张敏

周凡 李想 张敏Castleman’s Disease，即卡斯特曼病，大概很多人都没有听说过这种疾病，那么这是一种什么病呢？卡斯特曼病，是一个叫Castleman的医生在1956年发现的，又称巨大淋巴结增生，是一种罕见的具有不同临床表现和病理特征的反应性淋巴组织增生性疾病，简单来说，这个疾病的主要表现就是淋巴结肿大。目前卡斯特曼病病因不明，但有研究表明其发生与感染人疱疹病毒8（HHV-8）和人免疫缺陷病毒（HIV）、免疫系统功能紊乱、白介素6（IL-6）的过度分泌等因素有关，其发病机制尚不明确。武汉协和医院血液内科张敏卡斯特曼病除了侵犯淋巴组织，还可以侵犯淋巴结外组织，如眼部、咽部、胸膜、胰腺、肝脏等。根据肿大淋巴结的病理活检，可分为3种类型：透明血管型，浆细胞型和混合型（一个淋巴结内同时有透明血管型和浆细胞型两种表现）。卡斯特曼病还可以根据受累淋巴结的数目分为单中心型和多中心型，单中心型即只有一个淋巴结或者一个区域的淋巴结肿大，而多中心型就是疾病累及的淋巴结超过一个区域。临床上，单中心型卡斯特曼病患者多发于30-40岁，多表现为单个淋巴结的肿大，常见于头颈部，全身症状较少见。多中心型卡斯特曼病患者多发于50-60岁，表现为多个淋巴结肿大及多脏器受累，并伴长期发热、全身乏力、消瘦、血细胞减少、高免疫球蛋白血症等全身症状。此外，正电子发射断层显像（PET/CT）是协助诊断的有效影像学检查，因为卡斯特曼病可表现高代谢性特征。卡斯特曼病的治疗和预后与疾病类型有关，单中心型卡斯特曼病手术治疗即可获得良好疗效，且预后良好；而多中心型卡斯特曼病治疗较为复杂，且预后较差。大多数单中心型患者通过手术切除肿大淋巴结可达到治愈，对于不能完全切除或者身体状况不适宜手术治疗的患者，可采取单纯放疗或联合化疗的疗法。多中心型患者可选择化疗、自体干细胞移植、抗病毒治疗、高效抗逆转录病毒疗法、免疫调节剂治疗、靶向治疗等。HHV-8和HIV感染的患者可以抗病毒治疗；患者也可应用糖皮质激素、干扰素-α、沙利度胺等免疫调节剂进行免疫调节治疗；随着靶向治疗的兴起，在卡斯特曼病中，CD20阳性的患者可使用抗CD20单抗（利妥昔单抗）治疗，IL-6分泌过度的则可使用抗IL-6或IL-6抗体单抗治疗等；常规治疗方案失败的患者可考虑自体干细胞移植。

蔡思思 李想 张敏华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科2017年8月，一个对于大多数人来说平平无奇的日子，然而对于骨髓纤维化（MF）等骨髓增殖性疾病（MPN）患者来说，却是一个值得鼓舞欢欣的日子。这一天，他们翘首以待多时的磷酸芦可替尼终于在中国上市了！芦可替尼是目前国内唯一可以获得的、针对骨髓增殖性疾病（尤其是合并骨髓纤维化）的JAK2-STAT途径的靶向治疗药物，目前已被欧洲肿瘤内科协会（ESMO）、英、德、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的骨髓纤维化治疗药物。现在，让我们通过解答几个大众较为关心的问题，揭开芦可替尼神秘的面纱，一起简单了解一下这一治疗骨髓纤维化疾病的利器吧。武汉协和医院血液内科张敏1.对于大多数人来说，骨髓纤维化是一个较为陌生的名词，单从字面上来看，并不容易引起人们对于肿瘤性疾病的联想。然而，骨髓纤维化的本质却为一种恶性的血液肿瘤增殖性疾病，它是一种由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重地影响造血功能所引起的一种骨髓增殖性疾病。除了原发性骨髓纤维化外，真性红细胞增多症和原发性血小板增多症于后期也会出现骨髓纤维化。骨髓纤维化患者会出现一系列造血系统异常的症状，例如贫血，白细胞与血小板数量异常以及髓外造血引起的巨大脾脏。合并巨脾的患者可出现腹胀，早饱，以及门静脉高压。根据骨髓纤维化的有关研究与指南，骨髓纤维化患者的整体中位生存期为5-7年，高危骨髓纤维化患者的中位生存期只有约2-3年，甚至有部分病人会向急性白血病方向转归。即使一些低危的患者生存期较长，但随着病情的发展其生活质量也会有所影响。2. 芦可替尼的作用机制是什么？它在治疗骨髓纤维化有什么独到之处吗？芦可替尼是一种口服的JAK2-STAT通路抑制剂，JAK-STAT通路在骨髓造血的过程中起重要的调节作用。JAK的本质为一种酪氨酸激酶，在细胞内与造血生长因子受体相结合。当造血生长因子与其受体结合后，激活与造血生长因子受体偶联的JAK蛋白激酶，激活的JAK蛋白激酶可传导信号从而活化STAT通路，进而调节相关基因的表达。在生理情况下，JAK蛋白激酶介导多种造血生长因子如促红细胞生成素，促血小板生成素的生长调节作用。JAK2、CALR或者W515L基因的突变会导致JAK2蛋白异常活化，使得JAK-STAT途径持续激活，从而使得髓系造血细胞对于造血生长因子过度敏感而导致髓系造血失调。芦可替尼作为JAK2-STAT通路的抑制剂，可以特异性的抑制因为上述3种基因（JAK2,CALR或者W515L）突变导致的JAK2-STAT信号通路失常，从而起到靶向治疗、改善症状、提高生活质量的目的。芦可替尼于2010 年被首次报道对 MF 患 者 有 效以来，有越来越多的临床试验数据证明其在延长生存期，改善患者生存质量上的作用：缩小脾脏、减轻输血依赖和改善骨髓纤维化的相关症状。不仅如此，芦可替尼与现有常规MF治疗药物相比，可显著延长患者的总体生存期。迄今为止，芦可替尼已经成为欧洲肿瘤内科学会，英德美综合网络指南所推荐的治疗骨髓纤维化的药物，更在2015年获得了《2015年原发性骨髓纤维化诊治指南中国专家共识》的推荐。值得一提的是：英国骨髓纤维化研究和诊治指南（2014）［16］ 将芦可替尼作为以下患者的首选：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。3. 芦可替尼的副作用有哪些？影响治疗吗？芦可替尼的副作用一般为：贫血、血小板减少或者感染，但是极少需要停药，一般并不影响治疗。在一项亚洲多个国家和地区参与的评价芦可替尼对亚洲MF患者有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中（A2202研究），研究者对于63例被纳入的中国患者进行了一年的随访，按照美国卫生及公共服 务部、国立卫生研究院、国家癌症研究所联合发布的不良反应常用术语标准(CTCAE)4．03版进行不良反应评估。尽管部分患者出现了贫血和血小板减少的不良反应，但都能通过暂时停药、调整芦可替尼剂量或输血进行纠正，没有一例患者因贫血而终止治疗。仅1例患者因血小板计数降低、1例患者因血小板减少症终止治疗治疗。治疗过程中，患者平均体重增加、脾脏缩小、全身症状改善，多数患者获得了骨髓纤维化程度的改善或者维持（结果已发表）。4. 芦可替尼的价格多少？是否已经进入医保报销范围吗？目前国内上市的磷酸芦可替尼（捷格卫）规格为5mg*60片 / 盒，价格为8000元一盒。虽然目前尚未纳入医保，但是捷格卫全球患者援助项目已经于2017年8月在中国正式启动，符合条件的患者可通过本人的项目医生向中华慈善总会(CCF)申请部分药品援助。尽管异基因造血干细胞移植术是目前唯一可以治愈骨髓纤维化的手段，然而，并非所有患者都有条件（比如合适的供者、年龄、经费等因素受限）或者可以耐受移植。因此，芦可替尼作为一种靶向针对发病机制的药物，可以明显改善患者的症状、提高其生活质量、并延长其生存期，是所有骨髓增殖性疾病，尤其是合并骨髓纤维化患者的福音。

