多项更新。其中，MN的危险分层及治疗较前版有较显著更新。     新指南有这样一些阐述:     膜性肾病(MN)危险分层: •低危:eGFR正常，尿蛋白小于3.5g/天和血白蛋白大于30g/L。或:eGFR正常，尿蛋白小于3.5g/天或蛋白尿6月中经普利/沙坦后下降大于50%。 •中危:eGFR正常，尿蛋白大于3.5g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%; 同时，未达到高危指标。 •高危:eGFR小于60mI/分钟和/或尿蛋白大于8g/天超过6个月; 或:eGFR正常，尿蛋白大于3.5g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%。同时还须至少有下列之一: 血白蛋白小于25g/L; PLA2R抗体大于50RU/mI; 尿a1微球蛋白大于40µg/min; 尿lgG大于1µg/min; 尿B2微球蛋白大于250mg/天; 选择指数大于0.2; •极高危:危及生命的肾病综合征;或无其它原因可解释的肾功能快速下降;     根据MN危险分层治疗原则: •低危治疗:等待观察。 •中危治疗:等待观察。 或利妥昔单抗; 或CNIs(他克莫斯或环孢A，加或不加激素)。 •高危治疗:利妥昔单抗; 或CTX(环磷酰胺)+激素; 或CNIs+利妥昔单抗。 •极高危治疗:CTX+激素。 对照之前旧版指南相关阐述(见本人2020年6月14日微医网健康号)，本人体会如下: 1，低危定义范围有扩大: 除保留原定义(eGFR正常，尿蛋白小于3.5g/天和血白蛋白大于30g/L)，另有增加(或:eGFR正常，尿蛋白小于3.5g/天或蛋白尿6月中经普利/沙坦后下降大于50%)。 2，中危定义除略修改原版(eGFR正常，尿蛋白大于4.0g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%)，还删除PLA2R抗体小于50RU/ml，轻度小分子蛋白尿，选择指数及IgG参数。 增加规定(同时，未达到高危指标)。 3，高危定义除保留:eGFR小于60mI/分钟和/或尿蛋白大于8g/天超过6个月; 增加定义范围(或:eGFR正常，尿蛋白大于3.5g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%。同时还须至少有下列之一: 血白蛋白小于25g/L; PLA2R抗体大于50RU/mI; 尿a1微球蛋白大于40µg/min; 尿lgG大于1µg/min; 尿B2微球蛋白大于250mg/天; 选择指数大于0.2)。 删除(PLA2R抗体大于150RU/mI;重度小分子蛋白尿;选择指数大于0.2;尿lgG大于25Omg/天)。 4，极高危定义保留原版主要内容(危及生命的肾病综合征;或无其它原因可解释的肾功能快速下降);删除(间隔6-12月有2次重度小分子蛋白尿)。 以上新的修改更有利临床危险分层的清晰化、可操作性。尤其对PLA2R抗体及其它实验室参数对危险分层的意义作了更明确定义。 5，依据危险分层治疗: 除中危外，与旧版相同。 新版明确，中危治疗:等待观察。 或利妥昔单抗;或CNIs(他克莫斯或环孢A，加或不加激素)。 与原版相比，中危治疗明确以上三个方案并列供选择。而原版易引起不同理解(中危治疗:等待观察。立妥昔单抗;CNIs)。

         本人仔细阅读了最新权威的KDlGO治疗指南膜性肾病(MN)内容，(可参阅2020年6月14日我在微医健康号所发短文"膜性肾病(MN)该如何治疗？最新治疗指南有何更新？"),现结合本人在临床实践中日常观察及思考，对国内膜性肾病规范治疗存在的一些普遍问题，提出以下一些个人观点(这些观点可能专业性较强，也许更适合在肾病学术会议或肾病杂志上交流。但我认为，普通肾病病人通过互联网医疗平台能了解到这些观点，仍然会对病人自己有很大帮助。就象我曾就IgA肾病在微医平台上发过类似文章)。 1，新指南强调了PLA2R抗体检测的重要性:决定是否需肾穿刺;评估MN病情活动程度;用于危险分层。而国内不少医院肾科医生对临床检测血PLA2R抗体缺乏足够的重视而未广开展。新指南明确:PLA2R抗体阳性的肾病综合征病人，只要肾功能正常，无下列情况(明显不明原因快速下降趋势、高危或极高危需免疫治疗、高度疑似狼疮肾病如ANA及dsDNA免疫指标异常、经免疫治疗后无效但肾功能快速下降、此抗体巳消失但肾病综合征仍存在等)，可以不做肾穿刺(此时，可诊断为PLA2R抗体相关原发性膜性肾病)，因为有大量研究证据证明，此时，做有创伤的肾穿刺，并不能比单单测定血PLA2R抗体，对诊断及指导治疗会更有帮助。而目前国内很多医院并不测检PLA2R抗体，从而使很大一批原发性膜性肾病病人接受了本该可以不做的可能带有风险的肾穿刺。新指南还明确: PLA2R抗体相关的MN，应3-6月查一次该抗体，如高滴度(>150RU/ml)应缩短检测间隔;抗体如消失，趋于提示会MN缓解，不需额外治疗;如经3-6月治疗抗体始终存在，趋于提示MN病情持续活动，需重新考虑治疗。而国内不少医院在治疗过程中不重视定期监测PLA2R抗体滴度变化，仅满足用蛋白尿量、血白蛋白及肾功能等传统指标来评估MN病情活动程度并指导治疗方案改变。现有大量证据证明:用PLA2R抗体滴度监测来评估MN病情活动及指导治疗方案调整，要比传统指标更敏感和特异。PLA2R抗体还用于危险分层。新指南基于一些高质量研究证据，把该抗体滴度小于50RU/mI，提示MN属中危，而滴度大于150RU/ml，提示MN属高危。(危险分层中还包括其它一些参数)。但目前国内不少医院不检测此抗体，无疑对正确地给不同病人进行危险分层很不利，从而妨碍选择恰当的治疗方案。(需要解释一个疑问，不少病人见到肾组织病理报告上有PLA2R沉积，以为就是PLA2R抗体。其实，它们是二桩事。前者是肾穿刺肾组织中查到PLA2受体，如阳性，提示70一80%的病人属原发性MN。