蔡思思李想张敏武汉协和医院血液内科张敏华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科大家都害怕血细胞减少，白细胞、红细胞、血小板减少通常是令人揪心的事情。但是，血细胞持续增多超过正常水平太多，过犹不及，也会出现很多并发症和问题，需要大家尽快就诊血液科门诊，积极诊治。今天，我们就来了解下导致血细胞异常增多的骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）的前世今生吧！与经典型慢性粒细胞白细胞（CML）不同，骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)是BCR-ABL基因阴性的、以一系或多系骨髓细胞异常增殖/扩增为特征的克隆性造血干细胞疾病。包括：真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)以及原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)。诊断MPN，除血常规和骨髓检查非常重要外，分子生物学和细胞遗传学更加具有诊断特异性价值，而基因相关的检查是MPN中大家最想了解的、也是较为难懂的一部分。所以，今天，我们着重介绍一下MPN的相关基因突变及其在疾病进展、预后中的作用。1.JAK2V617F基因突变JAK2突变已成为WHO分类、NCCN指南和其他各大国际国内指南肯定的骨髓增殖性肿瘤的重要诊断依据，约95%的真性红细胞增多症（PV）患者以及50%-60%的原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）患者均检测到JAK2的突变。对于不满足WHO诊断标准的病例，JAK2 V617F基因的突变提示有潜在发展为MPN的风险，或可以考虑为亚临床型MPN。JAK2V617F突变不仅对于MPN的诊断具有特异性，也影响着MPN患者的预后：高突变负荷的真性红细胞增多症（PV）以及原发性血小板增多症（ET）患者，具有较高水平的血红蛋白和白细胞，巨脾及血栓事件发生率更高，后续继发骨髓纤维化（PMF）、转化为白血病的概率增高。2.JAK2第12号外显子突变JAK2第12号外显子的突变主要见于JAK2V617F突变阴性的PV患者。与JAK2 V617F突变阳性的PV患者相比，这类患者的红细胞增生更为明显且伴有EPO水平下降、血小板以及白细胞计数降低，但是，此类患者在并发血栓事件、继发PMF及转化为白血病的风险和后期死亡率等方面无显著差异。3.MPL外显子10突变MPL位于染色体1p34,包括12个外显子,编码血小板生成素受体,是巨核细胞生长和存活的关键因素。MPL突变最常见的两种突变为W515L和W515K，存在于15%的JAK2 V617F突变阴性的MPN患者，其中5%的ET及10%以上的PMF患者可有此突变。MPL突变可以和JAK2 V617F突变同时发生。与JAK2 V617F突变阳性的ET患者相比，MPL突变的ET患者血小板计数较高，巨核细胞增生更为显著，血清EPO水平也较高，血栓形成以及向PMF转化的风险增高。四、CALR外显子9突变CALR基因编码钙网蛋白，这是一种在调节细胞增殖分化凋亡等方面起着重要作用的与钙离子结合的内质网蛋白。与MPN相关的CALR突变为外显子9的插入、缺失或同时存在。约70%的JAK2和MPL突变阴性的ET和PMF患者存在CALR突变，而于PV患者中少见。CALR基因第9号外显子突变分为2种类型：1型突变表现为体细胞52 bp缺失；2型突变则表现为5 bp的插入。在我国PMF患者中，2型突变的患者较1型突变的患者预后更差。CALR基因突变阳性的PMF患者红细胞输注依赖发生率较低、生存率较高。在我国ET患者中, CALR突变的患者与JAK2突变患者相比，血小板计数更高,而白细胞计数、粒细胞计数及血红蛋白含量较低，危险分层较低，预后相对较好。五、JAK2/MPL/CALR突变三阴性在MPN中还有一类这样的患者，JAK2/MPL/CALR突变均为阴性，称作三阴性患者，与前述3种突变阳性的患者相比，三阴性PMF患者转化为白血病的概率更高,生存期也最短，预后也更差。六、其他分子标志在MPN中的作用尽管在MPN患者的诊断以及预后评估中，JAK2、W515L和CALR基因突变检测具有非常重要的意义。但是，其他分子异常也有着一定的参考价值。例如，在PMF患者中，组蛋白修饰基因ASXL1合并CALR基因突变的患者生存期减短，而仅有ASXL1却没有CALR基因突变的患者预后最差。合并RNA剪接体成分基因SRSF2突变者预后差,合并SF3B1突变者预后较好,而U2AF1突变不直接影响患者预后。TP53及IKZF1突变多为MPN的晚期事件，TP53突变协同JAK2V617F突变被视为MPN向白血病转化的高风险指标，并成为已经转化为白血病患者的不良预后因素。总之，在MPN发病机制中,基因突变一直是研究的热点，在科研人员和临床医生的不断努力下，对MPN相关基因突变的认识也在不断深入。未来，探索基因突变在MPN发生以及演变中的作用将有助于攻克MPN治疗的难关。

多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一，骨髓瘤细胞可侵犯骨髓导致血细胞减少（包括贫血和/或血小板减少），侵犯骨骼系统导致骨质破坏、骨质疏松、骨折及溶骨性病变。 全球每年大约有75万人患有多发性骨髓瘤，并且数字还在不断攀升，其中仅有30%的患者生存可以超过5年，是所有肿瘤患者中长期生存率最低的肿瘤之一。武汉协和医院血液内科张敏 传统的化疗方案（包括VAD、MP等方案）疗效有限，不能从根本上改善患者的完全缓解率、无病生存时间和总生存率。万珂作为第一个蛋白酶体抑制剂，其作用机制泛素-蛋白酶体通路理论荣获2004年诺贝尔化学奖，开拓了多发性骨髓瘤治疗的新途径。它阻断通过蛋白质的降解，开启了肿瘤细胞通向凋亡的大门。与传统化疗相比，万珂达到更高的完全缓解，能显著延长初治、复发及难治性多发性骨髓瘤患者的生存时间。此外，万珂也能通过促使激活成骨细胞，抑制破骨细胞，降低患者本身的M蛋白水平等方式，改善多发性骨髓瘤患者的骨病，贫血，肾衰，高钙血症等症状。 正是因为万珂临床的卓越疗效，它获得了2004年度全美最佳肿瘤化合物奖，2005年度制药界最高殊荣——盖伦奖。

地西他滨在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中的应用 李想 张敏 华中科技大学附属协和医院血液病研究所 摘要：遗传学研究发现血液系统肿瘤疾病的发生、发展过程中DNA异常甲基化发挥了重要作用，基因启动子区CpG岛甲基化时会抑制部分抑癌基因及DNA修复基因，导致正常细胞生长、分化失去正常调控形成肿瘤。抑癌基因P15、促凋亡基因BNIP3等异常甲基化１与MDS、AML发生发展有密切关系，所以针对性纠正异常甲基化可能成为血液系肿瘤疾病治疗的新靶点。地西他滨是一种甲基转移酶抑制剂，可激活白血病细胞中因异常甲基化而静止的肿瘤抑癌基因，如P15、P16。已有的研究结果显示地西他滨适用于IPSS评分系统中或高危MDS患者、复发难治性MDS、MDS转化的AML、老年白血病患者；低危的MDS患者，地西他滨可改善其输血依赖、提高生活质量。但在高危MDS及难治/复发AML中地西他滨与传统化疗药物及其他靶向药物的联合应用仍需进一步的研究。 关键词：骨髓增生异常综合症 急性髓系白血病 地西他滨 甲基转移酶抑制剂 急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的发病机制涉及多阶段、多因素，单独的基因事件（例如基因突变或等位基因缺失）并不能解释MDS/AML的病程，基因改变与表观遗传修饰可能共同导致了MDS/AML的发生和发展，特别是MDS向白血病转化。2003年２Christiansen等发现AML和MDS患者pI5INK4B基因甲基化升高，且甲基化提示预后较差，这些研究为MDS及AML的去甲基化药物治疗提供了理论依据。地西他滨化学名为5-氮杂-2'-脱氧胞苷，是一种2'-脱氧胞苷类似物，是特异性DNA甲基转移酶抑制剂，主要作用于细胞周期S期，通过引发DNA去甲基化在体内、外激活一系列抑癌基因达到治疗效果；且具有剂量双重效应：（1）低剂量时经磷酸化修饰后掺入ＤＮＡ，然后与ＤＮＡ甲基化转移酶共价结合，不可逆抑制DNMT，发挥去甲基化作用，重新激活异常甲基化的抑癌基因，促进细胞分化，减少增殖以及促进瘤细胞凋亡；（2）高剂量时导致DNA交联，抑制DNA合成并产生细胞毒作用。地西他滨还能有效激活肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体通路，最终诱导ＡＭＬ细胞凋亡；同时还能够通过ＣｐＧ二核苷酸去甲基化作用诱导肿瘤细胞ＣＤ８０基因表达，最终实现诱导Ｔ细胞协同刺激分子，促进细胞毒性Ｔ细胞发挥作用。本文就地西他滨在MDS和AML中的应用进行阐述。 1、地西他滨在AML中的应用 AML起源于造血干细胞，病情凶险，病死率高，易复发。有统计研究显示老年人群AML的发病率较年轻患者明显增高，尤以MDS/MPD转化的AML疗效最差，患者的平均生存期仅2个月。老年患者常合并心脑血管等脏器并发症，对化疗耐受性差，这些因素都会导致老年AML预后不佳。将标准化的化疗方案进行减量后应用或应用小剂量阿糖胞苷以及CAG等预激方案是目前老年AML传统的治疗方法，无论采用哪种方法均不能显著改善老年AML的预后。由于地西他滨在治疗ＭＤＳ中取得明确的疗效，人们将目光转向对ＡＭＬ的治疗，特别是老年ＡＭＬ及复发难治性ＡＭＬ。然而，地西他滨单药治疗ＡＭＬ的疗效并不乐观，临床有效率低于３０％。为了提高疗效，人们一直探索具有互补或协同作用的联合方案：地西他滨（20mg/ｍ２/d共3-５天），联合CAG方案（阿克拉霉素+阿糖苞苷+集落刺激因子），或者HAG方案（高三尖杉酯碱+阿糖苞苷+集落刺激因子），或者联合DA/IA方案（柔红霉素/去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷、集落刺激因子）。比较了上述联合治疗方案与传统治疗方案在治疗老年转化型AML的疗效，发现地西他滨联合化疗不仅具有良好的安全性，而且总有效率更高，具有统计学意义（63.3% vs 23.5%）。不仅如此，研究表明：具有不良预后因素的复杂核型也能从地西他滨治疗中获益。在地西他滨治疗组中，４例具有复杂核型，其中３例（≧３个染色体异常）获得CR，有效率为７５％，另外一个具有６个复杂核型未获得缓解；而传统治疗组５例复杂核型中无一例获得CR。这与Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ４等针对具有不良或中等遗传学预后因素的老年ＡＭＬ的研究结果相似，并且地西他滨组的生存期明显长于传统组，差异有统计学意义。２组间的不良反应相似，差异无统计学意义，均为由骨髓受抑所引起的粒细胞减少、血小板减少、肺部感染等不良反应，同样Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ的研究也发现，地西他滨治疗的安全性与支持治疗、小剂量阿糖胞苷治疗相比差异无统计学意义，提示：地西他滨单药或联合其他药物治疗老年ＡＭＬ是安全、可以耐受，可作为老年转化型AML的首选方案；同时，一系列关于地西他滨在老年ＡＭＬ中的应用均证实了其可行性及安全性5,6。 复发难治型白血病目前仍是困扰临床医师的难题，传统大剂量化疗如ＦＬＡＧ、大剂量阿糖胞苷等方案再诱导缓解率２５％－５７％，但治疗相关病死率达３２％，尤其不适合多次化疗后造血储备差、心肺功能异常的患者。地西他滨对柔红霉素耐药的AML细胞株具有抑制作用７，这为地西他滨在难治复发白血病的临床应用提供了理论基础。ＣＨＯＷＤＨＵＲＹ８等报道１２例复发难治性ＡＭＬ采用地西他滨（20mg/m2/d, d1-5）与吉姆单抗（3mg/m2/d, d6,9,12）联合治疗，５例获CR（４２％）。ＳＯＮＧ９等对20例复发难治的AML患者给予地西他滨（15mg/m2/d, d1-5）联合ＡＡ（阿克拉霉素＋阿糖胞苷）（５＋５）方案化疗，11例患者完全缓解（55%）；国内也比较了地西他滨分别联合ＤＡＧ、ＣＡＧ、“３＋７”三种方案在复发难治ＡＭＬ的有效性及安全性，结果显示：地西他滨联合ＤＡＧ方案ＯＲＲ率最高达４７.７％，中位生存期最长达７.５个月，可能与去甲基化增加了化疗药物的敏感性有关。多项研究表明：地西他滨联合化疗对复发难治ＡＭＬ有较好的治疗作用，然而联合化疗药的最佳时序及剂量仍存在争议。地西他滨联合化疗后骨髓抑制出现时间晚，粒细胞缺乏时间长，平均缺乏时间１８ｄ，其最低点在化疗后１２ｄ，感染概率大，应及时住层流病房，有真菌感染史等高危感染患者应给予二级预防。 二、地西他滨在MDS中的应用 MDS是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，其骨髓内细胞呈增生状态，同时或先后出现红细胞、粒细胞和巨核细胞的发育异常，可导致进行性、难治性外周血细胞减少。发病机制尚未完全阐明，目前认为多阶段的基因改变与表观遗传修饰共同参与了这一过程，最终导致MDS表型异质性、无效造血及向白血病转化。1997年ｕｃｈｉｄａ等２发现高危MDS患者ＰＩ５ＩＮＫ４Ｂ基因甲基化的频率较低危患者更高，2003年Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ等发现AML和MDS患者该基因甲基化升高，且甲基化提示预后较差，这些研究为MDS的去甲基化药物治疗提供了依据。最初, 地西他滨被FDA批准用于治疗MDS基于的是美国D-0007III期临床实验１１。该研究中地西他滨治疗组（15mg/m2/d）×３获得了３０％的临床反应率，ＣＲ率为９％，明显优于支持治疗组。不过随后有多项研究证实适当降低总剂量及增加给药天数可能使患者受益，20mg/m2/d连续５天静脉滴注可获得51%的临床反应率及34% 的CR率。该方案被许多机构认可，并且认为至少治疗３个疗程才可评估有效率。Michael Lu¨bbert12等进行的III期随机临床实验表明显示：相对于对照支持治疗组，地西他滨治疗组（15mg/m2/d, d1-3，6周为一循环）的高危ＭＤＳ患者的无病生存期明显延长，且向白血病转化时间明显延长（1年转化率22% v 33%，2年转化率30% v43%），地西他滨治疗组患者的生活质量显著提高，年龄小于75岁和MDS患病时间超过３个月的患者更易从中获益。此外，减低剂量的地西他滨(15mg/m2/d, d1-3)治疗能减轻、甚至摆脱低危MDS患者的输血依赖13，明显提高其生活质量，改善预后，延长生存期。有研究显示地西他滨似乎对血小板减少的患者具有很好的疗效，接受地西他滨治疗的中/高危MDS患者血小板的反应率为７０％，并且５８％患者在第一个周期后就有治疗反应，中位生存时间为２５个月，明显高于无反应者，可能与去甲基化作用促进巨核细胞成熟与血小板释放有关14,15。地西他滨是细胞周期依赖性药物，需要足够的治疗周期以达到临床最大效果，并且对地西他滨有反应的患者可表现出持续的临床缓解。Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ11等对比了地西他滨的３种应用方案：20mg/m2/d，静滴，d1-5; 10mg/m2/d, 静滴，d1-10; 10mg/m2/d, 皮下注射，d1-5。结果表明第一种方案疗效最佳。因此，地西他滨可用于MDS的所有亚型，地西他滨干扰的时间越早，患者获益越多，且需要足够的治疗疗程，患者一旦受益，地西他滨可持续应用。 三、讨论 DNA甲基化状态改变是引起肿瘤的一个重要因素，包括基因组甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化水平的异常升高导致基因组的不稳定和抑癌基因的不表达。地西他滨可克服核型不良所带来的预后不良，对于伴有复杂核型或5/7号染色体异常的初治或复发难治的AML/MDS均可以考虑选择去甲基化药物单药或联合其他药物治疗为后续的移植治疗创造时机。近年来去甲基化药物治疗已逐步成为MDS、复发难治及老年ＡＭＬ患者的一项重要治疗选择。DNMT抑制剂是通过影响基因甲基化状态，从表观遗传学来调控基因的表达。以DNMT抑制剂为基础的联合治疗是目前治疗老年AML、复发难治AML、MDS转化而来的AML的有效手段。对于MDS，过去认为只有获得完全缓解的患者才能改变自然病程，但目前研究表明AML和MDS患者在初次治疗时就采用靶向治疗，即使不能获得完全缓解若获得造血改善也能改变自然病程。地西他滨作为抗血液系统恶性肿瘤药物在中国的应用日益广泛，且使众多患者受益。地西他滨的主要不良反应为：骨髓受抑所致的感染和出血、3-4级血液学不良反应、3-4级感染，1-2级非血液学不良反应包括：感染、出血和血尿，予以抗感染、输注红细胞、血小板等支持治疗后均可度过抑制期，且与传统化疗方案的不良反应间的差异无统计学意义。虽然ＤＮＭＴ抑制剂的临床应用已有数十年的历史，但对该药治疗作用的研究仍在延续。 １、范蕊芳，刘相富，方志刚，等．地西他滨治疗骨髓增生异常综合征10例疗效观察『J]新医学，2011，(12 )：786— 788 ２、Müller A， Florek M． 5-azacytidine /azacitidine ［ J］ ． Recent Results Cancer Res， 2010， 184: 159- 170． ３、郝杰，王艳煜，刘振宇，等．地西他滨联合预激方案和传统治疗方案治疗老年ＭＤＳ／ＭＰＤ 转化的急性髓系白血病的疗效和安全性的比较研究　ｄｏｉ ： １０． １３２０１ ／ ｊ ．ｉｓｓｎ．１００４ －２ ８０６． ２０１４．０１．００５ ４、ＫＡＮＴＡＲＪＩＡＮ Ｈ Ｍ， ＴＨＯＭＡＳＸ Ｇ， ＤＭＯＳＺＹＮＳ －ＫＡ Ａ，ｅｔ ａ ｌ ．Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｏ ｐ ｅｎ －ｌａｂ ｅ ｌ ，ｐ ｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌｏｆｄｅｃｉｔａｂｉｎｅｖｅｒｓｕｓｐ ａｔｉｅｎｔｃｈｏｉｃｅ， ｗｉｔｈ　ｐ ｈ ｙ ｓｉｃｉａｎａｄｖｉｃｅ， ｏｆｅｉｔｈｅｒｓｕ ｐｐ ｏｒｔｉｖｅｃａｒｅｏｒｌｏｗ－ｄｏｓ ｅｃ ｙ ｔ ａｒａｂｉｎｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｌｄｅｒｐ ａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ　ｎｅｗｌ ｙｄｉａ ｇ ｎｏｓｅｄａｃｕｔｅ ｍｙ ｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［ Ｊ］ ．ＪＣｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ ， ２０１２， ３０ ５、王磊，徐政永，吴冰等，地西他滨单药治疗老年急性髓细胞白血病的临床观察doi：i0 ．13 2Ol／ i．issn ．1004 28 06 ．2 0 15． 11．0 13 ６、　施兵，黄晓军，地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效分析，doi：10．3969／ j．i ssn．1003-9198．2015．08．009 ７、熊暮瑁，肖若芝，阮星星，等．地西他滨对 白血病 Kasum i一 1 细胞的毒性作用及其机制研究[ J]_新 医学，2012，43( 5)：331— 333 ８、C H O W D H U R Y S， S ER O PIA N S， M A R K S PW ． Decitabine cornbined w ith fraetionated gemtuumab ozogamiein therap y in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia[ J】 ． AmJH a c m atol， 2009 ， 84(9)： 599- 600 ． ９、SO N G LX ， X U L， L I X ， et a 1 ． C linical outcom e of treatment　w ith a co m b in ed 　regimen of decitabine and aelaeinomyein／ cytarabine for patients w ith refractory acute m yeloid leukem ia[ J1． Annals of H em atology， 20 12， 9 1(12)： 1879—1886 １０、郝杰，王黎，王艳煜，等　地西他滨联合DAG方案等三种方案治疗复发、难治急性髓系白血病疗效的比较分析，DOI：10 3760／ema．j．issn．0253—2727．2014．06．001 １１、Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS,et al. Decitabine improves patient　outcomes　 i n myelodysplastic syndromes: Results of a phase Ⅲ　randomized study[J]. Cancer, 2006,106(8):1794-1803. １２、Michael Lu¨bbert, Stefan Suciu, Liliana Baila，Low-Dose Decitabine Versus Best Supportive Care in　Elderly Patients With Intermediate- or High-Risk　Myelodysplastic Syndrome (MDS) Ineligible for Intensive　Chemotherapy: Final Results of the Randomized Phase IIIStudy of the European Organisation for Research andTreatment of Cancer Leukemia Group and the German　MDS Study Group，J Clin Oncol 29. © 2011 by American Society of Clinical Oncology １３、方宝枝，何广胜，等　减低剂量的地西他滨治疗骨髓增生异常综合征－难治性血小板减少，１００４ －２８０６（ ２０１３） ０３ －０１６５ －０４ １４、Carr BI, Rahbar S, Aseron Y, et al.Carcinogenicity and haemoglobin　synthesis induction by cytidine　analogues[J]. Br J Cancer , 1988,57(4):395-402 １５、Saba HI. Decitabine in the treatment　of myelodysplastic syndromes[J]. Ther　Clin Risk Manag, 2007, 3(5):807-817 １６、孙乃同，邵钰，等　小剂量国产地西他滨联合半量 ＣＡＧ 方案治疗中高危骨髓增生异常综合征的临床研究　ＪＣｌｉｎＨｅｍａｔｏｌ（ Ｃｈｉｎａ），２０１５,２８（１１）武汉协和医院血液内科张敏