后者是血中抗体，检测它有助于决定是否需肾穿刺、评估MN病情活动程度及用于危险分层。) 2，新指南基于研究证据，对MN如何危险分层、治疗时机及具体方案选择(初始、复发、抵抗)有更明确推荐。 新指南明确强调:低危MN(eGFR正常，尿蛋白小于3.5g/天和/或血白蛋白大于30g/L。)不应免疫治疗，仅应等待观察，予非免疫治疗(支持治疗)。中危MN(eGFR正常，尿蛋白大于4.0g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%;PLA2R抗体小于50RU/mI;轻度小分子蛋白尿;选择指数<0.15;尿lgG小于25Omg/天。)应先予支持治疗(一般6个月)，如仍无效，才应考虑免疫治疗。高危MN(eGFR小于60mI/分钟;尿蛋白大于8g/天超过6个月;PLA2R抗体大于150RU/mI;重度小分子蛋白尿;选择指数大于0.2;尿lgG大于25Omg/天。)应立即开始免疫治疗。极高危MN(危及生命的肾病综合征;无其它原因可解释的肾功能快速下降;间隔6-12月有2次重度小分子蛋白尿。)应立即开始CTX(环磷酰胺)治疗。目前国内不少肾科单位，对MN应进行危险分层及相应不同治疗方案认识不足。表现在对许多低危MN病人立即予免疫治疗;或者对中危病人，未经半年左右非免疫(支持)治疗，匆忙开始免疫治疗。这可能主要源于对原发性MN疾病特点认识不足:约有30%MN可自己缓解，也就是说，这部分病人不用激素及免疫抑制剂，肾病也会自己好了。从MN发病到自行好转的时间，最短约3个月，但大多数要6个月，少部分病人要9个月甚至12个月后才会自行缓解。另外约有30%病人，尽管蛋白尿会长期存在，不出现上述病人那种"自行缓解"，但肾功能却能长期(可长达十几年)不下降。也就是说，整个肾病病程呈相对良性化，无严重肾病併发征，不大可能出现肾功能进展至终末期。如对这部分轻、中危的MN进行免疫治疗，无很强的研究证据证明病人会获益，反而，有大量证据证明免疫治疗会引起严重副作用(感染、骨髓抑制、肝肾损害、心血管事件等)。而还有另外约30%的膜性肾病，它不光始终不出现自行缓解(自发好转)，而且肾功能会每年下降(有时呈无原因快速下降)，直至最终降到终末期，需要透析或换肾;这部分病人往往蛋白尿很多，在6个月的保守治疗中没有下降趋势或仅有轻微下降(仍大于8g/天); 部分病人还有高凝致血栓形成等致命的併发征。对以上这些高危及极高危膜性肾病，应立即开始免疫治疗！因有大量证据证明，对这部分MN病人立即给予免疫治疗的收益(肾功能下降的减缓、蛋白尿的减少使血栓形成等致命併发征减少)会远超治疗的风险。当然，目前国内MN治疗方案的不规范，也与中国目前国情有一定关系。许多病人对正规医学信息掌握有限，而医生日常工作压力又很大，在制定治疗方案前与患者、家属充分交流往往会不够。如果给低、中危MN患者仅仅等待观察及支持治疗(降压、普利/沙坦、他汀、限盐利尿、有高凝状况时抗凝等)，很多时候病人往往会失望而去，自行寻找更"积极、更高明"的医生去"治好"自己的肾病了。在这种情况下，不少医生也很无奈，只好表现出"我也足够的积极和高明"，尽管心中也知道，按规范，是不该现在就开始免疫治疗的，但自我安慰道:看着病人去别处接受可能更不规范的治疗，还不如在自己掌控下，至少用的是规范的免疫方案。何况，早点还是晚点开始免疫治疗，也不能死抠指南吧？总有个体化吧！医生总也允许有个人经验、灵活决策是吧！ 3，新指南对免疫治疗方案推荐:中危MN:(等待观察6月后)美罗华(利妥昔单抗);CNIs(他克莫斯或环孢A)。高危治疗:(立即开始)美罗华;CTX(环磷酰胺);CNIs+美罗华。极高危治疗:(立即开始)CTX。 从中可见，新指南明确提升了美罗华在MN一线免疫治疗方案中地位(可用于中、高危MN);强调了CTX在肾功能快速下降等极高危MN治疗方案中地位。新指南仅推荐在中危MN中可用CNls，在高危MN推荐CNls合用美罗华。以上各种推荐均基于多项相对高质量的研究证据。目前国内大多单位，对利妥昔单抗的重要地位尚缺乏足够认识。免疫抑制剂选择大多还偏重CTX或CNls。对高危MN单用CNIs可能会疗效不佳也往往不够认识。尤其对极高危MN强调CTX的独特作用也往往缺乏重视。此外，许多其它的目前权威MN治疗指南无推荐的免疫抑制剂(包括据说有免疫抑制的草药制剂)，在不少单位也常见使用。4，新指南强调:MN病人不管PLA2R抗体和/或TSHD7A抗体存在与否，均应详细筛查有关继发因素。继发性的病因有狼疮肾病、乙肝或丙肝相关肾病、肿瘤相关肾病及药物如非甾体消炎药等。国内大多肾科医生都会注意筛查这些继发因素，因为，继发性MN的治疗与原发性会有根本不同。有时，继发的病因会很隐匿，或在肾病发病很久后才显现可疑迹象。实事求是地看，忽视MN继发因素的追查乃至漏诊，在国内不少单位仍不罕见。综上所述，国内MN治疗应该说仍存在不少不规范之处。在大的学术单位，情况要明显好得多，因为，这些单位学术水准相对高，对国际前沿新研究、新进展、新指南接受更及时，形成科里各成员医疗行为规范更有力、更自觉。相信，随着更多专家在学术杂志、会议及新媒体(如微医等网上医疗平台)更多地解读国际权威治疗指南，国内MN治疗现状一定会更快地与国际先进水平接轨，从而更好地造福国内广大膜性肾病病人。最后，需解释一点。国际权威治疗指南，大多是由国际某专业学术组织，定期组织专家工作组，复习迄今为止的各种临床研究，按证据力度排序，对该领域重要的诊断与治疗项目给出各种级别的推荐意见。正式在学术杂志发表前，往往还会广泛听取各国专家、学者、医生的反馈意见，多次修订。每隔数年，会根据新出现的研究证据，专家工作组会予内容更新。故各国临床医生大都会很重现本专业的权威治疗指南的更新。因为，其中大都基于最强的研究证据。尽管，我们都认识到，临床医学研究永远不会一劳永逸，不断会有新的更强的研究证据出来，挑战甚至推翻老的指南中的推荐，故权威指南要不断更新。我们临床医生要有现代循证医学的坚实背景，保持开放态度，不断知识更新，自觉地用迄今为止的最佳研究证据指导临床实践，结合病人具体病情及专家经验，尊重病人意愿，从而制定出最符合病人利益的方案，并在实施后，不断地实时评估疗效及副作用，不断地调整。而在整个过程中，病人要充分参与治疗方案的选择决策，充分汲取最大的信息，理性思考，与专家形成良好的合作伙伴，长期规范随访、规范治疗，相信您一定会得到最佳的治疗效果！