很多疾病之间可以相互转化的，具体表现在血液科的相关疾病如再障、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、骨髓异常增生综合征（MDS）之间可以相互转化，尤其是前二者，不仅鉴别诊断上有一定难度，而且在治疗过程中可以相互转化。但是，最近的一个病例，4年前在我院确诊为重型再生障碍性贫血，因为各种原因未选择异基因造血干细胞移植和ATG/ALG治疗，且因为不可得知的原因，4年内一直未复查骨髓细胞学，近期复查骨穿，才发现骨髓已经发生“转白”，即向急性白血病转化！！！一旦疾病发展至此步，可以选择的治疗手段比较有限了：如化疗、异基因造血干细胞移植。不幸中的万幸是：已明确向急性白血病转化，下一步就是尽快开始治疗了！武汉协和医院血液内科张敏 该病例提示我们，在临床工作中考虑问题要尽可能全面周到、定期要复查骨髓细胞学及其他相关检查，和患者及家属进行充分的沟通前提下，严格按照适应症和医疗原则治疗，尽可能早期发现问题和解决问题！！！

我的嫡系老乡，仅比我大6岁的女子，确诊AML-M5，去年4月诱导化疗1疗程，期间化疗后的感染发烧、血小板输注无效……,最后因为无法忍受副反应，决定放弃治疗出院。当她签字离开的那一刹那，我的内心是深深的无助与难过。一年过去了，期间她先生与我短信微信沟通几次，把我的忧虑担心都逐一化解，就在1月前，她回来拔掉PICC置管，谈笑风生、行走自如，让我悬着的一颗心终于回落……。现在，她不仅一切自理，还能帮忙做饭洗衣，虽然，她先生没有复查骨穿，但是，单从复查的血常规结果来看，状态还是非常不错滴！除了欣慰、还是欣慰[愉快][愉快][愉快]

蔡思思 李想 张敏武汉协和医院血液内科张敏华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科在全反式维A酸（ATRA）和亚砷酸问世前，急性早幼粒细胞白血病（APL）以病情凶险、初诊死亡率高、复发率高、治愈率低让人闻之色变。现在，随着ATRA和亚砷酸的临床应用以及支持治疗手段的加强，这一类疾病变为大多数可治愈。然而，APL治疗的挑战性仍然是存在的，下面我们就具体病例来探讨急性早幼粒白血病的治疗。病例1 ：男性，36岁，咽痛伴牙龈肿痛三周，一周前加重。患者3周前无明显诱因出现咽痛，服用头孢类抗生素（具体不详）后稍好转，1周前又加重，发热39℃，伴鼻出血(量不多)，咳嗽，痰中带血丝。在外院验血Hb94g/L，WBC2.4×109/L，血小板38×109/L，诊断未明转来诊。病后无尿血和便血，进食少，睡眠差。既往健康，无肝肾疾病和结核病史。体检：T38度，余生命体征稳定，贫血貌，胸骨压痛阳性，牙龈出血，全身散在出血点和注射部位瘀斑。实验室检查：血常规检查Hb94g/L，WBC2.8×109/L，血小板30×109/L，生化：肝肾功能正常，乳酸脱氢酶增高；DIC全套：PT18.3S,APTT62.4S,FIB1.2。骨髓细胞学：APL。免疫分型：考虑APL可能性大。染色体分析：t（15；17）（q22；q21），白血病基因检测：PML-RARα融合基因阳性；APL二代测序：无突变。病例2：女性，30岁，四肢自发性瘀斑持续一周，无诱因下牙龈反复出血。患者一周前无明显诱因出现四肢明显瘀斑，无明显诱因出现无痛性牙龈出血，三日前夜间出现发热，体温达39.8℃，可自行退去。今晨来院行血常规检查示：HB67g/L,WBC16.4×109/L,PLT30×109/L，起病来体重无明显变化，饮食睡眠差，无肝肾疾病以及结核病史。体检：生命体征稳定，熊猫眼、牙龈出血、胸骨压痛明显，注射部位瘀斑，其他皮肤散在出血点。实验室检查：血常规示HB67g/L,WBC16.4×109/L,PLT30×109/L，尿常规以及肝肾功能无明显异常，骨髓细胞学：APL细颗粒型。免疫分型：考虑APL。染色体分析：t（15；17）（q22；q21），白血病基因检测：PML-RARα融合基因阳性；APL二代测序：FLT3-ITD突变阳性。病例分析：结合2位患者的临床表现、骨髓细胞学、免疫分型、基因和染色体检查结果，可以明确经典型APL的诊断。然而，这两个病例应该具体采取怎样的治疗方案？ 治疗过程中应该注意什么？如何处理并发症和不良反应？一、诱导治疗：危险分层，治疗方案个体化首先，我们需要对病例进行危险层度分层。中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南2018版根据白细胞和血小板数量进行预后分层：未诱导前实验室外周血细胞计数低危中危高危WBC（×109/L）≤10≤10＞10PLT （×109/L）＞40≤40不定、病例1中，患者初诊外周血实验室检查示：WBC2.8×109/L，血小板30×109/L，归类为中危组，病例2中，患者初诊实验室检查外周血计数为：16.4×109/L，归类为高危组。危险分层完成后，我们将选择不同诱导治疗方案。病例1属于中危组，中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南2018版指出，低/中危组治疗方案可选择：（1）首选治疗：去化疗的ATRA+砷剂（亚砷酸针剂或口服制剂复方黄黛片）双诱导；（2）备选方案：ATRA+砷剂（亚砷酸针剂或口服制剂复方黄黛片）+其他化疗方案。与患者家属积极沟通后，遂采取第一种方案：去化疗的ATRA+砷剂治疗，期间如果外周血白细胞（WBC）>4g/L，则口服羟基脲片；若WBC>10g/L，则加用蒽环类药物（柔红霉素或者去甲氧柔红霉素）。病例2属于高危组，治疗方案上选择： ATRA+砷剂（亚砷酸针剂或口服制剂复方黄黛片）+化疗诱导（柔红霉素45mg/m2/d或者去甲氧柔红霉素8mg/m2/d,d1-3），直至完全缓解。值得注意的是，诱导阶段药物治疗的具体剂量和时间会根据患者的年龄、性别、体能状况、药物敏感性、是否存在合并症等情况进行个体化调整。如果治疗顺利的话，约90％的高危组病人以及约95％的低危组以及中危组的患者于4-5周左右达到完全缓解。二、巩固治疗：穷追不舍，防止复发需仔细4-5周的诱导治疗结束后，若复查骨髓达完全缓解，患者将进入下一个治疗阶段：巩固治疗。此阶段，低/中危组患者按照诱导治疗时采取的方案（是否去化疗）不同，而有差别。因病例1采用去化疗的诱导方案，参考2018年APL指南，继续应用ATAR+砷剂进行后续7个月的巩固治疗（图1）图1 ATRA+砷剂治疗方案流程病例2为高危组，参考2018年APL指南，则应用化疗巩固3个疗程（可以选择DA,MA,HA或者IA方案）。巩固治疗结束后，复查骨髓，如果患者达到了分子生物学的缓解，即PML/RAR基因定量PCR和染色体均转阴性，遂进入下一段的维持治疗。三、维持治疗：细水长流，持久作战勿松懈根据危险分层和诱导治疗阶段选择的方案不同，维持阶段选择不同的治疗方案。对于中低危组患者病例1，如果诱导治疗采取去化疗的方案，维持治疗属于“可用可不用”。如果实在想用维持治疗，可以轻车简从：第1个月：ATRA 25 mg/m2/d一×2周，间歇2周；第2个月和第3个月亚砷酸0．16 mg/kg/d（或者复方黄黛片60 mg/kg/d）共2周，间歇2周。完成3个周期，维持治疗期共计约9个月（见图2）。图2 ATRA+砷剂治疗方案维持治疗流程对于高危组的病例2患者，可以选择的维持治疗方案有两种：①ATRA联合砷剂，每3月一个周期，共8个周期，所需时间为两年；②ATRA+MTX+6-MP维持治疗：每3个月为1个周期，ATRA 25 mg/m2/d，第1～14天；6-MP 50～90mg/m2/d，第15~90天；MTX 5～15 mg／m2，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余（图3）。图3 ATRA+亚砷酸+其他化疗治疗方案流程四、并发症的处理和支持对症治疗：贯穿全局，随时警惕副作用尽管APL是急性髓系白血病中预后最好的类型，初诊患者仍然容易出现凝血功能障碍、重症感染、诱导分化综合征等并发症和不良反应。因此，除前述治疗外，贯穿治疗过程中的支持对症治疗亦非常重要。1．凝血功能障碍和出血：首先应该积极治疗原发病，此外积极进行支持治疗：输注单采血小板以维持PLT≥（30-50）×109/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持 纤维蛋白原>1500mg/L以及PT和APTT值接近正常。每日监测DIC直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶa。2．高白细胞APL患者的治疗：一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。3．APL分化综合征：表现为不明原因的发热、呼吸困难、胸腔或者心包积液，肺部侵润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5kg，符合2-3个者属于轻度分化综合征，符合4个或者更多者属于重度分化综合征。分化综合征通常发生于初诊或复发时，WBC＞10×109/L并持续增长时，应考虑减量或者停用ATRA或亚砷酸，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg，每日2次）直至低氧血症解除。4．砷剂不良反应监测：治疗前进行心电图（评估有无QTc间期延长）检查，血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐的检查；治疗期间维持血钾离子浓度>4mmoI/L，维持血镁离子浓度＞18mg/L；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。5．CNSL的预防和治疗：诊断时为低中危组患者，应进行2~4次预防性鞘内治疗；诊断为高危组或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者，按照CNSL的常规鞘内方案执行。6．刺激因子的应用：APL诱导治疗期间一般不主张应用G-CSF，但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。7．抗凝药物的应用：对于有高凝及血栓的患者可酌情治疗。8．肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。9．肾功能损害：间断复查肾功能，防吐肾功能损害的出现。10．蒽环类药物化疗毒性：注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者更应注意心毒性，可在应用蒽环类药物前应用右丙亚胺预防性治疗。总之，在ATRA+亚砷酸双诱导方案问世后，如果严格执行上述的3步曲方案，绝大多数的APL可以达到治愈的目的，无须接受异基因造血干细胞移植术。然而，在实际治疗中，在保证疗效的同时，如何尽可能减少治疗相关副作用和后遗症，尽可能地减轻患者的经济负担，做好个体化治疗，仍然是我们临床血液病医生孜孜以求的目标。

在外院治疗3个疗程都没有缓解的一位64岁AML-M4婆婆，在我院治疗1疗程后达CR，今天，恰值入院后6个疗程结束，骨髓顺利恢复，离院前塞到我手里。这位年轻时上过报纸，是那个年代吃苦耐劳的“纺织三八红旗手”和“五一劳动奖章”获得者，本该颐养天年的年龄，却诊断为急性白血病，坚强的她，以一股与死神赛跑、与命运抗争的勇气和力量，终于暂时打赢了这场战争。当然，急性白血病治疗的道路是漫长的、充满艰辛的，随时可能与复发、耐药作斗争，但是，坚强与勇敢始终是治疗过程中的重要因素。祝这位坚强的老人今后平安健康………