布地奈德是一种局部高效的糖皮质激素，主要用于支气管哮喘。新近研发出一种口服的靶向释放布地奈德制剂(TRF-布地奈德)，可在药物到达回肠末端再释放，从而，在局部形成较高的药物浓度，而进入血液到达全身的药物较小(小于10%)，故对回肠末段粘膜形成较强的抗炎症、阻断免疫反应作用，而全身激素副作用要比口服泼尼松(强的松)或静脉甲强龙等制剂要小。IgA肾病发病机制现被认为与粘膜(上呼吸道尤其回肠)免疫紊乱有关。抑制了这些部位的粘膜免疫炎症，可能会使IgA肾病得到控制。从理论推导，如果直接作用于粘膜局部的激素应该比全身作用的激素制剂更有效，副作用更小。2017年国际医学杂志发表了NEFlGAN研究。该研究是欧洲多中心随机双盲安慰剂对照研究。病人先经6个月最大耐受量的普利/沙坦治疗，尿蛋白仍大于0.75g/天(eGFR大于45亳升/分钟)，随机分为高剂量(16mg)、低剂量(8mg)及安慰剂对照组。治疗9月，再观察3月。在9月治疗结束时(共149人)，用药组的尿蛋白比治疗开始前下降24.4%(高剂量组:27.3%;低剂量组:21.5%)。安慰剂组上升2.7%。治疗相关副作用各组无差别。该研究显示，该药对lgA肾病(巳经6个月最大剂量普利/沙坦治疗蛋白尿仍大于0.75g/天，肾功能分期在3A以上)有降低蛋白尿功能。副作用较小。本人对该研究的评价:应属较高质量多中心RCT研究。但该研究观察期仅9月，仅把尿蛋白下降作为研究终点(此为软终点又称为间接终点。而lgA肾病研究中更重要的是肾功能下降的保护作用。要得出有无肾功能保护，观察终点应该是硬终点又称直接终点(血肌酐翻倍或eGFR下降达到或超过50%;进入透析或移植;因肾病死亡)。观察期一般均要大于2.5-3.0年。观察病人数大多要高得多。迄今为止，许多口服普通激素方案，在大多数以观察蛋白尿下降的研究中，都被证明有效(可使经过最大耐受量普利/沙坦治疗后尿蛋白仍大于1g/天的IgA肾病病人蛋白尿进一步下降)。但是否能保护肾功能下降？至今尚无肯定结论。目前正在进行的国际多中心随机双盲安慰剂对照研究(国内北京大医院牵头组织，我院也参加的"小剂量Testing研究"，硬终点、三年以上观察期)正在进行中。等待日后该研究结束，可能对激素在IgA肾病肾功能保护上倒底有无作用，可作出明确结论。(可参阅我在微医健康号所发短文:肾炎不用激素、免疫抑制剂，那岂不是不治本吗？IgA肾病免疫治疗利大还是弊大？KDlGO治疗指南最新更新版解读)。您若证求是否要用此药我的看法，我个人意见如下:1，此药仅证明对IgA肾病有下降蛋白尿作用。自今为止，还未见后续该药对肾功能保护的临床研究发表。2，该药理论上比口服全身用药激素副作用小，但目前仍无与普通激素作疗效及副作用的对照研究。尤其是，正在进行中的小剂量Testing研究，如能证实小剂量普通激素对IgA肾病肾功能有保护作用，副作用不比安慰剂组更大，那么，TRF-布地奈德这样的昂贵得多的药物是否值得使用？如要想在IgA肾病中得到广泛应用，那一定要有更强的研究证据，证明该药相对于小剂量普通激素，在治疗有效性和安全性更有优势。3，目前该药在中国内地尚未上市(据称很快会上市)。如果在此药巳上市前提下，您若属IgA肾病现规范治疗推荐该用激素的病人(经3月以上降压达标、最大剂量普利/沙坦等治疗，尿蛋白仍大于1g/天，eGFR大于30ml/分钟)，但又有使用较大剂量普通激素相对高风险(如病态肥胖、糖尿病等)，如您又有经济条件，可不考虑高昂得多的治疗费用(或日后该药进入医保)，那我会推荐您使用TRF-布地奈德。综上所述，尽管作为医生或病人，可以对该药可能在今后IgA肾病治疗中抱有一定希望，但仍应持审慎态度。所以，我还是建议您，目前仍应该按照目前循证医学证据强度排序而制定的治疗推荐规范治疗。(可参阅我在微医健康号所发短文:lgA肾病该如何治疗？最新治疗指南有何更新？我是IgA肾病患者，要吃羟氯喹吗？我是慢性肾病(CKD)患者，要吃达格列净来保护肾功能下降吗？)。

慢性肾病(CKD)是指肾脏有各种慢性损害或肾小球滤过功能(eGFR)下降小于60毫升/分钟(大于3个月)的一组疾病。在中国现有一亿多人患CKD。其病因一般分为糖尿病肾病及非糖尿病肾病二大类。后者包括各种原发性肾炎(其中以IgA肾炎占首位)、高血压肾病、高尿酸性(痛风性)肾病、多囊肾、梗阻性肾病、药物损害性肾病、遗传性肾病、狼疮性肾病、其它自身免疫疾病引起的肾病、肿瘤性肾病(包括浆细胞病)以及原因不明的等等。CKD的主要危害有二种: 一是导致肾功能逐渐下降(除了部分很轻的CKD病人，可能肾功能长期不出现明显下降)，最终进入终末期肾功能衰竭，而需终身透析(血透或腹透)或肾移植。二是随着肾功能下降，会使心血管併发征(如心梗、中风、猝死等)发生率比正常人高好多倍！(可参阅我2019年6月17、18日微医健康号所发短文:您如何知道您巳患上慢性肾脏病(CKD)？您知道CKD如何分期吗？CKD最主要由哪些病因引起的？沉默的杀手--西开弟(CKD)来了！)CKD的治疗主要包括:1，原发的肾脏病因治疗(如控制糖尿病、有些类型肾炎需激素或免疫抑制剂、控制高血压、解除肾梗阻等等)。2，延缓肾功能进展治疗(如降压达标、普利/沙坦、避免使用肾毒药物等)。3，纠正严重肾功能下降引起的各种代谢紊乱(如贫血、酸中毒、血钙磷甲状旁腺素异常、营养不良等)。4，防治心血管併发征(如戒烟、他汀、阿斯匹林等)。5，终末期透析及肾移植。(可参阅我2019年月19、20日及此后微医健康号所发短文:为什么规范治疗慢性肾病的原发病，是保肾的重要措施？慢性肾病的保肾措施最重要是哪几项？我有慢性肾病，要吃哪些保肾药？我血肌酐已400，要透析了吗？什么是内瘘？为什么要提前做好该手术？腹透好还是血透好？我该选哪种？换肾好还是透析好？)至于达格列净，它属钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。(同属此类药物还有卡格列净、恩格列净)。此药能促使肾脏排出葡萄糖，降低血糖。现有很多临床研究证实此药除能控制二型糖尿病外，还能减少合併心衰及其他心血管併发征的风险。今年刚发表达格列净DAPA-CKD 三期临床研究结果。该研究是国际多中心随机双盲安慰剂(RCT)研究。该研究证明:对CKD2一4期(肾功能轻至重度损害)的病人(含二型糖尿病及非糖尿病肾病)，达格列净使用(平均使用2.4年)组比安慰剂组病人，其肾功能恶化、心血管或肾病死亡风险下降达39%。治疗组严重不良事件发生率小于对照组。此研究的发表，为CKD治疗领域带来很大新的希望。目前，既使CKD病人经严格降压达标、规范使用普利/沙坦药物、避免使用肾损害药物等治疗，不少病人的肾功能仍呈持续下降，其进入终末期肾衰及因肾病、心血管死亡的风险仍很高。肾病界医生及患者迫切希望有新的药物能被证实可进一步减缓肾功能下降速度、减少因肾病及心血管死亡风险。该研究结果不仅证明达格列净对合併二型糖尿病的CKD病人有心肾保护作用，对非糖尿病肾病(其中，以IgA肾病、高血压肾病为主)也同样显示有效。说明，其心肾保护作用并非通过降低血糖的机制引起。据其它研究，可能与其可改善肾组织缺氧、抗炎症、抗纤维化有关。目前，达格列净在国内仅列为医保糖尿病二线用药。但随着一系列高质量临床研究的发表，国际上权威指南巳把此类药物列为二型糖尿病合併心衰、肾病、高危心血管併发征的一线用药。随着DAPA-CKD的研究发表，完全有理由相信，此药可在CKD的治疗中发挥重要的作用。就象普利/沙坦类药物在肾病中应用的历史。一开始作为降压药在糖尿病肾病及非糖尿病肾病发挥治疗作用，此后，被大量临床研究证实，既使是血压正常的CKD病人，普利/沙坦也有心肾保护作用(尤其蛋白尿增多病人)。但普利/沙坦在重度肾功能损害(CKD4期及未透析的5期)时，由于可有高血钾及血肌酐快速上升副作用，其使用受到限制。而达格列净被证明，既使CKD4期病人也可安全使用并心肾获益。您若征求我作为一位可以说是资深并崇尚循证医学的肾病专家意见，是否要使用达格列净，我个人建议如下:1，如您属二型糖尿病病人，只要合併CKD，不管肾病是否属糖尿病肾病，我都建议使用。尤其慢性肾病较重、肾功能下降风险较大或心血管高风险病人。2，如您无二型糖尿病，只要慢性肾病较重，虽然经规范治疗(严格血压达标、普利/沙坦等)，肾功能下降风险仍较大或心血管高风险病人，我也建议使用。如因肾功能重度损害或高血钾而无法使用普利/沙坦的病人，更应考虑使用。3，如您属非二型糖尿病的CKD病人，慢性肾病较轻，肾功能下降及心血管风险较低;或已经目前降压、普利/沙坦规范治疗后肾功能下降已相当缓和平稳;或有反复慢性尿感、肾畸形等病史(列净类药物因尿糖排出增加可致尿路感染发生率上升)，我建议您可不急于使用。4，如您属非二型糖尿病的CKD病人，现刚诊断为较重的慢性肾病，肾功能下降及心血管风险较高，只要当地医保政策或个人经济状况允许，如您愿意在严格降压达标、规范使用普利/沙坦、避免使用肾损害药物的同时，立即开始使用达格列净，我也赞同。5，关于循征证据强度。DAPA-CKD及其它相关研究，无论从样本数(数千乃至上万例)、多中心、随机、安慰剂对照、观察时间(数年)、心、肾硬终点等因素判断，都属高质量临床研究，证据力度都很强。至于有些人会质疑:此类大型临床研究，都由大型制药公司资助，会否存在由于利益导向，而使研究结果产生偏差。尽管，对此，我们的确应保持一定的警惕。但一般而言，此类国际多中心临床研究的科学性和严谨性是有保证的。参加研究的各中心专业人士，都经过严格的规范临床研究的训练;都有一整套严格的临床研究的制度保障;制药公司的临床研究资助也受到内部及外部(如美国FDA)的严密监控，其明显违规或干扰临床研究结果的行为是会受到高度法律震慑和限制的。故应该对这些临床研究结论保持信心。当然，目前的临床研究结论也要受到更多的检验。随着更多的临床研究开展，期待有更多列净类药物使CKD病人获益的高质量证据出现。因该类药物使用中相关副作用的监测及处理、在重度肾功能损害中剂量调整、如何评判CKD肾功能下降及心血管併发征风险程度等存在很复杂很专业因素，故建议您应该在有经验的专家指导下决定是否使用及如何使用列净类药物。

羟氯喹是一种抗疟药。它具抗炎、免疫调节作用，现主要用在风湿免疫性疾病如类风关、系统性红斑狼疮等疾病。在肾病领域，最主要用在狼疮性肾病，因为有大量临床研究证明:此药可减少狼疮肾病复发及狼疮肾病进展。故权威国际治疗指南明确:狼疮肾病患者，羟氯喹只要无禁忌征都需使用。因有视网膜副作用，故每年需做一次眼底检查。 至于在IgA肾病中能否使用？现相关临床研究还很少。北医大第一医院肾内科在2019年国际杂志发表了他们的研究。60名IgA肾病患者(eGFR大于30ml/分钟，尿蛋白经3月以上最大耐受量普利/沙坦治疗仍大于0.75-3.5g/天)，随机分为羟氯喹组及安慰剂组，观察6个月，发现羟氯喹组(30人)尿蛋白下降50%，明显超过安慰剂组(30人，尿蛋白下降14.8%)。除有个别过敏等，未发现羟氯喹明显副作用。 但该研究仅观察6个月，仅观察尿蛋白下降指标。对IgA肾病研究，更重要是观察长期肾功能保护的疗效。这就需要长时间(一般均需要三年以上)观察，观察指标也不能是蛋白尿这样的软终点(又称间接终点)，而需是血肌酐翻倍(或eGFR下降大于50%)、进入透析或移植这样的硬终点(又称直接终点)。这需要的样本量也要足够大(需远远超过该研究的样本量，方能有足够的统计学效能)。另外，该研究仅为国内一个中心(单中心)所做的工作。