小剂量地西他滨在骨髓增生异常综合症中的应用李想 周凡 张敏华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科武汉协和医院血液内科张敏尽管不同的化疗药物有不同的作用机制（柔红霉素-拓扑异构酶抑制剂，阿糖胞苷-抑制DNA链延长），最终仍依赖TP53凋亡途径发挥细胞毒性作用1。因此TP53突变或缺失的患者对以下化疗药物耐药：柔红霉素联合阿糖胞苷（DA方案）在TP53突变的AML患者中的反应率仅为33%，在野生型-TP53的AML患者中的反应率则高达81%2,3。即使TP53自身无突变，与P53凋亡途径相关的基因的改变常发生于高危的髓系肿瘤中，如MDM4使P53失活，常发生于转化的髓系增殖性肿瘤4。另外，细胞毒性药物常引起正常的造血细胞/基质细胞的损伤，从而增加了由于细胞减少导致的死亡5。因此迫切需要P53非依赖的治疗途径来解决目前临床所遇到的“瓶颈”问题。研究发现：抑制基因沉默/染色质修饰酶的药物在体外可诱导髓系细胞或其他肿瘤细胞的分化过程，且该过程不依赖P53的调节，由相关的转录因子诱导6。髓系肿瘤细胞高表达分化诱导转录因子（CEBPA/PU.1），而这些转录因子的靶基因在肿瘤细胞中因表观遗传学的修饰而沉默，因此逆转这些靶基因的表观遗传学修饰可重新诱导髓系肿瘤的分化过程7,8。不同于细胞毒药物的抑制作用，调节表观遗传学的药物亦促进了正常造血细胞的分化、自我更新过程9。作为调节表观遗传学作用的药物之一，去甲基化药物——地西他滨可以在不影响DNA链延长的条件下插入DNA链中，促使DNA损伤曲线右移（图一），其吡啶环直接影响甲基转移酶DNMT1的作用从而使靶基因呈低甲基化状态10,11。因此，在不影响地西他滨去甲基化作用的前提下减少其剂量，能显著减弱其DNA损伤作用和临床毒性。然而如图一所示：高剂量的地西他滨有DNA损伤和抗代谢的细胞毒作用。尽管有治疗相关的死亡风险，DNA损伤的细胞毒药物可使肿瘤患者达到长期的疾病缓解状态，因此在临床治疗中地西他滨究竟发挥诱导分化作用或细胞毒作用目前仍存在分歧。通过重新调整地西他滨的剂量、用法和途径在不影响抗癌作用的前提下发挥去甲基化作用，尽可能地避免大剂量的副作用是尚未解决的临床问题。地西他滨自从2006年FDA批准用于MDS治疗以来多种临床研究探讨其治疗MDS的最适剂量、用法和途径（图二）。2007年ID-03-0180地西他滨对比强烈化疗的研究、2009年ADOPT的研究纳入更多低危MDS患者、2011年EORTC研究、2011年DIVA研究、2013年地西他滨减量/延迟给药研究等等。总之，研究的历史显示：地西他滨用于MDS的剂量趋于减少，频次趋于增加，一方面避免大剂量地西他滨引起的细胞毒作用，起治疗作用的是小 剂量地西他滨抑制DNA甲基转移酶作用，另一方面，地西他滨的治疗作用是S期依赖，增加频次意味着增加杀灭MDS恶性克隆的风险（图三）。就像“打地鼠”一样，为了消除少数几个“地鼠”，用大小合适木槌不断地敲打的击中机率高于用较大的木槌不频繁地敲打，并且对“农场”的损伤也小。临床研究12已发现，在体内3.5-7mg/m2，2-3次/周皮下注射地西他滨在无细胞毒性作用的前提下足以引起靶基因的表观遗传学改变。Yogen Saunthararajah等进一步验证低剂量地西他滨（0.1-0.2mg/kg,1-3/week，皮下注射）在减少细胞毒性作用的前提下可发挥去甲基化的作用。该研究的总反应率高达44%，随着治疗的进行骨髓原始细胞比例在反应者和非反应者中均下降，45%染色体异常的患者获得完全缓解，无反应者因疾病的稳定或与疾病相关症状的改善亦继续入组治疗。但在研究的第34、22、43周，获得完全缓解/血液学改善的3名患者分别出现了疾病的复发。1名患者在第34周骨髓原始细胞高达90%，2名患者在第22/43周出现骨髓原始细胞相对初始减少的复发。因此对于小剂量、多频次地西他滨治疗后疾病复发患者我们应该考虑：①：骨髓原始细胞增多的患者其去甲基化药物的剂量、用法是否合适？是否因去甲基化耐药引起？可否换用其他的去甲基化药物？②：骨髓原始细胞减少的复发是因中性粒细胞数目降低引发的感染，地西他滨的剂量、频次较前降低，因此在治疗的“窗口期”促进了疾病的复发。对于此类患者我们考虑：1）中性粒细胞基线数目较低的患者可加用G-SCF，尽可能减少在治疗的“低谷期”因细胞减少影响地西他滨的应用；2）由自身免疫因素、年龄等造成的造血功能减弱，可合并使用FDA批准的治疗骨髓衰竭的血小板受体激动剂-艾曲波帕，亦避免在治疗的低谷期因骨髓细胞造血减弱延迟地西他滨的治疗。总之，减低剂量、增加频次的地西他滨治疗策略不仅避免了大剂量应用时产生的细胞毒作用，减少对正常骨髓细胞、基质细胞的损伤，亦增加杀灭恶性克隆的机会，弥补了因TP53突变造成化疗药物治疗的不足。在MDS中，地西他滨小剂量、多频次的治疗方案如图四所示。MDS依据原始细胞数目、环状铁粒幼细胞比例、异常增生程度等分为不同亚型，未来应根据MDS分型/细胞遗传学危险度分组，高危/中高危患者采用更低剂量地西他滨联合细胞毒化疗方案。参考文献1、Kinzler KW, Vogelstein B. Cancer therapy meets p53. N Engl J Med. 1994;331(1):49–50.2、Yin B,Kogan SC, Dickins RA, Lowe SW,Largaespada DA. Trp53 loss during in vitroselection contributes to acquiredAra-C resistancein acute myeloid leukemia. ExpHematol. 2006;34(5):631–641.3、Wattel E, et al. p53 mutations are associated with resistance to chemotherapy and short survival in hematologic malignancies. Blood. 1994;84(9):3148–31574、Harutyunyan A, Klampfl T, Cazzola M, KralovicsR. p53 lesions in leukemic transformation. N EnglJ Med. 2011;364(5):488–490.5、Ben-Ishay Z, Barak V. Bone marrow stromal dysfunction in mice administered cytosine arabinosideEur J Haematol. 2001;66(4):230–2376、Ng KP, et al. p53 independent epigenetic-differentiationtreatment in xenotransplant models of acute myeloid leukemia. Leukemia.2011;25(11):1739–17507、Hu Z, et al. RUNX1 regulates corepressor interactionsof PU.1. Blood. 2011;117(24):6498–65088、Iida H, et al. Protein expression and constitutivephosphorylation of hematopoietic transcriptionfactors PU.1 and C/EBP β in acute myeloid leukemiablasts. Int J Hematol. 2000;71(2):153–1589、Hu Z, et al. Decitabine maintains hematopoietic precursor self-renewal by preventing repression of stem cell genes by a differentiation-inducingstimulus. Mol Cancer Ther. 2010;9(6):1536–1543.10、Covey JM, D’Incalci M, Tilchen EJ, Zaharko DS,Kohn KW. Differences in DNA damage producedby incorporation of 5-aza-2′-deoxycytidine or5,6-dihydro-5-azacytidine into DNA of mammaliancells. Cancer Res. 1986;46(11):5511–551711、Schermelleh L, et al. Dynamics of Dnmt1 interactionwith the replication machinery and its rolein postreplicative maintenance of DNA methylation.Nucleic Acids Res. 2007;35(13):4301–431212、YogenSaunthararajah，MikkaelSekeres，Evaluation of noncytotoxic DNMT1-depleting therapy13、in patients with myelodysplastic syndromes，J Clin Invest. 2015;125(3):1043–1055

那位“Castle man病”患者，初来时虚弱无力，不能下床、几乎不能进食，多脏器功能衰竭。家属在辗转各地后，从遥远的家乡带着期盼、带着希望而来。经过2周的尽力诊治，患者可以下地行走自如、饮食正常、脏器功能基本恢复正常了！回家前的那一刻，那个孝顺的儿子开心地、不知所措地搓着?，真诚地对我说：谢谢你，张医生、不知如何感激是好！不用客气，患者的健康、你的理解、你的配合便是对医生最好的安慰与鼓励！

根据细胞遗传学和基因突变情况对AML危险度和预后的评估更加确切，将AML危险度分为低危、中危和高危三组，分别具有不同的分子遗传学特征，低危组：核型为Inv(16), t(8;21)不伴9q-或复杂核型和t(16;16)，分子突变为正常核型伴单独NPM1突变。中危组：正常核型, +8，-Y, t(9;11)以及其他核型不在好和差组（<3异常），分子突变为在t(8;21)或inv(16)存在c-kit突变。高危组：-5/5q-或-7/7 q-；t(8;21) 伴9q-或复杂核型；inv(3q)；11q23异常；20q；21q；9q-；t(6;9)；t(9;22)；17p异常以及复杂染色体核型（≥3条畸变，），分子突变为正常核型伴单独FLT3突变。武汉协和医院血液内科张敏 危险分层 遗传学 分子突变 低危 Inv(16), t(8;21)不伴9q-或复杂核型 , t(16;16) 正常核型伴单独NPM1突变 中危 正常, +8， -Y, t(9;11)，其他核型不在好和差组（<3异常） C-KIT 在t(8;21) 或 inv(16) 高危 -5/5q-或-7/7 q-；t(8;21) 伴9q-或复杂核型；inv(3q)；11q23异常；20q；21q；9q-；t(6;9)；t(9;22)；17p异常；复杂染色体核型（≥3种结构+数目） 低危、中危和高危组患者的临床预后有明显的区别，根据以上危险度分层，实行个体化治疗，可避免治疗不足或过度治疗。 对于低危组患者，诱导缓解后可采用高剂量阿糖胞苷为主强化化疗或自体干细胞移植可提高无复发生存率和死亡率。对于低危患者如果有全相合同胞供体，也可实施同胞间的干细胞移植治疗。 而对于中危和高危组患者，由于缓解后体内存在残留白血病细胞，最好在诱导缓解后实施异基因干细胞移植治疗，异基因干细胞来源可选择：同胞全相合骨髓，无关供体干细胞（来自中华骨髓库或台湾骨髓库），脐带血干细胞（单份或双份），半相合亲缘干细胞（父母、子女或同胞），对实在找不到供体的部分中危组患者也可行大剂量化疗加自体干细胞移植治疗。但对于高危组的患者易复发，最好在缓解后尽早实施异基因干细胞移植治疗。 正常核型伴单独FLT3突变

沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）于20世纪50年代最先在德国上市，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在随后的几年里，全球诞生了上万例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺。然而，科学家并未全盘否定沙利度胺，继续对它进行深入研究，特别是在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。武汉协和医院血液内科张敏 2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤。不仅如此，沙利度胺在中国也得到了认可：除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤。许多研究已证明沙利度胺对MM治疗有效：Singlal等首先报道反应停单药治疗84例难治/复发性MM的II期临床试验结果，81%的患者有明显的细胞学改善，随访12个月，58%的患者存活，其中22%的患者无病生存；Palumbo比较了MP方案+反应停（MPT）与单用MP方案的疗效，结果显示，MPT方案无论在总有效率还是2年无事件生存率方面较MP方案明显改善，表明MPT是MM较为理想的治疗方案。 除多发性骨髓瘤外，沙利度胺在以下血液肿瘤中也有应用： ①骨髓增生异常综合征（MDS）：沙利度胺能明显改善MDS患者的贫血，减轻其输血依赖，且中低危患者疗效优于高危患者。 ②原发性骨髓纤维化（IMF）：陈银霞等用低剂量（50～100mg/d）反应停治疗21例原发性骨髓纤维化的研究表明，85.7%的患者完成了6个月的疗程，对贫血、血小板减少及脾大的有效率与标准剂量的反应停相当，且不良反应轻微，患者耐受性好。由此可见，低剂量反应停为IMF的治疗开辟了一条新的途径。 ③套细胞淋巴瘤：套细胞淋巴瘤进展快、恶性程度高，预后不良。文献报道，美罗华联合反应停治疗16例复发/难治性套细胞淋巴瘤患者，13例（81%）达到缓解，其中5例达CR，中位无进展生存期（DFS）为20.6个月，达CR患者的DFS超过化疗患者，均取得了良好疗效。