如果要使羟氯喹在IgA肾病中应用的有效性和安全性得到更明确，显然，需更多国内乃至国际多中心随机对照研究(RCT)，观察时间更长、样本量更大、以肾病硬终点为主要观察指标。(参阅我2019年11月12日微医健康号所发短文:肾炎不用激素、免疫抑制剂，那岂不是不治本吗？)。 那么，在目前，作为一个IgA肾病患者，能否使用羟氯喹呢？尽管，现在的研究仅观察到它能进一步降蛋白尿，但蛋白尿下降，对肾功能保护总归会有好处是吧？ 对此，我作为一位相对保守型的肾病专家(参阅我2019年8月4日微医健康号所发短文:保守型vs激进型专家的方案，您更愿采纳哪种？)，建议如下: 1，首先，您应按目前最新IgA肾病国际权威治疗指南，严格降血压(靶目标小于120/80)、最大耐受量的普利/沙坦、生活方式改变、心血管防治(戒烟、他汀、阿斯匹林)。这些措施在降低蛋白尿、保护肾功能下降及减少心血管併发征方面有很强的临床研究证据支持(循证证据很强)，且安全性良好，性价比很高，应该在专家指导下逐项严格执行，定期评估，长期坚持！另外，不滥用偏方草药及其它肾损害药物，这对保护肾功能下降也很重要。(参阅我2020年6月11日微医健康号所发短文:lgA肾病该如何治疗？最新治疗指南有何更新？)。 2，如您经以上治疗3个月以上，尿蛋白仍大于1g/天，肾功能属CKD3期以上(eGFR大于30)，如无使用激素的高风险情况，并且您与医生巳详细讨论了激素使用的利弊得失并愿意使用，那我建议您接受6月激素方案。因为，该方案被多数临床研究证明能有效降低蛋白尿，尽管激素是否能保护肾功能下降，这还正在临床研究中(参阅我2019年10月20日微医健康号所发短文:IgA肾病免疫治疗利大还是弊大？KDlGO治疗指南最新更新版解读)。 3，如您符合上条使用激素情况，但使用较大剂量激素有高风险如病态肥胖、糖尿病等，那可选择小剂量激素合用吗替麦考酚酯(MMF)方案，因中国内地有研究证明，该方案比标准激素方案降蛋白尿作用相同，但激素副作用减少。当然，应注意MMF引起感染、血细胞下降、肝损等副作用。此外，须指出，MMF能否保护肾功能下降，目前并未得到高质量临床研究证实。权威指南也明确不支持根椐肾穿刺病理指标作为使用激素及MMF等免疫抑制剂的依据(参阅我2019年10月19日微医健康号所发短文:IgA肾病用MMF有效吗？最新更新版国际权威治疗指南解读(修改);我2019年10月19日微医健康号所发短文:我是病理较重的IgA肾病，该如何治疗？最新版国际治疗指南解读)。 4，如果您巳经做到了以上第一项严格规范治疗;第二及三项方案或者无效，或者由于各种原因未能采用，尿蛋白仍持续大于1g/天，在这种情况下，能不能使用羟氯喹呢？我个人意见:只要您对以上羟氯喹的研究结果及局限性(包括此药可能的视网膜、过敏、神经、消化系统及肝损等副作用)有充分了解，有强烈意愿使用，我会尊重病人您的意愿使用。我会应切观察使用后疗效及副作用。这是符合循证医学原则:由最佳临床证据指导，按证据强度由高到低排序;结合病人个体化病情及专家经验;尊重病人意愿(参阅我2019年7月29日微医健康号所发短文:"循证医学"是什么意思？我一个病人要知道它吗？)。 羟氯喹是一种抗疟药。它具抗炎、免疫调节作用，现主要用在风湿免疫性疾病如类风关、系统性红斑狼疮等疾病。在肾病领域，最主要用在狼疮性肾病，因为有大量临床研究证明:此药可减少狼疮肾病复发及狼疮肾病进展。故权威国际治疗指南明确:狼疮肾病患者，羟氯喹只要无禁忌征都需使用。因有视网膜副作用，故每年需做一次眼底检查。 至于在IgA肾病中能否使用？现相关临床研究还很少。北医大第一医院肾内科在2019年国际杂志发表了他们的研究。60名IgA肾病患者(eGFR大于30ml/分钟，尿蛋白经3月以上最大耐受量普利/沙坦治疗仍大于0.75-3.5g/天)，随机分为羟氯喹组及安慰剂组，观察6个月，发现羟氯喹组(30人)尿蛋白下降50%，明显超过安慰剂组(30人，尿蛋白下降14.8%)。除有个别过敏等，未发现羟氯喹明显副作用。 但该研究仅观察6个月，仅观察尿蛋白下降指标。对IgA肾病研究，更重要是观察长期肾功能保护的疗效。这就需要长时间(一般均需要三年以上)观察，观察指标也不能是蛋白尿这样的软终点(又称间接终点)，而需是血肌酐翻倍(或eGFR下降大于50%)、进入透析或移植这样的硬终点(又称直接终点)。这需要的样本量也要足够大(需远远超过该研究的样本量，方能有足够的统计学效能)。另外，该研究仅为国内一个中心(单中心)所做的工作。如果要使羟氯喹在IgA肾病中应用的有效性和安全性得到更明确，显然，需更多国内乃至国际多中心随机对照研究(RCT)，观察时间更长、样本量更大、以肾病硬终点为主要观察指标。(参阅我2019年11月12日微医健康号所发短文:肾炎不用激素、免疫抑制剂，那岂不是不治本吗？)。 那么，在目前，作为一个IgA肾病患者，能否使用羟氯喹呢？尽管，现在的研究仅观察到它能进一步降蛋白尿，但蛋白尿下降，对肾功能保护总归会有好处是吧？ 对此，我作为一位相对保守型的肾病专家(参阅我2019年8月4日微医健康号所发短文:保守型vs激进型专家的方案，您更愿采纳哪种？)，建议如下: 1，首先，您应按目前最新IgA肾病国际权威治疗指南，严格降血压(靶目标小于120/80)、最大耐受量的普利/沙坦、生活方式改变、心血管防治(戒烟、他汀、阿斯匹林)。这些措施在降低蛋白尿、保护肾功能下降及减少心血管併发征方面有很强的临床研究证据支持(循证证据很强)，且安全性良好，性价比很高，应该在专家指导下逐项严格执行，定期评估，长期坚持！另外，不滥用偏方草药及其它肾损害药物，这对保护肾功能下降也很重要。(参阅我2020年6月11日微医健康号所发短文:lgA肾病该如何治疗？最新治疗指南有何更新？)。 2，如您经以上治疗3个月以上，尿蛋白仍大于1g/天，肾功能属CKD3期以上(eGFR大于30)，如无使用激素的高风险情况，并且您与医生巳详细讨论了激素使用的利弊得失并愿意使用，那我建议您接受6月激素方案。因为，该方案被多数临床研究证明能有效降低蛋白尿，尽管激素是否能保护肾功能下降，这还正在临床研究中(参阅我2019年10月20日微医健康号所发短文:IgA肾病免疫治疗利大还是弊大？KDlGO治疗指南最新更新版解读)。 3，如您符合上条使用激素情况，但使用较大剂量激素有高风险如病态肥胖、糖尿病等，那可选择小剂量激素合用吗替麦考酚酯(MMF)方案，因中国内地有研究证明，该方案比标准激素方案降蛋白尿作用相同，但激素副作用减少。当然，应注意MMF引起感染、血细胞下降、肝损等副作用。此外，须指出，MMF能否保护肾功能下降，目前并未得到高质量临床研究证实。权威指南也明确不支持根椐肾穿刺病理指标作为使用激素及MMF等免疫抑制剂的依据(参阅我2019年10月19日微医健康号所发短文:IgA肾病用MMF有效吗？最新更新版国际权威治疗指南解读(修改);我2019年10月19日微医健康号所发短文:我是病理较重的IgA肾病，该如何治疗？最新版国际治疗指南解读)。 4，如果您巳经做到了以上第一项严格规范治疗;第二及三项方案或者无效，或者由于各种原因未能采用，尿蛋白仍持续大于1g/天，在这种情况下，能不能使用羟氯喹呢？我个人意见:只要您对以上羟氯喹的研究结果及局限性(包括此药可能的视网膜、过敏、神经、消化系统及肝损等副作用)有充分了解，有强烈意愿使用，我会尊重病人您的意愿使用。我会应切观察使用后疗效及副作用。这是符合循证医学原则:由最佳临床证据指导，按证据强度由高到低排序;结合病人个体化病情及专家经验;尊重病人意愿(参阅我2019年7月29日微医健康号所发短文:"循证医学"是什么意思？我一个病人要知道它吗？)。

狼疮肾炎好发于青、中年女性。不少病人有强烈的生育要求。但妊娠会诱发及加重狼疮肾炎症状;妊娠后期容易出现严重高血压、先兆子痫;妊娠会加重狼疮病人的肾功能损害;狼疮肾炎病人如怀孕，因存在红斑狼疮各种抗体，故流产的概率会大大高于正常人;此外，用于狼疮肾炎的很多药物，可能有致畸、影响胎儿发育的副作用。那么，怎么对策是最规范的呢？ 今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)这样阐明: •狼疮肾炎如仍在活动，或病人仍在使用致畸性药物，应避免妊娠。 •病人如欲妊娠，至少要在狼疮肾炎活动控制6月后。 •为减少妊娠併发征风险，在妊娠整个期间，羟氯喹应持续使用，同时，孕期16周即应开始使用小剂量阿斯匹林。 •激素、羟氯喹、硫唑嘌呤(AZA)、CNIs(环孢素A、普乐可复)可安全使用。(其它如CTX、MMF、美罗华、普利/沙坦等不可使用)。 因此，强烈建议您在考虑决定下列问题之前寻找有经验的专家咨询:能否妊娠？何时妊娠？如何用药？专家会评估您的狼疮肾炎活动状况、肾功能状况、妊娠对胎儿及母亲的风险状况、如何调整合适的药物等。您可与专家充分讨论，选择最适合您病情及意愿的方案！

肾病病人，尤其是有大量蛋白尿，往往血脂会升高。而这会引起诸如中风、心肌梗塞等严重心血管病(CVD)併发征。此外，慢性肾病(CKD)心血管危险性比正常人群会高出很多。而他汀药物除能通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白起到减少心血管事件作用，还可以通过抗炎症、动脉粥样斑块稳定等作用，使CKD病人心血管併发征大大下降。故之前国际KDlGO关于CKD高脂血症治疗指南曾明确:CKD病人(非透析)如合併CVD多项危险因素，不管血脂水平如何，应坚持长期他汀药物治疗;如透析病人则不推荐开始他汀治疗(但如巳在透析前开始使用，可不必停用)。其理由是基于一些临床研究证明，在CKD非透析病人中使用他汀，可减少心血管死亡及事件，而在透析病人中未发现有此保护作用。 今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)对肾小球疾病高脂血症治疗有多项更新。新指南有这些阐述: •对肾病综合征(NS)的高脂血症，尤其对NS治疗无反应者且含CVD高危因素包括高血压、糖尿病，应予降脂治疗。 •对肾小球疾病合併CVD高危因素，应该考虑把他汀作为一线药物使用。 •起始用他汀(及调整剂量)或抗炎症治疗后4-12周后应查血脂及相关他汀安全性指标(以后每3-12月一次)，以评估病人对生活方式改变、他汀的依从性及药物安全性。 •如对他汀不能耐受或动脉粥样硬化高危病人用最大耐受量他汀，但仍未使低密度脂蛋白或甘油三酯达标者，可用非他汀降脂药物。 对照本人在去年8月10日微医健康号上发的短文:慢性肾病要用他汀、阿斯匹林吗？本人体会如下: 1，新指南仍强调对肾病合併高脂血症的治疗。尤其是持续大量蛋白尿伴CVD高危因素如高血压、糖尿病。 2，新指南推荐他汀作为一线治疗用药。 3，新指南建议定期查血脂及其他指标(如肝功能、肌酶等)以评估服药依从性及药物安全性。 4，新指南推荐在不能耐受他汀或严重高脂血症(大剂量他汀仍无效)，可换用或合用非他汀降脂药。 因为，肾病病人的高脂血症治疗有其复杂性，所以建议您要在有经验的专家指导下，坚持生活方式改变(饮食、运动、减体重、戒烟酒等)，坚持长期服药，不随意自行停药！尽管他汀有些副作用如肝酶升高、肌肉损伤(肌酶升高)。但这些副作用发生率很低。总的看安全性非常好！而病人心血管获益非常大！只要定期复查肝功能、肌酶等指标，您就完全可以放心地使用他汀了！