.478. 史韭血液学杂志2014 年5 月第35 卷第5 期Chin J Hematol. Mav 2014 , Vol. 35 , No. 5·标准与讨论·《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014 年版)>>解读沈志祥Interpretation of the expert Chinese guideline for diagnosisand treatment of acute promyelocytic leukemia (2014)武汉协和医院血液内科张敏Shen Zhixiang Corresponding author:Shen Zhixiang, Shanghai JiaotongUniversi秒School 01 Medici肘Ruijin Hospital 200025,China. Email:drsenzx@yahoo.com急性早幼粒细胞白血病(APL) 曾经是一个病死率极高的白血病亚型，王振义院士的开创性研究使其成为第一个可治愈的急性白血病亚型。经过近20 多年的探索和研究，中华医学会血液学分会于2011 年发布了"急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南(2011 年版)"。在国内外大量循证医学资料基础上，中华医学会血液学分会及中国医师协会血液科医师分会联合发布了"中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014 年版)"。二种版本，哪些方面值得我们继续去探索，本文作一简要回顾和解读。一、治疗APL 三大类有效药物及临床联合治疗的应用1.化学治疗:早在1986 年以前，西方血液学家应用惠环类药物和阿糖胞昔联合治疗APL ，获得一定疗效， {ê. APL 起病急、凝血功能严重紊乱，相当多的患者死于诱导治疗早期。随着支持治疗的改善，化学治疗在APLl治疗中地位有所增强，如欧洲AIDA 方案和APL 巩固治疗中的使用。20 多年来随着维甲酸和碑剂广泛应用于APL 的治疗，加之惠环类药物不良反应尤其对心脏功能影响，使临床工作者回顾性反思:APL 治疗应如何在不影响疗效的前提下，更好地避免治疗药物对患者的伤害，以获得更好的疗效和安全性。2. 全反式维甲酸(ATRA) :自1986 年王振义院士应用ATRA 治疗APL 以来，已挽救大量APL 患者的生命，成为APL 治疗的基本药物。快速纠正凝血功能异常、使异常早幼粒细胞分化成熟为正常自细胞是其二大优点，但单一治疗容易复发，临床上往往联合应用呻剂或化学治疗。3. 碑剂:继ATRA 后，三氧化二呻(ATO) 治疗复发难治APL 及<7J治APL 的疗效很快从东北局部被全国血液科临床医师所认识和接受。ATO 不仅疗效好，APL 早幼粒细胞癌基因PML 的作用使其抗瘤作用更深入、更持久。近几年，随着国外学者对肺剂的不良反应尤其对心脏不良反应了解的深入，亚硝酸在初治APL 患者及诱导后巩固治疗中的应用日益增多。在国内，不仅静脉碑剂在临床上广泛使用，DOI: 1 0.3760/cma.j .issn.0253-2727 .2014.05.025作者单位: 200025 上海交通大学附属瑞金医院通信作者:沈志祥， Email: drshenzx@yahoo.com口服肺剂经大量的临床验证后也被应用于临床，不仅在剂型上为临床医师提供更多的选择，而且少数患者疗效上是否可以互补也值得进-步探讨。新版APL 指南对低/中危APL 患者诱导治疗处置提出三种治疗建议:①ATRA+ :f!:环类;②ATRA+碑剂+草环类;③ATRA+碑剂。究其本质，实为ATRA 联合化疗和碑剂。AT乱气联合化疗己有多年经验及大量循证医学资料，但惠环类药物的心脏不良反应使更多医师在应用前更为慎重。国外已有资料证实ATRA 联合ATO 较ATRA 联合化疗更为安全和有效，但国内对此尚缺乏大宗循证医学资料。瑞金医院血液科正在进行2 种方案随机临床研究，或许在下一版APL指南中将有更好的治疗方案供选择。2014 年版指南中，高危APL 患者的诱导方案推荐三药联合(ATRA+碑剂+化疗) ,较2011 年版变化甚小。在巩固治疗阶段， 2014 年版指南与2011 年版主要区别有2 点:①低中危患者巩固治疗方案与诱导治疗方案一致，如以ATRA+草环类诱导者继续应用该方案2 个疗程巩固治疗，以ATRA+ATO 诱导治疗者继续使用ATRA+ ATO 6~8 个疗程巩固治疗。我们期待在下一版APL 指南修订前，低/中危APL 患者究竟以ATRA+化疗还是ATRA+呻剂将有一明确结论。②高危患者巩固治疗一般以ATRA+联合化疗3~4个疗程。而化疗可应用惠环类+阿糖胞音或高三尖杉醋碱+中剂量阿糖胞背。二、新版指南的期望目标及存在的问题自ATRA 应用于临床以来， APL 的治疗模式经历了ATRA 单用、ATRA 联合化疗、上海方案(三药联用)及高危患者巩固治疗间歇期使用ATRA 及大剂量阿糖胞营等一系列改变和完善。目前，低中危APL 患者85%~90%可以长期生存，高危患者为75%左右。APL 这种曾经严重危害患者生命的白血病亚型已成为可基本治愈的恶性血液病。但人类对健康的要求永无止境，在APL 还有许多问题值得思考与努力:如何进一步提高高危患者的治愈率，如何预防及治疗中枢神经系统白血病，多次复发患者如何获得再次缓解等。我们深信在通往APL 治愈之路上，我们一定会逐一解决尚存在的各种问题，取得圆满的成功。2014 年新版APL 指南提示我们应更客观、更全面、更科学地评估低/中危APL 患者ATRA 联合化疗或呻剂的优缺点及其适应人群，使所有的低/中危APL 患者得到安全有效的治疗。(收稿日期: 2014-03-07)(本文编辑:徐茂强)