 狼疮性肾病(LN)是国内最常见的继发性肾病，尤其好发于青、中年女性。LN一般均需作肾穿刺，因不同病理分型的LN治疗及发展均可不同。其中，最常见的是3型及4型，其次是3+5及4+5型(以上这些类型又可统称为"增生性LN"。再其次是5型(膜性)。今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)对LN治疗有多项更新。新指南有这样一些阐述: 病理3、4型LN: •诱导治疗:CTX、或MMF •标准激素:(0.25-0.5g冲击，口服0.6-1.0mg/kg(最大不>80mg/天)。6周(w)时20mg，8w时15mg，12W时10mg，>12w，5-7.5mg。 •小剂量激素:冲击同上。口服20一25mg，20、15、10、7.5、5、2.5mg。 •维持治疗:MMF(起始维持0.75-1.0，2次/天)。 •如不能耐受、无法获得或拟妊娠，改AZA。 •如以上二药均不耐受，可用CNIs。 •此上二阶段(诱导+维持)不宜<36月。 5型LN: •肾病综合征:激素+任意之一(MMF、CTX、CNIs、美罗华、AZA)。 •如活动性LN诱导疗效不佳: 1，确认依从性。 2，检查药物剂量、浓度。 3，可考虑再肾穿(慢性化？TMA？) 4，换另一种一线用药(CTX换MMF或相反)。 5，如对上述两种一线用药均抵抗，可考虑: A:MMF+CNls B:加美罗华 C:延长CTX静脉冲击疗程。 对照本人在去年7月17、18日微医健康号上发的5篇短文:我刚被诊断狼疮性肾炎，能不做肾穿刺吗？狼疮肾炎该如何非免疫治疗？狼疮肾炎该如何免疫治疗？如何预防及治疗狼疮性肾炎复发？狼疮性肾炎可自己停用激素吗？本人体会如下: 1，新指南对3、4型狼疮肾炎诱导治疗，仍推荐激素+CTX或MMF;但维持治疗更推荐MMF(因比AZA更少复发)。仅在不能耐受、无法获得或拟妊娠时，才改AZA来代替MMF。 2，新指南对活动性LN诱导疗效不佳者，建议确认病人治疗依从性;检查药物剂量、浓度;考虑再次肾穿;推荐换另一种一线用药(CTX换MMF或相反)。 3，新指南对难治性LN(一线用药均抵抗)推荐:MMF+CNls;加用美罗华;延长CTX静脉冲击疗程。4，新指南对羟氯喹和其它支持治疗仍予强调。 因为，LN的治疗有高度复杂性及风险性，所以建议您要与有经验的专家充分讨论，选择最适合您病情及意愿的方案！同时，在专家指导下，密切复查肝肾功能、血尿、尿蛋白定量、血白蛋白、血常规、血糖、血补体、SLE相关自身抗体等指标！自我监测血压。实时评估及调整免疫及非免疫(支持)治疗方案。只有这样，才能更好地达到LN完全缓解、减少复发、保护肾功能、减少激素和免疫抑制剂治疗的各种併发征！

 膜性肾病(MN)是临床常见的一种肾小球病变类型。从发病机制上可分原发性(免疫因素引起的)和继发性的(狼疮肾病、乙肝或丙肝相关肾病、肿瘤相关肾病及药物如非甾体消炎药等)原因引起。常表现血尿、蛋白尿(常可达到肾病综合征范围，血白蛋白会明显降低、明显水肿)、高血压，部分重症病人肾功能可快速下降、血栓形成(下肢、肾静脉或肺动脉)。今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)对MN检查和治疗有多项更新。新指南有这样一些阐述: •MN病人不管PLA2R抗体和/或TSHD7A抗体存在与否，均应详细筛查有关继发因素。 一、PLA2R抗体检测意义: •PLA2R抗体如阴性，应作肾穿刺。 •PLA2R抗体如阳性且肾功能正常，可不做肾穿刺;但如有下列情况应作肾穿:考虑要免疫治疗;肾功能(eGFR)快速且无原因可解释地下降;临床病程不同寻常;血清免疫指标尤其抗核抗体阳性;免疫治疗无反应且肾功能快速下降;PLA2R抗体消失但肾病综合征仍始终存在。 •PLA2R抗体相关的MN，应3-6月查一次该抗体，如高滴度(>150RU/ml)应缩短检测间隔;抗体如消失，趋于提示会MN缓解，不需额外治疗;如经3-6月治疗抗体始终存在，趋于提示MN病情持续活动，需重新考虑治疗。 二、MN危险分层: •低危:eGFR正常，尿蛋白<3.5g/天和/或血白蛋白>30g/L。 •中危:eGFR正常，尿蛋白>4.0g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降>50%;PLA2R抗体<50RU/mI;轻度小分子蛋白尿;选择指数<0.15;尿lgG<25Omg/天。 •高危:eGFR<60mI/分钟;尿蛋白>8g/天超过6个月;PLA2R抗体>150RU/mI;重度小分子蛋白尿;选择指数>0.2;尿lgG>25Omg/天。 •极高危:危及生命的肾病综合征;无其它原因可解释的肾功能快速下降;间隔6-12月有2次重度小分子蛋白尿。 三、根据MN危险分层治疗原则: •低危治疗:等待观察。 •中危治疗:等待观察。美罗华;CNIs。 •高危治疗:美罗华;CTX;CNIs+美罗华。 •极高危治疗:CTX。 四、MN复发治疗: •用美罗华缓解后复发:再用美罗华。 •用CNIs缓解后复发:用美罗华(可合用或不合用CNls)。 •用CTX缓解后复发:用CTX;用美罗华(可合用或不合用CNls)。 五、MN抵抗治疗: •用美罗华抵抗(无缓解): 肾功能稳定者用CNls+美罗华。三月后如无反应，用CTX; 肾功能下降者用CTX。 •用CNIs抵抗(无缓解): 肾功能稳定者用美罗华。三月后如无反应，用CTX; 肾功能下降者用CTX。 •用CTX抵抗(无缓解): 肾功能稳定者用美罗华。三月后如无反应，用CTX; 肾功能下降者用CTX。 (如上述治疗后对CTX、美罗华仍无反应者，新指南未给予明确推荐，仅建议此时应咨询专业医学中心)。 对照本人在去年7月23、24日微医健康号上发的2篇短文:膜性肾病怎么治疗？膜性肾病可单用激素吗？本人体会如下: 1，新指南强调了PLA2R抗体检测的重要性:决定是否需肾穿刺;评估MN病情活动程度;用于危险分层。 2，新指南基于研究证据，对MN如何危险分层、治疗时机及具体方案选择(初始、复发、抵抗)有更明确推荐。 3，新指南明确强调:低危MN不应免疫治疗;中危MN应先予支持治疗，如仍无效，才应考虑免疫治疗。 3，新指南明确提升了美罗华在MN一线免疫治疗方案中地位;强调了CTX在肾功能快速下降等极高危MN治疗方案中地位。 4，新指南不推荐在高危MN中单用CNls(但推荐CNls合用美罗华)。 因为，MN的治疗有高度复杂性及风险性，所以建议您要与有经验的专家充分讨论，选择最适合您病情及意愿的方案！同时，在专家指导下，密切复查肝肾功能、血尿、尿蛋白定量、血白蛋白、血常规、血糖、PLA2R抗体、小分子蛋白尿、尿lgG等指标！自我监测血压。实时评估及调整免疫及非免疫(支持)治疗方案。只有这样，才能更好地达到MN病情缓解、减少复发、保护肾功能、减少免疫治疗及MN本身的各种併发征！

FSGS是临床常见的一种肾小球病变类型。从发病机制上可分原发性(免疫因素引起的)和继发性的(由基因缺陷及药物、感染、肥胖、高血压等原因引起)。常表现血尿、蛋白尿(如达到肾病综合征范围，血白蛋白会明显降低、明显水肿)、高血压、肾功能可下降。今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)对FSGS治疗有多项更新。新指南有这样一些阐述: •肾穿后明确FSGS，如尿蛋白(UP)>3.5g/天，血白蛋白(ALB)<30g/L，病理呈广泛足突融合，应考虑原发性FSGS，给予免疫治疗。 •如治疗无效:查相关基因。 •如UP>3.5g/天，ALB>30g/L，或UP<3.5，有或无低蛋白血症，应查继发因素; 查基因; 支持治疗(降压、最大耐受量普利/沙坦、生活方式改变、心血管防治(戒烟、他汀、Asp); 观察; 如肾病综合征恶化，予免疫治疗。 FSGS的免疫治疗: •初治病人首选激素。 •不耐受大剂量激素的病人可选下列之一: CTX CNls(环孢素A、普乐可复) MMF(单用或合用小剂量激素)。 •针对频繁复发、激素依赖: CTX(以往未用、病人愿意)、否则:美罗华、CNls、MMF。 •激素抵抗病人: CNIs，>6月。 •如仍无效或不能耐受，考虑再肾穿;  替代方案:MMF+大剂量地塞米松、美罗华、ACTH。 •继发FSGS可由以下引起: HIV、CMV、HCV等病毒;药物(抗病毒、雷帕、CNIs、海洛因、锂、干扰素、NSAIDs);肾单位减少:(肾发育不良、老年、返流肾病……);肾单位正常(肥胖、原发肾炎、糖尿病、高血压)。 结合本人在去年8月1、2日微医健康号上发的三篇短文:什么情况下，要考虑我的"FSGS"是继发性可能大？ 我刚肾穿刺明确FSGS，一定要作基因检测吗？原发性FSGS该如何规范治疗？本人有如下体会: 1，新指南强调只有肾病综合征、考虑原发性FSGS，才给予免疫治疗。 2，新指南把美罗华新列入针对频繁复发、激素依赖的选择(CTX、美罗华、CNIs、MMF)。 3，对激素抵抗病人，经CNIs治疗>6月，如仍无效或不能耐受，新指南把美罗华列为替代治疗之一。 4，新指南不建议普遍检查 FSGS相关基因，仅建议在以下情况下检查: 考虑是原发性FSGS免疫治疗无效; 或考虑继发性FSGS进行继发因素排查。 因为，FSGS的治疗有高度复杂性及风险性，建议您要与有经验的专家充分讨论，选择最适合您病情及意愿的方案！同时，在专家指导下，密切复查肝肾功能、尿蛋白定量、血白蛋白、血钾、血常规、血糖等指标！自我监测血压、体重、尿量。实时评估及调整免疫及保守方案。只有这样，才能更好地达到FSGS完全缓解、减少复发、减少长期激素依赖、减少免疫治疗的各种併发征！

微小病变(MCD)是引起原发性肾病综合征的主要病理类型之一。儿童、老年好发。病情对大剂量激素常敏感(有效)。但有部分病人可表现出反复复发或激素依赖。今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)对MCD该如何免疫治疗有多项更新。新指南有这样一些阐述: •MCD初治:首选激素。 •不耐受大剂量激素的病人可选下列之一: CTX CNls(环孢素A、普乐可复) MMF(单用或合用小剂量激素)。 •针对MCD肾病综合征频繁复发或激素依赖者，可选: CTX(如以往未用过该药、病人愿意使用)。 否则，可选下列之一: 美罗华、CNls、MMF。 本人注意到新指南把美罗华新列入MCD肾病综合征频繁复发或激素依赖者的推荐选择用药;CTX仍然列为优先选择。 因为，MCD的免疫治疗有高度复杂性及风险性，建议您要与有经验的专家充分讨论，选择最适合您病情及意愿的方案！同时，在专家指导下，密切复查肝肾功能、尿蛋白定量、血白蛋白、血钾、血常规、血糖等指标！自我监测血压、体重、尿量。实时评估及调整免疫方案。只有这样，才能更好地达到MCD完全缓解、减少复发、减少长期激素依赖、减少免疫治疗的各种併发征！

肾病综合征往往有水肿。有些水肿甚至可很严重。除下肢、全身皮肤水肿，有些病人可有大量胸水、腹水、心包积液。因此，除了肾病综合征病因治疗(例如有些病人需激素、免疫抑制剂)，水肿的治疗也很重要！ 今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)对肾病综合征水肿治疗有多项更新。新指南有这样一些阐述: •严格限盐<2g/天。 •利尿剂2次/天比1次/天更合适！ •应逐渐加大利尿剂量至有效。 •肾功能愈差，利尿剂剂量可愈大！ •如速尿(呋塞米)效果不佳，可换成托拉塞米！ •在使用以上利尿剂时，可联合噻嗪类/醛固酮拮抗剂。 •如对以上利尿剂抵抗的病人，可使用阿米洛利(amiloride) •可静脉推注或静脉输注速尿或托拉塞米。 •可速尿(托拉塞米)静脉合用白蛋白输注。 •可用血液超滤、血液透析来治疗严重水肿。 对照本人在去年8月1日微医健康号上发的短文:我在肾病水肿时使用利尿剂时应注意什么？本人有如下体会: 1，新指南更加强调限盐的重要性！(<2g/天)。 2，新指南对各种利尿剂的选择、剂量、联合、使用途径和方法有更加明确推荐。 3，对以上经严格限盐、各种利尿剂治疗后仍呈严重的水肿患者，新指南推荐可选用速尿(或托拉塞米)静脉合用白蛋白输注、血液超滤、血液透析来治疗。 因为肾病综合征的水肿治疗很复杂，所以，建议您在有经验的专家指导下，规范使用利尿剂及其它治疗。在治疗期间应密切复查肾功能、血钾、钠、氯！自我监测血压、体重、尿量。只有这样，才能使您的肾病水肿更好地消退、更少的併发征！