李想 蔡思思 张敏近年来，成人急性髓系白血病（AML）在治疗方面取得了较大进展，尤其是2017年12月美国的血液病年会和今年6月份的欧洲血液病年会，均报道了有关AML治疗领域的新突破与新进展，对于部分难治/复发的AML患者带来了希望。武汉协和医院血液内科张敏一、FLT3突变抑制剂FLT3突变抑制剂治疗AML的研究已有十几年之久，除第一代以索拉菲尼为代表的FLT3突变抑制剂外，2017年被FDA批准的FLT3突变选择性抑制剂——Midostaurin(米哚妥林)，其单药治疗AML患者的完全缓解（CR）率可达26%-32%；而联合阿糖胞苷或表观遗传学调控药物（如去甲基化药物地西他滨或者阿扎胞苷等）可显著提高疗效。另外，最新研究报道，米哚妥林联合PD-1抑制剂治疗AML的疗效亦显著。此外，之前一直未被FDA接纳的Quizartinib（奎扎替尼）此次欧洲血液病年会上公布了III期临床数据：奎扎替尼单药口服相比化疗，2组没有明显差别，总体来看，奎扎替尼可以带来明确的生存获益，下一步很有可能被FDA批准。二、靶向代谢和表观遗传学与表观遗传学相关的靶点包括：DNMT3A、IDH1/2、EZH2、MLL-fusion蛋白、TET2。目前已获批准的药物有：阿扎胞苷和地西他滨（靶向针对DNMT3A，中国已上市），而Ivosidenib和Enasidenib（靶向针对IDH1/2，正在开展全球三期，中国参与，药物免费，可以推荐入组）。地西他滨/阿扎胞苷联合化疗已逐渐成为治疗AML的主流，尤其适用于老年AML患者。Enasidenib为美国FDA批准的第一个IDH2抑制剂。虽然Enasidenib单药治疗AML的有效率仅18%-35%，但也为携带IDH2突变的AML患者提供了一种新的治疗选择。另外，IDH2抑制剂联合阿糖胞苷或者其他药物（如去甲基化药物），或联合免疫治疗可显著提高患者的总生存时间。例如，IDH1/2抑制剂联合化疗使44/50%的初发AML患者达到完全缓解，总反应率为78/67%。Ivosidenib是IDH1抑制剂，整体疗效与Enasidenib基本一致。三、BCL2抑制剂venetoclaxBCL-2过表达导致AML细胞失去凋亡能力，是AML治疗的研究热门。Venetoclax（ABT-199），单药治疗难治/复发AML（N=32），总反应率为19%（6%CR，13%CRi），12例患者在4周时骨髓原始细胞下降>50%；然而在去年美国血液学年会（ASH）和今年ASCO和EHA会议上均报道，Venetoclax联合去甲基化药物或小剂量阿糖胞苷可将AML患者的缓解率提高至60%或70%以上。另外，从长期生存角度分析，Venetoclax联合地西他滨或阿扎胞苷可明显增加AML患者的总生存时间（≥12个月）。因此，现有研究结果表明：Venetoclax单药治疗难治/复发AML只产生中等程度的治疗反应，联合治疗可以提供更深的缓解，同时显著延长AML患者的生存时间。四、免疫治疗在AML中的应用免疫治疗AML/MDS的主要范式包括：1.抗体药物偶联；2.双抗（CD3为基础的）；3.免疫检查点抑制剂；4.CAR-T（CAR-NK）。首先介绍CAR-T治疗AML。（一）CAR-T：截至到目前为止，CAR-T治疗血液肿瘤主要局限于B系肿瘤，慢性淋巴细胞白血病/急性淋巴细胞白血病/弥漫大B细胞淋巴瘤/多发性骨髓瘤都是B系肿瘤在不同阶段的不同疾病形式，然而在本次EHA会议上来自我国的一项研究表明：CD-33-CLL-1双靶点的CAR-T细胞在完成前期细胞和动物实验后，第一例治疗的患者为44岁AML-M4型白血病的女性，起病时原始细胞71%，经4个周期化疗降至47%，氟达拉滨+环磷酰胺预处理后降为20%，回输CAR-T细胞7×105/Kg，大约第19天微小残留转阴，第44天进行一次全相合移植，在随访的第1，2，3个月持续保持微小残留阴性。患者出现了一次一度CRS（细胞因子释放综合症），发生全血细胞减少。从这一例患者来看，CD-33-CLL-1-CAR-T表现非常好，快速诱导患者达到完全缓解，安全性良好。因此，CAR-T免疫治疗一方面可作为诱导缓解，桥接移植的策略；另一方面作为终极治疗，产生持续存在的CAR-T细胞，清除微小残留病灶。（二）以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂：与单药阿扎胞苷或阿扎胞苷联合Venetoclax（Bcl-2抑制剂）相比，Nivolumab（纳武单抗，一种PD-1抑制剂）联合阿扎胞苷可显著提高老年难治/复发AML患者的完全缓解率和中位生存期。同时对无治疗反应的患者进行深入的研究发现，这些患者的肿瘤细胞高表达TIM3+和PD-1/TIM3双阳性。因此，免疫治疗AML需要找对分子标记物，对每位患者进行个体化治疗。（三）双抗体：为了提高CD33靶向治疗疗效，采取直接衔接的双特异性的T细胞CD3和针对CD33的抗体治疗AML。AMV5643（一种CD33/CD的双抗）在AML治疗中的初步数据已有报道，进一步的实验及临床数据值得我们的期待。（四）抗体药物耦联：如以脂质体柔红霉素和阿糖胞苷（CPX-351，FDA已批准）为代表的新一代细胞毒药物。相对于传统的“3+7方案”（即DA方案），其优势在于很好地靶向白血病细胞，提高疗效，降低心脏毒性，尤其适用于不适合强烈化疗的老年AML患者。（五）其他药物：SGI-110是一种新型的去甲基化药物，为地西他滨和脱氧鸟苷缩合的去甲基化二核苷酸。抗CD33单抗被批准用于治疗AML，抗CD123单抗（SL-401）也被批准用于治疗AML和髓系肿瘤。总结以上内容可归纳为：1.以FLT3、BCL-2为代表的靶向治疗；2.以IDH1/2为代表的靶向代谢和表观遗传学方面的治疗；3.CAR-T跳出B系肿瘤，应用到髓系白血病。就AML的发展方向而言，主要为新药的发展，同时免疫治疗的作用不容忽视。与淋巴瘤、骨髓瘤类似，在AML的治疗领域新药倍出，未来的治疗方式以低毒化、治愈率高为目标。

失联5年后，在周二下午的专家门诊，她微笑着坐在我面前，讲述着5年来的点点滴滴，要求再次入院复查。自从2011年诊断为MDS-RARS-T后，她“北上南下”，寻访名医，最终，接纳了我这位当时初出茅庐、名不见经传的菜鸟医生的建议—服用来那度胺，而放弃了移植。5年了，最好的时候她的血红蛋白可达100，血小板接近正常，偶尔需要皮下注射粒细胞集落刺激因子。现在，她的病情发生了变化，找到了失联已久的我，寻求我的帮助，回首5年来的点点滴滴，她衷心的感谢能够平稳度过5年，直至儿子上大学，即便现在离开，她也了无遗憾。我安慰她，鼓励她能够再次度过难关、在精准治疗和二代测序的今天，希望能够为她延续下一个5年………

骨髓增生异常综合征 (MDS)是一组“造血干细胞克隆性疾病”，具体表现为患者的骨髓和造血功能异常，不能生成之正常数量或者正常功能的造血细胞（包括白细胞、红细胞和/或血小板），导致外周血细胞减少和/或功能异常，即无效造血。临床表现为：①贫血（易疲劳、面色苍白、乏力、心慌、体力活动后加重等）；②感染（白细胞核中性粒细胞减少所致，如呼吸道和肠道感染等）；③出血（血小板减少所致，如皮肤瘀点、瘀斑、紫癜、注射部位瘀斑、血尿、黑便、甚至颅内出血等）。武汉协和医院血液内科张敏国际上根据MDS患者骨髓中的原始细胞比例、染色体核型、血细胞减少情况进行IPSS评分，将MDS分为四型：低危型，中危1型，中危2型和高危型（表1）。危险度越高，患者转化为急性白血病（俗称的“转白”）的几率越大，并且生存期越短（图1）。对于不同危度的患者，治疗目标和治疗手段也不尽相同（图2）。对于低危和中危1类型的患者，主要以减轻输血依赖，提高患者的生活质量为目的。一般采用输血、造血刺激因子支持治疗、免疫抑制剂、免疫调节剂及去甲基化治疗（地西他滨）等方式。其中输血及刺激因子等支持治疗手段无法从根本上解决患者的现状，并且容易产生输血依赖及无效。去甲基化的治疗能促进干细胞分化为正常细胞，从而纠正MDS骨髓的无效造血，临床血象改善可达60%以上。对于中危2和高危的MDS患者，由于“转白”的几率较大，因此治疗的目的在于改变疾病的自然进程，延缓患者“转白”的时间，提高生存率。目前治疗手段如下：①异基因造血干细胞移植；②去甲基化治疗（达珂）；③常规化疗。异基因造血干细胞移植多适用于年龄小于55岁、有HLA相合供者的患者，而MDS多发生于老年患者，失去了异基因造血干细胞移植的机会。此外，年龄偏大的MDS患者机体一般状态较差、骨髓存在病态造血，不仅对常规化疗的耐受力较差而且化疗效果不理想。因此，去甲基化的治疗成为异基因造血干细胞移植以外的较好选择。美国著名的安德森血液肿瘤研究中心临床资料，地西他滨的总有效率可高达81%，完全缓解率可以达到39%。相对于化疗，同样来自安德森中心的研究数据表明地西他滨相比强化疗治疗具有生存期更长（22个月VS12个月），治疗相关死亡率更低（三个月死亡率7%VS23%）的优点。附：表一： WHO 2008年 MDS分型疾病类型外周血骨髓难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）难治性贫血（RA）难治性中性粒细胞减少（RN）难治性血小板减少（RT）单系细胞减少或两系细胞减少1 无原始细胞或罕见（<1%）2 单系别发育异常：一个髓系细胞中发育异常的细胞≥10% 原始细胞<5% 环状铁粒幼红细胞<15%难治性贫血伴有环状 铁粒幼红细胞(RARS) 贫血 无原始细胞环状铁粒幼红细胞≥15%仅有红系发育异常原始细胞<5%难治性血细胞减少伴 有多系发育异常(RCMD) 血细胞减少 无原始细胞或罕见（<1%）2 无Auer小体单核细胞<l×l09/L 髓系中≥2个系别中发育异常的细 胞≥l 0%（中性粒细胞和/或红系祖细胞和/或巨核细胞）骨髓原始细胞<5%无Auer小体环状铁粒幼红细胞±15%难治性贫血伴有原始细胞 过多-I(RAEB-I) 血细胞减少 原始细胞<5%无Auer小体单核细胞<l×l09/L 1系或多系发育异常原始细胞5%～9%无Auer小体难治性贫血伴有原始细胞 过多-II(RAEB-II) 血细胞减少 原始细胞5%～19% 有或无Auer小体3 单核细胞< l×l09/L 1系或多系发育异常原始细胞10%～19% 有或无Auer小体3 MDS不能分类(MDS-U) 血细胞减少 原始细胞≤1%2 1系或1系以上髓系中发育异常的细胞小于10%但有可作为MDS诊断的推定证据的细胞异常学异常原始细胞<5%MDS伴有单纯del(5q) 贫血 血小板数正常或增高无原始细胞或罕见（<1%）巨核细胞数正常或增加伴 有核分叶减少原始细胞<5%单纯del(5q) 无Auer小体图1 MDS按照IPSS危度分型的生存及AML转化风险图图2 MDS分层治疗策略

上一次收到这样手写的信，是什么时候？已经不大记得了。工作近20载，收到锦旗和亲笔题词若干，只是，如此淳朴、原生态的亲笔手书，却是头一回。愿这位老人今后治疗顺利、健康幸福，也希望未来医学的发展，使更多患者获益。[奋斗][奋斗][奋斗]